SP TP 6 - Facultad de Medicina

CÁTEDRA DE SALUD PUBLICA
TRABAJO PRÁCTICO 6
TRABAJO PRÁCTICO Nº 6
Cada grupo abordará una de las enfermedades que se encuentran a continuación: Cáncer
de Mama, Enfermedad de Alzheimer o SIDA
1. Leer la correspondiente Historia Natural
2. Tomando como referencia la figura 8.1 Niveles de Prevención (Epidemiología
Clínica; Moreno, Cano y García) y la tabla 13-5 Prevención Primaria Secundaria y
Terciaria (Epidemiología; Jenicek y Cleroux) , VER MAS ADELANTE EN PAGINAS
11 Y 12 DE ESTE MISMO DOCUMENTO, proponer actividades de intervención
para modificar la historia natural de esa enfermedades
3. Establecer para cada propuesta de prevención primaria, secundaria y terciaria los
resultados previstos, tanto en término de beneficios como de los efectos negativos
producto de la intervención.
4. para la semana siguiente cada grupo presentará en Plenario la elaboración anterior,
pero fundamentada con material bibliográfico consultado en el ínterin.
5. Plenario. Para la presentación cada grupo deberá preparar y ensayar la exposición,
utilizar afiches legibles para remarcar los aspectos salientes y prever alguna
consigna que sirva para disparar comentarios, discusiones o preguntas.
Historia natural del cáncer de mama
a
I González Blanco
J M García Hervás
a
a
Servicio de Obstetricia y Ginecología. Hospital Universitario «Río Hortega». Valladolid.
A pesar de decenas de estudios y años de investigación, hoy existe todavía una notable controversia sobre
la historia natural del cáncer de mama.
El comportamiento biológico del cáncer de mama, con todos los factores pronósticos tanto clínicos como
patológicos y moleculares, continúa siendo impredecible. No obstante, sí conocemos que el riesgo de
muerte por cáncer mamario se relaciona con su extensión en el momento del diagnóstico y con la
agresividad biológica del tumor.
La etiología y la velocidad de crecimiento tumoral no se conoce exactamente, y todos los cánceres de
mama pueden surgir de un tronco celular precursor de las células epiteliales ductales y lobulares.
Así, son numerosos los interrogantes pendientes de contestación sobre la secuencia de hechos en el
cáncer de mama, aunque probablemente esté influenciado por características específicas del tumor, del
paciente y de los factores ambientales.
Palabras clave: Historia natural. Biología. Origen. Cáncer de mama.
Natural history of breast cancer
In spite of dozen of studies and years of investigatiojn, still today exists a remarkable controversy on the
natural history of breast cancer.
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The biological behavior of the breast cancer, with all the prognostics factors so much clinical as pathological
and moleculars, continues being unpredictable. Nevertheless, we known that the risk of death by mammary
cancer is related to its extension in the moment of diagnosis and to the biological agresivness of the tumour.
The etiology and the tumour growth speed are not known exactly, and all breats cancer can arise from a
cellular trunk predecessor of the ductal and lobular epithelial cells.
This way, there are numerous questions without answer on the sequence of facts in the breast cancer,
thought probably it is influenced by tumour specifics characteristics, the patient and the environmental
factors.
Keywords: Natural history. Biology. Origin. Breast cancer.
CINÉTICA, GENÉTICA E HISTOLOGIA EN CANCER DE MAMA
Resulta fundamental para la valoración terapéutica de cualquier enfermedad el conocimiento de su curso
evolutivo en ausencia de tratamiento, esto es, la historia natural de esa enfermedad.
No es posible determinar el instante en que aparece la primera célula maligna, después de lo cual el tumor
crece por división celular y en donde la rapidez de desarrollo tumoral depende de la velocidad de
duplicación celular.
Para que un cáncer de mama sea clínicamente demostrable se requiere un tamaño aproximado de un
centímetro o en equivalente celular, mil millones de células tumorales. Este volumen se alcanzará en dos
años si la velocidad de duplicación celular es de 23 días, en 8 años con un tiempo de duplicación de 90 días
y en 17 años sí el tiempo de duplicación es de 209 días. Es decir, un tumor maligno de mama puede llevar
de evolución entre 2 y 17 años cuando se diagnostica clínicamente debido a variaciones en su velocidad de
1
crecimiento .
El tumor de mama no está constituido exclusivamente por células epiteliales malignas, existen también
células vasculares, linfáticas, del estroma y de otros elementos que se ven envueltos en el proceso tumoral.
El crecimiento tumoral estimula la proliferación de fibroblastos tanto en su interior como en su perifería,
cuantos más fibroblastos crecen más dura será la trama del tumor. Estos fibroblastos al envejecer se
retraen provocando hallazgos clínicos, o bien hallazgos histológicos que se observan al procesar
anatomopatológicamente el cáncer.
Collins realizó unos estudios muy sagaces e interesantes sobre la celeridad del crecimiento de un tumor, y
así estableció que para el carcinoma mamario estándar el tiempo de duplicación tumoral es de 28 días.
Basándose en cálculos del tamaño celular, se requieren 30 duplicaciones para que un tumor originado en
2
una sola célula alcance un diámetro de un centímetro .
