Kalydeco, INN-ivacaftor

ANEXO I
FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO
1
1.
NOMBRE DEL MEDICAMENTO
Kalydeco 150 mg comprimidos recubiertos con película
2.
COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Cada comprimido recubierto con película contiene 150 mg de ivacaftor.
Excipiente(s) con efecto conocido: cada comprimido recubierto con película contiene 167,2 mg de
lactosa (como monohidrato)
Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.
3.
FORMA FARMACÉUTICA
Comprimido recubierto con película (comprimido)
Comprimidos con forma de cápsula de color azul claro, con la impresión “V 150” en tinta negra en
una cara y nada en la otra (16,5 mm x 8,4 mm en la forma ovalada modificada).
4.
DATOS CLÍNICOS
4.1
Indicaciones terapéuticas
Kalydeco está indicado para el tratamiento de la fibrosis quística (FQ) en pacientes de 6 años de edad
y mayores con la mutación G551D en el gen CFTR (ver secciones 4.4 y 5.1).
4.2
Posología y forma de administración
Únicamente los médicos con experiencia en el tratamiento de la fibrosis quística deben prescribir
Kalydeco. Si se desconoce el genotipo del paciente, se debe utilizar un método de genotipificación
preciso y validado para confirmar la presencia de la mutación G551D en al menos un alelo del gen
CFTR antes de iniciar el tratamiento.
Posología
Adultos, adolescentes y niños de 6 años o mayores
La dosis recomendada es de 150 mg por vía oral cada 12 horas (dosis total diaria de 300 mg).
Kalydeco se debe tomar con alimentos que contengan grasas. Las comidas y los aperitivos
recomendados en las guías de FQ o en recomendaciones nutricionales estándar contienen cantidades
adecuadas de grasas. Ejemplos de comidas que contienen grasas son las preparadas con mantequilla o
aceites o las que contienen huevos, quesos, frutos secos, leche entera o carnes. Se deben evitar los
alimentos que contienen pomelo o naranjas amargas durante el tratamiento con Kalydeco (ver
sección 4.5).
Poblaciones especiales
Pacientes de edad avanzada
No se ha evaluado la seguridad y eficacia de Kalydeco en pacientes de 65 años y mayores.
2
Insuficiencia renal
No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. Se recomienda
precaución mientras se utiliza ivacaftor en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de
creatinina menor o igual a 30 ml/min) o enfermedad renal terminal. (Ver secciones 4.4 y 5.2).
Insuficiencia hepática
No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh Clase A). Se
recomienda una dosis reducida de 150 mg una vez al día en pacientes con insuficiencia hepática
moderada (Child-Pugh Clase B). No hay experiencia del uso de Kalydeco en pacientes con
insuficiencia hepática grave. Por lo tanto, no se recomienda utilizar Kalydeco en estos pacientes a
menos que los beneficios superen los riesgos. En dicho caso, la dosis inicial debe ser de 150 mg cada
2 días. El intervalo de administración debe modificarse de acuerdo con la respuesta clínica y la
tolerabilidad (ver secciones 4.4 y 5.2).
Uso concomitante de inhibidores de CYP3A
La administración concomitante con inhibidores potentes del CYP3A (p. ej. ketoconazol, itraconazol,
posaconazol, voriconazol, telitromicina y claritromicina) requiere ajuste de dosis; esto es, Kalydeco
debe administrarse a una dosis de 150 mg dos veces a la semana (ver secciones 4.4 y 4.5).
Cuando se coadministre con inhibidores moderados del CYP3A (p. ej. fluconazol, eritromicina),
Kalydeco debe administrarse a una única dosis diaria de 150 mg (ver secciones 4.4 y 4.5).
Población pediátrica
No se ha establecido la seguridad y eficacia de Kalydeco en niños menores de 6 años. No se dispone
de datos.
Forma de administración
Vía oral. Se debe indicar a los pacientes que ingieran los comprimidos enteros (es decir, los pacientes
no deben masticar, partir ni disolver el comprimido).
4.3
Contraindicaciones
Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.
4.4
Advertencias y precauciones especiales de empleo
En los estudios 1 y 2 (ver sección 5.1) únicamente se incluyeron pacientes con FQ con la mutación
G551D en al menos un alelo del gen CFTR. Se dispone de poca información en pacientes con un
porcentaje predicho del volumen espiratorio forzado en el primer segundo (VEF1) inferior al 40%
(4 pacientes tratados durante 96 semanas y 8 pacientes tratados durante 48 semanas). La duración
máxima del tratamiento con ivacaftor en pacientes es de 96 semanas sin que se disponga actualmente
de datos de seguridad a más largo plazo.
Pacientes con FQ sin la mutación G551D en el gen CFTR
Los resultados de eficacia de un estudio de fase II en pacientes con FQ homocigotos para la mutación
F508del en el gen CFTR no mostraron una diferencia estadísticamente significativa en el VEF1 a lo
largo de 16 semanas de tratamiento con ivacaftor en comparación con placebo (ver sección 5.1). No se
ha estudiado ivacaftor en otras poblaciones de pacientes con FQ. Por lo tanto, no se recomienda el uso
de Kalydeco en estos pacientes.
Efecto en las pruebas de función hepática
En sujetos con FQ es frecuente un aumento moderado de aminotransferasas (alanina-aminotransferasa
[ALAT] o aspartato-aminotransferasa [ASAT]). En general, la incidencia y las características clínicas
del aumento de aminotransferasas en los ensayos clínicos fueron similares en los grupos de
tratamiento con ivacaftor y con placebo (ver sección 4.8). En el subgrupo de pacientes con
3
antecedentes médicos de aumento de aminotransferasas, se ha notificado un aumento de ALAT o
ASAT con mayor frecuencia en los pacientes tratados con ivacaftor en comparación con los tratados
con placebo. Por lo tanto, se recomienda realizar pruebas de función hepática antes de iniciar el
tratamiento con ivacaftor, cada 3 meses durante el primer año de tratamiento y anualmente a partir de
entonces. Los pacientes que desarrollen un aumento de aminotransferasas no explicado durante el
tratamiento deben ser estrechamente controlados hasta que remitan los valores anómalos y se deberá
considerar la continuación del tratamiento tras la evaluación de los beneficios y los riesgos de cada
paciente en particular.
Insuficiencia renal
Se recomienda precaución mientras se utiliza Kalydeco en pacientes con insuficiencia renal grave o
enfermedad renal terminal (ver secciones 4.2 y 5.2).
Insuficiencia hepática
No se recomienda utilizar Kalydeco en pacientes con insuficiencia hepática grave a menos que los
beneficios esperados superen los riesgos de la sobreexposición. En dicho caso, la dosis inicial de
Kalydeco debe ser 150 mg cada 2 días (ver secciones 4.2 y 5.2).
Pacientes trasplantados
Kalydeco no se ha estudiado en pacientes con FQ que se han sometido a un trasplante de órganos. Por
lo tanto, no se recomienda su utilización en pacientes trasplantados. Ver sección 4.5 para las
interacciones con ciclosporina o tacrolimus.
Interacciones con otros medicamentos
Ivacaftor es un sustrato de las isoenzimas CYP3A4 y CYP3A5. Los medicamentos que inhiben o
inducen la actividad del CYP3A pueden interferir en la farmacocinética de ivacaftor (ver sección 4.5).
Ivacaftor es un inhibidor débil del CYP3A y puede modificar la farmacocinética de los medicamentos
metabolizados a través del sistema CYP3A. Estudios in vitro indican que ivacaftor tiene potencial para
inhibir la glicoproteína P (gp-P) y el CYP2C9. Se debe ajustar la dosis de Kalydeco cuando se utilice
concomitantemente con inhibidores potentes y moderados del CYP3A. La exposición a ivacaftor
disminuye con el uso concomitante de inductores del CYP3A, pudiendo dar lugar a una posible
pérdida de eficacia de Kalydeco (ver secciones 4.2 y 4.5).
Lactosa
Kalydeco contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia
hereditaria de lactasa de Lapp o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este
medicamento.
4.5
Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
El ivacaftor es un sustrato del CYP3A4 y CYP3A5. Es un inhibidor débil del CYP3A y un posible
inhibidor de la gp-P y del CYP2C9.
