Cáncer de vesícula biliar - Hospital Clínico Universidad de Chile

Cáncer de la Vesícula Biliar
Xabier de Aretxabala, Fernando Maluenda
Resumen
El cáncer de la vesícula biliar constituye en Chile la principal causa de muerte
oncológica en la mujer. De los factores asociados, la presencia de cálculos es el
más importante, observado en más del 90% de los pacientes.
La mayoría de los pacientes son detectados luego del examen de la pieza de colecistectomía. El diagnóstico mediante imágenes es factible solo en tumores avanzados.
En cuanto a la evaluación de los pacientes, el nivel de infiltración del tumor en la
pared vesicular, es el método más certero para predecir el pronóstico de los pacientes.
La cirugía es el único método terapéutico curativo cuando se efectúa en pacientes
en estadios tempranos de la enfermedad, principalmente aquellos con invasión de
la túnica mucosa o muscular. En tumores avanzados solo es factible la paliación.
Posiblemente la colecistectomía en pacientes con enfermedad litiasica es la principal forma de prevenir la enfermedad.
Summary
Departamento de Cirugía
HCUCH
Gallbladder cancer is the first cause of death by malignancies among women in
Chile. Of the associated factors, stones is the most common, observed in more than
90% of patients with Gallbladder Cancer.
Majority of patients with early lesions are detected after the pathological exam of
cholecystectomy specimen while detection by images such as ultrasonogram or
computerized tomography is mainly performed in advanced tumor with low chance
of survival.
R evista Hospital Clínico Universidad de Chile Vol. 16 Nº1 año 2005
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Level of tumor infiltration in the gallbladder wall is the
best method to classify patients allowing to know the
prognosis from the cholecystectomy specimen.
Surgery is the only curative treatment, mainly when it is
performed in patients with small lesions such as
mucosal or muscular tumors. In advanced tumors, only
palliation is possible.
Probably, cholecystectomy in patients with gallstones
disease is the best way of preventing the disease.
Introducción
El Cáncer de la vesícula se caracteriza por
ser un tumor de mal pronóstico y diagnóstico
tardío (1,2,3). En Chile este tumor se observa con
gran frecuencia siendo la principal causa de
mortalidad por causa oncológica en la mujer (4). En Chile, el problema ha sido reconocido
desde hace años, Garreton Silva en 1931, describió una serie de 350 pacientes portadores
de una colecistitis aguda de los cuales cuatro
presentaban degeneración maligna, demostrando de este modo que esta enfermedad
siempre ha presentado una incidencia importante (5).
La colelitiasis representa el factor asociado de
más importancia, esta asociación se presenta
en prácticamente todos los casos mientras
que dicha asociación es cercana al 70% en
países como Japón (2,6,7,8).
La asociación entre litiasis y cáncer vesicular
sería explicada por el efecto de cuerpo extraño que el cálculo tendría sobre la mucosa
vesicular promoviendo cambios regenerativos
sobre los cuales podría actuar el factor cancerígeno. Otro factor ampliamente relacionado al desarrollo tumoral, es el ser portador del
bacilo tífico. En la India, se reporta la presencia del bácilo tífico en el 16% de los pacientes portadores de un cáncer de la vesícula biliar comparado a un 2.5% en pacientes portadores de colelitiasis (9). En un estudio realizado
en 3 hospitales de la novena región de Chile
se encontraron cultivos positivos bacterianos
en el 22.5% de mujeres y en el 28.5% de
6
h o m b r e s s o m e t i d o s a c o l e c i s t e c t o m í a (10).
La E Coli fue la bacteria mas frecuentemente
encontrada (51%), siendo posteriormente el
streptococo (24%) y el enterobacter sp con un
9%. En este estudio, salmonella fue aislada en
solo 4 casos lo que corresponde al 0.7% del
total de pacientes.
La presencia de anormalidades anatómicas
en la unión pancreato biliar representa otra
entidad tradicionalmente relacionada al desarrollo de neoplasias no solo de la vesícula biliar
sino que de todo el árbol biliar (11) . La patogenia mas aceptada para esta asociación seria
debido a la existencia de reflujo pancreático
en el árbol biliar y la vesícula. Esto llevaría a la
estimulación e irritación de la mucosa con el
posterior desarrollo de metaplasia intestinal
como primera etapa en el proceso de carcinogénesis.
