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Análisis en las enfermedades reumáticas Análisis en las enfermedades reumáticas I Freire González, Mercedes ¿Qué pruebas son útiles para diagnosticar una enfermedad reumática? La evaluación analítica constituye una ayuda eficaz en los pacientes con enfermedades reumáticas. No existe un conjunto de “pruebas reumáticas” que permitan realizar un diagnóstico definitivo de una enfermedad, sino que este debe basarse en la historia clínica y la exploración física. La analítica es útil para corroborar o excluir un diagnóstico, facilitar el seguimiento de una enfermedad, determinar la afectación de otros órganos o para valorar la eficacia de un tratamiento. Tabla 1.- Utilidad de los parámetros de laboratorio en las enfermedades reumáticas Diagnóstico Artrosis A. Reumatoide LES Gota E. Anquilosante PMR/ AT A. Séptica Fibromialgia VSG + + +/+/+ + - PCR + + +/+/+ + - FR + - ANA +/+ - Acido úri co + - HLA B27 + - L.SINOVIAL Mecánico Inflamatorio Inflamatorio Cristales Inflamatorio Purulento - Aparte de la historia clínica y los análisis de sangre y orina, la realización de una artrocentesis y el posterior análisis del liquido articular están indicados cuando existe una mono o poliartritis no filiada. Tabla 2.- Estudio de liquido sinovial en las enfermedades reumáticas L. Sinovial Color Viscosidad Cultivo R. celular Normal Transparente Alta <200 Mecánico Transparente Alta 200-2000 %PMN Cristales <25 - <25 - A. R. Opaco Baja 200010.000 >50 - Gota Opaco Baja 200040.000 >50 + Séptica Opaco Variable + >50.000 Hemorrágico Hemorrágico Variable 200-2000 >75 - 50-75 - Reactantes de fase aguda Un fenómeno común a la mayoría de las enfermedades reumáticas es la inflamación. Todo proceso inflamatorio determina un incremento de la concentración en el plasma de diversas proteínas, sintetizadas en el hígado, que se conocen como reactantes de fase aguda. La elevación de estas proteínas es muy variable. Las dos pruebas más utilizadas para la valoración de esta respuesta de fase aguda son la Velocidad de sedimentación globular (VSG) y la Proteína C reactiva (PCR). VSG: Es la prueba inespecífica más utilizada en la práctica clínica para valorar la inflamación. Su aumento se debe al incremento de concentración de algunas proteínas de fase aguda, que favorecen la agregación de los hematíes. Por su bajo coste y rapidez forma parte del análisis general básico inicial que debe hacerse a todo enfermo reumático, ya que permite separar las afecciones de origen inflamatorio de las de origen mecánico y seguir la evolución de ciertas enfermedades. Elevación de la VSG: La VSG se encuentra elevada en enfermedades que cursan con inflamación (enfermedades inflamatorias reumáticas o no, e infecciones) y en algunas neoplasias. Es inespecífica, se eleva a las 24 horas de un estímulo inflamatorio y se normaliza al cabo de 5-10 días de la resolución del mismo. En la Artritis Reumatoide (AR) está casi siempre elevada y se correlaciona con la actividad de la enfermedad, con la remisión de la enfermedad puede descender o normalizarse. La persistencia de una VSG elevada se correlaciona con un mayor deterioro articular. Una VSG muy alta para el grado de sinovitis sugiere un proceso intercurrente como: infección, amiloidosis secundaria, miositis o vasculitis. 1147 Reumatología En las espondiloartropatías suele estar elevada cuando existe artritis periférica. En las conectivopatías (LES) suele elevarse en fase de actividad, aunque no es raro que permanezca elevada en periodos de remisión.En las vasculitis sistémicas la VSG está siempre elevada y es un buen parámetro para valorar la respuesta terapéutica. Un 5-8% de los individuos sanos tiene una VSG superior a 30 mm. Los pacientes con una VSG mayor de 100 mm suelen tener: infección, neoplasia o enfermedad reumática por este orden. Disminución de la VSG: Existen diversas situaciones que ocasiones disminución de la VSG y son: síndromes de hiperviscosidad, poliglobulia, tabaquismo, insuficiencia cardiaca y leucocitosis extrema. PCR: Es una proteína que se encuentra en bajas concentraciones en condiciones normales(<0.5 mg/dl) y que debe su