Medicamentos que afectan a la farmacocinética de ivacaftor:
Inhibidores del CYP3A
Ivacaftor es un sustrato sensible a alteraciones del CYP3A. La coadministración con ketoconazol, un
inhibidor potente del CYP3A, aumentó la exposición a ivacaftor (determinada como área bajo la curva
[AUC]) en 8,5 veces y la exposición al hidroximetil-ivacaftor (M1) en 1,7 veces. Se recomienda
disminuir la dosis de Kalydeco a 150 mg dos veces a la semana si se coadministra con inhibidores
potentes del CYP3A, tales como ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol, telitromicina y
claritromicina.
La coadministración con fluconazol, un inhibidor moderado del CYP3A, aumentó la exposición a
ivacaftor en 3 veces y la exposición a M1 en 1,9 veces. Se recomienda disminuir la dosis de Kalydeco
a 150 mg una vez al día en los pacientes que tomen concomitantemente inhibidores moderados del
CYP3A, tales como fluconazol y eritromicina.
4
La coadministración de Kalydeco con zumo de pomelo, que contiene uno o más componentes que
inhiben de forma moderada el CYP3A, puede aumentar la exposición a ivacaftor. Se deben evitar los
alimentos que contengan pomelo o naranjas amargas durante el tratamiento con Kalydeco.
Inductores del CYP3A
La coadministración de ivacaftor con rifampicina, un inductor potente del CYP3A, disminuyó la
exposición a ivacaftor (AUC) en un 89% y la exposición a M1 en un 75%. No se recomienda la
coadministración con inductores potentes del CYP3A, tales como rifampicina, rifabutina, fenobarbital,
carbamazepina, fenitoína y hierba de San Juan (Hypericum perforatum).
El uso concomitante de inductores débiles a moderados del CYP3A (p. ej. dexametasona, prednisona a
altas dosis) puede disminuir la exposición a ivacaftor y, por lo tanto, puede reducir la eficacia de
Kalydeco.
Medicamentos afectados por ivacaftor:
Sustratos del CYP3A, de la P-gp o del CYP2C9
Ivacaftor y su metabolito, M1, pueden inhibir el CYP3A y la gp-P. La coadministración con
midazolam (oral), un sustrato sensible a alteraciones del CYP3A, aumentó la exposición a midazolam
en 1,5 veces, lo que es coherente con la inhibición débil del CYP3A por ivacaftor. La administración
de Kalydeco puede aumentar la exposición sistémica a los medicamentos que son sustratos del
CYP3A y/o de la gp-P, lo que puede aumentar o prolongar su efecto terapéutico y sus reacciones
adversas. La utilización concomitante con midazolam, alprazolam, diazepam o triazolam debe hacerse
con precaución, vigilando los efectos adversos asociados a benzodiazepinas. Asimismo se debe usar
con precaución y monitorizar de forma adecuada cuando se utilice concomitantemente digoxina,
ciclosporina o tacrolimus. Ivacaftor puede inhibir el CYP2C9. Por lo tanto, se recomienda controlar el
INR durante la coadministración con warfarina.
Otras recomendaciones
En un estudio de interacción con un anticonceptivo oral de estrógeno/progesterona se observó que
ivacaftor no afectó significativamente a la exposición al anticonceptivo oral. No se espera que
ivacaftor modifique la eficacia de los anticonceptivos orales. Por lo tanto, no es necesario ajustar la
dosis de los anticonceptivos orales.
En un estudio de interacción con rosiglitazona, un sustrato del CYP2C8,no se observó ningún efecto
significativo en la exposición a rosiglitazona. Por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis de sustratos
del CYP2C8 como rosiglitazona.
En un estudio de interacción con desipramina, un sustrato del CYP2D6, no se observó ningún efecto
significativo en la exposición a desipramina. Por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis de sustratos
del CYP2D6 como desipramina.
Los estudios de interacciones se han realizado solo en adultos.
4.6
Fertilidad, embarazo y lactancia
Embarazo
No se han realizado estudios adecuados y bien controlados con Kalydeco en mujeres embarazadas. Se
han realizado estudios de toxicidad para el desarrollo en ratas y conejos con dosis de hasta 5 veces la
dosis diaria en humanos que no han revelado indicios de daño fetal debido a ivacaftor (ver
sección 5.3). Puesto que los estudios de reproducción en animales no siempre predicen la respuesta en
humanos, Kalydeco se debe utilizar durante el embarazo solamente en caso de ser claramente
necesario.
5
Lactancia
Se desconoce si ivacaftor y/o sus metabolitos se excretan en la leche materna. Ivacaftor se excreta en
la leche de ratas hembra en periodo de lactancia. No se ha establecido si el uso de Kalydeco es seguro
durante la lactancia. Kalydeco debe utilizarse únicamente durante la lactancia si el posible beneficio
supera el posible riesgo.
Fertilidad
Ivacaftor afectó los índices de rendimiento reproductivo y fertilidad en ratas macho y hembra a dosis
de 200 mg/kg/día (aproximadamente 5 y 6 veces, respectivamente, la dosis máxima recomendada en
humanos en base a la suma de las AUC de ivacaftor y sus metabolitos) cuando las hembras fueron
tratadas antes y durante el inicio de la gestación (ver sección 5.3). No se observaron efectos en los
índices de rendimiento reproductivo y fertilidad en ratas macho y hembra a dosis ≤100 mg/kg/día
(aproximadamente 3 veces la dosis máxima recomendada en humanos en base a la suma de las AUC
de ivacaftor y sus metabolitos).
4.7
Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
Se han notificado mareos en pacientes que recibieron Kalydeco, lo que puede afectar la capacidad para
conducir y utilizar máquinas (ver sección 4.8). Se debe aconsejar a los pacientes que experimenten
mareos que no conduzcan ni utilicen máquinas hasta que los síntomas remitan.
4.8
Reacciones adversas
Resumen del perfil de seguridad
El perfil de seguridad de Kalydeco se basa en los datos agrupados de los estudios clínicos de fase III
controlados con placebo realizados en 109 pacientes que recibieron ivacaftor y 104 pacientes que
recibieron placebo durante un periodo de hasta 48 semanas.
Las reacciones adversas más frecuentes experimentadas por los pacientes que recibieron ivacaftor en
los estudios de fase III controlados con placebo agrupados fueron dolor abdominal (15,6% frente a
12,5% con placebo), diarrea (12,8% frente a 9,6% con placebo), mareos (9,2% frente a 1,0% con
placebo), exantema (12,8% frente a 6,7% con placebo), reacciones en las vías respiratorias altas (que
incluyen infección de las vías respiratorias altas, congestión nasal, eritema faríngeo, dolor orofaríngeo,
rinitis, congestión de los senos paranasales y nasofaringitis) (63,3% frente a 50,0% con placebo),
cefalea (23,9% frente a 16,3% con placebo) y aislamiento de bacterias en esputo (7,3% frente a 3,8%
con placebo). Dos pacientes del grupo de ivacaftor notificaron una reacción adversa grave: dolor
abdominal.
Listado tabulado de reacciones adversas
Las reacciones adversas identificadas en los pacientes que tenían la mutación G551D en al menos un
alelo, de 6 años y mayores (estudios de fase III agrupados) se presentan en la Tabla 1 y se enumeran
conforme a la clasificación de órganos del sistema, término preferente y frecuencia. Las reacciones
adversas se enumeran conforme a la convención MedDRA sobre frecuencia: muy frecuentes (≥1/10);
frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100); raras (≥1/10.000 a <1/1.000); muy
raras (<1/10.000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).
6
Tabla 1. Reacciones adversas en pacientes de 6 años y mayores con la mutación G551D en el gen
CFTR tratados con Kalydeco
Clasificación de órganos del
sistema
Infecciones e infestaciones
Trastornos del sistema nervioso
Trastornos del oído y del
laberinto
Trastornos respiratorios,
torácicos y mediastínicos
Trastornos gastrointestinales
Trastornos de la piel y del tejido
subcutáneo
Trastornos del aparato
reproductor y de la mama
Exploraciones complementarias
Frecuencia
poco frecuentes
poco frecuentes
muy frecuentes
muy frecuentes
frecuentes
frecuentes
muy frecuentes
Reacciones adversas
(Término preferente)
Kalydeco
N=109
Nasofaringitis
Infección de vías respiratorias
altas
Rinitis
Cefalea
Mareos
Molestia en el oído
Otalgia
Acúfenos
Hiperemia de la membrana
timpánica
Taponamiento del oído
Trastorno vestibular
Congestión nasal
Dolor orofaríngeo
Eritema faríngeo
Congestión de senos paranasales
Dolor abdominal
muy frecuentes
Diarrea
muy frecuentes
Exantema
poco frecuentes
poco frecuentes
poco frecuentes
poco frecuentes
poco frecuentes
frecuentes
Inflamación mamaria
Masa en mama
Ginecomastia
Trastorno del pezón
Dolor de pezón
Bacterias en esputo
muy frecuentes
muy frecuentes
frecuentes
muy frecuentes
frecuentes
frecuentes
frecuentes
frecuentes
frecuentes
Descripción de reacciones adversas seleccionadas
Exantema
En los estudios clínicos controlados con placebo de 48 semanas de duración, la incidencia de
exantema fue del 12,8% en los pacientes tratados con Kalydeco. Estos acontecimientos se describieron
con una intensidad leve o moderada, ninguno fue grave y ningún paciente suspendió el tratamiento por
el exantema.
