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GUÍA DE PRÁCTICA CLÍNICA
Gin-40
Hiperprolactinemia
Año 2011 - Revisión: 0
Dra. Mariana López
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Introducción
En el campo de la Endocrinología Médica, la información sobre el comportamiento de
las hormonas relacionadas con la reproducción siempre ha sido de gran importancia.
La hiperprolactinemia es un resultado de laboratorio, no un diagnóstico. Se define
como un nivel sérico persistentemente elevado de prolactina (PRL) en sangre, por
encima de los valores establecidos por cada laboratorio; en mujeres generalmente el
umbral es de 20 a 25 ng/ml y, para el hombre, de 17 ng/ml.
Hay que considerar la influencia de los estrógenos en la producción de prolactina, por
lo que la determinación se debe realizar en fase folicular temprana. Debido a que la
PRL tiene un ritmo nictemeral (se incrementa durante el sueño), su medición basal
debe realizarse 2 h luego de despertar, en ayunas y preferente alrededor de las 8 de
la mañana, así como se debe reiterar por lo menos en 2 oportunidades.
Epidemiología
La hiperprolactinemia ocurre con mayor frecuencia en mujeres. La prevalencia se
estima entre el 0,4% de una población adulta normal general y el 17% en mujeres con
desórdenes reproductivos.
Prolactina
Es la hormona adenohipofisaria que estimula la secreción láctea. Fue descubierta en
1928 en la hipófisis bovina, pero ha sido detectada en insectos, anfibios, peces y
mamíferos. Su actividad luteotrófica se estableció en 1945. Su estructura es
semejante a la de la hormona de crecimiento (GH) y el lactógeno placentario. Es una
hormona polipeptídica, con un peso molecular aproximado de 22.5 kilodaltons. Consta
de 198-200 residuos de aminoácidos. En un sujeto normal, el 80% a 90% consiste en
una forma pequeña y funcional (little prolactin, también llamada PRL nativa)
constituida por 199 monómeros de aminoácidos.
Acciones Fisiológicas
La función principal de la PRL en la mujer es estimular y mantener la lactancia,
mediada por acción directa sobre las células lactotropas de la glándula mamaria. Para
que aumente el sistema ductal se requiere de estrógenos, GH, corticoides, lactógeno
placentario y prolactina. Para el desarrollo del sistema lóbulo alveolar se requiere de
estrógenos, progesterona y PRL.
Se la relaciona con la regulación del ciclo reproductivo, el mantenimiento del
embarazo y el crecimiento fetal.
En los hombres el aumento de la prolactina puede dar ginecomastia, algunas veces
Copia N° :
Nombre
Representante de la Dirección:
Revisó
Dr. Leonardo Gilardi
Fecha:
Aprobó
Dra. Patricia Giraldez
Firma
Fecha
24/05
11/07
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galactorrea, disminución de la libido e impotencia, así como afectar otras funciones
como la de la próstata, vesículas seminales y testículos.
Variaciones Diarias y Circadianas: Límites de Referencia
Los niveles séricos de PRL tienen variaciones diarias y circadianas, su secreción es
pulsátil. Tiene aumentos o picos secretorios durante la etapa de sueño, alcanzando
los valores más altos principalmente en las etapas mas profundas. Dichos valores no
descienden sino hasta 2 h después de haber despertado. Una vez en circulación, la
vida media se estima en 14 minutos.
En las mujeres fértiles los niveles denotan una ligera elevación durante la ovulación y
la fase luteínica con respecto a la fase folicular, correspondiendo con los niveles de
estrógenos endógenos liberados por el ovario, los cuales reducen el factor inhibidor de
la Prolactina (PIF) en el hipotálamo. En mujeres posmenopáusicas y hombres de edad
avanzada, los niveles descienden.
Control de la Secreción de PRL
Diversos factores farmacológicos y fisiológicos interactúan con elementos
neurohormonales hipotalámicos, llevando a cabo una regulación de la actividad de la
PRL. Este complejo proceso involucra tanto factores inhibidores como estimuladores.
Inhibidores de la PRL
1. Dopamina: secretada hacia los vasos portales. Tiene receptores de alta afinidad en
los lactotropos. Inhibe la transcripción del gen de la PRL.
2. GABA: tiene actividad de PIF.
3. Péptido asociado a la hormona liberadora de gonadotrofinas (GAP), tiene actividad
inhibidora de la PRL, así como estimuladora de las gonadotrofinas; se halla en el
hipotálamo y en la placenta.