En las pacientes que se diagnostican tumoraciones de varios centímetros de diámetro, es claro que no se
debe considerar al cáncer de mama como una enfermedad local, sino como un proceso sistémico, que
cuando se manifiesta clínicamente está ya avanzado localmente y con micrometástasis a distancia, que
serán las responsables de la muerte de la enferma sea cual fuere el tratamiento locorregional instaurado.
En la década de los setenta se realizó en Suecia un estudio mamográfico a todas las mujeres mayores de
40 años que lo solicitaron; de esta forma en 1981 se contaba con mamogramas repetidos de 280 pacientes
con carcinomas mamarios en los cuales Lundgren consiguió establecer el tiempo medio de duplicación del
tumor. Por aquellos estudios se concluyó que los carcinomas mamarios crecen con mayor lentitud en las
pacientes de mayor edad y que cuanto más grande es el tamaño tumoral más lentamente crece.
El foco tumoral primitivo crece y tiende a confluir con focos tumorales vecinos cuando es multicéntrico. Este
foco neoplásico, lejos de permanecer inactivo, tiende a propagarse dentro de la glándula mamaria y fuera
de ella, y en este último caso no sólo en los ganglios regionales sino también hacia los órganos sistémicos
en forma de metástasis. El tumor aumenta de tamaño por multiplicación de las células neoplásicas y agrede
3
a la mujer por la difusión de las células que se desprenden del tumor .
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Gallager y Huttler hablan clásicamente de cinco etapas evolutivas en la historia del cáncer de mama:
1. «Incepción» (estado o condición que precede a la malignidad).
2. Crecimiento intraepitelial.
3. Invasión inicial con formación de masa tumoral.
4. Difusión regional
5. Difusión sistémica.
El cáncer de mama puede ser no invasor, no infiltrante o «in situ» y en este caso sólo afecta al epitelio de
los conductos o de los lobulillos, o bien invasor o infiltrante cuando rompe la basal epitelial y se difunde por
la estroma afectando vasos linfáticos y sanguíneos. Los tumores no infiltrantes no deben dar metástasis
4
ganglionares ni sistémicas, los tumores infiltrantes sí .
La incidencia del cáncer «in situ», así como la del cáncer infiltrante ha experimentado en los últimos años un
gran incremento. A pesar de existir un mayor conocimiento de la enfermedad y de los avances tanto
diagnósticos como terapéuticos, la tasa de mortalidad sigue prácticamente igual y sin presentar cambios
importantes.
El pronóstico depende de una serie de factores relacionados entre sí, destacando: la edad de la paciente en
el momento del diagnóstico, el tipo histológico, el grado histológico, el tamaño del tumor, la presencia o no
5
de ganglios axilares afectados y si el tumor tiene receptores hormonales positivos o negativos .
Aunque de acuerdo con los resultados de Lynch el 68% de los cánceres de mama son esporádicos,
actualmente se apunta que las causas principales de padecer cáncer de mama surgen de la interrelación de
factores genéticos sobre patologías mamarias preexistentes. Vamos a valorar por separado estos dos
procesos que realmente interaccionan entre sí.
Factores genéticos
La predisposición genética se pone de manifiesto a través de la historia clínica y del conocimiento de los
antecedentes familiares con cáncer de mama. Existe un incremento del riesgo si la madre padeció cáncer
de mama antes de la menopausia, o tuvo cáncer bilateral, y si existen antecedentes cancerosos en otros
6
familiares directos . Aunque se estima entre un 5-10% la incidencia de cáncer de mama hereditario, el
descubrimiento de alteraciones cromosómicas, presentes en más del 50% de los carcinomas familiares,
contribuyó a realzar la importancia de estos factores.
Diferentes tipos de mutaciones en distintos segmentos del gen BRCA-1 del cromosoma 17 y del gen BRCA2 del cromosoma 13 se han visto relacionados con esta patología.
Se cree que el BRCA-1 es un gen supresor tumoral, porque la copia normal está suprimida en los cánceres
mamarios y ováricos que heredan la mutación. El BRCA-1 sería causa del 50% de los casos de cáncer de
mama hereditarios y del 90% de los casos de cáncer de ovario; así mismo se triplicaría el número de casos
de cáncer de próstata y se cuadruplicaría el número de casos de cáncer de colon en las familias con esta
7,8
mutación . Los cánceres de mama relacionados con BRCA-1 se presentan a una edad más precoz, serían
de mayor grado nuclear, con aneuploidias y alto índice de proliferación, sin embargo, la evolución del tumor
9
no sería muy desfavorable .
En 1995 se encontró otro gen de susceptibilidad familiar llamado BRCA-2 vinculado al cromosoma 13, los
caracteres más notorios de las familias con BRCA-2 son la edad temprana de inicio y la aparición de cáncer
10
de mama masculino . El cáncer de ovario es una característica menos notoria en estas familias, habiendo
casi diez casos de cáncer mamario femenino y uno masculino, por cada caso de cáncer de ovario en
11,12
.
familias con BRCA-2
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Patología mamaria preexistente
Durante muchos años se ha considerado a la mastopatía fibroquística como una lesión precursora del
cáncer de mama siempre que tuviera un alto grado de proliferación del epitelio ductal.
