Melatonina y epilepsia - Revista de Neurología

MELATONINA Y EPILEPSIA
EPILEPSIA Y SUEÑO A TRAVÉS DE LA EVIDENCIA
DEL REGISTRO VIDEOELECTROENCEFALOGRÁFICO
Resumen. Introducción. Desde hace tiempo es conocida la relación
existente entre la epilepsia y el sueño. En muchas ocasiones los episodios críticos pasan desapercibidos al ojo del explorador, y es necesario
realizar trazados de larga duración durante las etapas de sueño, tanto
en las fases de sueño lento o no REM, como en las de sueño paradójico
o REM. Objetivo. Destacar la forma en que podemos recoger en una
cinta de vídeo las crisis del enfermo y en un disco adecuado el trazado
electroencefalográfico y que podamos sincronizar ambos datos para
repetirlos cuantas veces consideremos oportuno. Pacientes y métodos.
Describimos algunos tipos de crisis epilépticas obtenidas durante el
sueño con esta técnica de registro. Al mismo tiempo mostramos otros
tipos de episodios paroxísticos no epilépticos que acontecen también
en el sueño y que precisan de un diagnóstico de exclusión. Conclusiones. Señalamos como regla general que la activación fundamental de
los paroxismos en el electroencefalograma ocurren durante las fases
de sueño lento y muy especialmente en los primeros periodos de dicho
sueño. En los niños estos estudios adquieren especial relevancia y en
los neonatos se hace del todo imprescindible un registro de larga duración. [REV NEUROL 2002; 35 (Supl 1): S47-51]
Palabras clave. Epilepsia. Registro poligráfico vídeo-EEG. Sincronización. Sueño.
EPILEPSIA E SONO ATRAVÉS DA EVIDÊNCIA
DO REGISTO VÍDEOELECTROENCEFALOGRÁFICO
Resumo. Introdução. A relação existente entre a epilepsia e o sono é
conhecida desde há muito tempo. Em muitas ocasiões os episódios
críticos passam despercebidos ao olho do examinador, sendo necessária a realização de traçados de longa duração durante as etapas do
sono, tanto nas fases de sono lento ou não-REM, como nas de sono
paradoxal, ou REM. Objectivo. Destacar a forma como podemos
recolher numa fita de vídeo as crises do doente e num disco adequado
o traçado electroencefalográfico e que possamos sincronizar ambos
os dados para repeti-los quantas vezes considerarmos necessárias.
Doentes e métodos. Descrevemos alguns tipos de crises epilépticas
obtidas durante o sono com esta técnica de registo. Ao mesmo tempo
mostramos outros tipos de episódios paroxísticos não epilépticos que
ocorrem também no sono e que precisam de um diagnóstico de exclusão. Conclusões. Assinalamos, como regra geral, que a activação
fundamental dos paroxismos no electroencefalograma ocorrem durante as fases de sono lento e muito especialmente nos primeiros
períodos do dito sono. Nas crianças, estes estudos adquirem especial
relevância e nos recém-nascidos é imprescindível de todo um registo
de longa duração. [REV NEUROL 2002; 35 (Supl 1): S47-51]
Palavras chave. Epilepsia. Registo poligráfico vídeo-EEG. Sincronização. Sono.
Melatonina y epilepsia
M. Rufo-Campos
MELATONIN AND EPILEPSY
Summary. Objective. This review has been prepared in response to the increasing interest shown in understanding the part played
by melatonin in the body, which has led to the search for new uses of it in cerebral disorders, such as sleep disorders including
insomnia, irritability, depression, behaviour disorders and even the treatment of autism, since sleep disorders also occur in this
condition. We pay particular attention to studies involving epilepsy. Development. We show that interest in melatonin is rapidly
increasing and new discoveries are being made of the part it plays in the biological regulation of circadian rhythm, sleep, mood,
ageing, tumour growth and reproduction. Perhaps these processes between them have led to its use in the treatment of many
current problems such as neuroprotection, migraine and the control of epileptic seizures. Conclusions. It has been shown that
in both children and adults melatonin is of low toxicity and may be used in high risk persons. In this paper we make a careful
analysis of recent publications in the medical literature dealing with the use of melatonin in the control of epileptic seizures and
discuss its advantages and disadvantages. However, as with other types of treatment, further study, both experimental and
otherwise, is necessary for confirmation. [REV NEUROL 2002; 35 (Supl 1): S51-8]
Key words. Epilepsy. Infancy. Mechanism of action. Melatonin. Physiology.
INTRODUCCIÓN
Desde hace unos 15 años existe un creciente interés por conocer
el papel que desempeña la melatonina en el organismo y todas
las acciones que la rodean, como el control de la homeostasis y
del estado de neuroprotección cerebral, circunstancia que ha
motivado el desarrollo de múltiples trabajos experimentales [1,2].
Quizás ello haya condicionado la búsqueda de nuevas aplicaciones de esta sustancia en la enfermedad cerebral, como las ya
conocidas alteraciones del sueño y toda la semiología relacio-
Recibido: 25.03.02. Aceptado: 27.03.02.
Sección de Neurología Infantil. Hospital Infantil Universitario Virgen del
Rocío. Sevilla, España.
Correspondencia: Dr. Miguel Rufo Campos. Colombia, 10. E-41013 Sevilla.
E-mail: mrufoc@meditex.es
 2002, REVISTA DE NEUROLOGÍA
REV NEUROL 2002; 35 (Supl 1): S51-S58
nada con éste, como el insomnio, la irritabilidad, la depresión,
los trastornos del comportamiento, e incluso en el tratamiento
del autismo por la relación existente entre esta última entidad y
los disturbios del sueño.
A finales de la década de los cincuenta, se aisló y se identificó por vez primera una hormona segregada en la glándula
pineal, a la que se le dio el nombre de melatonina [3]. Su importancia va aumentando tan de forma exponencial, que cada vez se
descubren nuevas evidencias de su participación en la regulación
biológica del ritmo circadiano, en el sueño, el humor, el envejecimiento, en el crecimiento tumoral y en la reproducción. Y quizá
se haya abierto el camino para su indicación terapéutica en otros
muchos procesos más actuales e importantes, como la neuroprotección, la migraña o el control de las crisis epilépticas [4-7].