La existencia de una vesícula en porcelana
ha sido largamente asociada a un cáncer de
la vesícula biliar. Esta relación fue primeramente descrita en 1951 (12) . La calcificación de
la pared de la vesícula podría ocurrir en dos
formas: Calcificación difusa de la pared de la
vesícula remplazando a la túnica muscular en
toda su extensión acompañado de pérdida
del epitelio e infiltración fibrosa. La segunda
modalidad corresponde a la infiltración focal
de la mucosa. En un estudio reciente se analizó esta relación en 150 pacientes portadores
de un cáncer de la vesícula biliar encontrándose que la frecuencia de cáncer de la vesícula biliar en una serie de pacientes con calcificación de la vesícula era de 5%. Por otra
parte en aquellos con depósitos focales en la
pared la existencia concomitante de un cáncer de vesícula es de 7%. (2/27). De este
modo, los pacientes con calcificación vesicular tendrían un riesgo 14 veces superior de desarrollar una cáncer de la vesicular (13). Posiblemente, la anterior asociación está basada en
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que los pacientes con calcificación en la pared vesicular constituyen un grupo de pacientes con litiasis de larga data.
La presencia de un pólipo vesicular representa
un diagnóstico común pudiendo corresponder
a un pólipo de colesterol, un adenoma o una
lesión neoplásica. En términos generales los
pólipos de colesterol podrían ser caracterizados por su tamaño, aspecto ecotomográfico
y número. Solo la presencia de múltiples lesiones podría dar cierto grado de seguridad
como para realizar la observación de los pacientes, siendo indicada la resección en los
demás casos (14). El tamaño del pólipo podría
también considerarse como un factor importante en la evaluación de un paciente. Existe
consenso de que un pólipo de un tamaño mayor de 10 mm tiene indicación quirúrgica
dada su mayor posibilidad de que represente
una neoplasia (15,16).
Diagnóstico
El diagnóstico de lesiones tempranas de este
tipo de tumor seria la clave para obtener largas sobrevidas. Desafortunadamente los métodos de imágenes tradicionalmente empleados, son capaces sólo de detectar lesiones
que en su mayoría representan estados avanzados de la enfermedad. Contribuyen a esta
baja sensibilidad, la presencia de litiasis vesicular y de alteraciones inflamatorias crónicas
hechos que dificultan considerablemente la
observación meticulosa de la pared vesicular.
Por otra parte, de nuestra serie de pacientes
portadores de tumores potencialmente resecables, un 54% poseían lesiones planas e
inaparentes, que incluso no fueron reconocidas por el patólogo durante el examen de la
pieza macroscópica. Estos hechos explican la
dificultad que representa el diagnóstico de
lesiones tempranas en Cáncer Vesicular (17-19).
El empleo de marcadores tumorales podría,
en teoría, representar otra alternativa de diag-
nostico precoz en estos tumores (20). Sin embargo, los resultados de estudios muestran la necesidad de poseer determinada masa tumoral
para obtener resultados positivos. Este hecho
significa que su utilidad actual sería preferentemente en el diagnóstico de malignidad de
lesiones ya detectadas por algún método de
imágenes .
Etapificación
De los sistemas de clasificación actualmente
en uso, la propuesta por Nevin fue posiblemente la más utilizada durante largo tiempo.
Sin embargo creemos que esta clasificación
posee algunos inconvenientes que la hacen
poco práctica (21).
La clasificación propuesta por la AJCC ha llegado a constituirse en la clasificación estándar y más comúnmente empleada. Se basa
fundamentalmente en el nivel de invasión del
tumor en la pared de la vesícula, considerando a los ganglios linfáticos como un elemento
secundario.(Tabla 1)
F actores PPronósticos
ronósticos
La identificación de factores pronósticos en el
cáncer de la vesícula biliar es de importancia
ya que permite distinguir de entre un mismo
grupo, aquellos pacientes que poseen un peor
pronostico (18,22) . Este hecho es especialmente
importante en aquellos pacientes con un tumor potencialmente resecable. En un estudio
reciente realizado por nuestro grupo destacaron como factores independientes relacionados a un mal pronóstico, un pobre grado de
diferenciación, y un tipo macroscópico plano
(Observaciones no publicadas). De igual modo
la edad del paciente seria importante, así el
grupo de pacientes con una edad menor a 40
años portadores de un cáncer de la vesícula
se asociaría a un peor pronóstico comparado
al grupo de pacientes de mayor edad(23,24) .