Estudios posteriores han venido a corroborar que, si bien esta posibilidad es cierta, no todas las lesiones
proliferativas tienen el mismo riesgo relativo y que éste se encuentra relacionado con determinados grados
de hiperplasia epitelial y lobulillar, en especial, con hiperplasia epitelial atípica, en cuyo caso el riesgo de
padecer cáncer de mama es cinco veces superior al de la población general y con un riesgo absoluto de
13
cáncer invasor a los 15 años de un 15% .
Existen dos tipos de hiperplasia ductal: la hiperplasia ductal típica, también llamada usual o regular, y la
hiperplasia ductal atípica. Ambas hiperplasias ductales suelen ser de carácter microscópico y multifocal y no
tiene rasgos clínicos ni radiológicos propios, ocupan el límite entre las lesiones inequívocamente benignas y
el carcinoma in situ. La incidencia en nuestra biopsias obtenidas como consecuencia de hallazgos
14
mamográficos en el seno de una mastopatía fibroquística se encuentra alrededor de un 10% .
El carcinoma ductal «in situ» correspondería a una proliferación de células neoplásicas confinadas en el
interior del ducto con posible necrosis y aparición de microcalcificaciones. Es el ejemplo típico de lesión
precancerosa, ya que representa la lesión histológica con más riesgo de desarrollar en el tiempo un cáncer
15
de mama, multiplicándose dicho riesgo hasta por diez .
El carcinoma lobulillar «in situ» se le considera como un marcador de riesgo. Histológicamente se mantiene
confinado dentro de los lobulillos sin invasión del estroma y frecuentemente son bilaterales y multicéntricos.
Existe la misma probabilidad en cualquiera de las dos mamas y pueden existir diferencias asociadas a la
16
extensión de la enfermedad o a la edad de presentación que todavía no se conocen del todo .
¿QUÉ ES LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER?
Es una Demencia degenerativa irreversible de predominio cortical de causa orgánica
desconocida( genéticas y ambientales ). descrita por el neuropsiquiatra Alemán Alois Alzheimer
de donde le viene su nombre. En 1907 tras describir los hallazgos anatomopatológicos
encontrados en el cerebro de una paciente de 51 años de edad que en vida curso con un
cuadro clínico de deterioro cognitivo, alucinaciones, delirios y síntomas focales.
Los hallazgos encontrados en dicho cerebro fueron: una disminución del peso, una atrofia
cortical y la existencia de placas y ovillos neurofibrilares, así como la existencia de amiloide
perivascular.
Este tipo de Demencia, representa el 50-65% de todas las demencias en los países
occidentales. Es una demencia edad dependiente afectando al 3% de los mayores de 60 años y
al 39% de los mayores de 90 años. Doblándose su prevalencia cada 5 años. , Afectan
predominantemente a las mujeres, debido a la mayor esperanza de vida de estas.
¿QUÉ ES UNA DEMENCIA?
Es una enfermedad del Sistema Nervioso Central (SNC) y se caracterizada por la aparición de
múltiples síntomas (síndrome). Debido a la pérdida de las funciones superiores del SNC,
aparecen síntomas tales como: alteraciones en la memoria inmediata y retrógrada,
orientación, lenguaje, escritura, cálculo, alteración del pensamiento abstracto, capacidad de
ejecución, etc.
Este déficit está determinado bien por la disfunción neuronal, o por la muerte de estas
neuronas. Puede ser debido a múltiples causas (pluripatología) tales como: la falta de riego
sanguíneo, degeneración de las neuronas y otras enfermedades tanto locales como generales
que afectan al buen funcionamiento del sistema nervioso, o a la supervivencia de las neuronas.
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Esta pérdida global de funciones tiene un curso progresivo e interfiere en las actividades de la
persona así como, en su relación social y laboral.
Existen una serie de acuerdos internacionales para la definición de las demencias tales como:
CIE 10
•
•
•
•
La demencia es un síndrome (conjunto de síntomas y signos).
Afecta a las funciones corticales superiores.
Es de naturaleza crónica, progresiva y de instauración insidiosa.
Produce un deterioro de la memoria, a nivel intelectual y afectivo.
DSM-IV
Se trata de un síndrome caracterizado por deterioro de la memoria y uno o más de los
siguientes trastornos:
•
•
•
•
AFASIA o dificultad de nombrar o escribir.
APRAXIA o incapacidad de ejecutar actividades motoras complejas.
AGNOSIA o fallo para reconocer personas, objetos, lugares o estímulos.
TRASTORNOS de las funciones ejecutivas.
Estos trastornos presentan un deterioro de la vida familiar, social y laboral.
Esta patología está considerada por la OMS como uno de los tres grandes retos sanitarios que
para el siglo XXI tienen los países desarrollados junto a SIDA y CANCER.
Es una enfermedad edad dependiente, afectando al 9% de las personas mayores de 65 años y
al 39% de los mayores de 90 años. En cuanto a la distribución por sexos, afecta
predominantemente a las mujeres, debido a la mayor esperanza de vida de estas.
