Linfomas Foliculares: ¿cuándo, cómo y cuánto tratar?

Linfomas Foliculares
¿cuándo, cómo y cuánto tratar?
Dra. Marisela Morales Guinart
Comisión de Linfomas UCV
2016
 Es
el linfoma indolente mas común. Es
considerado incurable con quimioterapia
convencional, sin embargo los avances en el
tratamiento y la compresión de su biología han
mejorado significativamente el manejo de la
enfermedad y los resultados clínicos.
LDCG
B
L
F
Linfoma difuso de
células grandes B
(LDCGB)
Linfoma folicular (LF)
Linfoma MALT
Linfoma del manto
Who classification of tumours of haematopoletic and lymphoid tissues, ed
Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, Jaffe ES, Pileri SA, Stein H, Thiele J, Vardiman JW.
Lyon, 2008.
Indolent lymphomas
Overall Survival
100 –
1987-1996 (n=668)
1976-1987 (n=513)
1960-1976 (n=195)
80 –
60 –
40 –
20 –
0–
0
30
5
Years
10
15
Horning et al. Semin Oncol. 20 (5, suppl 5): 75-88, 1996
20
25
• Estadios avanzados
(III-IV) el 80%
• Transformación a
histología mas agresiva
(25% y 35%)
Probability of survival
• Su historia natural es la
recaída y progresión
2000-2010
1990-1999
1980-1989
1.0 –
0.8 –
0.6 –
0.4 –
0.2 –
0.0 –
0
30
5
10
15
20
25
Years
Courtesy: Dr. A. López-Guillermo
Factores de riesgo
 Relacionados con el paciente:
 edad (60años)
 Relacionados con la enfermedad:







Beta2 microglobulina elevada
Hemoglobina < 12 g/dL
LDH elevada
St clínico III y IV
Más de 4 áreas ganglionares involucradas
Compromiso de médula ósea
Masa tumoral
 FLIPI y FLIPI2 al diagnóstico
 Basados en el FLIPI SCORE los pacientes se clasifican en : Bajo riesgo (0-1 factor),
intermedio (2 factores) y alto riesgo >de 3 factores
 Otros factores pronósticos
 Grado histológico, inmunofenotipo , microambiente, genética molecular y
convencional (del17 ,p53). Transformación histológica. Duración de la respuesta,
edad al momento de la recaída. Rituximab durante el mantenimiento en pacientes en
recaída
Follicular Lymphoma International Prognostic Index
(FLIPI)
Overall Survival
Probability of survival
1.0 –
Good (0-1)
0.8 –
Intermediate (2)
0.6 –
Poor (3-5)
0.4 –
0.2 –
0–
0
p< 0.0001
N= 1795
12
24
36
48
60
72
84
Months
Solal-Céligny P, et al. Blood 2004; 104: 1258-1265
Tratamiento?? Inmediato??
Es muy importante reconocer pacientes en estadios
tempranos I y II vs avanzados St II voluminoso III - IV, así
como establecer si el paciente es sintomático o asintomático.
Muchos pacientes en estados tempranos, permanecen
asintomáticos y pueden NO REQUERIR tratamiento por años.
Pacientes en etapas avanzadas asintomáticos también
pueden ser candidatos a no iniciar tratamiento de
inmediato.
Existen criterios válidos para el inicio de tratamiento.
Opciones Terapéuticas
1
• Observación
2
• Radioterapia
• Inmunoterapia
3
• Quimio-inmunoterapia
• Quimio-inmunoterapia +Rt
Observación
La observación cercana, se ha considerado una opción razonable, para pacientes
asintomáticos y bajo volumen tumoral, el tiempo medio de observación es de 2,6 a
3 años .
Estudios retrospectivos , muestran una SG similar, cuando se utiliza observación vs.
tratamiento inicial con QT.
Muchos grupos asumen esta modalidad, sin embargo el American College of
Radiology, concluye que existe una alta tasa de mortalidad en pacientes que
progresan luego de la observación y recomienda que la observación sea reservada
solo para pacientes no elegibles para RT.
Evidencias

1984 Rosemberg, observó regresiones espontáneas , común en LF grado I, la media de sobrevida
fue de 11 años, el tiempo de inicio de tto., fue entre 16,6m y 48m. A los 10 años la sobrevida fue
del 85% en ambos grupos

Armitage: Estudio comparativo entre W-W y ProMACE-MOPP+Rt total nodal, sin
diferencias significativas a los 20 años, la SG a los 25 años en ambos brazos es del 28%.

En el 2003 The British National Lymphoma con pacientes estadios avanzados asintomáticos,
comparó 10mg de clorambucil diario vs. observación, con 16 años de seguimiento la SG y las
muertes no difieren entre ambos grupos con una media de sobrevida de 5,9 a. para clorambucil y
6,7 años para el grupo en observación.
 En 2014 el grupo del Reino Unido randomizó pacientes con estados avanzados
asintomáticos nonbulky a tres brazos W-W, 4 dosis semanales de rituximab, y 4 dosis
semanales de rituximab seguidas de 2 años de mantenimiento con rituximab. Hubo
diferencias significativas en cuanto el inicio del tto. 54 % en WW vs 12% en el de rituxi.
La SG a los 3 años fue del 94% en WW vs 97% en el otro grupo.

En 2015 investigadores daneses con 286 p con estadios avanzados se manejaron con WW SLP
a los 5 años fue del 35% y la SG a los 10 a fue del 65% .
Watch & Wait versus tratamiento inmediato
para estadios avanzados asintomáticos indolente NHL (SG)
Cumulative survival (%)
100
Observation (n = 151)
Chlorambucil (n = 153)
80
60
40
20
0
0
4
8
12
16
20
24
Years
Median
5-year
10-year
15-year
Chlorambucil 5.9 years
57%
35%
21%
Observation 6.7 years
58%
34%
22%
Ardeshna KM, et al. Lancet 2003; 362:516–522
Overall survival of patients with grade 1 or 2 FL treated by physicians in the Nebraska Lymphoma Study
Group between 1982 and 2014.
©2016 by American Society of Hematology
James O. Armitage, and Dan L. Longo Blood 2016;127:2804-2808
Is watch and wait still acceptable for patients with low-grade follicular lymphoma?
James O. Armitage, Dan L. Longo
Blood 2016 127:2804-2808; doi:10.1182/blood-2015-11-632745
 Evidencias sugieren que la sobrevida mejora en este
grupo
particularmente
con
el
uso
de
MONOCLONALES, y esto contradice la espera en el
inicio del tratamiento .
 La transformación a difuso de células grandes está
siempre considerada, se acompaña rápidamente de
cambios en el tamaño, número y progresión de
enfermedad, las evidencias sugieren una tasa de
transformación histológica del 2 a 3 % por año.
Radioterapia
Dada la radiosensibilidad de los LF en el 10% a 15% de los
pacientes con verdadera enfermedad localizada, el
tratamiento de elección consiste en RT 25 Gy a 36 Gy para
enfermedad voluminosa, pues con ello se consigue
prolongación en la sobrevida global (SG) y la posibilidad de
curación.
Criterios de inicio de tratamiento
Más de tres grupos ganglionares mayores de 3 cm
Cualquier grupo ganglionar mayor de 7 cm
Citopenias, con plaquetas <100.000 o recuento absoluto de neutrófilos
<1.000 /mm3
Presencia de células de linfoma en sangre periférica
Síntomas B
Esplenomegalia importante, derrame pleural, ascitis, compresión vascular o
de órganos
GELFGroupe d Etude des lymphomes folliculares. J Clin Oncol 1998
Tratamiento Linfoproliferativos
Inducción
Consolidación
Mantenimiento
SCT
Conducta
Espectante
Inmuno quimioterapia!
→ Reducción tumoral → MRD
Rituximab, cambió el curso del LNH
Cisplatin Etoposide
(1978)
(1983)
Fludarabine
(1991)
Rituximab
(1997)
Mortality rate per 100,000*
15-
10-
NHL mortality
5-
01975
1980
1985
1990
1995
2000
2005
2010
* Age adjusted to 2000 US standard population Molina A, et al. Ann Rev Med 2008; 59:237–250.
Inmunoquimioterapia en primera línea en iNHL:
Cuatro estudios randomizados
Study name and
author
Randomized
Patients
Treatment
M39021; Marcus et
al.1
321
FL
CVP vs R-CVP
GLSG; Hiddemann
et al.2,3
557
FL, MCL
CHOP vs R-CHOP
M39023; Herold et
al.4
358
FL, MCL,
LC
MCP vs R-MCP
CHVP IFN vs R5
FL2000;
Salles et al.de
359
FL
Combinacion
rituximab
+ quimioterapia
es el
CHVP IFN
standard
FL = follicular lymphoma
MCL = mantle cell lymphoma
LC = lymphoplasmacytic lymphoma
Evaluable FL patients: 1437
1. Marcus R, et al. Blood 2005; 105:1417–1423.
2. Hiddemann W, et al. Blood 2005; August 25 (Epub).
3. Hiddemann W, et al. Blood 2004; 104:Abstract 161.
4. Herold M, et al. Blood 2004; 104:Abstract 584.
5. Salles G, et al. Blood 2004; 104:Abstract 160.
Rituximab-quimioterapia en primera-línea FL
SG, beneficio demostrado por cada primera
línea de tratamiento
Overall survival
(OS) (%)
Study
Regimen
Follow-up Control
Rituximab
Significant?
M390211 CVP ± R
4 years
77
83