Pero cuando en neurología infantil se habla de los diversos
tipos de trastornos, el panorama se ve claramente dominado por
la epilepsia y por otras manifestaciones críticas en unas cifras
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M. RUFO-CAMPOS
que se han estimado de hasta un 40% de los casos [8]. Por otro
lado, la epilepsia afecta a 50 millones de personas en todo el
mundo (un 1% de la población mundial), con lo que se sitúa en
el más frecuente de los trastornos neurológicos graves. Por eso,
y aunque los denominados fármacos clásicos son de un inestimable valor en el tratamiento de las crisis epilépticas, en la
última década, y en consonancia con un mejor conocimiento de
las bases moleculares de la epilepsia, se ha desarrollado en el
mercado internacional una impresionante línea de investigación de nuevas sustancias, encaminadas al control de las manifestaciones críticas, entre las que se encuentra el uso de la melatonina.
BASES FISIOLÓGICAS DE LA MELATONINA
La melatonina es la N-acetil-5-metoxitriptamina, se sintetiza en
el centro del cerebro a partir de las moléculas del triptófano en
una glándula pineal muy vascularizada compuesta por dos tipos
de células: las células neurogliales y los pinealocitos, que predominan en número y que producen dos tipos de sustancias: las
indolaminas (entre las que se encuentra ubicada la melatonina)
y los péptidos (algunos de ellos, como la arginina, de gran importancia en el organismo) [9].
Cuando un estímulo luminoso llega a la retina, sus células
transmiten dicha información a la glándula pineal neuroendocrina, a través del núcleo supraquiasmático del hipotálamo y del
sistema nervioso simpático. El núcleo supraquiasmático regula
la síntesis de melatonina a través de la activación de la enzima
N-acetil-transferasa, que convierte la serotonina en N-acetilserotonina. Y de forma clásica conocemos que la oscuridad estimula la síntesis y aumenta la tasa de melatonina, mientras que
la luz inhibe este proceso. En una primera etapa, y durante la luz
del día, las células fotorreceptoras de la capa de la retina son
capaces de inhibir la cantidad de norepinefrina que llega a la
glándula pineal y que induce la producción de melatonina. Posteriormente, con la llegada de la noche, los fotorreceptores comienzan a liberar norepinefrina, con lo que se activa todo el
sistema y se incrementa el número de receptores adrenérgicos
(alfa y beta) de la glándula. Con ello se incrementa también la
actividad de la enzima que regula la cantidad de síntesis de
melatonina, que ve cómo aumenta su tasa de forma progresiva,
hasta que se inicia la liberación de dicha sustancia en el torrente
sanguíneo [10,11]. Hay que tener en cuenta que el ritmo circadiano de la secreción de melatonina tiene un origen endógeno,
y que la luz ejerce dos efectos sobre dicha sustancia: por un lado,
el ciclo luminoso del día y de la noche que modifica a su vez el
ritmo de la secreción de melatonina, y por otro se conoce que,
breves pulsaciones de luz, pero de suficiente intensidad y duración, pueden suprimir su producción de forma brusca [12]. Por
otro lado, se ha podido demostrar que en algunas personas que
padecen de ceguera, y que por consiguiente no tienen ningún
reflejo pupilar a la luz, ni percepción consciente visual alguna,
se puede producir una supresión de la secreción de melatonina
a través de una inducción luminosa. Ello nos llevaría a pensar,
avanzando un paso más, en que forzosamente deben existir dos
sistemas de fotorrecepción, uno como consecuencia de la percepción consciente de la luz, y el otro a través de la secreción de
melatonina [13].
Los estudios realizados en humanos han podido demostrar
que la tasa de concentración de melatonina en sangre varía de
forma considerable en función de la edad del individuo. Así,
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por ejemplo, por debajo de los 3 meses de vida la secreción de
esta sustancia es muy pequeña, pero se va incrementando de
forma paulatina, hasta alcanzar los mayores picos de concentración nocturna entre los 12 meses y los 3 años de edad, cuando los niños tienen ya un ritmo circadiano bien definido, en los
que se alcanza hasta 400 pmol/L. En los adultos jóvenes, se encuentran unas tasas de melatonina que varían entre 40 pmol/L
durante el día y 260 pmol/L por las noches, siempre siguiendo
los parámetros del ciclo día/noche. El ritmo diario en las
concentraciones séricas de melatonina es prácticamente igual
al ritmo de la noche y el día. No obstante, el ritmo aproximado
de cerca de 24 horas de duración también persiste en aquellos
sujetos que permanecen en una continua oscuridad. Por regla
general, en las personas adultas sanas la secreción de melatonina comienza a incrementarse en cuanto llega la oscuridad y
alcanza su máxima intensidad hacia la mitad de la noche (entre
las 2 y las 4 de la madrugada), iniciando con posterioridad una
reducción gradual durante el resto de la noche, hasta alcanzar
las cifras habituales durante la luz del día [14-16]. Otros autores han descrito dos picos en las concentraciones máximas
nocturnas: uno inmediato, al inicio de la noche, y otro pasadas
3-4 horas [17]. La secreción de melatonina en el hombre presenta algunos aspectos particulares: existe una fuerte variabilidad interindividual en la amplitud del ritmo de secreción, por
lo que en algunos sujetos, especialmente en el anciano con
alteraciones del sueño, la secreción nocturna de melatonina es
muy escasa o está ausente; por el contrario, en otros sujetos,
tanto la amplitud como la forma del ritmo de secreción son tan
exactos que pueden reproducirse de forma diaria. Lo que sí
está claro es que la amplitud del ritmo de secreción disminuye
con la edad.
ASPECTOS FARMACOLÓGICOS
Una gran cantidad de la sustancia se metaboliza de forma rápida
en el hígado, mediante la transformación de melatonina en 6-hidroximelatonina a través de un proceso de hidroxilación. Posteriormente se conjuga con el ácido glucurónico y el ácido sulfúrico, y se excreta por la orina en forma de su principal
metabolito, la 6-sulfato-hidroxi-melatonina, en estrecha relación con las concentraciones séricas de melatonina. Existe una
correlación tan importante entre la tasa de melatonina circulante
y su principal metabolito activo que recientemente se han realizado determinaciones urinarias de 6-sulfatohidroxi-melatonina
en forma de técnica avanzada, no invasiva, para monitorizar el
ritmo circadiano en los humanos [18].
Se ha podido demostrar que, tras su administración intravenosa, la melatonina tiene una semivida sérica que varía entre
0,5 y 5,6 min, y que, tan rápidamente como se distribuye, es
eliminada. La biodisponibilidad de la melatonina cuando se
administra de forma oral es mucho más extensa. De esta manera, cuando una persona sana ingiere una cápsula de gelatina
de dicha sustancia con una dosis de 80 mg, las concentraciones séricas de melatonina se incrementan entre los 60 y los 150
min posteriores a la toma, hasta en 10.000 veces el valor del
pico máximo nocturno, y que estos valores permanecen estables durante más de 90 min [19]. Pero las dosis que habitualmente se manejan en la industria farmacéutica son mucho más
bajas. La media entre las distintas unidades de administración
en el mercado se sitúa entre 1 y 5 mg, y así, tras la hora posterior a la toma de dicha dosis, las concentraciones séricas de
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MELATONINA Y EPILEPSIA
la melatonina aumentan entre 10 y 100 veces el pico máximo
que se encuentra en las horas de la noche, para ir descendiendo
con posterioridad, hasta que entre 4 y 8 horas después se recuperan los niveles habituales del sujeto. Si utilizamos durante
el día dosis muchísimo más bajas (entre 0,1 y 0,3 mg) seremos
capaces de alcanzar los picos nocturnos máximos de concentración de los individuos sanos.
MECANISMOS DE ACCIÓN
Alrededor de la membrana neuronal, y ligados a ella, se han identificado dos receptores de la melatonina, que tanto desde el punto
de vista cinético como farmacológico se comportan de forma
distinta, y que han sido denominados como ML1, con una alta
afinidad y del que se han descubierto dos subtipos, el MEL1a y
el MEL1b; y el ML2, con baja afinidad. Por el ligamiento de los
receptores de membrana dependientes, la melatonina cambia la
configuración de las subunidades de la proteína G específica intracelular, la cual se aglutina con la adenilatociclasa y la activa.
Estos receptores posiblemente estén involucrados en distintas
funciones, como en la reproducción, en el ritmo circadiano y en
la función retiniana. El receptor MEL1a puede encontrarse en la
parte tuberal de la hipófisis y en el núcleo supraquiasmático,
mientras que el MEL1b se expresa principalmente en la retina. La
distribución del receptor MEL2 no ha sido aún correctamente
determinada [20].
La melatonina también puede actuar en el interior de la célula. Y de hecho se han encontrado receptores de melatonina en
distintas regiones del cerebro, el intestino, los ovarios y los
vasos sanguíneos. Por esta razón podría tener algún tipo de
influencia en la regulación del ritmo circadiano (núcleo supraquiasmático), la función reproductora, la regulación de la función cardiovascular y la temperatura corporal. A consecuencia
de su ligazón con la calmodulina, la melatonina puede afectar
directamente a las señales del calcio mediante una interacción
con ciertas enzimas, como la adenilatociclasa y la fosfodiesterasa, así como con las proteínas estructurales [21].
El descenso de la temperatura corpórea es fundamental para
obtener un sueño fisiológico, ya que dicha disminución tiene un
efecto hipnótico. En un estudio realizado sobre voluntarios sanos [22], la administración de diversas dosis de melatonina ha
provocado un descenso significativo de la temperatura corporal
y del estado de vigilancia, aumentando la somnolencia. Y está
comprobado que la administración diurna de melatonina induce
somnolencia, provoca una disminución de la temperatura corporal y una variación en la actividad eléctrica cerebral.
La melatonina actúa sobre la toxicidad de los radicales libres, especialmente sobre la alta toxicidad de los radicales hidroxilos, a los que neutraliza mediante la transferencia de un
solo electrón. Con ello, es capaz de proteger ciertas macromoléculas del daño de la oxidación, como hace con el ADN [23].
Parece ser que esta acción protectora del daño oxidativo no está
mediatizada por los receptores, y que se muestra mucho más
eficaz que otras sustancias antioxidantes como el manitol, o la
vitamina E, aunque en la mayoría de las ocasiones se requieren
unas concentraciones séricas muy superiores a los picos máximos nocturnos de los individuos normales [9]. Como se conoce
que los radicales libres están implicados en la patogenia de la
sepsis neonatal y sus complicaciones, recientes trabajos [24]
han podido demostrar el efecto beneficioso de la melatonina
como antioxidante, administrando 20 mg de dicha sustancia en
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10 pacientes recién nacidos diagnosticados de sepsis neonatal
durante las 12 primeras horas tras su diagnóstico.
Posiblemente la melatonina sea capaz de incrementar la respuesta inmunológica del organismo, ya que se ha encontrado en
los humanos una alta afinidad de los receptores de esta sustancia
en los linfocitos T [25]. Ello podría explicar su efecto sobre la
inhibición del crecimiento tumoral y la respuesta a la inmunodepresión causada por las situaciones de estrés. Estudios experimentales en ratas han demostrado la protección que la melatonina ejerce sobre los componentes citotóxicos de las células
de la médula ósea [26].
EFECTOS ADVERSOS Y FORMA DE ADMINISTRACIÓN
Un extenso y variado número de trabajos realizados tanto en
las personas adultas como en los niños han demostrado que la
melatonina tiene una toxicidad muy baja [22,27-29]. En recientes estudios experimentales [30], realizados bajo el auspicio de la U.S. National Toxicology Program, se pudieron encontrar escasos indicios de toxicidad en aquellas ratas tratadas
durante toda la gestación con dosis muy elevadas de melatonina (entre 10 y 200 mg/kg/día). De la misma forma se estudiaron en este grupo la mortalidad prenatal, el peso corporal
fetal y la incidencia de malformaciones fetales, y se observó
que ninguno de estos índices mostraron que la melatonina
tuviese una toxicidad significativa.
En general, nunca se han descrito efectos adversos importantes que pudieran atribuirse a una determinada ingestión de
melatonina. No obstante, algunos efectos fisiológicos de la hormona que podrían ser dependientes de las dosis, como la presencia de hipotermia, el incremento de la somnolencia, un descenso
del estado de alerta o posibles alteraciones en las funciones
reproductoras, todavía no se han evaluado suficientemente en
aquellas personas que han tomado grandes dosis de melatonina
durante un prolongado período. Pero a pesar de la ausencia
general de una determinada acción endocrina, sí se han podido
encontrar descensos séricos de la concentración de hormona
luteinizante, o aumentos en la concentración de prolactina sérica, tras la administración de melatonina en sujetos sanos en
dosis farmacológicas [31].
Aunque no comercializada en nuestro país, se puede obtener
en otros muchos países de la comunidad europea. Por ejemplo,
una de las formas de presentación en Italia es la de Armonía,
que se muestra en dos formatos: el FAST, que aporta 1 mg de
melatonina de disponibilidad inmediata, con lo que aumenta de
forma rápida la cantidad de sustancia circulante y, como consecuencia, anticipa el inicio del sueño, regularizando su ritmo; y
la forma retardada, con 3 mg de melatonina, de los que 1 mg es
de disponibilidad inmediata y los otros 2 mg tienen una disponibilidad variable entre las 2 y las 6 horas tras la administración
del comprimido. Con esta mezcla, se obtiene, por un lado, una
inducción rápida del sueño, y por otro se conserva un nivel
sérico elevado de melatonina durante toda la noche.
En Estados Unidos existe una multitud de preparaciones de
melatonina sintética, que se venden tanto en las farmacias como
en las tiendas de alimentos naturales. A pesar de esta abundancia, muchas de ellas no se encuentran en un estado adecuado de
pureza, por lo que se recomienda adquirir estos productos únicamente cuando siguen unas normas estrictas de preparación y
elaboración o, lo que es lo mismo, cuando están en disposición
de superar una inspección de la Food and Drug Administration.
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M. RUFO-CAMPOS
MELATONINA, SUEÑO
Y ELECTROENCEFALOGRAMA
Un tercio de nuestras vidas la pasamos durmiendo, por tanto la
influencia del sueño en la esfera individual es un hecho notable.
En muchas ocasiones, un correcto estudio del sueño es fundamental para llegar a una definición precisa de un determinado
síndrome epiléptico [32]. De hecho, la localización de una zona
epileptógena puede realizarse en función de que la actividad
interictal se manifieste al inicio del sueño, en las fases del sueño
lento o durante las fases del sueño que se acompañan de movimientos oculares rápidos.
Desde hace mucho tiempo conocemos la relación existente
entre el hipotálamo posterior (incluido el tegmento mesencefálico) y la hipersomnia, y entre el insomnio y el hipotálamo
anterior (con el núcleo preóptico incluido). Y por otro lado, está
ampliamente demostrado que el hipotálamo tiene unas conexiones muy importantes con la glándula pineal, algunas de cuyas
células (los pinealocitos), ya se ha comentado que son los últimos responsables de la secreción de melatonina [33].
En las personas, tanto el sueño como la vigilia, obedecen a
una serie de ritmos que vienen determinados filogenéticamente,
y que actúan sobre las estructuras del sistema nervioso central
siguiendo una regulación tanto interna como externa, con lo que
se origina el ritmo circadiano. Para el correcto funcionamiento
del sistema sueño-vigilia, es necesario la presencia de unas señales internas que permitan que el organismo funcione de forma
independiente de los estímulos externos, para lo que es imprescindible la intervención tanto del núcleo supraquiasmático como
de la glándula pineal. Para la producción de melatonina, que va
a intervenir como moduladora de la regulación circadiana, es
fundamental la ausencia de luz. El conocer todas estas oscilaciones, así como las variaciones de la temperatura corporal, será vital
para llegar a una comprensión del porqué y de cuándo se producen las descargas epilépticas intercríticas y las crisis epilépticas.
Además, todo ello nos va a permitir explicar la periodicidad que
llega a producirse en algunas epilepsias focales, cuyas descargas
epileptiformes se manifiestan de forma periódica [34].
Por otro lado, también existen una serie de factores externos
que van a producir una importante alteración del ritmo circadiano, y que guardan una estrecha y probada relación con la aparición de diferentes manifestaciones críticas [35]. Entre todas
estas causas externas, cabe destacar el conocido efecto jet lag,
consistente en un trastorno secundario al cambio del uso horario
que a su vez produce una desincronización interna tras modificarse la hora local, especialmente cuando al viajar hacia el este
se pierden horas de luz, el principal zeitgeber. Se han realizado
estudios en sujetos que utilizan vuelos hacia el este con al menos
8 horas de diferencia, y se ha podido demostrar que la administración de 5 mg de melatonina tomada a las 6 de la tarde antes
de la partida, y en el momento de acostarse después de su salida,
acelera su adaptación al sueño y alivia los síntomas del jet lag
[36]. Hay también otros trastornos externos del sueño y que son
muy bien conocidos, como el que se produce en los trabajos
desempeñados en turnos de noche, el trastorno por retraso de
fase de la gente joven que trasnocha los fines de semana, o el
síndrome hipernictameral o de ciclo distinto de 24 horas, que
acontece, por regla general, en personas que sufren amaurosis o
en las afectas de un insomnio recurrente.