TIPOS DE DEMENCIAS
Las causa que pueden generar un Síndrome Demencial son más de 60, entre algunas de las
más importantes causas tenemos:
•
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•
•
•
•
•
•
DEGENERATIVAS: Enf.de Alzheimer, Enf.de Pick, Enf. de cuerpos de Lewis. etc.
ENDOCRINAS: Disfunciones Tiroideas, Disfunciones Paratiroideas. etc.
MULTIINFARTO: Demencias vasculares, Enf. de Biswanger. etc.
EXPANSIVAS: Hidrocefalia a Presión Normal, Tumoral, Metastásicas.
NUTRICIONAL: Desnutrición, Déficit de vitamina B12, Déficit de A. Fólico.
CONTUSIONAL: Hematoma Subdural, Demencia Pugilística, etc.
INFECCIOSA: SIDA, Sífilis, Enfermedades por virus lentos etc.
ALCOHOLICA: Alcoholismo, Tóxicos, Fármacos, etc...
De todas ellas, las más frecuentes son las degenerativas y dentro de estas la Enfermedad de
Alzheimer que representa más del 50%- 65% de todos los Síndromes Demenciales.
¿CUÁNDO SE PRODUCE UNA DEMENCIA?
La demencia, se produce cuando existe un déficit funcional o estructural a nivel neuronal, lo
suficientemente importante como para afectar a las funciones superiores del sistema nervioso
(memoria, orientación, praxia, lenguaje, trastornos de las funciones ejecutivas, etc.) y con ello
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a la vida de relación sociolaboral. Dichos déficits se instauran de forma progresiva y
permanente en el tiempo.
¿POR QUÉ SE PRODUCE UNA DEMENCIA?
Los síntomas que configuran un Síndrome Demencial vienen determinados bien por fallos
locales en las conexiones interneuronales, por falta de aporte sanguíneo, nutricional o de otras
sustancias necesarias en el proceso de la síntesis de neurotransmisores que intervienen en la
comunicación interneuronal.
O bien por muerte neuronal debida a falta de aporte sanguíneo ( por infartos cerebrales), o por
degeneración debido a la presencia de sustancias neurotoxicas en el cerebro que inician un
proceso de adelantamiento de la apoptosis( muerte programada) neuronal y desaparición de
las conexiones interneuronales, generando un mal funcionamiento y la aparición de déficit
múltiples.
¿A QUIÉN DEBEMOS DIRIGIRNOS PARA SU DIAGNÓSTICO?
A su Médico de Familia, a su Geriatra, Neurólogo o Psiquiatra, los cuales mediante la Historia
Clínica y una series de pruebas tanto analíticas (hemograma, bioquímica con perfil hepático,
renal y metabólico, TSH, ácido fólico, vitamina B12, serología luética, HIV, estudio del LCR,
estudio genotípico, etc.), como pruebas de imágenes (Rx Tórax, TAC de cráneo, SPECT
cerebral, etc.). Técnicas neurofisiológicas tales como EEG y Tests neuropsicológicos: MEC
(Lobo, 1.979), MMSE (Folstein, 1.975), etc.
Tras diferenciar la demencia de otras patologías que nos puedan dar síntomas similares, se
llegará a un diagnóstico preciso.
Una vez diagnosticado el paciente, hemos de conocer en qué fase está y cual va a ser la
evolución de la enfermedad, generalmente podemos dividirla en tres etapas:
•
•
•
1º Fase Inicial (dura de 3 a 4 años): en ella aparecen los fallos de memoria, pérdida
de palabras, nombres y objetos, déficit en la concentración, trastornos de personalidad
y de ánimo, confundiendo muchas veces el cuadro con la ansiedad o una depresión.
El paciente se puede perder en viajes en lugares no conocidos, presenta un bajo
rendimiento laboral. En esta etapa, el enfermo puede llevar una vida prácticamente
normal, tan solo presenta algunos fallos de memoria y una cierta reiteración.
2º Fase Intermedia (suele durar de 2 a 3 años): En esta fase aparecen además de
los trastornos en la memoria inmediata, también en la memoria remota, con
disminución en los acontecimientos actuales, déficit en el recuerdo de su historia
natural; nos podemos encontrar cuadros de apraxia, con alteración en el manejo de las
finanzas, e incapacidad para realizar tareas complejas, desorientación en tiempo y
espacio, agnosia con incapacidad para recordar personas y caras familiares y trastornos
en el lenguaje, apareciendo así mismo trastornos en el contenido del pensamiento, en
la conducta, sueño y en la percepción. No suelen requerir ayuda para el aseo ni para
comer.
3º Fase Terminal (suele durar de 2 a 3 años): El enfermo es incapaz de valerse por
sí mismo en las AVD (actividades de la vida diaria), no conoce a sus familiares,
desorientación total del espacio y tiempo, pérdida de las habilidades verbales, presenta
trastornos en la continencia de esfínteres, en la marcha, y sus capacidades de relación
cada vez son menores. Necesitan, a estas alturas una ayuda constante y permanente.
Existen escalas clínico-evolutivas de deterioro global como la Global Deterioration Scale (GDS)
(Reisberg, 1.982). Esta escala presenta 7 estadíos.
•
GDS 1 - Individuo normal.