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Tabla
1
TNM
Tumor primario (T)
· TX: Tumor primario no puede evaluarse
· T0: Sin evidencia de tumor primario
· Tis: Carcinoma in situ
· T1: Tumor invade la lámina propia o muscular
- T1a: Tumor invade lámina propia
- T1b: Tumor invade la túnica muscular
· T2: Tumor invade el tejido conectivo perimuscular
· T3: Tumor perfora la serosa y/o directamente invade el
hígado y/o otro organo adyacente, tal como el estómago,
duodeno, colon, páncreas epiplón o via biliar extrahepática.
· T4: Tumor invade la vena porta principal o la arteria hepática
o múltiples órganos y/o estructuras extrahepáticas.
Ganglios Extrahepáticos (N)
· NX: Los gánglios regionales no pueden evaluarse
· N0: No hay gánglios regionales
· N1: Metátasis a ganglios regionales
Metástasis a distancia (M)
· MX: No pueden evaluarse metástasis a distancia
· M0: No hay metástasis a distancia
· M1: Metástasis a distancia
AJCC Etapificación
Etapa 0
· Tis, N0, M0
Etapa I A
· T1, N0, M0
Etapa I B
· T2, N0, M0
Etapa II A
Vías de diseminación
La diseminación linfática y hemática constituyen las dos principales formas de diseminación de este tipo de tumores(25,26).
El grado de infiltración linfática es directamente proporcional al nivel de infiltración en la
pared de la vesícula. El primer ganglio comprometido es el ganglio cístico desde donde
la diseminación tumoral compromete las estructuras linfáticas ubicadas alrededor del
pedículo hepático. Seguidamente, el compromiso ganglionar compromete aquellos ganglios ubicados en el área retropancreática
como también los localizados alrededor de la
arteria hepática. Posterior a alcanzar este nivel
de invasión las siguientes estructuras comprometidas son los ganglios ubicados a nivel para
aórtico.
La invasión hemática por parte del tumor ocurre mediante dos vías. La existencia de venas
que comunican directamente la vesícula y el
parénquima hepático posibilita la infiltración
directa del área del lecho vesicular mientras
que la invasión portal por parte del tumor, determina la invasión difusa del parenquima hepático.
Otras vías de diseminación de este tumor son
la transcelómica, por contigüidad y la endoluminal. La vía endoluminal es responsable de la
diseminación en pacientes con formas precoces del tumor.
Tr a t a m i e n t o
La única posibilidad terapéutica en Cáncer
de la Vesícula biliar se ha obtenido mediante
la resección completa del tumor antes de la
existencia de diseminación. Con el objeto de
analizar las diferentes estrategias, es conveniente evaluar los diferentes tipos de tratamientos basados en el grado de desarrollo
tumoral para lo cual consideramos al nivel de
invasión de la pared como método de etapificación.
· T3, N0, M0
Etapa II B
· T1, N1, M0
· T2, N1, M0
· T3, N1, M0
Etapa III
· T4, cualquier N, M0
Etapa IV
· Cualquier T, Cualquier N, M1
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Tumores in situ o con invasión mucosa:
Este tipo de tumores se caracterizan por poseer una lesión limitada al epitelio vesicular o
a la mucosa. De este modo la posibilidad de
diseminación de este grupo de tumores es
prácticamente nula a pesar de la existencia
de reportes aislados de pacientes con diseminación a distancia. Posiblemente la invasión
de los senos de Rokitansky Aschoff puede permitir la rápida invasión de estructuras profundas en la pared de la vesícula. En general, la
sobrevida a 5 años es superior al 90% por lo
que consideramos que la colecistectomía simple representa la alternativa terapéutica de
elección (1,3).
Tumores con invasión de la túnica muscular:
Este grupo de pacientes posee aún un muy
buen pronóstico independiente del tratamiento que se efectúe. La sobrevida global de estos pacientes es de alrededor del 80% a 5
años (27). La conducta a adoptar en estos pacientes es variable existiendo grupos que recomiendan la ejecución de cirugía radical,
mientras otros piensan que la simple colecistectomía es suficiente como tratamiento (8,17,28).
T umores con invasión de la subserosa
Este es posiblemente el grupo de pacientes
en los que la ejecución de algún tipo de cirugía adicional a la colecistectomía tendría el
mejor rendimiento. La sobrevida de los pacientes tratados con simple colecistectomía
en este grupo de pacientes fluctúa entre un
30 a 40% a los 5 años de seguimiento (7,17). Esta
baja sobrevida, hace necesario la adopción
de algún tipo de terapia adicional a la simple
colecistectomía con la intención de alterar la
historia natural de la enfermedad.