Trastornos del oído y del laberinto
Durante los estudios clínicos controlados con placebo de 48 semanas de duración, la incidencia de
trastornos del oído y del laberinto fue del 9,2% en los pacientes tratados con Kalydeco. La mayoría de
los acontecimientos se describieron con una intensidad de leve a moderada, un acontecimiento de
dolor de oído se describió como severo, ninguno fue grave y ningún paciente suspendió el tratamiento
por los trastornos del oído y del laberinto.
Trastornos del sistema nervioso
Cefalea
Durante los estudios clínicos controlados con placebo de 48 semanas de duración, la incidencia de
cefalea fue del 23,9% en los pacientes tratados con Kalydeco. Estos acontecimientos se describieron
7
con una intensidad de leve a moderada, ninguno fue grave y ningún paciente suspendió el tratamiento
por la cefalea.
Mareos
Durante los estudios clínicos controlados con placebo de 48 semanas de duración, la incidencia de
mareos fue del 9,2% en los pacientes tratados con Kalydeco. Estos acontecimientos se describieron
con una intensidad de leve a moderada, ninguno fue grave y ningún paciente suspendió el tratamiento
por los mareos.
Reacciones en las vías respiratorias altas
Durante los estudios clínicos controlados con placebo de 48 semanas de duración, la incidencia de
reacciones en las vías respiratorias altas (infección del tracto respiratorio superior, congestión nasal,
eritema faríngeo, dolor orofaríngeo, rinitis, congestión de los senos paranasales y nasofaringitis) fue
del 63,3% en los pacientes tratados con Kalydeco. La mayoría de los acontecimientos se describieron
con una intensidad de leve a moderada,un acontecimiento de infección de las vías respiratorias altas y
un acontecimiento de congestión nasal se describieron como severos, ninguno fue grave y ningún
paciente suspendió el tratamiento por las reacciones en las vías respiratorias altas.
Anomalías de laboratorio
Aumento de aminotransferasas
En los estudios clínicos controlados con placebo de 48 semanas de duración, la incidencia de niveles
máximos de aminotransferasas (ALAT o ASAT) >8, >5 o >3 veces el LSN fue del 1,8%, 2,7% y 6,3%
en los pacientes tratados con Kalydeco y del 1,5%, 2,3% y 8,4% en los pacientes tratados con placebo,
respectivamente. Tres pacientes, 2 (1,5%) en el grupo de placebo y 1 (0,5%) en el grupo de Kalydeco
suspendieron de forma definitiva el tratamiento por el aumento de aminotransferasas, todos ellos con
valores >8 veces el LSN. Ningún paciente tratado con Kalydeco experimentó un aumento de
aminotransferasas >3 veces el LSN asociado a un aumento de bilirrubina total >1,5 veces el LSN. En
los pacientes tratados con Kalydeco, la mayoría de los aumentos de aminotransferasas de hasta 5 veces
el LSN remitió sin necesidad de interrumpir el tratamiento. Se interrumpió la administración de
Kalydeco en la mayoría de los pacientes con un aumento de aminotransferasas >5 veces el LSN. En
todos los casos en los que se interrumpió la administración debido al aumento de aminotransferasas, se
pudo volver a reinstaurar la administración de Kalydeco (ver sección 4.4).
Población pediátrica
En la Tabla 2 se enumeran las reacciones adversas conforme a la clasificación de órganos del sistema,
término preferente y frecuencia en los pacientes pediátricos de 6 a 17 años tratados con Kalydeco en
los dos estudios clínicos de fase III de 48 semanas de duración en pacientes con FQ con la mutación
G551D. Los datos de seguridad se limitan a 23 pacientes de 6 a 11 años y a 22 pacientes de 12 a
17 años. Las reacciones adversas se enumeran conforme a la convención MedDRA sobre frecuencia:
muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1.000) a <1/100); raras
(≥1/10.000 a <1/1.000); muy raras (<1/10.000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de
los datos disponibles).
Tabla 2. Reacciones adversas en los pacientes de 6 a 17 años con la mutación G551D en el gen
CFTR tratados con Kalydeco
Clasificación de órganos
Frecuencia
Reacciones adversas
del sistema
(Término preferente)
Kalydeco
6 a 11
12 a 17
años
años
N=23
N=22
Infecciones e infestaciones
muy frecuente muy frecuente Nasofaringitis
muy frecuente muy frecuente Infección de vías respiratorias
altas
frecuente
muy frecuente Rinitis
Trastornos del sistema
muy frecuente muy frecuente Cefalea
nervioso
no observada
muy frecuente Mareos
8
Tabla 2. Reacciones adversas en los pacientes de 6 a 17 años con la mutación G551D en el gen
CFTR tratados con Kalydeco
Clasificación de órganos
Frecuencia
Reacciones adversas
del sistema
(Término preferente)
Kalydeco
6 a 11
12 a 17
años
años
N=23
N=22
frecuente
frecuente
Otalgia
frecuente
no observada
Hiperemia de la membrana
timpánica
Trastornos respiratorios,
muy frecuente muy frecuente Congestión nasal
torácicos y mediastínicos
muy frecuente muy frecuente Dolor orofaríngeo
frecuente
no observada
Eritema faríngeo
Trastornos gastrointestinales muy frecuente muy frecuente Dolor abdominal
Trastornos de la piel y del
tejido subcutáneo
Exploraciones
complementarias
4.9
muy frecuente
no observada
Diarrea
frecuente
muy frecuente
Exantema
frecuente
muy frecuente
Bacterias en esputo
Sobredosis
No existe un antídoto específico para la sobredosis de Kalydeco. El tratamiento de la sobredosis
consiste en medidas de soporte general que incluyen control de las constantes vitales, pruebas de
función hepática y observación del estado clínico del paciente.
5.
PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1
Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: Otros productos del sistema respiratorio, código ATC: pendiente de
asignación
Mecanismo de acción
Ivacaftor es un potenciador selectivo de la proteína CFTR, es decir, in vitro ivacaftor incrementa la
apertura del canal de CFTR aumentando el transporte de cloruro. Sin embargo, no se ha elucidado por
completo el mecanismo exacto que lleva al ivacaftor a prolongar la actividad de apertura de algunas
formas de CFTR mutantes.
Efectos farmacodinámicos
En los ensayos clínicos (Estudios 1 y 2) en pacientes con la mutación G551D en un alelo del gen
CFTR, ivacaftor dio lugar a una reducción rápida (15 días), sustancial (el cambio medio del cloruro en
sudor desde el valor basal hasta la semana 24 fue de -48 mmol/l [IC 95% -51, -45] y de -54 mmol/l [IC
95% -62, -47] respectivamente) y sostenida (hasta 48 semanas) en la concentración de cloruro en
sudor.
Eficacia clínica y seguridad
La eficacia de Kalydeco se evaluó en dos estudios de fase III, aleatorizados, doble ciego, controlados
con placebo, multicéntricos, en pacientes con FQ clínicamente estables que presentaban la mutación
G551D en al menos un alelo del gen CFTR y tenían un VEF1 ≥40% del predicho.
Los pacientes de ambos estudios se aleatorizaron 1:1 a recibir 150 mg de Kalydeco o placebo cada
12 horas con alimentos de contenido graso durante 48 semanas, además de los tratamientos prescritos
9
para la FQ (p. ej. tobramicina, dornasa alfa). No se permitió el uso de solución salina hipertónica
inhalada.