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•
•
•
•
•
•
GDS
GDS
GDS
GDS
GDS
GDS
2
3
4
5
6
7
-
Deterioro
Deterioro
Deterioro
Deterioro
Deterioro
Deterioro
cognitivo
cognitivo
cognitivo
cognitivo
cognitivo
cognitivo
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muy leve / olvido benigno senil.
leve / compatible con enfermedad demencial incipiente.
moderado / demencia leve.
moderadamente grave / demencia moderada.
grave / demencia moderadamente grave.
muy severo / demencia grave.
Historia natural del sida
J. M Gatell
Jefe de Sección de Enfermedades Infecciosas
Hospital Clínic i Provincial de Barcelona
Datos basados en cultivos virales cuantitativos,1,2 en técnicas de PCR cuantitativa3 de plasma, de células
mononucleares de sangre periférica (PBMC) y de ganglios linfáticos y en el análisis de la cinética viral 4,5 apoyan la
hipótesis de que el VIH, desde el momento en que infecta al paciente, se replica de forma continua alcanzándose para
cada paciente un nivel de equilibrio que depende del tipo de cepa, y del huésped y que varía lentamente con el tiempo
según el estadio evolutivo de la infección.6-11 No existiría un verdadero estado de latencia considerando al organismo
humano de forma global (siempre hay viriones con capacidad infectante) aunque sí a nivel celular. Habría que
distinguir:
1) Una fase precoz o aguda (primoinfección o infección aguda) de varias semanas de evolución
2) Una fase intermedia o crónica, en general, de varios años de duración, con replicación viral activa y un equilibrio dinámico (quasi
steady-state), tanto por lo que respecta al virus como al sistema inmunológico
3) Una fase final o de crisis tras un "agotamiento" del sistema inmunológico que clínicamente correspondería a lo que denominamos
sida y a lo que en principio no habría que llegar si la infección se diagnosticó a tiempo y se instauró el tratamiento adecuado.
Fase precoz o aguda
La evolución a partir del momento del contagio es relativamente independiente del mecanismo de transmisión.12 La
dosis infectante, la virulencia intrínseca de la cepa y la capacidad de respuesta del huésped, tienen importancia.6-11 Se
ha descrito coinfección por varias cepas diferentes.13-15 Hay individuos con un mayor o menor grado de resistencia
natural a la infección (por ejemplo los homocigotos para una alteración genética del correceptor CCR5) o en los que su
sistema inmunológico es capaz de aclarar completamente la infección antes de que ésta se disemine y se establezca
(persistencia de clones de linfocitos sensibilizados sin ninguna traza de persistencia viral).16 El aclaramiento completo
del virus se ha descrito en niños, tras una infección perinatal aparentemente bien demostrada. La interpretación de este
fenómeno es dudosa.17,18 La infección por VIH-2 parece tener cierto efecto protector contra la infección por el VIH1.19
En esta fase el virus rápidamente se disemina e invade muchos tejidos y órganos, sobre todo el tejido linfoide y los
ganglios linfáticos en particular y también el sistema nervioso.6,7,20-23 El paciente infectado persistirá asinto-mático o
presentará un cuadro clínico caracterizado por un síndrome mononucleósico hasta en un 30-70% de los casos, aunque a
menudo pase desapercibido24,25. Paulatinamente, a los 10-20 días del contagio y pocos días después del inicio de los
síntomas clínicos, en la mayor parte de pacientes, irá apareciendo antígeno p24 circulante (2-6 semanas). El cultivo
viral muestra títulos muy altos en plasma y una elevada proporción (hasta 1 de cada 10-100) de linfocitos CD4
infectados. Luego irán apareciendo los diferentes tipos de anticuerpos (1-3 meses) e inmunidad celular, lo que
coincidirá con la desaparición del antígeno p24 y un descenso drástico de virus circulantes y de la proporción de
linfocitos CD4 infectados .26,27 El cuadro histológico a nivel de los ganglios linfáticos es el de una distribución difusa
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de virus para ir evolucionando hacia una hiperplasia folicular donde quedan "atrapados" los linfocitos infectados y los
viriones libres en la "malla" de las células dendríticas de Langherhans. A lo largo de este proceso agudo puede haber
una inmunodepresión transitoria, capaz de incluso facilitar la aparición o reactivación de determinadas infecciones
oportunistas como candidiasis esofágicas o infecciones sintomáticas por CMV.28 La presencia o no de síntomas
clínicos durante la primoinfección y las características virológicas e inmunológicas del paciente durante y al "salir" de
la primoinfección condicionan su posterior evolución.29-32 En concreto, la progresión es más rápida si la viremia,
durante la primoinfección, alcanza cifras superiores a 100.000 copias/ml de plasma o, al estabilizarse tras la
primoinfección, es mayor de 10.000 copias/ml. En esta fase y mediante combinaciones de antirretrovirales de gran
potencia se ha conseguido reducir la carga viral en sangre a niveles indetectables durante períodos prolongados de
tiempo (1-3 años) y en el tejido linfático hacer desaparecer el ARN viral. Por el contrario el ADN viral suele persistir.