Tanto del análisis de la bibliografía existente
como de nuestros propios resultados es factible conocer que la mayoría de los reportes
muestran un efecto beneficioso de la realización de cirugía radical en este grupo de pacientes (17,28). La cirugía tradicionalmente efectuada, consiste en la linfadenectomía del
pedículo hepático asociado a la resección
del los segmentos hepáticos IV b y V. Previo a
la ejecución de la resección es necesario la
etapificación de la enfermedad con el objetivo de descartar compromiso tumoral mas allá
del área a resecar. Con esta finalidad efectuamos estudio de ganglios para aorticos y
retropancreáticos los que de estar comprometidos dejan al paciente fuera de toda posibilidad terapéutica. De igual modo la infiltración
directa de estructuras del pedículo hepático
tales como la vía biliar o la vena porta son
signos de irresecabilidad.
T umores con invasión serosa
En términos generales, este grupo de pacientes posee un mal pronóstico independiente
del tratamiento a efectuar (17,18) . Aún cuando la
cirugía no ha mostrado evidencias objetivas
de mejorar el pronóstico de este grupo de pacientes, pensamos que frente al paciente en
particular es necesario brindarle la posibilidad
de la resección. Sobrevida en este grupo es
solo observada en casos aislados de pacientes sometidos a amplias resecciones, necesitándose de estudios prospectivos que contribuyan a conocer el rol de la cirugía en esta
particular categoría de pacientes.
Técnica Quirúrgica
Mediante una laparotomía sub costal derecha o bilateral se aborda la cavidad abdominal. La primera etapa de la intervención es
la disección de los ganglios para aórticos.
Mediante una amplia maniobra de Kocher se
disecan los ganglios para aórticos enviándose
a estudio biópsico. En caso de que estos
sean informados como positivos, la interven-
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ción es concluida. Posteriormente se extirpa
en block la totalidad del peritoneo parietal
pre renal debido a que este es un lugar potencialmente comprometido. Seguidamente,
se diseca el pedículo hepático, disecando en
block la totalidad de los ganglios existentes a
ese nivel. El límite inferior de la disección son
los ganglios localizados en la región retropancreática con especial importancia aquellos
ubicados en el ángulo coledoco duodenal. El
límite proximal de la disección corresponde a
la placa hiliar. Como complemento a la disección del pedículo hepático efectuamos
también la disección de la arteria hepática
común hasta las cercanías del tronco celiaco. La resección de la vía biliar, constituye un
procedimiento en ocasiones asociado a la
cirugía radical. Su indicación se basa en la
posibilidad de resecar focos de infiltración a
ese nivel. Su rol es sin embargo discutido debido a la presencia de extensas redes linfáticas y perineurales alrededor de los restantes
elementos de pedículo. Solo la realización
de un estudio prospectivo randomizado podría resolver esta interrogante.
Posterior a la disección ganglionar, realizamos
la resección de los segmentos V y porción anterior del IV. El tejido hepático es demarcado
y luego de realizar el clampeo del pedículo
hepático procedemos a la transección del
parénquima. Normalmente realizamos clampeos de 15 minutos de duración con 5 minutos de descanso entre ellos. Conocido el posible efecto deletereo de las transfusiones sanguíneas, evitamos su empleo para lo que intentamos realizar la transección lo más exangüe posible. La transección del parenquima es
efectuada teniendo la precaución de evitar
dañar la rama anterior de la triada portal a nivel de la bifurcación entre aquella que va hacia el segmento V y VIII la cual forma el limite
inferior de la transección. Con este fin proce-
10
demos a la apertura de la vía biliar y a canalizarla con la intención de mantener un constante control de ella y evitar de este modo su
daño. En promedio el peso del tejido resecado es de 100 grs. Luego de la resección hepática, controlamos la hemostasie y la posible existencia de filtraciones biliares para lo
que inyectamos solución fisiológica a través
de la coledocostomía previamente efectuad a. E l á r e a r e s e c a d a e s a m p l i a m e n t e
drenada con la finalidad de controlar la posible existencia de filtraciones biliares.
El curso post operatorio de estos pacientes
solo se ve alterado por la existencia de alzas
en los niveles de transaminasas y disminución
del tiempo de protrombina eventos ambos
reversibles durante los subsecuentes días del
post operatorio.