nombre a que es precipitada por el polisacárido C del neumococo. Su síntesis se realiza en el hepatocito en respuesta a un estímulo inflamatorio y es inducida por Citocinas (especialmente la interleucina 6). Se eleva a las pocas horas de iniciada la inflamación o daño tisular y se normaliza muy rápidamente, cuando estos cesan. Se consideran patológicos valores plasmáticos de PCR >0.8 mg/dl. Es al igual que la VSG una prueba de actividad inflamatoria totalmente inespecífica. Refleja más fielmente la actividad inflamatoria de la enfermedad que la VSG, ya que no sufre modificaciones por otros parámetros como edad, sexo, variaciones del tamaño, número y forma de los hematíes, así como de la concentración plasmática de otras proteínas. Se consideran valores notablemente elevados los mayores de 10 mg/dl y estos valores corresponden a infecciones bacterianas, enfermedades reumáticas con intensa actividad inflamatoria o neoplasias. Pruebas inmunológicas Durante el proceso inflamatorio en algunas enfermedades se produce de forma frecuente la síntesis de determinados anticuerpos dirigidos contra estructuras propias del organismo, lo que ha llevado a llamar a estas enfermedades “autoinmunes”. El clínico puede aprovecharse de su determinación para aseverar un diagnóstico en unos casos y facilitar su seguimiento en otros. FACTOR REUMATOIDE (FR) Son inmunoglobulinas dirigidas contra epitopos situados en la fracción constante de la inmunoglobulina G. Pueden ser de la clase IgG, IgA e IgE, aunque el más conocido es el de la clase IgM y el que con mayor frecuencia se detecta por la técnica habituales. El FR constituye uno de los criterios de American College of Rheumatology para el diagnóstico de la AR, pero no es patognomónico de esta enfermedad, solo el 30% de las personas seropositivas presentan AR y el 20-30% de los pacientes con AR son seronegativos. Indicaciones: Está indicada su búsqueda en artritis de curso subagudo o crónico, sobre todo si es poliarticular. Puede utilizarse para analizar la respuesta a tratamiento. Su valoración debe realizarse siempre en el contexto clínico de cada paciente La determinación en líquidos biológicos, como por ejemplo el articular, carece de utilidad práctica por falta de especificidad. Interpretación de los resultados: Entre un 70-80% de los pacientes con AR son seropositivos. Al inicio el FR puede ser negativo positivizándose en el curso de los meses siguientes. Suele existir correlación entre los títulos de FR y la actividad de la enfermedad. En fases de remisión puede desaparecer. Los títulos muy elevados se asocian con artritis muy erosivas y con manifestaciones extraarticulares como nódulos y vasculitis. La presencia de FR +, generalmente a títulos bajos, se ha observado además de en la AR en otras enfermedades de patogenia autoinmune y en infecciones crónicas. En algunas enfermedades como el Síndrome de Sjögren y algunos tipos de Crioglobulinemia los títulos de FR pueden ser mayores que en la propia AR. Entre un 5-10% de personas normales tienen un FR positivo, cifra que aumenta hasta un 20% en mayores de 65 años. ANTICUERPOS ANTINUCLEARES Son autoanticuerpos circulantes contra antígenos nucleares de las propias células del organismo, presentes en diversas enfermedades autoinmunes organo-inespecificas (LES, AR, ESP, etc.). Solo algunos son específicos de una enfermedad y su papel patogénico no es bien conocido. Su determinación en suero se efectúa en general por Inmunofluorescencia indirecta (IFI), con ella pueden verse 4 patrones (homogéneo, periférico, moteado y nucleolar), los cuales pueden verse en un mismo individuo, indican ciertas especificidades antigénicas nucleares y no son diagnósticos de un tipo específico de ANA. Una vez detectada la presencia de ANAS se procede a la determinación de lo antígenos nucleares a los que van dirigidos. Anticuerpos anti-DNA Van dirigidos contra el DNA nativo (doble cadena) o el DNA desnaturalizado (cadena única). Los anticuerpos anti-DNA nativo son altamente específicos del LES. Se pueden detectar por Radioinmunoanalisis (RIA) o por IFI sobre Crithidia luciliae. Estos ANA parece que juegan un papel en la formación de Inmunocomplejos en la etiopatogenia de las lesiones renales en el LES. 1148 Análisis en las enfermedades reumáticas Los niveles de anti-DNA descienden coincidiendo con las fases de remisión de la enfermedad, y son un buen parámetro para medir la respuesta terapéutica. Este test nunca debe usarse de rutina para screening de enfermedad en un paciente con artralgias. Anticuerpos Anti-ENA Los ENA son macromoléculas acídicas no histonas, extraídas de la fracción soluble salina de los núcleos celulares. Estos antígenos son positivos en algunas conectivopatias y algunos indican formas más severas de enfermedad. Tabla 3.