Una prueba indirecta, pero a la vez muy sensible del bajo o nulo nivel de replicación viral es la disminución del título de
anticuerpos contra diversas fracciones del VIH-1 y la reducción de la activación del sistema inmunológico.33 Esta es
probablemente la situación más favorable si especulamos en una potencial erradicación del VIH-1 pero aparte de
demostrar el concepto su impacto sería escaso debido a que la primoinfección suele pasar desapercibida en la mayoría
de los casos.
En resumen, la primoinfección es la situación ideal para tratar de demostrar que la recuperación del sistema
inmunológico puede ser rápida y completa y que quizás con la ayuda de vacunas terapéuticas o ciclos de interrupción
estructurados de tratamiento podría ser posible retirar el tratamiento antirretroviral aunque no hayamos logrado el
objetivo final que sería erradicar el virus.
Fase intermedia o crónica
Durante esta fase, que generalmente dura varios años, la actividad proliferativa viral persiste y se alcanza un equilibrio
dinámico (quasi steady-state). En la práctica totalidad de pacientes se puede cultivar el VIH, tanto en plasma como en
células mononucleares. Mediante técnicas de PCR cuantitativas se puede detectar un número muy elevado (entre 103 y
106)
de
copias
de
ARN
(viriones)
por
ml
de plasma. La actividad replicativa viral estaría limitada por factores relacionados con el huésped (anticuerpos neutralizantes, linfocitos T cito-tóxicos activados y específicos, factores solubles secretados por linfocitos T8 como RANTES,
IL-16, MIP-1a y MIP-1b y posiblemente otros todavía no identificados) y por factores relacionados con el virus.3,6,10
Aproximadamente 1 de cada 10.000 linfocitos CD4 circulantes estaría infectado, pero sólo en el 10% de los infectados
existe actividad repli-cativa, medida por la presencia de ARN viral.1-3 Nunca existe una verdadera fase de latencia a
nivel de organismo humano global-mente considerado aunque sí que es posible a nivel de células individuales34,35
pero su contribución a la producción total de virus es inferior al 1% aunque puede tener gran importancia para explicar
las rápidas recidivas tras los tratamientos. La carga viral en los órganos lin-foides es entre 10-10.000 veces superior a la
circulante
con
tendencia
progresiva
a
igualarse.36
La disrupción de este fino equilibrio dinámico, mediante la práctica anulación de la replicación viral activa, se puede
lograr, al menos durante períodos transitorios de varios días, mediante INNTI o inhibidores de la proteasa4,5 y puede
ser prolongado mediante combinaciones. Ello ha permitido calcular que la vida media de los viriones libres es muy
corta (aproximadamente 0,5 días) y que en aproximadamente 2,5 días se realiza un ciclo replicativo completo
incluyendo la salida de una partícula viral de un linfocito CD4+ activado y con infección productiva, el tiempo de
supervivencia extracelular como partícula libre, la reinfección de un nuevo linfocito permisivo, la replicación intracelular y la salida de nuevas partículas con la consiguiente lisis celular. Cada día, en la situación de equilibrio, se
producen/destruyen unos 1012 viriones lo que representa la renovación diaria del 30% de las partículas circulantes. Por
la misma razón, cada día se podrían producir/destruir 109 linfocitos CD4+ con infección productiva lo que representaría
un índice de recambio de 10 a 100 veces superior al fisiológico. Mediciones directas37 e indirectas38 aceptan sólo
índices de recambio no superiores a 5 veces el recambio fisiológico por lo que la deplección de linfocitos CD4+ debería
explicarse, al menos en parte, por una alteración en su producción e invalidaría el modelo de los "vasos comunicantes y
el desagüe" para explicar el deterioro inmunológico. El análisis de la cinética de la recuperación de los linfocitos CD4+
en sangre periférica como respuesta al tratamiento antirretroviral, también ha permitido calcular que, en situación de
equilibrio, aproximadamente cada 15 días se renueva la totalidad de linfocitos CD4+ circulantes y que ello se produce
muy probablemente a partir de la estimulación y proliferación de clones periféricos y no a partir de precursores tímicos
(de hecho, este órgano involuciona con la edad y la infección por el VIH también lo altera directamente.5,19,39,40 En
un reciente comentario editorial41 en la revista Science, David D. Ho citando al retro-virólogo John Coffin comparaba
la evolución de la infección por el VIH-1 con un tren que se dirige hacia un obstáculo (que él denomina catástrofe y que
podríamos asimilar al desarrollo de sida y posteriormente al fallecimiento) y que va a necesitar un intervalo variable de
tiempo para completar el trayecto. La localización del punto de partida (o distancia a la catástrofe) y la velocidad con la
que parte el tren serán las variables con mayor influencia para determinar el tiempo necesario para completar el
recorrido. En la historia natural de la infección por el VIH-1, el punto de partida viene marcado por las características
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de la primoin-fección y las condiciones "de salida" de la misma.42-44 Puede admitirse que haya individuos con cierto
grado de resistencia natural a la infección45 o con capacidad para "aclarar" una infección inicial46 incluso con
persistencia de memoria inmunológica que refleja que se produjo contacto con el VIH-1.45.