GLSG2,3 CHOP ± R
5 years
84
90

M39023 MCP ± R
4,5
4 years
74
87


FL20006 CHVP + I ±R
5 years
79
84
(high-risk
pts)
1. Marcus R, et al. J Clin Oncol 2008; 26:4579–4586. 2. Hiddemann W, et al. Blood 2005; 106:3725–3732.
2. Buske C, et al. Blood 2008; 112:Abstract 2599. 3. Herold M, et al. J Clin Oncol 2007; 25:1986–1992.
5. Herold M, et al. Ann Oncol 2008; 19(Suppl 4):Abstract 329. 6. Salles G, et al. Blood 2008; 112:4824–4831.
Meta-analysis confirma el beneficio en la SG
R--quimioterapia en LF en primera línea y recaídos
HR (95% CI)
Study
Weight (%)
HR (95% CI)
Forstpointner 2004
3.24
0.38 (0.12–1.18)
Herold 2004
Hiddemann 2005
10.31
23.89
0.45 (0.24–0.85)
0.60 (0.40–0.92)
Marcus 2005
13.33
0.70 (0.40–1.23)
van Oers 2006
31.82
0.74 (0.52–1.07)
Subtotal (95% CI)
82.59
0.63 (0.51–0.79)
37% reduction in
the risk of death
p < 0.001
0.2
Favours MabThera-chemotherapy
0.5
1
2
Favours chemotherapy
Schulz H, et al. J Natl Cancer Inst 2007; 99:706–714.
Follicular Lymphoma advanced stage
(III-IV)
Elegible subjects
(N= 504)
R-CVP
R-CHOP
R-FM
N= 166
N= 162
N= 167
Oral presentation by Federico et al. Annal Oncol 2011; 22(4): Abstract 135
TTF by arm (N= 504)
1.00 –
R-CHOP is standard (?)
Cumulative probability
0.75 –
0.50 –
Events = 196
R-CHOP vs R-CVP
R-FM vs R-CVP
0.25 – R-CHOP vs R-FM
0.00 –
0
R-CVP
6
Logrank
5.22
7.03
0.10
P
0.022
0.008
0.758
R-CHOP
12
R-FM
18
24
30
Oral presentation by Federico et al. Annal Oncol 2011; 22(4): Abstract 135
36
Combinaciones con Rituximab en el LF
CR rate
Toxicity
R-CVP


R-CHOP




R-FC/FCM/FMD
R-CT + ASCT
R-other MoA
R-BENDA > R-CHOP?1
R-CHOP > R-COP >R-FC?2
1- Rummel, ASH 2010; 2- Federico, Lugano 2011
Bendamustine – Rituximab (B-R) vs CHOP-R
StiL – NHL 1-2003
Follicular
Waldenströms
Marginal zone
Small lymphocytic
Mantle cell
Bendamustine Rituximab
R
CHOP - Rituximab
Bendamustine 90 mg/m2 day 1+2+R day 1, max 6 cycles, q 4 wks. CHOPR, max 6 cycles, q 3 wks
Lancet 2013; 381: 1203–10
Toxicidad (todos CTC - grados)
B-R (n=261)
CHOP-R
P value
(n=253)
(no. de
pac.)
(no. de pac.)
Alopecia
-
+++
<0.0001
Parestesias
18
73
<0.0001
Estomatitis
16
20,0
<0.0001
Piel (eritema)
Reacción alérgica
(piel)
42
40
23
15
=0.0122
=0.0003
Infecciones
complicadas
Sepsis
96
1
127
8
=0.0025
=0.0190
Resultados
Tasa de respuestas
B-R
(n=261)
CHOP-R
(n=253)
ORR
92,7%
91,3%
CR
39,8%
30,0%
SD
2,7%
30,0%
PD
3,5%
2,8%
P value
=0.021
Sobrevida libre de progresión (45 meses de seguimiento)
1.0 –
Media (meses)
B –R
69.5
CHOP-R
31.2
0.9 –
0.8 –
0.7 –
0.6 –
0.5 –
0.4 –
0.3 –
0.2 –
Hazard ratio, 0.58 (95%cI 0.44 – 0.74)
P= 0.0000148
0.1 –
0.0 –
0
12
24
36
48
meses
60
72
84
Sobrevida total
1.0 –
0.9 –
0.8 –
B –R
0.7 –
0.6 –
CHOP-R
0.5 –
0.4 –
0.3 –
0.2 –
0.1 –
0.0 –
2a
3a
89,7% 85,6%
%
89,5% 86,7%
59,5%
0
12
96 meses
24
4a
5a
6a
7a
82,3%
80,1% 80,1% 75,9
84,2%
77,8% 75,5%
36
48
60
72
84
B-R vs CHOP-R - segundas neoplasias
2nd-NPL
Prostate
Colon/gastric
Bronquial
Kidney / urothel
Pancreatic
Breast
Other carcinoma
T-cell lymphoma
MDS
AML
B-R (n=260)
20
3
4
2
2
7
1
1
-
CHOP-R (n=253)
23
6
3
2
2
1
2
9
Patients
may
have reported
1
more than 1
new
malignancy
 Otros regímenes incluyen combinaciones con esquemas basados en Fludarabina
para pacientes jóvenes sin comorbilidades, pero que no deben ser considerados en
primera línea en pacientes que pudieran ser candidatos a HDT/TMO en el futuro
debido a la alta mielotoxicidad que afecta la colecta y el riesgo elevado de
neoplasias secundarias.
 Otra opción es la Radio-inmunoterapia, pero hay pocos datos de estudios
randomizados.
 La Radioterapia (ISRT) 30Gy con o sin Qt sistémica puede ser considerada como
tratamiento paliativo en enfermedad voluminosa local ó en pacientes sintomáticos
con intolerancia a la quimioterapia sistémica.

En pacientes Adultos Mayores con comorbilidades que no sean capaces de tolerar los
esquemas previamente mencionados se sugiere como primera línea de tratamiento,
monoterapia con Rituximab (375mgs/m2 semanal por 4 dosis), monoterapia con agentes
alquilantes como Ciclofosfamida, Clorambucil con ó sin Rituximab y Radioinmunoterapia (en
los países donde es disponible este último).
Mantenimiento.
En LF la terapia de mantenimiento con Rituximab, en primera línea y recaída está justificada debido a la
mejoría en la SLP, pero no en la SG.
No todos los pacientes con LNH folicular de novo recibirán tratamiento de mantenimiento con Rituximab
post quiminmunoterapia de inducción primera línea.
Los con LF de novo que podrían beneficiarse de mantenimiento con Rituximab son aquellos pacientes de
alto riesgo, con factores pronósticos adversos, en respuesta parcial y foliculares con LDH elevada al fin de
tratamiento.
Cuando está indicado ofrecer mantenimiento con Rituximab por 2 años, se hará con el esquema de 1 dosis
cada 3 meses, ocho dosis en 24 meses. Pues se obtienen los mismos resultados que utilizando el esquema
cada 2 meses, ahorrándose cuatro dosis al final del periodo de mantenimiento.
Papel del trasplante
 Realizar trasplante autólogo o alogénico no tiene indicación en pacientes en




primera remisión.
Trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos en LF ofrece ventajas a
pacientes en primera recaída quimiosensible cuando la misma es temprana (<2
años), pacientes jóvenes y con LDH persistentemente elevada. Si la recaída es
tardía, o fuera del mantenimiento, es perfectamente factible utilizar una segunda
línea de tratamiento.
En segunda recaída quimiosensible, aún puede realizarse trasplante autólogo, en
recaídas posteriores hay que considerar alogénico de intensidad reducida a
menos que persista quimiosensible y con posibilidad de movilizar.
En recaída post trasplante autólogo, se indica alo trasplante con RIC.
CT-PET positivo pre trasplante, es predictivo de menor SLP y SG, pero no excluye
el trasplante, puede ser utilizado para la selección de la modalidad del mismo.
Pet -CT en LF
PET/CT en la estadiación inicial puede realizarse en los estadios avanzados cuando sea
posible, para demostrar la avidez por el FDG, sobre todo si el paciente va a recibir RT como
tratamiento exclusivo.
PET/CT al final de tratamiento no es mandatorio, sólo tiene valor pronóstico, en cuanto a SLP.
No está indicado PET/CT interino.
No está indicado PET/CT de seguimiento post tratamiento.
Puede ser utilizado para dirigir sitio ideal para biopsia diagnóstica en caso sospecha de
transformación histológica.
No sustituye la necesidad de médula ósea como extension de enfermedad.
Conclusiones
•
•
•
•
•
Constituyen un grupo de linfomas con variables
modalidades de tratamiento.
Sin modificaciones significativas en la clasificación WHO
2016.
Lo fundamental es clasificarlos adecuadamente e
individualizar la conducta particular a seguir.
La clasificación en estadios tempranos y avanzados, define
conductas así como la presencia o no de síntomas .
Hasta los momentos, no es curable .
Muchas gracias por su atención