- Tipos de ENA y enfermedades frecuentemente asociadadas Antígeno extraible del núcleo Anti-Sm Anti-Ro Anti-La Anti-RNP Anti-Jo Anti histona Anti centrómero Scl –70 Enfermedad reumática asociada Específico del LES, pero poco sensible LES cutáneo, S. Sjögren, LES neonatal S.Sjögren, LES EMTC, LES Especifico de forma severa PM/DM LES inducido por drogas CREST forma limitada de ESP Esclerodermia difusa LES:Lupus eritematoso sistémico. EMTC: Enfermedad Mixta del tejido conectivo. CREST: calcinosis, raynaud, afectación esofágica, esclerodactilia y telangiectasias ANTICUERPOS ANTICITOPLASMA DEL NEUTROFILO (ANCA) Son autoanticuerpos del isotipo IgG dirigidos contra antígenos situados en los gránulos primarios de los neutrófilos y en los lisosomas de los monocitos. Son uno de los marcadores serológicos de las vasculitis necrosantes sitémicas y glomerulonefritis necrosante rápidamente progresiva. Su mecanismo patogénico no se conoce, aunque parece que juegan un papel en las lesiones vasculares. La técnica más utilizada para su detección es la IFI, mediante la cual se observan tres patrones principales: citoplasmático C-ANCA (tinción granular difusa citoplasmática), perinuclear P-ANCA (patrón nuclear o perinuclear) y no específica (patrón no granular citoplasmático). Por ELISA se identificaron los anticuerpos frente al antígeno responsable del patrón de IFI, que en el caso del citoplasmático es una serinproteína denominada proteinasa 3, mientras que el patrón perinuclear, en el 80% de los casos van dirigidos contra la mieloperoxidasa, aunque también puede estar inducido por anticuerpos frente a antígenos como la lactoferrina, elastasa, etc. Indicaciones: 1. Sospecha clínica de vasculítis 2. Glomerulonefritis necrosante rápidamente progresiva idiopática 3. Seguimiento y monitorización terapéutica de todos estos procesos ANTICUERPOS ANTIFOSFOSFOLIPIDO (AAFL) Constituyen un grupo heterogéneo de autoanticuerpos principalmente del isotipo IgG dirigidos contra una variedad de fosfolípidos, especialmente la cardiolipina. Son responsables de la falsa serología luética y de la prolongación in vitro de los tiempos de coagulación fosfolípido dependientes. Se ha demostrado su implicación en fenómenos trombóticos y en muertes fetales en pacientes con LES, aunque también en el curso de otras enfermedades sistémicas e incluso de forma aislada constituyendo el denominado Síndrome antifosfolípido primario. Su determinación está indicada en las siguientes situaciones: 1. Fenómenos trombóticos recidivantes (venosos y arteriales), en especial en individuos jóvenes y sin factores de riesgo. La frecuencia de trombosis parece ser mayor en pacientes con AAFL del isotipo IgG. 2. Muertes fetales o abortos de repetición (2º,3º trimestre de gestación. La incidencia de pérdidas fetales en pacientes con AAFL oscila entre el 50-90%. 3. Trombocitopenia idiopática, con cifras de plaquetas entre 50.000 y 150.000 y no se asocian a sangrado. 4. En toda mujer con LES embarazada SISTEMA DEL COMPLEMENTO Es el mecanismo efector más importante de la respuesta inmune Son un conjunto de proteínas plasmáticas que interactuan entre si y participan en el proceso inflamatorio, eliminando inmunocomplejos y microorganismos. 