En los humanos, el ritmo circadiano como consecuencia de la
liberación de melatonina por la glándula pineal está estrechamente sincronizado con el horario habitual del sueño. Entre las alte-
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raciones cualitativas y cuantitativas de éste, el insomnio es la más
importante. Afecta a 60 millones de adultos al año en Estados
Unidos, y alcanza en sus formas transitorias y persistentes una
prevalencia que varía entre el 10 y el 36%. Los diversos trastornos
del sueño pueden acarrear como consecuencia un deterioro del
funcionamiento diario, o un descenso de la memoria y de la capacidad de concentración, empeora las condiciones médicas de
las personas enfermas y se asocia con mucha frecuencia a situaciones de ansiedad, depresión y enfermedades cardiovasculares,
por lo que puede aumentar el índice de mortalidad. En trabajos
recientes [37] se ha podido observar que las concentraciones séricas de melatonina eran estadísticamente más bajas en personas
ancianas afectadas por insomnio que en aquellas otras de la misma edad que no lo padecían, y que si a estos individuos con
insomnio se les administraba melatonina en dosis baja durante
tres semanas, mejoraba de forma considerable la duración y la
calidad de su sueño. De la misma forma, se ha objetivado que la
administración de 5 mg de melatonina en adolescentes causa un
significativo aumento tanto de la calidad del sueño como de la
fase REM de éste [38], y además puede tomarse durante el día o
al atardecer, ya que no aumenta su somnolencia por las mañanas.
Alternativamente se conoce que la melatonina puede modificar
los niveles cerebrales de la monoamina neurotransmisora, con lo
que se inicia una cascada de acontecimientos que finalizan con la
activación de los mecanismos del sueño.
Dodge y Wilson [39] realizaron un estudio aleatorizado,
doble ciego con un grupo control, en el que compararon la eficacia de la administración de melatonina sintética durante seis
semanas a 20 niños con trastornos del desarrollo y alteraciones
del sueño, respecto a un grupo control a los que se les administró
placebo. Todos los niños, excepto dos, conciliaron el sueño de
forma más rápida cuando recibieron la melatonina. La duración
del sueño mientras recibían la sustancia era de forma estadística
mayor que durante el período de vaselina, y no se recogió ningún efecto adverso, datos indicativos de que la melatonina podría ser eficaz en estos niños con trastornos del sueño y alteraciones del desarrollo.
Se ha demostrado que bajas dosis de melatonina producen
efectos beneficiosos sobre el sueño de individuos jóvenes y
sanos [40]. Se administró a seis pacientes dosis de melatonina
comprendidas entre 0,3 y 1 mg en tres horas al día: 18:00, 20:00
y 21:00. Estos pacientes cumplimentaron un cuestionario de
calidad de sueño, según la Stanford Sleepiness Scale, e inmediatamente después de la última dosis fueron sometidos a un registro polisomnográfico. Se encontraron unos descensos significativos en las latencias del sueño tras el tratamiento con melatonina a las 18 y las 20 horas, a la vez que mejoraba la eficacia del
sueño y reducía el despertar intermitente. Sin embargo, a las 21
horas, la administración de 0,3 mg de melatonina incrementaba
la latencia del comienzo del sueño y 1 mg de melatonina no
mostraba efecto sobre las variables del sueño.
El sueño es muy importante y es tan estrecha la relación que
guarda con la epilepsia y las crisis epilépticas que modifica el
registro electroencefalográfico hasta el extremo de que, por regla
general, activa las anomalías paroxísticas cuando existen, y es
capaz de producir numerosas modificaciones morfológicas,
cuantitativas y cualitativas en la actividad paroxística de un
paciente afecto de crisis epilépticas. Por este motivo, siempre ha
existido la creencia de que la privación de sueño tiene una clara
influencia sobre la actividad epileptógena. Y aunque no está
muy demostrado el papel de la falta de sueño en la producción
REV NEUROL 2002; 35 (Supl 1): S51-S58
MELATONINA Y EPILEPSIA
de la actividad epileptógena, sí parece que la sincronización del
oscilador talámico puede estar en relación con la sincronización
de las neuronas responsables de las crisis.
Actualmente, una de las indicaciones de la melatonina es
determinar su eficacia en la obtención de los registros electroencefalográficos de sueño en la infancia, mediante la administración de 2 a 10 mg de melatonina en función de la edad, antes de
la realización de los mismos [41,42], ya que las investigaciones
neurofisiológicas en los niños, particularmente en las primeras
etapas de la vida, son preferencialmente obtenidas durante el
sueño. Especialmente en los niños muy pequeños, esta situación
en la recogida de los datos aumenta la cantidad de información
sobre la maduración de la actividad eléctrica cerebral y minimiza
los artefactos secundarios a la falta de cooperación de los pequeños. Este procedimiento ha demostrado ser mucho mejor a estas
edades que la privación de sueño o la administración de agentes
farmacológicos como los barbitúricos, clorpromacina o hidrato
de cloral, que pueden alterar la macroestructura del sueño y proporcionar unos registros alterados, no siempre fáciles de interpretar. Se ha convertido asimismo en una potencial alternativa a la
sedación farmacológica, y constituye una estrategia complementaria a la privación en la obtención de los registros electroencefalográficos de sueño en la infancia. En los estudios hasta ahora
realizados nunca se han presentado efectos adversos.
MELATONINA Y CRISIS EPILÉPTICAS
De forma clásica se conocía que el momento en el que se produce una crisis epiléptica puede cambiar, si se altera el régimen
de sueño [43]. Y como cualquier alteración del sueño puede
coexistir con una epilepsia, todos ellos tienen una capacidad
potencial para empeorar las manifestaciones críticas y pueden,
en muchas ocasiones, ser los responsables de la intratabilidad de
un cuadro epiléptico. Por otro lado, también conocemos que
tanto las manifestaciones críticas como los distintos fármacos
antiepilépticos que se utilizan para su control desempeñan un
papel importante en el empeoramiento de la calidad y de la
cantidad de sueño. Las crisis producidas durante la noche afectan de forma profunda a las estructuras del sueño, incrementan
su disrupción y disminuyen la cantidad de sueño REM. Las
crisis diurnas tienen un efecto parecido, pero con resultados
menos profundos. Los pacientes afectos de crisis epilépticas
intratables, además de verse afectados por sus manifestaciones
críticas, experimentan alteraciones del sueño y en la mayoría de
las ocasiones una letargia poscrítica, que puede durar hasta varios
días tras un episodio de no excesiva intensidad.