Sin embargo, una vez establecida la infección no se ha podido identificar ningún umbral por debajo del cual no se pueda
progresar.47-52 La primoinfección clíni-camente sintomática, niveles de viremia > 105 copias de ARN del VIH-1/ml
plasma durante la primoinfección o "salir" de la primoinfección con viremias estables, o incluso transitorias, elevadas
(>10.000 copias de ARN/ml) o con niveles de linfocitos CD4+ relativamente bajos aceleran considerablemente la
evolución de la enfermedad.53
Desconocemos cómo se fijan el punto de partida (distancia a la catástrofe) y la velocidad de arranque del tren pero debe
ser la resultante de la interacción inicial virus-huésped y hay un gran variabilidad de unos individuos a otros. La primoinfección es clínicamente evidente e identificable en un porcentaje bajo de pacientes (<30%) pero hay algunos datos
para pensar que una intervención terapéutica "agresiva" en esta situación nos podría colocar en un punto de partida más
alejado de la catástrofe54 y podría hacer que arrancaramos con menor velocidad.
Una medición aislada de la cifra de linfocitos CD4+/mm3 de sangre, efectuada en cualquier momento de la evolución
de la infección por el VIH-1, indica la distancia que le queda al tren por recorrer antes de llegar a la catástrofe y el
número de copias de ARN del VIH-1 por ml de plasma la velocidad con la que está avanzando el tren.41 Ambas son
mediciones estáticas pero para el caso de la viremia41,55 y probablemente también para el caso del nivel de linfocitos
CD4+ circulantes/mm3 de sangre hay razones matemáticas (comprobadas con algunos datos experimentales) para
aceptar que son un buen reflejo de la dinámica de la producción viral y de la destrucción celular. Con este modelo es
fácil admitir que una medida aislada de la viremia (velocidad del tren) sea el mejor marcador pronóstico, y el más
precoz. Los cambios en la cifra de linfocitos CD4+ circulantes (distancia que queda por recorrer) se detectarían con
mayor retraso y en gran parte serían una consecuencia obligada.41,27,55 La distancia que queda por recorrer se acorta
un promedio de 40-80 linfocitos CD4+/mm3 por año oscilando entre prácticamente 0 y más de 200. Entre los puntos
todavía no aclarados de este modelo podemos citar que no explica por qué y cómo la velocidad del tren puede variar a
lo largo del tiempo o del trayecto ni por qué parece independiente de la distancia que queda por recorrer (para cualquier
nivel de linfocitos CD4+ - distancia- hay una gran dispersión de las cifras de viremia circulante - velocidad -.47,56,57
Finalmente, hay situaciones en las que la distancia que separa al tren del obstáculo (o lugar donde ocurrirá la catástrofe)
se acorta con mayor rapidez de la previsible teniendo en cuenta la velocidad del tren. Algo así como si el obstáculo se
acercara al tren mientras éste sigue corriendo. Ello es lo que ocurre, por ejemplo, cuando aparecen cepas inductoras de
sincitios (SI).58 La aparición de cepas SI comporta una mayor rapidez en la pérdida de linfocitos CD4+ y son
marcadores independientes de una peor evolución clínica sin que, al menos a corto plazo, se produzcan variaciones
significativas en la viremia circulante.59 Algo parecido podría ser cierto trás la selección de algunas mutantes
resistentes especiales como sería el caso de la mutación en el codon 215 de la transcriptasa inversa que codifica
resistencia a la zidovudina.59-62 Lo habitual, sin embargo, es que las mutantes resistentes seleccionadas por
medicamentos o por otras presiones naturales tengan desventajas e incluso se puede pensar que la acumulación de
cambios o ciertos cambios específicos puedan conducir a la catástrofe del virus (Dr. Esteban Domingo. Comunicación
presentada en la reunión de Mazagón, mayo 1996) que es un concepto totalmente diferente de la catástrofe del huésped.
Con estas premisas, ¿qué podemos esperar de un tratamiento antirretroviral? A lo sumo reducir y mantener la velocidad
del tren lo más cerca posible de cero. Hemos pasado de reducciones del 50-90%59,63,64 (monoterapias o bite-rapias
con inhibidores de la transcriptasa reversa análogos de nucleósidos) a reducciones del 99,9% (combinaciones triples
incluyendo un inhibidor de la proteasa).65-67 De hecho, incluso pequeñas perturbaciones de escasa duración se han
correlacionado con un retraso en la progresión clínica y una mejoría de la supervivencia.59 Para completar el modelo
deberíamos imaginar que el trayecto del tren tiene una muy ligera pendiente en contra del sentido de la marcha. Detener
el tren, por tanto, no será suficiente para volver al punto de partida o en todo caso, el proceso sería muy lento (la
recuperación de linfocitos CD4+ va con retraso respecto a la reducción de la viremia, suele ser discreta59,63,64 y para
el caso de reducciones de la viremia que superan el 99%65-67 inferior a lo esperable. Ello obliga a dejar las puertas
abiertas a los inmuno-moduladores o inmunoestimu-lantes asociados a los antirre-trovirales.68
Se puede estimar que la mediana (50% de los individuos) de progresión a sida a partir de la seroconversión (o
infección) es de 10 años, que cerca de un 20% progresan a sida en menos de 5 años y que cerca de un 10% no habrá
progresado a los 20 años.47 De este último 10%, una parte (que hay quien estima en la mitad o un 5% del total de
individuos infectados) no tan solo sigue vivo y no ha progresado a sida (concepto de superviviente a largo plazo) sino
que, además, a los 7-12 años de la infección su inmunidad está relativamente preservada (CD4+ >500/mm3), están
totalmente asinto-máticos y no han efectuado tratamiento (concepto de no progresión a largo plazo).8,9,69 El
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mencionado 5% puede explicarse simplemente por azar y en realidad tanto desde un punto de vista virológico,
inmunológico como clínico no es que no progresen sino que lo hacen de forma mucho más lenta.46-51
Dada la lentitud de todo este proceso, es presumible que pequeñas perturbaciones favorables pudieran prolongarlo
considerablemente y ello es lo que, probablemente, ocurre en los progresores lentos o no progresores8,9 o lo que quizás
pueda lograrse en el futuro con alguna intervención terapéutica.35 Los progresores lentos podrían representar alrededor
del 5-10% del total de la población infectada.