Liberadores de la PRL
1. La succión, el estrés, el sueño, la alimentación, el dolor y la hipoglucemia, mediados
por centros cerebrales superiores, estimulan la secreción de prolactina.
2. Hormona liberadora de tirotrofina (TRH): responsable del aumento de la PRL en el
hipotiroidismo primario.
3. Péptido intestinal vasoactivo (VIP), oxitocina, angiotensina II.
4. Neurotransmisores: serotonina, opioides endógenos, histamina.
5. Estrógenos: estimula la secreción y producción de PRL.
Fisiopatología de la Hipofunción Gonadal
La hiperprolactinemia actúa a nivel hipotalámico aumentando el recambio de la
dopamina, lo cual lleva a la inhibición de la secreción de GnRH. Otro mecanismo es el
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aumento del tono opioide en el hipotálamo. Los opioides actúan a nivel de la
eminencia media, disminuyen la secreción de la GnRH y, por tanto, la liberación
pulsátil normal de LH y FSH, posiblemente por la modificación de la secreción de
dopamina. La hiperprolactinemia puede además inhibir la secreción de estrógenos a
nivel folicular; los defectos de la fase lútea observados en esta condición se han
atribuido a la acción directa de la PRL sobre la esteroidogénesis de las células
luteínicas.
Fisiológica
Embarazo,
lactancia
Estímulo
mamario
Estrés,
ejercicio
Causas de Hiperprolactinemia
Procesos
Farmacológica
supraselares
Psicotrópicos
Infiltración
(fenotiazinas,
(sarcoidosis,
butirofenonas,
tuberculosis,
tricíclicos)
histiocitosis X)
Masas
Antihipertensivos
(craneofaringioma,
(alfa metildopa,
glioma, abscesos,
germinoma,
reserpina,
bloqueantes
hamartoma,
cálcicos)
metástasis,
aneurismas)
Antidopaminérgicos
digestivos:
Irradiación previa
metoclopramida,
del cráneo
domperidona,
cimetidina, sulpirida
Enfermedades
endocrinas
Hipotiroidismo
primario
Síndrome de
ovarios
poliquísticos
Enfermedades
sistémicas
Otros:
sueño,
ingesta,
coito
Cocaína,anfetaminas
Enfermedad
hipofisiaria
Insuficiencia
renal crónica
Idiopáticas
Anestésicos,
opiáceos,
estrógenos
Prolactinoma
Cirrosis
Adenoma no
lactotrópico
Masa intraselar
Anorexia
nerviosa
Neurogénicas
Quemaduras
Toracotomía, cicatriz
torácica
Herpes zóster
Macroprolactinemia
La macroprolactinemia es el aumento del nivel sérico de PRL en pacientes sin
síntomas de hiperprolactinemia. La molécula de PRL tiene un peso molecular de 23
kDa; esta forma monomérica es responsable de la mayoría de la PRL circulante.
Existen otras formas moleculares como la big PRL (peso molecular de 50 kDa) y la big
big PRL (peso molecular > 100 kDa). En general, la big big PRL consiste en un
complejo antígeno-anticuerpo de prolactina monomérica IgG, pero aún se desconoce
el mecanismo de su producción y su función, así como las alteraciones que podría
generar su presencia.
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¿Cuándo Medir PRL?
Se recomienda en pacientes con galactorrea, cambios menstruales, disminución de la
libido, infertilidad o lesión selar o supraselar. Los niveles de PRL elevados pero por
debajo de 50 ng/ml se consideran de bajo riesgo (usualmente se trata de efecto de
medicamentos, síndrome de ovarios poliquísticos o hipotiroidismo). Los niveles de
PRL mayores de 50 ng/ml se consideran de alto riesgo, en relación con la posible
presencia de adenomas, ya sea prolactinomas o adenomas no funcionantes.
Efectos de la Hiperprolactinemia
•
•
Mujer: fase lútea inadecuada, oligoovulación, anovulación,
infertilidad,
polimenorrea u oligomenorrea. Por déficit estrogénico: disminución de la libido,
dispareunia y vaginitis. La galactorrea es el signo más sugestivo de
hiperprolactinemia.
Hombre: disfunción sexual, esterilidad, disminución de la libido.
Prolactinomas
Los tumores secretores de PRL son los adenomas pituitarios más comunes en los
seres humanos (representan el 50% de todos los adenomas pituitarios). Los niveles
de PRL generalmente se encuentran por encima de 100 ng/ml. Se dividen en
microadenomas (tumores < 1 cm) y macroadenomas (tumores > 1 cm).