El estudio 1 evaluó 161 pacientes de 12 años o mayores de los cuales 122 (75,8%) presentaban la
mutación F508del en el segundo alelo. La frecuencia de utilización de ciertos medicamentos en los
pacientes del grupo placebo al inicio del estudio fue mayor que la del grupo de ivacaftor. Estos
medicamentos incluyeron dornasa alfa (73,1% frente a 65,1%), salbutamol (53,8% frente a 42,2%),
tobramicina (44,9% frente a 33,7%) y salmeterol/fluticasona (41,0% frente a 27,7%). En la basal, el
valor medio predicho de VEF1 fue del 63,6% (rango: 31,6% a 98,2%) y la edad media fue de 26 años
(rango: 12 a 53 años).
El estudio 2 evaluó 52 pacientes de 6 a 11 años de edad en el momento de la selección; el peso
corporal medio (DE) fue de 30,9 (8,63) kg; 42 (80,8%) pacientes presentaban la mutación F508del en
el segundo alelo. En la basal, el valor medio predicho de VEF1 fue del 84,2% (rango: 44,0% a 133,8%)
y la edad media fue de 9 años (rango: 6 a 12 años); 8 (30,8%) pacientes del grupo placebo y 4 (15,4%)
pacientes del grupo de ivacaftor tenían un VEF1 inferior al 70% del predicho en la basal.
La variable principal de eficacia en ambos estudios fue el cambio absoluto medio a las 24 semanas de
tratamiento respecto al valor basal en el porcentaje predicho del VEF1.
La diferencia de tratamiento entre ivacaftor y placebo en el cambio absoluto medio (IC 95%) del
porcentaje predicho de VEF1 desde el valor basal hasta la semana 24 fue de 10,6 puntos porcentuales
(8,6; 12,6) en el estudio 1 y de 12,5 puntos porcentuales (6,6; 18,3) en el estudio 2. La diferencia de
tratamiento entre ivacaftor y placebo en el cambio relativo medio (IC 95%) del porcentaje predicho de
VEF1 desde el valor basal hasta la semana 24 fue de 17,1% (13,9; 20,2) en el estudio 1 y de 15,8%
(8,4; 23,2) en el estudio 2. El cambio medio desde el valor basal hasta la semana 24 en VEF1 (l) fue de
0,37 l en el grupo de ivacaftor y de 0,01 l en el grupo placebo en el estudio 1 y de 0,30 l en el grupo de
ivacaftor y de 0,07 l en el grupo placebo en el estudio 2. En ambos estudios, la mejoría del VEF1 fue
de inicio rápido (día 15) y se mantuvo hasta la semana 48.
La diferencia de tratamiento entre ivacaftor y placebo en el cambio absoluto medio (IC 95%) del
porcentaje predicho de VEF1 desde el valor basal hasta la semana 24 en pacientes de 12 a 17 años fue
de 11,9 puntos porcentuales (5,9; 17,9) en el estudio 1. La diferencia de tratamiento entre ivacaftor y
placebo en el cambio absoluto medio (IC 95%) del porcentaje predicho de VEF1 desde el valor basal
hasta la semana 24 en pacientes con un valor basal predicho de VEF1 superior al 90% fue de
6,9 puntos porcentuales (-3,8; 17,6) en el estudio 2.
Los resultados correspondientes a las variables secundarias clínicamente relevantes se muestran en la
Tabla 3.
10
Tabla 3. Efecto de ivacaftor en otras variables de eficacia en los estudios 1 y 2
Estudio 1
Estudio 2
Diferencia de
Diferencia de
tratamientosa
tratamientosa
Variable
(IC 95%)
Valor p
(IC 95%)
Valor p
Cambio absoluto medio desde el valor basal en la puntuación del dominio respiratorio en
CFQ-Rb (puntos)c
Hasta la semana 24
8,1
<0,0001
6,1
0,1092
(4,7; 11,4)
(-1,4; 13,5)
Hasta la semana 48
8,6
<0,0001
5,1
0,1354
(5,3; 11,9)
(-1,6; 11,8)
Riesgo relativo de exacerbación pulmonar
Hasta la semana 24
0,40d
0,0016
NA
NA
Hasta la semana 48
0,46d
0,0012
NA
NA
Cambio absoluto medio desde el valor basal en el peso corporal (kg)
En la semana 24
2,8
<0,0001
1,9
0,0004
(1,8; 3,7)
(0,9; 2,9)
En la semana 48
2,7
0,0001
2,8
0,0002
(1,3; 4,1)
(1,3; 4,2)
Cambio absoluto medio desde el valor basal en el IMC (kg/m2)
En la semana 24
0,94
<0,0001
(0,62; 1,26)
En la semana 48
0,93
<0,0001
(0,48; 1,38)
Cambio medio desde el valor basal en la puntuación z
0,81
(0,34; 1,28)
1,09
(0,51; 1,67)
0,0008
0,0003
Puntuación z del peso para
0,33
0,0260
0,39
<0,0001
la edad en la semana 48e
(0,04; 0,62)
(0,24; 0,53)
Puntuación z del IMC para
0,33
0,0490
0,45
<0,0001
e
la edad en la semana 48
(0,002; 0,65)
(0,26; 0,65)
IC: Intervalo de confianza; NA: no analizado debido a la baja incidencia de acontecimientos
a
Diferencia de tratamientos = efecto de ivacaftor – efecto de placebo
b
CFQ-R: El Cuestionario Revisado de Fibrosis Quística es una determinación de la calidad de vida
relacionada con la salud, específica de la enfermedad, la FQ
c
Los datos del estudio 1 fueron agrupados a partir del CFQ-R para adultos/adolescentes y del
CFQ-R para niños de 12 a 13 años; los datos del estudio 2 se obtuvieron a partir del CFQ-R para
niños de 6 a 11 años
d
Hazard ratio (índice de riesgo) de tiempo hasta la primera exacerbación pulmonar
e
En sujetos menores de 20 años (curvas de crecimiento del CDC)
Estudio 3: estudio en pacientes con FQ con la mutación F508del en el gen CFTR
El estudio 3 (Parte A) fue un estudio de fase II, de grupos paralelos, controlado con placebo, doble
ciego, aleatorizado 4:1, de 16 semanas de duración, en el que se administró ivacaftor (150 mg cada
12 horas) a 140 pacientes con FQ de 12 años y mayores que eran homocigotos para la mutación
F508del del gen CFTR y con un VEF1 ≥40% del predicho.
El cambio absoluto medio desde el valor basal hasta la semana 16 en el porcentaje predicho de VEF1
(variable principal de eficacia) fue de 1,5 puntos porcentuales en el grupo de ivacaftor y
de -0,2 puntos porcentuales en el grupo de placebo. La diferencia de tratamientos estimada para
ivacaftor frente a placebo fue de 1,7 puntos porcentuales (IC 95%: -0,6; 4,1); esta diferencia no fue
estadísticamente significativa (P = 0,15).
Estudio 4: estudio de extensión abierta
El estudio 4 es un estudio de extensión abierta, en curso, para evaluar la eficacia y seguridad del
tratamiento prolongado con ivacaftor administrado por vía oral (150 mg cada 12 horas) en pacientes
procedentes de los estudios 1 y 2. El rango del porcentaje predicho de VEF1 al comienzo del estudio 4
11
fue del 29,1% al 126,7%. Se permitió el uso de solución salina hipertónica inhalada. Se realizó un
análisis intermedio previamente especificado después de que todos los pacientes del estudio 1
hubieran recibido 48 semanas de tratamiento con ivacaftor en el estudio 4 y todos los pacientes del
estudio 2 hubieran recibido 24 semanas de tratamiento con ivacaftor en el estudio 4.
En los pacientes tratados con placebo en el estudio 1, tras 48 semanas de tratamiento con ivacaftor en
el estudio 4 (63 pacientes) se observó una mejoría en el cambio absoluto medio del porcentaje
predicho deVEF1 hasta la semana 48 de 9,4 puntos porcentuales, similar al observado en los pacientes
tratados con ivacaftor en el estudio 1 controlado con placebo. En los pacientes tratados con ivacaftor
en el estudio 1, tras 48 semanas de tratamiento con ivacaftor en el estudio 4 (73 pacientes) se observó
un cambio absoluto medio del porcentaje predicho de VEF1 desde el valor basal en el estudio 1 hasta
la semana 96 de 9,5 puntos porcentuales, similar al observado en la semana 48 (10,5 puntos
porcentuales) en el estudio 1.