1149 Reumatología Su activación se produce en cascada por 2 vías, la clásica activada por Inmunocomplejos circulante (ICC) que contienen IgG o IgM y la alternativa que se activa por componentes de la pared celular del microorganismo. Ambas vías confluyen y generan C3 convertasa y a través de una vía efectora común producen por un lado lisis celular y por otro diversas actividades biológicas proinflamatorias que facilitan la acción defensiva del sistema fagocítico, como vasodilatación y aumento de la permeabilidad capilar realizada por C1,C2,C4 activado, C3a y C5a, quimiotaxis e inhibición de la migración de granulocitos y monocitos (C3a,C4a,C5a) y la opsonización (C3b y C4b). Los niveles de Complemento pueden ser útiles para: 1. Orientación diagnóstica de procesos mediados por inmunocomplejos como el LES, crioglobulinemia, vasculitis, etc. 2. Valoración de la actividad de estas enfermedades. En el LES existe una estrecha correlación entre niveles bajos de C y actividad clínica, especialmente renal. La medición aislada del C sérico carece de interés diagnóstico y los resultados deben interpretarse en el contexto clínico del paciente. Su determinación en líquidos biológicos carece de interés práctico por su baja sensibilidad. Hipercomplementemia: Todo lo que provoca inflamación como enfermedades infecciosas o reumáticas, produce elevación del complemento sérico. La hipercomplementemia es inespecífica y se acompaña de elevación de otras proteínas de fase aguda como α 2 globulina, proteína C reactiva, etc. Hipocomplementemia: Suele indicar enfermedad por depósito de inmunocomplejos, en la que se produce consumo de complemento. En el LES un 70% de los pacientes presentan hipocomplementemia, sobre todo cuando hay actividad y/o nefropatía. En el caso de la AR la normo o hipercomplementemia es la regla, existe hipocomplementemia cuando hay una afección sistémica más grave. Los déficit congénitos de factores de C son raros, su asociación a diversas enfermedades es controvertida y depende de la vía en la que intervenga la proteína deficitaria. Los déficit de la vía clásica ocasionan problemas de depuración de inmunocomplejos y pueden facilitar la aparición de enfermedades autoinmunes, la mas conocida es el déficit de C2 y/o C4 con el LES en el 10% de los casos. Los déficit de la vía alternativa y/o efectora final común suele asociarse a procesos infecciosos por Neisseria. INMUNOCOMPLEJOS CIRCULANTES Es la unión entre antígenos exógenos y endógenos con sus anticuerpos con el fin de eliminarlos. Su presencia en la circulación es frecuente en algunas enfermedades infecciosas, neoplásicas y autoinmunes y de forma transitoria en individuos normales. Se desconoce su papel patogénico pero pueden ser útiles en el tratamiento y control evolutivo de determinadas enfermedades. Su actividad depende de: 1. cantidad y tamaño de los ICC 2. capacidad para fijar complemento 3. proporción (ratio) Ag-Ac 4. integridad del sistema mononuclear fagocítico. Indicaciones: Su valor en la clínica está todavía por determinar. Muchas enfermedades son mediadas por ICC, pero desconocemos si los ICC detectados por técnicas habituales son en realidad los que provocan daño celular. El prototipo de enfermedad mediada por ICC es el LES. Su detección aislada carece de valor diagnóstico, aunque con otros parámetros clínicos y biológicos es útil para el tratamiento y el control evolutivo de algunas enfermedades. Los niveles de ICC en el LES se correlacionan con la actividad clínica y otros parámetros de actividad como la hipocomplementemia. Probablemente los ICC formados por DNA y anti-DNA son los responsables de la nefropatía lúpica. En otras enfermedades la determinación de los ICC carece de utilidad práctica. Su búsqueda en líquidos biológicos, objeto de muchas investigaciones, aporta pocos datos en la mayoría de las ocasiones. CRIOGLOBULINAS Son inmunoglobulinas (Igs) que precipitan con el frío. Clásicamente se describen 3 clases: Tipo I formada por una única inmunoglobulina monoclonal Tipo II mixta formada por 2 tipos de Igs una de las cuales es de carácter monoclonal y prácticamente siempre con actividad de FR Tipo III mixta pero policlonal que también presenta actividad de FR Las crioglobulinas pueden ocasionar sintomatología clínica en función del volumen del crioprecipitado y del tipo de crioglobulina. En las de tipo I predominan los síntomas de hiperviscosidad sanguínea y en las de tipo II y III los síntomas relacionados con el depósito de ICC. Los síntomas más típicos son los cutaneo-vasomotores como púrpura, urticaria al frío, livedo-reticularis, fenómeno de Raynaud y acrocianosis. Puede haber además afectación articular, neurológica, renal o pulmonar. Diversos autores han observado una asociación importante entre infección por virus C y crioglobulinemia mixta esencial tipo II. 1150 Análisis en las enfermedades reumáticas URICEMIA El ácido úrico es el producto final del metabolismo de la purinas. En los tejidos y en la circulación plasmática se encuentra en forma de urato monosódico. La presencia de cifras elevadas de urato en el plasma es un factor de riesgo para el desarrollo de gota. La uricemia suele formar parte del estudio de laboratorio básico que se practica al paciente reumático. Su determinación debe realizarse en toda sospecha de gota y la práctica de controles periódicos se debe realizar para objetivar la respuesta al tratamiento hipouricemiante. Se consideran normales valores inferiores a 7 mg/dl en el varón y de 6 mg/dl en la mujer. En el niño es inferior a la del adulto y en la mujer premenopausica las cifras se mantienen 1 mg/dl por debajo de las del varón, para igualarse en la menopausia. Hiperuricemia: Es frecuente, la presentan un 5-20% de la población adulta masculina. Es el dato analítico característico de la gota (>98% de los casos). Solo el 20-30% de los hiperuricemicos desarrollan gota, siendo muy frecuente la hiperuricemia asintomática. Durante las crisis agudas, sobre todo poliarticulares, pueden observarse valores normales de uricemia por una movililización de uratos, que pasará a cifras elevadas una vez resuelta la crisis. Hipouricemia: Es rara (< 1% de la población). Suele ser secundaria a una excrección renal aumentada de ácido úrico en respuesta a diversos fármacos y trastornos del túbulo renal, nutrición parenteral y neoplasias. SISTEMA HLA Conjunto de glucoproteínas de la membrana celular de extraordinario polimorfismo codificadas por una serie de genes localizados en el brazo corto del cromosoma. El sistema HLA esta formado por 2 tipos de antígenos: 1. Antígenos de clase I: HLA-A, HLA-B y HLA-C. Están constituidos por una cadena pesada dónde reside el polimorfismo y una ligera. Se expresan en la membrana celular de todas las células nucleadas del organismo y en las plaquetas. 2. Antígenos de la clase II: HLA-DR, HLA-DQ y HLA-DP. Formados por 2 cadenas polipeptídicas (pesada y ligera), residiendo el polimorfismo en la ligera. Solo se expresan en linfocitos B, monocitos y macrófagos. Desempeñan un papel importante en el rechazo de injertos y en la respuesta inmune. La función principal del sistema HLA es presentar antígenos a los linfocitos T de forma que un antígeno determinado solo será reconocido si está unido a una molécula HLA específica. Los antígenos exógenos (captados por las células) se unen a moléculas HLA de clase II y los antígenos endógenos (sintetizados en la célula) se unen a las de clase I. Las células T citotóxicas (CD8) reconocen antígenos unidos a las moléculas de clase I y las T colaboradoras (CD4) reconocen antígenos unidos a las moléculas de clase II. Los antígenos de clase I desempeñan un papel decisivo en la interacción de los linfocitos T citotóxicos con otras células y los de clase II regulan la interacción de linfocitos B y macrófagos (células presentadoras de antígenos) con los linfocitos T para la producción de anticuerpos.. El conocimiento del tipaje HLA es útil en: 1. trasplante de órganos 2. investigación de paternidad 3. estudio de asociación con enfermedades. Sistema HLA y enfermedad Existen multitud de afecciones que se asocian a 1 o varios alelos HLA, lo que sugiere que una persona portadora de un determinado fenotipo HLA está más expuesta a ciertas enfermedades. El tipaje HLA tiene interés en las siguientes situaciones: 1. Como ayuda diagnóstica. Asociación HLA B27 a Espondilitis anquilosante. 2. Valor pronóstico. Las uveitis anteriores asociadas a HLA B27 suelen tener mejor pronóstico a largo plazo. 3. Estudio de la asociación con distintas formas clínicas de una enfermedad. Diabetes insulino-dependiente está asociada a DR3 y DR4, mientras que la del adulto no se relacionado a ningún antígeno HLA. 4. Estudio de las reacciones adversas a fármacos. La proteinuria por sales de oro es más frecuente en los portadores de HLA DR3. 5. Investigación y establecimiento de hipótesis etiopatogénicas. El valor diagnóstico depende de la frecuencia de la asociación HLA y enfermedad y la frecuencia del antígeno HLA en la población general. Si la primera es alta y la última muy baja (riesgo relativo alto) puede ser de utilidad diagnóstica. En casi todas las enfermedades el riesgo relativo es bajo. Unicamente existe un antígeno, el HLA B27, que por su estrecha asociación con un grupo de enfermedades: espondiloartropatías y en especial espondilitis anquilosante (95%) en compa- 1151 Reumatología ración con un 5-8% de la población general, al igual que en el Reiter cuya frecuencia es de 70-80%, tiene interés en la práctica clínica diaria. Está justificada su búsqueda en: 1. Pacientes con sospecha de espondilitis anquilosante 2. Sospecha de síndrome de Reiter o artritis periférica seronegativa, asimétrica y de predominio en extremidades inferiores. 3. Pacientes con uveitis anterior aguda de repetición. ESTUDIOS MICROBIOLOGICOS El aislamiento de un microorganismo en la articulación, en la sangre o en un foco a distancia es fundamental para el diagnóstico y tratamiento de las infecciones osteoarticulares. La identificación de gérmenes directamente o mediante la presencia de anticuerpos en el suero permite hacer el diagnóstico de las artritis reactivas. Cultivo de liquido articular: En las artritis subagudas o crónicas con sospecha de artritis infecciosa se debe realizar la tinción de Ziehl-Nielssen para la artritis tuberculosa y los métodos de PAS y Gomori para las artritis por hongos. Los cultivos para micobacterias se hacen en medio Lowestein-Jensen y requieren incubación de 6 semanas y los hongos deben hacerse en medio Soboureaud. Indicaciones: Todas las artritis agudas con sospecha de artritis séptica y en las monoartritis u oligoartritis subagudas (>4 semanas) o crónicas (>6 semanas) de etiología no aclarada. La tinción de Gram es positiva en el 50% de las artritis sépticas. La tinción de Ziehl-Nielssen es positiva solo en el 20% de las artritis tuberculosas. El cultivo de liquido articular es positivo en el 80% de las artritis sépticas no tratadas incluidas las tuberculosas, este porcentaje disminuye al 30-40% en las gonococicas. La identificación de cristales de pirofosfato sódico o urato monosódico en el liquido articular no excluye el diagnóstico de artritis séptica, por lo que siempre debe hacerse el cultivo si la clínica lo sugiere. Cultivo de la membrana sinovial: Las muestras pueden tomarse mediante biopsia percutánea con aguja, artroscopia o artrotomía. Las muestras se cultivarán en los mismos medios que el liquido articular. Indicaciones: Está especialmente indicada en todos los casos de artritis subagudas o crónicas, en las que el cultivo de liquido fue negativo y exista sospecha de artritis infecciosa. La positividad de los cultivos de membrana sinovial supera el 90% en los casos de artritis tuberculosa. Cultivo de otras estructuras: Lo mencionado para la membrana sinovial es válido para el hueso y disco intervertebral ante la sospecha de osteomielitis o espondilodiscitis. Hemocultivos. Deben realizarse con 2 muestras de sangre venosa extraída de dos puntos diferentes y con un intervalo de tiempo de 30’, antes de iniciar el tratamiento antibiótico. Aunque el momento ideal para realizar la extracción es en el pico febril, deben practicarse siempre incluso, si no hay fiebre, si sospechamos un artritis séptica. Hay bacteriemia en el 25-80% de las artritis sépticas no gonocócicas y en el 10-30% de las gonocócicas. SEROLOGIAS ASLO Para diagnosticar las enfermedades reumáticas que aparecen tras una infección estreptococica, debemos realizar el cultivo de estreptococos en un frotis faríngeo que raramente se consigue, ya que cuando aparece la clínica articular este suele ser negativo o bien detección de anticuerpos frente a exotoxinas del estreptococo, siendo la más utilizada la determinación de antiestreptolisinas O (ASLO). