Alteración cromosómica

Curs de genètica aplicada a
Medicina Fetal
MA Sánchez Durán
Diciembre 2015
Introducción
Detección de defectos congénitos
Desarrollo Genética
2
7
7
Infecciones
Monogénicos
25
55
Cromosómicos
Poligénico multifactorial
Teratógenos
Alternativas reproductivas
Diagnóstico Prenatal/DGP
Otros
12
Desconocidos 50-60%
Técnicas de laboratorio: Indicaciones, limitaciones, interpretación
Introducción
•La información genética está
codificada en la molécula de
ADN.
• Los cromosomas son
paquetes de ADN y proteínas.
Introducción
•El DNA está formada por un
esqueleto de azúcares
•A cada azúcar se le une una
base nitrogenada (A, G, C, T)
•Cada base se une con su
complementaria (C-G) (A-T)
Introducción
El genoma
3200 millones de pares de bases (3200 Mb)
20 000-25 000 genes (eucromatina y heterocromatina)
1,5% exones codificantes de proteínas
Introducción
En el ribosoma se sintetizan
las proteínas a partir de aa
con la información contenida
en el ARNm, leyendo los
codones (cada grupo de tres
bases)
Mutaciones
Alteración secuencia normal ADN
Mutación
En una persona se producen 107 divisiones celulares. Cada vez se
copian 6x109 nucleótidos.
Hay un error cada 1010 nucleótidos incorporados. La mayoría son
polimorfismos, afectan a genes no usados por la célula implicada,
o producen la muerte de la célula.
Tipos de mutaciones
Según las células
- Germinales (se transmiten a la descendencia)
- Somáticas (confinadas al individuo afecto)
Según el tamaño
- Génicas
- Cromosómicas
- Genómicas
M Génica
Son aquellas que sólo afectan a
nucleótidos aislados
Alteración del patrón de lectura
Proteína alterada
M Cromosómica
Afectan a la integridad
de los cromosomas
(recombinación)
-
Deleción
Duplicación
Inversión
Inserción
Translocación
M Genómica
Aquellas que afectan al número de cromosomas (Meiosis)
ANEUPLOIDÍAS
(MONOSOMÍAS, TRISOMÍAS, POLIPLOIDÍAS)
Tipos de Herencia
- Mendeliana
• Depende de un solo gen
• AD, AR, LX
Arbol familiar
- No mendeliana
•
•
•
•
•
Poligénica multifactorial
Mitocondrial
Herencia cromosómica
Mutaciones dinámicas
Impronta genética
Autosómica dominante
- Las personas afectas son usualmente heterozigotas
- Un hijo de una persona afecta tiene un riesgo del 50% de heredar el
gen anormal, sin importar el sexo.
- Distrofia miotónica, Acondroplasia, Esclerosis tuberosa,
Corea de Hungtinton, Síndrome de Marfan.
- Neomutaciones
- Expresividad variable
- Penetrancia
Autosómico recesivo
- Los afectados tienen las dos copias del gen mutadas. Ambos progenitores
portadores sanos (consanguinidad fr).
- El riesgo de recurrencia para otra gestación es del 25% (sin importar el
sexo).
- Los enfermos pueden tener mutaciones diferentes.
- Fibrosis quística de páncreas, errores congénitos del metabolismo,
talasemias, atrofia muscular espinal,
Enf recesiva ligada al sexo
-
La mitad de los varones de una portadora (sana) serán afectos y la mitad
de las hembras serán portadoras .
- Todas las hijas de un varón afecto serán portadoras y todos los hijos
serán sanos
- Hemofilia, Distrofia muscular de Duchenne, Enf BRUTON.
Herencia poligénica multifactorial
Efecto de múltiples genes + factores ambientales
- Presión arterial
- Talla
- IQ
Malformaciones congénitas
- Fisura labiopalatina
- LCC
- Cardiopatías congénitas
- DTN
- Estenosis pilorica
Umbral
Enfermedades adulto
- DM
- Epilepsia
- Glaucoma
- HTA
- Cardiopatía isquémica
- Esquizofrenia
Favorable
Ambiente
Características biológicas
cuantitativas
Desfavorable
Protector
Genes
Predisposición
Herencia mitocondrial
• Varones y hembras portadoras manifiestan la enfermedad
• Un varón afecto nunca tiene hijos/as afectos.
• Una hembra afecta transmite la mutación al 100% de su
descendencia (que pueden o no manifestar la enfermedad
dependiendo de la distribución y número de mitocondrias mutadas.
Heteroplasmia)
Sd MELAS, Neuropatía óptica hereditaria de Leber
Impronta genética (“imprinting”)
• Unos pocos genes se heredan en un estado
diferente (activado o desactivado) según procedan
del padre o de la madre.
• Un individuo normal posee una copia activa y otra
inactiva de estos genes. Cualquier otra combinación
es patológica
A
A
Disomia diparental (normal)
A
A
Unisomia uniparental (patológico)
A
A
Disomia uniparental (patológico)
A
Deleción
(patológico)
PW
AG
Mutaciones dinámicas
Enfermedades por repetición de tripletes en
regiones no traducidas de un gen.
- Alelo normal/premutado/mutación completa
- Fenómeno de anticipación
- Inicio más temprano y más severo
X Fragil, Distrofia miotónica, Ataxia Friedreich, Corea
Huntington
Estudio genético
Alteración cromosómica
Microdeleción o microduplicación
Enfermedad mendeliana
CARIOTIPO
Array-CGH
Secuenciación
o análisis directo de la mutación
Estudio genético
- Antecedente previo
- Alteración cromosómica
- Enfermedad mendeliana
- Defecto multifactorial
- No antecedente previo
- Cribado de cromosomopatía alto riesgo
- Marcador ecográfico
- Anomalía estructural ecográfica
Antecedente previo
Alteración cromosómica
CARIOTIPO FETAL
(citogenética)
Enfermedad mendeliana
Mutación conocida en caso índice
Estudio directo mutación familiar
en feto /DGP
(Estudio molecular)
Defecto multifactorial
Técnicas de imagen
No Antecedente previo
Cribado combinado alto
riesgo
QF- PCR + CARIOTIPO FETAL
cfADN
TN aumentada (<p99)
QF-PCR + array-CGH
Anomalía estructural
Estudio dirigido
Secuenciación
Microdeleción/microduplicación
Array-CGH
Muchas gracias