En los pacientes tratados con placebo en el estudio 2, tras 24 semanas de tratamiento con ivacaftor en
el estudio 4 (22 pacientes) se observó una mejoría en el cambio absoluto medio del porcentaje
predicho de VEF1 hasta la semana 24 de 8,1 puntos porcentuales, similar al observado en los pacientes
tratados con ivacaftor en el estudio 2 controlado con placebo. En los pacientes tratados con ivacaftor
en el estudio 2, tras 24 semanas de tratamiento con ivacaftor en el estudio 4 (26 pacientes) se observó
un cambio absoluto medio del porcentaje predicho de VEF1 desde el valor basal en el estudio 2 hasta
la semana 72 de 10,1 puntos porcentuales, similar al observado en la semana 48 (10,0 puntos
porcentuales) en el estudio 2.
Población pediátrica
La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los
resultados de los ensayos realizados con Kalydeco en uno o más grupos de la población pediátrica con
fibrosis quística (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en población pediátrica).
5.2
Propiedades farmacocinéticas
La farmacocinética de ivacaftor es similar en voluntarios adultos sanos y pacientes con FQ.
Después de la administración oral de una dosis única de 150 mg a voluntarios sanos con comida, la
media (± DE) de AUC y de Cmáx fue de 10600 (5260) ng*h/ml y de 768 (233) ng/ml, respectivamente.
Después de la administración cada 12 horas, las concentraciones plasmáticas en estado estacionario de
ivacaftor se alcanzaron a los 3 a 5 días, con una tasa de acumulación que osciló entre 2,2 y 2,9.
Absorción
Después de la administración oral de dosis múltiples de ivacaftor, la exposición a ivacaftor aumentó
por lo general con la dosis, desde 25 mg cada 12 horas hasta 450 mg cada 12 horas. La exposición
aivacaftor aumentó aproximadamente de 2 a 4 veces cuando se administró con alimentos con
contenido graso. Por lo tanto, ivacaftor se debe administrar con alimentos que contengan grasas. La
mediana (rango) de tmáx es aproximadamente de 4,0 (3,0; 6,0) horas con comida.
Distribución
Aproximadamente el 99% de ivacaftor se fija a las proteínas plasmáticas, principalmente a la alfa-1
glicoproteína ácida y a la albúmina. Ivacaftor no se fija a los eritrocitos humanos.
El volumen de distribución aparente (Vz/F) de ivacaftor después de una dosis única de 275 mg con
comida fue similar en voluntarios sanos y pacientes con FQ. Después de la administración oral de
150 mg cada 12 horas durante 7 días a voluntarios sanos con comida, el volumen de distribución
aparente medio (± DE) fue de 353 (122) l.
Biotransformación
Ivacaftor se metaboliza extensamente en humanos. Los datos in vitro e in vivo indican que ivacaftor se
metaboliza principalmente por el CYP3A. M1 y M6 son los dos metabolitos principales de ivacaftor
en humanos. M1 tiene aproximadamente un sexto de la potencia deivacaftor y se considera
12
farmacológicamente activo. M6 tiene menos de una cincuentava parte de la potencia deivacaftor y no
se considera farmacológicamente activo.
Eliminación
Tras administración oral, la mayor parte de ivacaftor (87,8%) se elimina en heces después de la
conversión metabólica. Los metabolitos principales M1 y M6 representan aproximadamente el 65% de
la dosis total eliminada con un 22% en forma de M1 y un 43% en forma de M6. La excreción urinaria
de ivacaftor como compuesto original sin alterar fue insignificante. La semivida terminal aparente fue
aproximadamente de 12 horas tras una única dosis con comida. El aclaramiento aparente (CL/F) de
ivacaftor fue similar en voluntarios sanos y pacientes con FQ. La media (± DE) del CL/F para la dosis
de 150 mg fue de 17,3 (8,4) l/h en sujetos sanos en estado estacionario.
Proporcionalidad con la dosis y el tiempo
La farmacocinética de ivacaftor es en general lineal con respecto al tiempo o en el intervalo de dosis
de 25 mg a 250 mg.
Relación farmacocinética/farmacodinámica
El análisis FC/FD poblacional de los datos globales de los estudios de fase IIa y III en pacientes con
una mutación G551D mostró que la relación entre el VEF1 y la exposición a ivacaftor se podía
modelar a través de un modelo de Emáx con una CE50 de 45 ng/ml y una CE90 correspondiente de
405 ng/ml. En consecuencia, la mediana de Cmín correspondiente a la CE90 se eligió como el parámetro
farmacocinético diana para eficacia.
Insuficiencia hepática
Tras una única dosis de 150 mg de ivacaftor, los sujetos con insuficiencia hepática moderada
(Child-Pugh Clase B, puntuación 7 a 9) presentaron una Cmáx de ivacaftor similar (media [±DE] de
735 [331] ng/ml), pero el AUC0-∞ de ivacaftor aumentó aproximadamente el doble (media [±DE] de
16 800 [6140] ng*h/ml) en comparación con sujetos sanos emparejados de acuerdo a variables
demográficas. Las simulaciones para predecir la exposición en estado estacionario a ivacaftor
mostraron que al reducir la dosis de 150 mg cada 12 horas a 150 mg una vez al día, los sujetos con
insuficiencia hepática moderada presentarían unos valores de Cmín en estado estacionario similares a
los obtenidos con una dosis de 150 mg cada 12 horas en sujetos con FQ. Por lo tanto, se recomienda
una dosis reducida de 150 mg una vez al día en pacientes con insuficiencia hepática moderada. No se
ha estudiado el impacto de la insuficiencia hepática leve (Child-Pugh Clase A, puntuación 5 a 6) en la
farmacocinética de ivacaftor, pero se espera que el aumento en el AUC0-∞ de ivacaftor no llegue al
doble. Por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis en los pacientes con insuficiencia hepática leve. No
se han realizado estudios en pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh Clase C,
puntuación 10 a 15), pero se espera que la exposición sea mayor que en los pacientes con insuficiencia
hepática moderada. Por lo tanto, no se recomienda utilizar Kalydeco en pacientes con insuficiencia
hepática grave a menos que los beneficios superen los riesgos. En dicho caso, la dosis inicial debe ser
de 150 mg cada 2 días. El intervalo de administración se debe modificar de acuerdo con la respuesta
clínica y la tolerabilidad (ver secciones 4.2 y 4.4).
Insuficiencia renal
No se han realizado estudios farmacocinéticos con ivacaftor en pacientes con insuficiencia renal. En
un estudio farmacocinético realizado en seres humanos, se observó que la eliminación deivacaftor y
sus metabolitos en la orina es mínima (solo el 6,6% de la radiactividad total se recuperó en la orina).
La excreción urinaria de ivacaftor en forma inalterada fue insignificante (menos del 0,01% tras la
administración oral de una única dosis de 500 mg). Por lo tanto, no se recomienda ajustar la dosis en
pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. Sin embargo, se recomienda precaución cuando se
administre ivacaftor a pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina menor o
igual a 30 ml/min) o con enfermedad renal terminal (ver secciones 4.2 y 4.4).
Población pediátrica
En base a un análisis farmacocinético poblacional, la absorción en niños (2,99 h para la absorción de
orden cero y 0,546 h-1 para la constante de velocidad de absorción [ka]) no es diferente de la de los
13
adultos. Sin embargo, el aclaramiento corporal total predicho fue menor en niños (p. ej. 10 l/h para un
niño de 20 kg) que en adultos (p. ej. 18,9 l/h para un varón de 70 kg), lo que dio lugar a un AUC
mayor en niños que en adultos de acuerdo a la determinación de la exposición a partir de los datos
observados.
De acuerdo a la cuantificación de la exposición a partir de los datos observados en los estudios de fase
II y III, la pauta con la dosis de 150 mg cada 12 horas dio lugar a una mediana y una media (DE) de
Cmín de ivacaftor de 752 y 1180 (854) ng/ml en sujetos de 6 a 11 años, 492 y 556 (356) ng/ml en
sujetos de 12 a 17 años y 690 y 774 (468) ng/ml en sujetos adultos. La mediana y la media de los
valores correspondientes de AUC fueron 16560 y 18200 (6547) ng/ml.h en niños de 6 a 11 años, 8122
y 8536 (3064) ng/ml.h en adolescentes de 12 a 17 años, y 8770 y 9508 (3763) ng/ml.h en adultos.