Durante esta fase intermedia o crónica, los pacientes suelen estar asintomáticos, con o sin adenopatías, plaquetopenia
(sobre todo en los drogadictos) o mínimos trastornos neurológicos. La probabilidad actuarial de que la infección
progrese hacia estadios más avanzados sobrepasa, en los adultos, el 50% (el 80% en los niños) a los 7-10 años de
haberse producido la infección. No parece haber diferencias importantes cuando agrupamos a los pacientes según el
mecanismo de transmisión.12,10,34,35,70-72 Además, existen amplias variaciones individuales, siendo la progresión
más rápida cuando la primoinfección fue sintomática25,40 o cuando la cifra de linfocitos CD4 es baja o la viremia
alta29-32 poco tiempo después de la primoinfección.73,74
Fase final o fase de crisis
En esta fase hay un incremento de la actividad replicativa del virus (hasta 1 de cada 10 linfocitos CD4 puede estar
infectado y la concentración de virus circulantes puede superar las 3.000 unidades infec-tantes y el millón de viriones
(copias de ARN por ml de plasma) (fig. 3). Lo que probablemente ocurre en la realidad es que el sistema inmunológico
ha agotado su capacidad para aclarar virus e ir reponiendo los linfocitos CD4+ aunque no todos los autores aceptan este
modelo. La arquitectura de los ganglios linfáticos está destruida, no se ven centros germinativos, hay una marcada
deplección de linfocitos CD4+ y de células dendríticas y éstas dejan de actuar como filtro, igualándose la carga viral
linfocítica y circulante.20-23,36 Estamos de nuevo en un equilibrio dinámico, pero en una situación en que la carga
viral es muy alta y la reserva de CD4+ muy baja y con una tendencia relativamente rápida al deterioro. Es posible que a
partir de algún momento se llegue a una situación de "no retroceso" en la que el sistema inmunológico es imposible que
se recupere espontáneamente, incluso si erradicáramos el virus. Sin embargo, la capacidad de recuperación de linfocitos
CD4 y su índice de recambio es muy activo, incluso en fases muy avanzadas.5 Clínicamente aparece una alteración del
estado general grave (wasting syndrome), infecciones oportunistas75 ciertos tipos de neoplasias o trastornos neurológicos y es a partir de este momento cuando decimos que el paciente tiene un sida.76-78 El pronóstico, a partir de este
momento, al menos en los pacientes no tratados con antirretrovirales, suele ser malo. La probabilidad de sobrevivir a los
3 años del diagnóstico del sida no acostumbraba a ser superior al 15-30%.79-81 Por debajo de los 200 CD4 a los 3 años,
un 20% todavía puede persistir relativamente asintomá-tico y un 30% desarrollar un sida al cabo de 1-3 años.82 Por
debajo de los 50 CD4, la mediana de supervivencia fue de 1,3 años, pero un 20% estaban vivos a los 2 años.83 Cuando
un paciente cumple criterios de sida el evento inicial, la edad, la vía de transmisión de la infección y la cifra de
linfocitos CD4 tiene valor pronóstico.84 Durante varios años, la zidovudina (AZT) ha sido el único fármaco
antirretroviral que, en un ensayo prospectivo controlado y randomizado81 y en estudios pobla-cionales74 (fig. 6), ha
sido capaz de mejorar la supervivencia de los pacientes con sida,79-81 aunque ello no ha podido ser confirmado en
otros estudios.85 Desde mediados de 1995 se ha visto que las combinaciones de dos inhibidores de la transcriptasa
reversa análogos de los nucleósidos (AZT + ddI, ddC o 3TC) mejoran significa-tivamente la esperanza de vida respecto
a la monoterapia con AZT. Lo mismo es cierto para el caso de la combinación de ritonavir añadido al tratamiento de
base del paciente. Finalmente, combinaciones triples como AZT (o d4T) más 3TC más indinavir son capaces también
de reducir la mortalidad frente a las combinaciones dobles (fig. 7).
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BIBLIOGRAFÍA:
1. La Estrategia de la Medicina Preventiva; Rose G – Ed Masson.
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Capítulo 1
Capítulo 2
Capítulo 3
Capítulo 4
Páginas 112 a 117
2. Moderación en la Actividad Médica Preventiva y Curativa. Gervás J. Gaceta Sanitaria
2006