T erapia Complementaria:
Tanto la quimio como la radioterapia han sido
extensamente empleados en el manejo de
pacientes portadores de un cáncer de la vesícula biliar. Desafortunadamente, la mayoría
de las series existentes incluyen pequeños números de pacientes no bien estratificados lo
que hace muy difícil la obtención de conclusiones (29,30,31).
El uso de radioterapia complementaria se
basa fundamentalmente en la alta probabilidad de tener tumor residual microscópico o
macroscopico posterior a la resección del tumor. De igual modo, el análisis de los patrones
de recurrencia en paciente portadores de un
cáncer de la vesícula biliar demuestra que en
la mayoría de los pacientes esta es de tipo
locoregional. Lamentablemente, la baja frecuencia de la enfermedad en otras áreas del
mundo, hace difícil la realización de series
prospectivas con el fin de conocer el verdadero valor de esta forma de tratamiento.
El empleo de radioterapia asociada a 5 FU
como sensibilizador previo a la ejecución de
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cirugía radical representa una interesante alternativa, con el objeto de esterilizar áreas
que luego serán disecadas. Desafortunadamente su empleo no se ha asociado a una
mejor sobreviva (31).
La quimioterapia ha sido preferentemente empleada como paliación en estos pacientes. La
mayoría de las series emplean al 5 FU como
droga principal con respuestas de aproximadamente 10 a 20% pero sin observar cambios
significativos en la cur va de sobrevida. De
igual manera, la combinación de drogas asociadas al 5 FU no ha mejorado el pronóstico
comparado al 5 FU solo. El empleo de quimioterapia como adjuvante ha sido aun mas
controversial, y no existen pruebas sólidas que
apoyen su empleo (32).
El empleo de la gemcitabina ha renovado el
interes por el uso de quimioterapia en estos
pacientes (33) . Su empleo en cáncer de páncreas, ha mostrado actividad como agente
único en pacientes con enfermedad metastásica o localmente avanzada. De igual manera, esta droga ha sido también empleada en
el tratamiento del colangiocarcinoma. En una
serie de 24 pacientes, 4 presentaron remisiones parciales y 8 tuvieron enfermedad estable.
Otra serie reportada por Mezger (34) quien trato
13 pacientes portadores de un cáncer de vesícula y colangiocarcinoma quienes recibieron una dosis de 1000 mg/m2 semanal durante siete semanas seguido por una semana de
descanso seguido luego por cursos de 4 semanas y descanso en la semana cuarta. Al final de este estudio 7 pacientes fallecieron
(sobrevida media de 6 meses) mientras que 6
estaban aun vivos con una sobrevida promedio de 16 meses. Castro (35) presentó la primera
evidencia del efecto de esta droga en una
paciente portadora de un cáncer de la vesícula avanzado. En nuestro medio Gallardo reportó, su empleo en 25 pacientes con enfer-
medad metastásica medible de los cuales un
16% sobrevivió mas de un año de seguimiento (36) .
P royecciones FFuturas
uturas
La importancia que este tumor posee en una
gran parte de los países sudamericanos, determina la necesidad de adoptar políticas tendientes a disminuir la mortalidad por esta clase de tumor. De los factores relacionados al
desarrollo tumoral la presencia de colelitiasis
es sin duda aquel que mas significación posee
en la detección de lesiones tumorales. La realización de colecistectomía en pacientes portadores de colelitiasis representa la manera
más simple de prevenir la enfermedad. Por
otra parte, la mayoría de la población portadora de cáncer de la vesícula biliar ha sido
sintomática durante un largo periodo lo que
apoya aun mas la indicación de colecistectomía en una etapa precoz (37).
Desafortunadamente, la población portadora
de colelitiasis representa prácticamente el
50% de la población femenina en Chile lo
que hace poco factible efectuar colecistectomía a todos los pacientes en la manera
analizada. De este modo se hace necesario,
la selección de pacientes que posean un mayor riesgo de desarrollo de la enfermedad o
que presenten formas tempranas de ella.
De acuerdo a un estudio reciente, el periodo
de tiempo requerido para que la enfermedad
progrese desde displasia hasta un cáncer
avanzado sería de aproximadamente 15
años (38). Sería justamente la detección de pacientes en este periodo nuestro objetivo, debido a que la simple colecistectomía seria terapéutica.
El futuro del manejo de esta patología posiblemente se basara en la caracterización
genética de la población portadora de un
cáncer vesicular. De esta manera, se podrá
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tanto conocer el genotipo de estos pacientes
y como modularlos genéticamente.
Posiblemente sea esta la forma futura de enfrentar esta patología y así revertir el panorama actual.
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