Población de edad avanzada
Los estudios clínicos de ivacaftor no incluyeron pacientes de 65 años y mayores. Por lo tanto, no se ha
establecido la eficacia y seguridad de ivacaftor en pacientes de edad avanzada.
Sexo
El efecto del sexo en la farmacocinética de ivacaftor se evaluó en el análisis farmacocinético
poblacional de los datos procedentes de los estudios clínicos de ivacaftor. No es necesario ajustar la
dosis en función del sexo.
5.3
Datos preclínicos sobre seguridad
En los estudios preclínicos las reacciones observadas ocurrieron únicamente a exposiciones
consideradas suficientemente superiores a la máxima humana, lo que indica poca relevancia para su
uso clínico.
Ivacaftor produjo un efecto inhibidor dependiente de la concentración en las corrientes de cola del
canal hERG (gen humano relacionado con el eter-a-go-go), con una CI15 de 5,5 µM, que es
comparable a la Cmáx (5,0 µM) de ivacaftor a dosis terapéuticas. Sin embargo, no se observó una
prolongación del intervalo QT inducida por ivacaftor en un estudio de telemetría en perros a dosis
únicas de hasta 60 mg/kg, ni en las determinaciones del ECG de los estudios con dosis repetidas de
hasta 1 año de duración al nivel de dosis de 60 mg/kg/día en perros (Cmáx después de 365 días = 36,2 a
47,6 μM). Ivacaftor produjo un aumento relacionado con la dosis, aunque transitorio, en los
parámetros de la presión sanguínea en perros con dosis orales únicas de hasta 60 mg/kg.
Ivacaftor no produjo toxicidad en el aparato reproductor de ratas macho y hembra a dosis de 200 y
100 mg/kg/día, respectivamente. En hembras, dosis superiores a esta se asociaron a una disminución
del índice de fertilidad global, número de gestaciones, número de cuerpos lúteos y sitios de
implantación, así como cambios en el ciclo estral. En machos, se observó una disminución ligera del
peso de las vesículas seminales.
Ivacaftor no resultó teratogénico cuando se administró por vía oral a ratas y conejas preñadas durante
la fase de organogénesis del desarrollo fetal a dosis de aproximadamente 12 veces la exposición en
seres humanos con la dosis terapéutica. A dosis tóxicas para las madres en ratas, ivacaftor produjo
una disminución en el peso corporal de los fetos, un aumento en la incidencia de costillas cervicales,
costillas hipoplásicas, costillas flotantes e irregularidades en el esternón, entre ellas, fusiones. Se
desconoce la relevancia de estos hallazgos para los seres humanos.
Ivacaftor no produjo defectos en el desarrollo de las crías de ratas preñadas que recibieron dosis orales
de 100 mg/kg/día desde la gestación hasta el parto y durante el destete. Dosis por encima de esta
produjeron una disminución del 92% y 98% de los índices de supervivencia y lactancia,
respectivamente, así como una disminución en el peso corporal de las crías.
Los estudios de dos años en ratones y ratas para evaluar el potencial carcinogénico de ivacaftor
demostraron que ivacaftor no fue carcinogénico en ninguna de estas especies. La exposición
plasmática a ivacaftor en ratones a la dosis no carcinogénica (200 mg/kg/día, la dosis más alta
analizada) fue aproximadamente de 4 a 7 veces más alta que los niveles plasmáticos medidos en seres
14
humanos tras el tratamiento con ivacaftor. La exposicióon plasmática a ivacaftor en ratas a la dosis no
carcinogénica (50 mg/kg/día, la dosis más alta analizada) fue aproximadamente de 17 a 31 veces más
alta que los niveles plasmáticos medidos en seres humanos tras el tratamiento con ivacaftor.
Ivacaftor no fue genotóxico en la batería de pruebas estándar in vitro e in vivo.
6.
DATOS FARMACÉUTICOS
6.1
Lista de excipientes
Núcleo del comprimido
Celulosa microcristalina
Lactosa monohidrato
Succinato acetato de hipromelosa
Croscarmelosa de sodio
Lauril sulfato sódico
Dióxido de silicio coloidal
Estearato de magnesio
Película del comprimido
Alcohol polivinílico
Dióxido de titanio (E171)
Macrogol
Talco
Laca de aluminio índigo carmín (E132)
Cera de carnauba
Tinta de impresión
Goma laca
Óxido de hierro negro (E172)
Propilenglicol
Hidróxido de amonio
6.2
Incompatibilidades
No procede.
6.3
Periodo de validez
30 meses
6.4
Precauciones especiales de conservación
Conservar por debajo de 30ºC
6.5
Naturaleza y contenido del envase
Los comprimidos de Kalydeco están envasados en blísters termoformados (policlorotrifluoroetileno
(PCTFE)/papel de aluminio) o en un frasco de polietileno de alta densidad (HDPE) con un cierre de
polipropileno con sello de inducción revestido de aluminio y un desecante con tamiz molecular.
Se presenta en los siguientes tamaños de envase:
−
Envase blíster que contiene 56 comprimidos recubiertos con película
−
Frasco que contiene 56 comprimidos recubiertos con película
Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.
15
6.6
Precauciones especiales de eliminación
Ninguna especial.
7.
TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Vertex Pharmaceuticals (U.K.) Limited
Cardinal Point
Park Road
Rickmansworth
Herts WD3 1RE
Reino Unido
Tel.: +44 (0) 1923 432665
Fax: +44 (0) 1923 432870
8.
NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
9.
FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA
AUTORIZACIÓN
Fecha de la primera autorización:
10.
FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO
La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea
de Medicamentos http://www.ema.europa.eu/.
16
ANEXO II
A.
FABRICANTE(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBERACIÓN
DE LOS LOTES
B.
CONDICIONES O RESTRICCIONES DE SUMINISTRO Y
USO
C.
OTRAS CONDICIONES Y REQUISITOS DE LA
AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
17
A.
FABRICANTE(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES
Nombre y dirección del (de los) fabricante(s) responsable(s) de la liberación de los lotes
Almac Pharma Services Ltd.
Seagoe Industrial Estate
Craigavon
Co. Armagh BT63 5UA
Reino Unido
B.
CONDICIONES O RESTRICCIONES DE SUMINISTRO Y USO
Medicamento sujeto a prescripción médica restringida (ver Anexo I: Ficha Técnica o Resumen de las
Características del Producto, sección 4.2).
C.
OTRAS CONDICIONES Y REQUISITOS DE LA AUTORIZACIÓN DE
COMERCIALIZACIÓN
Sistema de Farmacovigilancia
El Titular de la Autorización de Comercialización (TAC) debe asegurar que el Sistema de
Farmacovigilancia, presentado en el Módulo 1.8.1. de la Autorización de Comercialización, esté
instaurado y en funcionamiento antes de que el medicamento se comercialice y durante el
tiempo que permanezca en el mercado.
Plan de Gestión de Riesgos (PGR)
El TAC se compromete a realizar los estudios y las actividades adicionales de farmacovigilancia
detalladas en el Plan de Farmacovigilancia, de acuerdo con la versión del PGR incluido en el
Módulo 1.8.2. de la Autorización de Comercialización y cualquier actualización posterior del
PGR acordada por el Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP).
De acuerdo con la Directriz del CHMP sobre Sistemas de Gestión de Riesgos para medicamentos de
uso humano, el PGR actualizado se debe presentar junto con el siguiente Informe Periódico de
Seguridad (IPS).
Además, se debe presentar un PGR actualizado:
• Cuando se reciba nueva información que pueda afectar a las especificaciones de seguridad
vigentes, al Plan de Farmacovigilancia o las actividades de minimización de riesgos
• Dentro de los 60 días posteriores a la consecución de un hito importante (farmacovigilancia o
minimización de riesgos)
• A petición de la Agencia Europea de Medicamentos.
•
CONDICIONES O RESTRICCIONES EN RELACIÓN CON LA UTILIZACIÓN
SEGURA Y EFICAZ DEL MEDICAMENTO
No procede.
•
OBLIGACIÓN DE REALIZAR MEDIDAS POST-AUTORIZACIÓN
El TAC deberá llevar a cabo, dentro del plazo establecido, las siguientes medidas:
Descripción
El solicitante debe realizar un estudio observacional a largo plazo de 5 años con
ivacaftor en pacientes con fibrosis quística, que además incluya criterios de
valoración microbiológicos y clínicos (p. ej. exacerbaciones), de acuerdo con un
18
Fecha límite
Diciembre de
2017
Descripción
protocolo acordado con el CHMP. El solicitante debe presentar anualmente análisis
parciales y el informe final del estudio clínico no más tarde de diciembre de 2017.
El solicitante debe presentar el informe final de estudio clínico del estudio
VX08-770-105 en curso que evalúa la seguridad y la eficacia a largo plazo en
pacientes con fibrosis quística no más tarde de diciembre de 2015. El solicitante
también debe presentar los informes parciales anuales dentro de los IPS.
La calidad del principio activo está garantizada cuando se fabrica dentro de los
rangos normalizados de trabajo del espacio de diseño, como se define en el
Módulo 3.2.S del expediente de la autorización de comercialización. A fin de
verificar la validez del espacio de diseño a escala comercial, se debe presentar un
protocolo de verificación no más tarde de diciembre de 2012.
19
Fecha límite
Diciembre de
2015
Diciembre de
2012
ANEXO III
ETIQUETADO Y PROSPECTO
20
A. ETIQUETADO
21
INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR
CAJA DEL BLÍSTER
1.
NOMBRE DEL MEDICAMENTO
Kalydeco 150 mg comprimidos recubiertos con película
ivacaftor
2.
PRINCIPIO(S) ACTIVO(S)
Cada comprimido recubierto con película contiene 150 mg de ivacaftor.
3.
LISTA DE EXCIPIENTES
Contiene lactosa.
Para mayor información consultar el prospecto.
4.
FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE
56 comprimidos recubiertos con película
5.
FORMA Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN
Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento.
Vía oral
6.
ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE
FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS
Mantener fuera de la vista y del alcance de los niños.
7.
OTRA(S) ADVERTENCIA(S) ESPECIAL(ES), SI ES NECESARIO
8.
FECHA DE CADUCIDAD
CAD
9.
CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN
Conservar por debajo de 30ºC.
22
10.
PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL MEDICAMENTO NO
UTILIZADO Y DE LOS MATERIALES DERIVADOS DE SU USO (CUANDO
CORRESPONDA)
11.
NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE
COMERCIALIZACIÓN
Vertex Pharmaceuticals (U.K.) Limited
Cardinal Point
Park Road
Rickmansworth
Herts WD3 1RE
Reino Unido
Tel.: +44 (0) 1923 432665
Fax: +44 (0) 1923 432870
12.
NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
EU
13.
NÚMERO DE LOTE
Lote
14.
CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN
Medicamento sujeto a prescripción médica restringida.
15.
INSTRUCCIONES DE USO
16.
INFORMACIÓN EN BRAILLE
Kalydeco 150 mg comprimidos recubiertos con película
23
INFORMACIÓN MÍNIMA A INCLUIR EN BLÍSTERS O TIRAS
BLÍSTERS
1.
NOMBRE DEL MEDICAMENTO
Kalydeco 150 mg comprimidos
ivacaftor
2.
NOMBRE DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Vertex Pharmaceuticals (U.K.) Limited
3.
FECHA DE CADUCIDAD
CAD
4.
NÚMERO DE LOTE
Lot
5.
OTROS
24
INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR
CAJA DEL FRASCO
1.
NOMBRE DEL MEDICAMENTO
Kalydeco 150 mg comprimidos recubiertos con película
ivacaftor
2.
PRINCIPIO(S) ACTIVO(S)
Cada comprimido recubierto con película contiene 150 mg de ivacaftor.
3.
LISTA DE EXCIPIENTES
Contiene lactosa.
Para mayor información consultar el prospecto.
4.
FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE
56 comprimidos recubiertos con película
5.
FORMA Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN
Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento.
Vía oral
6.
ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE
FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS
Mantener fuera de la vista y del alcance de los niños.
7.
OTRA(S) ADVERTENCIA(S) ESPECIAL(ES), SI ES NECESARIO
8.
FECHA DE CADUCIDAD
CAD
9.
CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN
Conservar por debajo de 30ºC.
25
10.
PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL MEDICAMENTO NO
UTILIZADO Y DE LOS MATERIALES DERIVADOS DE SU USO (CUANDO
CORRESPONDA)
11.
NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE
COMERCIALIZACIÓN
Vertex Pharmaceuticals (U.K.) Limited
Cardinal Point
Park Road
Rickmansworth
Herts WD3 1RE
Reino Unido
Tel.: +44 (0) 1923 432665
Fax: +44 (0) 1923 432870
12.
NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
EU
13.
NÚMERO DE LOTE
Lote
14.
CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN
Medicamento sujeto a prescripción médica restringida.
15.
INSTRUCCIONES DE USO
16.
INFORMACIÓN EN BRAILLE
Kalydeco 150 mg comprimidos recubiertos con película
26
INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL ACONDICIONAMIENTO PRIMARIO
ETIQUETA DEL FRASCO
1.
NOMBRE DEL MEDICAMENTO
Kalydeco 150 mg comprimidos recubiertos con película
ivacaftor
2.
PRINCIPIO(S) ACTIVO(S)
Cada comprimido recubierto con película contiene 150 mg de ivacaftor.
3.
LISTA DE EXCIPIENTES
Contiene lactosa.
4.
FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE
56 comprimidos recubiertos con película
5.
FORMA Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN
Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento.
Vía oral
6.
ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE
FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS
Mantener fuera de la vista y del alcance de los niños.
7.
OTRA(S) ADVERTENCIA(S) ESPECIAL(ES), SI ES NECESARIO
8.
FECHA DE CADUCIDAD
CAD
9.
CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN
Conservar por debajo de 30ºC.
10.
PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL MEDICAMENTO NO
UTILIZADO Y DE LOS MATERIALES DERIVADOS DE SU USO (CUANDO
CORRESPONDA)
27
11.
NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE
COMERCIALIZACIÓN
Vertex Pharmaceuticals (U.K.) Limited
Cardinal Point
Park Road
Rickmansworth
Herts WD3 1RE
Reino Unido
Tel.: +44 (0) 1923 432665
Fax: +44 (0) 1923 432870
12.
NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
EU
13.
NÚMERO DE LOTE
Lote
14.
CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN
Medicamento sujeto a prescripción médica restringida.
15.
INSTRUCCIONES DE USO
16.
INFORMACIÓN EN BRAILLE
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B. PROSPECTO
29
Prospecto: información para el paciente
Kalydeco 150 mg comprimidos recubiertos con película
ivacaftor
Lea todo el prospecto detenidamente antes de empezar a tomar este medicamento, porque
contiene información importante para usted.
−
Conserve este prospecto, ya que puede tener que volver a leerlo.
−
Si tiene alguna duda, consulte a su médico o farmacéutico.
−
Este medicamento se le ha recetado solamente a usted, y no debe dárselo a otras personas
aunque tengan los mismos síntomas que usted, ya que puede perjudicarles.
−
Si experimenta efectos adversos, consulte a su médico o farmacéutico, incluso si se trata de
efectos adversos que no aparecen en este prospecto.
Contenido del prospecto
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Qué es Kalydeco y para qué se utiliza
Qué necesita saber antes de empezar a tomar Kalydeco
Cómo tomar Kalydeco
Posibles efectos adversos
Conservación de Kalydeco
Contenido del envase e información adicional
1.
Qué es Kalydeco y para qué se utiliza
Kalydeco contiene el principio activo ivacaftor.
Kalydeco se utiliza para el tratamiento crónico de la fibrosis quística (FQ) en pacientes de 6 años y
mayores con una mutación G551D en el gen CFTR.
2.
Qué necesita saber antes de empezar a tomar Kalydeco
No tome Kalydeco:
si es alérgico a ivacaftor o a cualquiera de los demás componentes de este medicamento
(incluidos en la sección 6).
Advertencias y precauciones
Consulte a su médico si le han dicho que padece una enfermedad hepática o renal, ya que puede ser
necesario que su médico le ajuste la dosis de Kalydeco.
Se han observado resultados anómalos en análisis de sangre de valores que miden la función hepática
en algunas personas que toman Kalydeco. Consulte a su médico inmediatamente si tiene alguno de los
siguientes síntomas, que podrían indicar problemas de hígado:
•
Dolor o molestia en la zona superior derecha del estómago (abdomen)
•
Coloración amarillenta de la piel o del blanco de los ojos
•
Pérdida de apetito
•
Náuseas o vómitos
•
Orina oscura
Su médico le hará análisis de sangre para comprobar como tiene el hígado mientras esté tomando
Kalydeco, sobre todo durante el primer año.
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Niños
Se desconoce si Kalydeco es seguro y eficaz en niños menores de 6 años. Por lo tanto, Kalydeco no se
debe utilizar en niños menores de 6 años.
Toma de Kalydeco con otros medicamentos
Kalydeco puede interactuar con otros medicamentos. Informe a su médico o farmacéutico si está
tomando o ha tomado recientemente cualquier otro medicamento, incluidos los medicamentos
adquiridos sin receta, tales como los suplementos a base de plantas.
Consulte a su médico si toma alguno de los siguientes medicamentos:
Antifúngicos (utilizados para el tratamiento de las infecciones causadas por hongos):
ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol, fluconazol
Antibióticos (utilizados para el tratamiento de las infecciones causadas por bacterias):
telitromicina, claritromicina, eritromicina, rifampicina, rifabutina
Anticonvulsivantes (utilizados para el tratamiento de las crisis epilépticas):
fenobarbital, carbamazepina, fenitoína
Medicamentos a base de plantas:
Hierba de San Juan (Hypericum perforatum)
Benzodiazepinas (utilizados para el tratamiento de la ansiedad, insomnio, agitación, etc.):
midazolam, alprazolam, diazepam, triazolam
Inmunosupresores (utilizados después de un trasplante de órganos):
ciclosporina, tacrolimus
Glucósidos cardiacos (utilizados para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca congestiva leve o
moderada y de un trastorno del ritmo cardiaco llamado fibrilación auricular):
digoxina
Anticoagulantes (utilizados para evitar que se formen coágulos de sangre o que se hagan más grandes
en la sangre y en los vasos sanguíneos):
warfarina
Toma de Kalydeco con alimentos y bebidas
Evite los alimentos que contengan pomelo o naranjas amargas durante el tratamiento con Kalydeco ya
que pueden aumentar la cantidad de Kalydeco en el organismo.
Embarazo y lactancia
Si está embarazada o en periodo de lactancia, cree que podría estar embarazada o tiene intención de
quedarse embarazada, consulte a su médico antes de utilizar este medicamento. Su médico le ayudará
a tomar una decisión sobre lo mejor para usted y su hijo.
Se desconoce si Kalydeco se excreta en la leche materna. Si tiene previsto dar el pecho, consulte a su
médico antes de tomar Kalydeco.
Conducción y uso de máquinas
Se han notificado mareos en pacientes que tomaron Kalydeco, lo que puede afectar la capacidad para
conducir y utilizar máquinas. Si experimenta mareos, no debe conducir ni utilizar máquinas hasta que
estos síntomas desaparezcan.
Kalydeco contiene lactosa
Si su médico le ha indicado que padece una intolerancia a ciertos azúcares, consulte con él antes de
tomar este medicamento.
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3.
Cómo tomar Kalydeco
Siga exactamente las instrucciones de administración de este medicamento indicadas por su médico.
En caso de duda, consulte de nuevo a su médico.
La dosis recomendada para pacientes de 6 años y mayores es de un comprimido de 150 mg cada
12 horas (en total 2 comprimidos [300 mg] al día). Si tiene problemas hepáticos, puede ser necesario
que su médico reduzca la dosis a 1 comprimido (150 mg) al día, ya que la eliminación corporal de
Kalydeco por el hígado no es tan rápida como la de las personas que no tienen daño moderado o grave
de la función hepática.
Tome 1 comprimido (150 mg) de Kalydeco cada 12 horas por vía oral con alimentos que contengan
grasas. Las comidas y los aperitivos recomendados en las guías de FQ o las comidas recomendadas en
las pautas nutricionales estándar contienen cantidades adecuadas de grasas. Ejemplos de comidas que
contienen grasas son las preparadas con mantequilla o aceites o las que contienen huevos, quesos,
frutos secos, leche entera o carnes. Es importante tomar Kalydeco con alimentos que contengan grasas
para alcanzar unos niveles adecuados del medicamento en el organismo.
Los pacientes o cuidadores pueden utilizar tijeras (
) para separar los blísters.
Si toma más Kalydeco del que debe
Puede sufrir efectos adversos, incluidos los mencionados en la sección 4. Si es así, consulte con su
médico o farmacéutico. Si es posible, lleve consigo su medicamento y este prospecto.
Si olvidó tomar Kalydeco
Tome la dosis olvidada si han pasado menos de 6 horas de la hora a la que tenía que haber tomado el
comprimido. De lo contrario, espere hasta que le toque tomar la siguiente dosis de la forma habitual.
No tome una dosis doble para compensar las dosis olvidadas.
Si interrumpe el tratamiento con Kalydeco
Informe a su médico. Si tiene cualquier otra duda sobre el uso de este medicamento, pregunte a su
médico o farmacéutico.
4.
Posibles efectos adversos
Al igual que todos los medicamentos, Kalydeco puede producir efectos adversos, aunque no todas las
personas los sufran.
Los efectos adversos graves debidos a ivacaftor fueron poco frecuentes (menos de 1 de cada
100 personas) e incluyeron dolor de estómago (abdomen).
Efectos adversos muy frecuentes (pueden afectar a más de 1 de cada 10 personas)
−
Infección de las vías respiratorias altas (resfriado común), que incluye dolor de garganta y
congestión nasal
−
Dolor de cabeza
−
Dolor abdominal (dolor de estómago)
−
Diarrea
−
Erupción cutánea
Efectos adversos frecuentes (pueden afectar hasta 1 de cada 10 personas)
Congestión de los senos paranasales
−
Mucosidad nasal
−
Mareos
−
Cambios en el tipo de bacterias en el moco
−
Dolor de oído
−
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−
−
Pitidos en los oídos
Enrojecimiento en el interior de los oídos
Efectos adversos poco frecuentes (pueden afectar hasta 1 de cada 100 personas)
−
Taponamiento de los oídos
−
Inflamación de la mama
−
Bulto en la mama
−
Aumento de las mamas
−
Cambios o dolor en los pezones
Si experimenta efectos adversos, consulte a su médico o farmacéutico, incluso si se trata de efectos
adversos que no aparecen en este prospecto.
5.
Conservación de Kalydeco
Mantener este medicamento fuera de la vista y del alcance de los niños.
No utilice este medicamento después de la fecha de caducidad que aparece en el envase después de
CAD. La fecha de caducidad es el último día del mes que se indica.
Conservar por debajo de 30°C.
Los medicamentos no se deben tirar por los desagües ni a la basura. Pregunte a su farmacéutico cómo
deshacerse de los envases y de los medicamentos que ya no necesita. De esta forma, ayudará a
proteger el medio ambiente.
6.
Contenido del envase e información adicional
Composición de Kalydeco
El principio activo es ivacaftor. Cada comprimido recubierto con película contiene 150 mg de
ivacaftor.
−
−
Los demás componentes son:
•
Núcleo del comprimido: Celulosa microcristalina; lactosa monohidrato; succinato acetato
de hipromelosa; croscarmelosa de sodio; lauril sulfato sódico; dióxido de silicio coloidal y
estearato de magnesio.
•
Recubrimiento: Alcohol polivinílico, dióxido de titanio, macrogol, talco, laca de aluminio
índigo carmín y cera de carnauba.
•
Tinta de impresión: Goma laca, óxido de hierro negro, propilenglicol e hidróxido de
amonio.
Aspecto del producto y contenido del envase
Los comprimidos recubiertos con película de Kalydeco de 150 mg son de color azul claro, con forma
de cápsula, miden 16,5 mm x 8,4 mm y tienen impreso “V 150” en tinta negra en una cara y nada en la
otra.
Kalydeco se presenta en los siguientes tamaños de envase:
Envase blíster que contiene 56 comprimidos recubiertos con película
−
Frasco que contiene 56 comprimidos recubiertos con película
−
Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.
Titular de la autorización de comercialización y responsable de la fabricación
Vertex Pharmaceuticals (U.K.) Limited
Cardinal Point
33
Park Road
Rickmansworth
Herts WD3 1RE
Reino Unido
Tel.: +44 (0) 1923 432665
Fax: +44 (0) 1923 432870
Fecha de la última revisión de este prospecto:
La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea
de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu. También existen enlaces a otras páginas web sobre
enfermedades raras y tratamientos.
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