La gran mayoría de los microadenomas no progresan a macroprolactinomas. El
hallazgo post mortem de microprolactinomas en el 6% al 10% de la población indica
esta evolución natural. No se conoce su verdadera etiología.
Las manifestaciones clínicas corresponden a:
• las ocasionadas por la hiperprolactinemia per se
• las resultantes del efecto de masa (en los macroadenomas):
o cefalea, que en general, son frontales o retrooculares
o la compresión del tallo o de la hipófisis puede dar como resultado
grados variables de hipopituitarismo, y cualquier extensión a la
neurohipófisis puede asociarse con insuficiencia de la hormona
antidiurética.
o la extensión superior puede producir compresión quiasmática y, por lo
tanto, pérdida visual periférica e incluso papiledema.
o la extensión lateral hacia el seno cavernoso puede hacer presión sobre
los pares craneales III, IV y VI y puede producir diplopía.
o
o
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la extensión hacia el lóbulo temporal puede originar convulsiones.
la extensión hacia abajo a través del seno esfenoidal puede producir
rinorrea.
Diagnóstico
1. Historia clínica y examen físico: Deben descartarse inicialmente las causas
fisiológicas (embarazo, lactancia, ejercicio, estrés, relación sexual antes del análisis,
sueño) y farmacológicas antes de continuar con una investigación mas profunda.
2. Determinación hormonal. Cuanto mayor sea el aumento del nivel de PRL, mayor
será la probabilidad de un prolactinoma. Un nivel de PRL sérica de 50 ng/ml indica un
microadenoma secretor de PRL subyacente en el 25% de los pacientes; un nivel de
100 ng/ml se asocia con el diagnóstico de un microadenoma en el 50% de los casos, y
un nivel de más de 200 ng/ml corresponde a un macroprolactinoma subyacente en el
90% de los enfermos.
3. Estudios radiológicos:
a. Rayos X de cráneo: las vistas cónicas de la silla turca dan altas tasas de resultados
falsos positivos y falsos negativos en cuanto a la detección de prolactinomas. La silla
turca normal tiene muchas variantes anatómicas.
b. Resonancia nuclear magnética (RMN): permite detectar un agrandamiento mínimo
de la hipófisis y tiene la ventaja de demostrar la interrelación del tumor con el nervio
óptico y el seno cavernoso. No utiliza radiación ionizante. Es el estudio de elección.
4. Estudios oftalmológicos: campo visual computarizado. La anormalidad clásica es la
hemianopsia bitemporal.
TRATAMIENTO
Objetivos
1. Normalizar el nivel sérico de PRL: esto puede no ser necesario en todos los casos;
para lograr ciclos regulares (mejorar la fertilidad), se requieren niveles de PRL
normales.
2. Reducir la masa tumoral: sobre todo cuando el agrandamiento tumoral produce
síntomas como las anormalidades de los campos visuales
3. Restablecer la función gonadal: para normalizar los esteroides sexuales y/o revertir
la infertilidad.
4. Evitar cualquier daño como el hipopituitarismo
En el enfoque del paciente con prolactinomas, el manejo médico es la primera
alternativa. Muchos prolactinomas conservan sus receptores de dopamina, motivo
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por el cual podemos iniciar tratamiento con medicamentos agonistas de dopamina,
logrando disminuir los niveles séricos de PRL hasta un rango normal en el 80% de los
casos aproximadamente.
Tratamiento Médico: Agonistas de la Dopamina
La bromocriptina se absorbe por vía oral en un 40% al 90%. La concentración
sanguínea máxima ocurre en 2 a 3 h, pero sólo el 6% de la bromocriptina llega a la
circulación debido al metabolismo hepático de primer paso. Se administra en 2 ó 3
tomas diaria. Los efectos colaterales se deben a la activación de receptores de la
dopamina en otros tejidos y son dependientes de la dosis. Se fija en los receptores de
la dopamina en los lactotropos normales y neoplásicos, con disminución de la
trascripción, síntesis y secreción de PRL. La función gonadal se normaliza en 3 meses
en el 90% de las mujeres y el 80% de los hombres; la galactorrea desaparece en 2 a 4
semanas en el 70% de los pacientes. Se logra la ovulación en un 80% de las mujeres;
en más del 60% de los casos se disminuye el tamaño tumoral hasta en un 50%. La
dosis es de 1.25 mg a 2.5 mg por vía oral, preferentemente por la noche. Los efectos
colaterales incluyen las náuseas (50% de los pacientes), los vómitos
(aproximadamente en el 5% de los casos), los mareos y la congestión nasal (5%).
La cabergolina es un agonista dopaminérgico de larga acción; se puede administrar 1
ó 2 veces por semana y ha demostrado mayor eficacia y tolerabilidad que la terapia
con bromocriptina en la supresión de secreción de PRL. La dosis es de entre 0.25 y
3.5 mg por semana. El medicamento induce disminución del tamaño tumoral en el
96% de las pacientes tratadas.
Neurocirugía Hipofisiaria
La cirugía de los tumores prolactinicos ha quedado relegada así a casos
excepcionales como la falta de respuesta o la intolerancia al tratamiento clínico, o bien
los prolactinomas con crecimiento expansivo tumoral extrasolar.
La vía de elección es la transesfenoidal. En los macroadenomas, la tasa de curación
es del 40%, el índice de mortalidad alcanza el 0.9% y la tasa de morbilidad grave se
estima en 6.5%.
Efecto del Embarazo sobre los Prolactinomas
Durante el embarazo, los estrógenos estimulan la síntesis de PRL y promueven la
hiperplasia de los lactotropos. Esto ha sido descrito en autopsias y corroborado in vivo
por RMN, que muestran un aumento progresivo del volumen pituitario, comenzando
en el segundo mes y alcanzando un pico en la primera semana de posparto. Luego
del parto, la glándula rápidamente involuciona y retorna al tamaño previo al embarazo
hacia los 6 meses posparto.
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El estrógeno proveniente de la placenta aumenta la actividad mitótica en los
lactotropos, así como la síntesis de PRL. Además, las células tumorales en pacientes
con prolactinomas expresan receptores para estrógenos.
El potencial agrandamiento de los prolactinomas es altamente dependiente de 2
factores:
- su tamaño (micro o macroadenomas)
- el antecedente previo de cirugía o radioterapia
En los 5 estudios publicados sobre el riesgo de agrandamiento sintomático (cefaleasalteraciones visuales) en función de la presencia de macro o microadenomas, sólo en
2.6% de un total de 457 pacientes presentó esta complicación. Cuando se analizaron
los casos de macroprolactinomas (n = 142), el agrandamiento sintomático se describió
en un 31%, pero si tenían antecedentes de cirugía/irradiación, el valor disminuía a 5%.
Son pocos los estudios que evalúan el crecimiento por tomografía o RMN. Una serie
describe 11 casos en 246 pacientes (4.5%) con microprolactinomas en quienes se
demostró un agrandamiento asintomático.
A pesar del crecimiento tumoral y de la expansión de la hipófisis por el embarazo, en
estudios de observación se ha mostrado que el embarazo puede tener un efecto
favorable sobre la historia natural de los prolactinomas preexistentes. Los niveles de
PRL son más bajos luego del parto que antes del embarazo y se ha informado de una
completa remisión de la hiperprolactinemia en 17% a 37% de las mujeres luego de la
gestación. En la RMN se puede observar silla turca vacía. La hipótesis es la
producción de cambios en la vasculatura tumoral, necrosis, microinfartos y/o
hemorragias, producto de los estrógenos y el parto.
La bromocriptina ha mostrado una gran seguridad durante el embarazo y, en caso de
que la mujer necesite continuar su tratamiento durante la gestación, no sería
necesario cambiar la terapia. Con la cabergolina se cuenta con mucho menos
experiencia, pero no hay evidencia en la actualidad de que tenga efectos deletéreos.
Si la paciente tiene intolerancia y estaba bajo cabergolina, recomendar la continuación
de ese tratamiento parece lo más razonable. Si la reinstitución de un agonista
dopaminérgico es necesaria en el embarazo avanzado para el control del crecimiento
tumoral, la bromocriptina debería ser la opción elegida.
Los microadenomas tienen bajo riesgo de crecimiento durante el embarazo y sólo
requerirían seguimiento clínico. Los macroadenomas sin extensión supraselar tienen
igual comportamiento. Ante la sospecha de crecimiento, se propondrá RMN, campo
visual y reinstitución del tratamiento. En cambio, los macroadenomas con extensión
supraselar tienen mayor riesgo de crecimiento. Sería de elección su tratamiento
quirúrgico-médico previo a la concepción. Se debería continuar con el tratamiento
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médico una vez diagnosticado el embarazo y con un estrecho seguimiento con campo
visual y RMN.
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