Trabajos muy recientes indican que la melatonina puede
tener una actividad antiepiléptica que en un principio sería atribuible a la propiedad que posee para degradar los potentes radicales libres [44,45]. En trabajos experimentales con ratas, a
las que se les inyectaba anticuerpos antimelatonina en el sistema ventricular [46], ha podido observarse la aparición de anomalías epileptiformes transitorias en el registro electroencefalográfico, y ocasionales crisis epilépticas de tipo parcial. Esta
actividad epiléptica se originaba y quedaba limitada al manto
cortical del hemisferio ipsilateral del lado de la inyección. La
administración en ese momento de melatonina produce un allanamiento y desincronización en el EEG, por lo que se pensaba
que dicha hormona podría desempeñar un papel muy importante en la inhibición de la excitabilidad neuronal. En otros estudios realizados en roedores [47] se ha demostrado que cuando
REV NEUROL 2002; 35 (Supl 1): S51-S58
se les extirpa la glándula pineal, se producen de forma inmediata crisis epilépticas, efecto que es reversible con la administración exógena de melatonina.
Existen varias teorías experimentales acerca de los mecanismos de acción de la melatonina como sustancia anticonvulsiva.
Algunos datos sugieren que la melatonina interactúa con las neuronas gabérgicas, y que un ritmo circadiano dependiente de melatonina existe tanto en los receptores benzodiacepínicos como
en el GABAA cerebral. La inyección de melatonina incrementa la
producción de GABA y determina algunos cambios en la hiperpolarización de la membrana neuronal, lo que sustenta la hipótesis del papel de la melatonina en las manifestaciones críticas. Por
otro lado, cuando se utilizan altas dosis de melatonina, se produce
una salida de HCO3 y en consecuencia un flujo despolarizante, lo
que explica el efecto proconvulsivo de la misma [48]. En cualquier caso, se ha demostrado que al menos hasta unas dosis de 30
mg/kg de peso corporal reduce de forma significativa la intensidad y la frecuencia de las crisis epilépticas en los adultos.
Por su acción antioxidante y por la capacidad de inhibir los
fenómenos excitotóxicos, la melatonina actúa como un protector celular, ya que degrada de forma directa los importantes y
tóxicos radicales libres [49]. Estos radicales libres se producen
durante las crisis convulsivas, y son capaces de inducir neurotoxicidad y muerte celular. La excitotoxicidad puede observarse con los aumentos de la estimulación de los receptores cerebrales de glutamato, lo que en muchas ocasiones conduce a la
muerte de las neuronas. Por otro lado, el óxido nítrico se metaboliza a peroxinitrito, un óxido tóxico formado por la reacción
de superóxido y óxido nítrico bajo condiciones de inflamación
y estrés oxidativo, y que es una clase de compuesto capaz de
inducir una peroxidación lipídica, con la consiguiente muerte
neuronal. Trabajos recientes [50] han mostrado la capacidad de
la melatonina para degradar el anión de peroxinitrito, hallazgo
que contribuye a demostrar la acción antinflamatoria y antioxidante de esta sustancia en varias condiciones fisiopatológicas.
Desde los primeros trabajos de Molina-Carballo et al [27,51]
se conoce que las crisis epilépticas alteran la secreción de melatonina, ya que pudo comprobarse que los niveles séricos de melatonina de los niños epilépticos, tomados durante un perfil de 24
horas, provocaban un disrupción de los patrones diurnos en los
pacientes afectos de epilepsia. Posteriormente, otros estudios han
corroborado estos hallazgos [52] y han demostrado que aquellos
pacientes que sufrían una epilepsia del lóbulo temporal tenían, de
forma estadísticamente significativa, unos niveles de melatonina
en sangre más bajos que aquellos otros del grupo control, que se
elevan con posterioridad a la crisis, junto con los niveles de cortisol. Es posible que la melatonina, a través de un efecto inhibidor
generalizado, prevenga la descarga sincronizada de un amplio
grupo de neuronas, y por esta razón la pérdida de un nivel basal
suficiente de melatonina en los pacientes con epilepsia refractaria
puede facilitar la aparición de sus manifestaciones críticas. Con
posterioridad a la crisis, aumentan los niveles séricos de melatonina, circunstancia que podría traducir un efecto protector contra
la repetición de las crisis, además de provocar el habitual agotamiento y cansancio poscrítico, a pesar de que los ataques epilépticos alteran la estructura del sueño, especialmente en la fase
REM [53]. Así pues, la administración de un suplemento oral de
melatonina podría restaurar los niveles normales previos a la
aparición de la epilepsia, con lo que se mejoraría el control crítico
en estos pacientes, se protegería al individuo ante una más que
probable repetición de sus crisis, y se mejoraría la calidad y canti-
S 55
M. RUFO-CAMPOS
dad de sueño, todo ello contribuiría a la desaparición de los
trastornos letárgicos del período postcrítico.
Se ha postulado [54] que, en la epilepsia, la variación diurna
de las manifestaciones críticas responde a una señal biológica
dependiente del tiempo, y hay una evidencia clínica de que, en
algunos casos en los que se agrupan crisis epilépticas del lóbulo
temporal, coincide con un ascenso nocturno de la tasa de melatonina circulante. Parece ser que la melatonina endógena contribuye a la actividad epileptiforme a través de una acción inhibitoria sobre la actividad dopaminérgica. La dopamina se considera uno de los reguladores naturales de la actividad crítica en
un gran número de especies, entre ellas los humanos. Y puede
suceder que la melatonina sea capaz de incidir sobre un descenso en el vertido de la dopamina dentro de las diversas áreas del
cerebro, con lo que una manipulación farmacológica del ritmo
de producción de la melatonina endógena puede facilitar el uso
terapéutico de la hormona, incrementando su producción.
El primer trabajo sobre la eficacia de la melatonina en las
crisis epilépticas [55] se realizó administrando esta sustancia a
10 niños diagnosticados de epilepsias graves de la infancia. Se
trataba de un estudio abierto donde se administró una dosis de
melatonina, que fluctuaba entre 5 y 10 mg, una hora antes de
acostarse. Seis de los pacientes mostraron un descenso en la
frecuencia de las crisis según un calendario de crisis administrado, y ocho presentaron una clara mejoría del sueño de acuerdo
con una escala subjetiva del mismo. Se midieron las tasas de
melatonina salivar en seis niños, y se encontró un descenso de
ésta en relación con el grupo control, además de recuperarse las
cifras normales para su edad tras el tratamiento con melatonina
oral. No pudo demostrarse sin embargo si la mejoría en el control de sus manifestaciones críticas fue como consecuencia de
un efecto directo anticonvulsivo de la melatonina, si se debió a
la mejoría en la calidad del sueño, o incluso a un efecto placebo.
Con posterioridad se publicó un estudio realizado con la
intención de evaluar la producción de melatonina en pacientes
afectos de porfiria intermitente aguda con y sin crisis epilépticas
conocidas [56] y con el fin de conocer si la melatonina podría
tener un efecto anticonvulsivo o proconvulsivo en estos niños
afectos de porfiria intermitente aguda. Para ello, se tomaron
muestras de la concentración de melatonina en orina, sobre las
8 horas en dos noches consecutivas, y se analizaron en ocho
pacientes con crisis epilépticas y en 14 sin epilepsia, demostrándose que los pacientes afectos de crisis epilépticas tenían unas
concentraciones de melatonina en orina mucho más bajas, comparadas con la de los niños que no padecían epilepsia. Lógicamente la conclusión del estudio es que la melatonina ejerce un
efecto protector sobre aquellas crisis con origen epiléptico.
De forma más reciente [57], se ha utilizado la melatonina
como fármaco añadido en seis pacientes con edades comprendidas entre los 2 y los 15 años, afectos de crisis epilépticas
graves intratables, con diversos tipos de crisis pero con predominio de las tonicoclónicas nocturnas asociadas al despertar.
Para ello, se les administró 3 mg de melatonina por vía oral, 30
minutos antes de acostarse, sin suprimir la medicación antiepiléptica que estuviesen tomando, durante un período de tres meses
en los que el paciente o sus familiares cumplimentaron un diario
de crisis. Cinco casos mostraron una mejoría clínica significativa desde el tercer día de tratamiento. La mitad de ellos disminuyó la frecuencia de las crisis nocturnas, de 3-4 diarias a prácticamente ninguna, y en los otros dos casos las crisis disminuyeron en frecuencia y duración. Todos mejoraron en la eficacia
S 56
del sueño, la conducta diaria y en la capacidad de comunicación,
aunque no se pudo aplicar ninguna medida objetiva. El único
niño que no respondió al tratamiento fue el de mayor edad.
Aunque en general este estudio muestra que la melatonina puede tener una acción antiepiléptica beneficiosa en la infancia, no
se trataba de un estudio comparativo con placebo, ni se midieron los niveles séricos de la hormona.
Tenemos experiencia en el uso de melatonina en una paciente afecta de epilepsia mioclónica grave, cuyas crisis se presentaron refractarias a cualquier fármaco antiepiléptico conocido
[27]. Con 29 meses de edad, muestra la paciente un progresivo
deterioro madurativo, con innumerables manifestaciones críticas, fundamentalmente crisis parciales en un número de 7-12
episodios semanales. Se inicia tratamiento con melatonina como
terapia añadida, y se consigue una supresión parcial de sus crisis
tras un mes de tratamiento con melatonina y fenobarbital. No
obstante, al retirar la hormona volvieron de nuevo a aparecer las
crisis epilépticas, aunque en menor número e intensidad. La
niña mostraba en el último examen neurológico, además de un
pequeño porcentaje de crisis, una discreta hipotonía sin signos
deficitarios, trastornos de la atención e irritabilidad. Quizás esta
experiencia sea el inicio de futuros estudios, que usando un
número suficiente de pacientes y un grupo control, nos hagan
comprender el uso potencial de la melatonina en algunos tipos
de crisis rebeldes al tratamiento, como terapia añadida.
Pero la controversia ha surgido con los trabajos de Sheldon
[58], cuando comunica en un artículo publicado en The Lancet,
que la toma de dosis suprafisiológicas de melatonina que variaron entre 1 y 5 mg diarios administrados por vía oral en aquellos
niños que sufren múltiples déficit neurológicos, provoca un incremento en la frecuencia de sus manifestaciones críticas. De
estas aportaciones cabe cuestionarse si el papel efectivo de la
melatonina en la reducción de las crisis epilépticas es secundario a su acción antioxidante, reduciendo la extensión del daño
neuronal, o si realmente su mecanismo de acción como anticonvusionante está relacionado con su actividad mediadora en la
inhibición de la neurotransmisión en el ácido gamma-amino-butírico (GABA). Debemos asimismo despejar otra duda
de interés mucho mayor, cuando nos planteamos si el efecto de
la melatonina es diferente en los experimentos con animales (en
los que disminuirían sus crisis) o en aquellas otras aplicaciones
en el ser humano, en los que tendría un efecto contrario. Evidentemente, las dosis utilizadas por Sheldon se encuentran muy por
encima de las concentraciones normales del adulto sano, o las
del tratamiento del insomnio en los niños con trastornos neurológicos de origen genético, por lo que desconocemos qué hubiese ocurrido si en sus pacientes se hubiesen utilizado dosis mucho más fisiológicas; no obstante, también es cierto que este
trabajo representa, por un lado, una seria llamada de atención
para el uso indiscriminado de la hormona en los trastornos del
sueño, y que por supuesto, se necesitan futuros estudios con esta
sustancia para clarificar su papel, tanto en las crisis epilépticas,
como en los diversos trastornos neurodegenerativos.
Por último, también se ha utilizado la melatonina en otras
muchas entidades, como en el tratamiento de la discinesias tardías [59], en las que se ha evaluado la eficacia en la administración de 10 mg/día de melatonina durante seis semanas en 22
pacientes con este tipo de discinesias, con excelentes resultados
y nulos efectos adversos, posiblemente por su acción como antioxidante en la atenuación dopaminérgica del núcleo estriado.
Recientemente [7] se ha especulado con la posibilidad de que la
REV NEUROL 2002; 35 (Supl 1): S51-S58
MELATONINA Y EPILEPSIA
glándula pineal, que es la principal fuente de serotonina y
melatonina, contribuya de forma significativa a los ataques de
migraña, ya que se acepta que esta enfermedad está causada por
un trastorno bioquímico primario del sistema nervioso central,
que afecta a la neurotransmisión, y específicamente a la serotonina. Asimismo, se ha utilizado la melatonina en dosis bajas en
el tratamiento del mioclono, tanto epiléptico como no epiléptico, en los niños que además padecían trastornos del sueño, con
buenos resultados y sin efectos adversos [60].
CONCLUSIONES
No existen dudas de que la producción de melatonina por la
glándula pineal y todas sus funciones pueden aprovecharse, con
un adecuado uso en la infancia, en el tratamiento de una amplia
gama de enfermedades. Se ha demostrado que cuando aparecen
trastornos graves del aprendizaje en la infancia se acompañan
con frecuencia de irregularidades en el patrón sueño-vigilia,
que pueden mejorarse con la administración de melatonina, y
así los niños afectados se hacen más sociables, menos irritables
y están más contentos, mejorando sus capacidades cognitivas.
Se ha observado de igual forma que con dosis adecuadas administradas por la noche se mejora no sólo los patrones del sueño,
sino su rendimiento. Por regla general, se acepta que la privación de sueño puede exacerbar las manifestaciones críticas de
los pacientes epilépticos, y se ha comprobado que la administración de melatonina contribuye a la supresión de sus crisis.
Pero aunque se ha justificado que en muchos procesos el tratamiento con melatonina podría estar indicado, lo cierto es que se
necesitan muchos estudios, experimentales o no, que confirmen
estos hechos.
¿Es o será realmente la melatonina la próxima panacea?
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MELATONINA Y EPILEPSIA
Resumen. Objetivo. Se presenta un trabajo de revisión, con el objetivo de clarificar el creciente interés que existe por conocer el
papel que juega la melatonina en el organismo y todas las acciones
que la rodean, y que han condicionado la búsqueda de nuevas aplicaciones de esta sustancia en la patología cerebral, como las ya
conocidas alteraciones del sueño y toda la semiología relacionada
con el mismo, como el insomnio, la irritabilidad, la depresión, los
trastornos del comportamiento, e incluso en el tratamiento del
autismo por la relación existente entre esta última entidad y los
disturbios del sueño. Se dedica una especial atención a los estudios
relacionados con la epilepsia. Desarrollo. Demostramos que la
importancia de la melatonina va aumentando tan de forma exponencial, que cada vez se descubren nuevas evidencias de su participación en la regulación biológica del ritmo circadiano, en el
sueño, el humor, el envejecimiento, en el crecimiento tumoral y en
la reproducción. Y posiblemente todas estas circunstancias hayan
abierto el camino para su indicación terapéutica en otros muchos
procesos mas actuales e importantes, como la neuroprotección, la
migraña o el control de las crisis epilépticas. Conclusiones. Se ha
podido demostrar, que tanto en las personas adultas como en los
niños, la melatonina tiene una toxicidad muy baja, lo que facilita su
utilización en los grupos de riesgo. En este trabajo se analizan con
detenimiento los últimos trabajos en la literatura médica relacionados con la utilización de la melatonina en el control de las crisis
epilépticas, y se discuten sus ventajas e inconvenientes. Pero como
en otras diferentes terapias, se necesitan muchos estudios, experimentales o no, que confirmen estos hechos. [REV NEUROL 2002;
35 (Supl 1): S51-8]
Palabras clave. Epilepsia. Fisiología. Infancia. Mecanismos de acción. Melatonina.
MELATONINA E EPILEPSIA
Resumo. Objectivo. Apresenta-se um trabalho de revisão, com o
objectivo de esclarecer o crescente interesse que existe em conhecer o papel da melatonina no organismo e todas as acção que a
rodeiam, e que condicionaram a busca de novas aplicações desta
substância na patologia cerebral, como as já conhecidas alterações do sono, e toda a semiologia relacionada com o mesmo, como
a insónia, a irritabilidade, a depressão, as perturbações do comportamento, e inclusivé o tratamento do autismo pela relação
existente entre esta última entidade e os distúrbios do sono. Dedica-se especial atenção aos estudos relacionados com a epilepsia. Desenvolvimento. Demonstramos que a importância da melatonina tem vindo a aumentando de forma exponencial, de tal
forma que se descobrem cada vez mais novas evidências da sua
participação na regulação biológica do ritmo circadiano, no sono,
no humor, no envelhecimento, no crescimento tumoral e na reprodução. Possivelmente, todas estas circunstâncias terão aberto o
caminho para a sua indicação terapêutica em muitos outros processos mais actuais e importantes, como a neuroprotecção, a
hemicrania, ou o controlo das crises epilépticas. Conclusões. Foi
possível demonstrar que quer em adultos, como em crianças, a
melatonina possui uma toxicidade muito baixa, o que facilita a sua
utilização nos grupos de risco. Neste trabalho analisam-se atentamente os últimos trabalhos na literatura médica relacionados
com a utilização da melatonina no controlo das crises epilépticas,
e discutem-se as suas vantagens e inconvenientes. Mas, como em
outras terapias diferentes, são necessários muitos estudos, experimentais ou não, que confirmem estes factos. [REV NEUROL
2002; 35 (Supl 1): S51-8]
Palavras chave. Epilepsia. Fisiologia. Infância. Mecanismos de acção. Melatonina.
S 58
REV NEUROL 2002; 35 (Supl 1): S51-S58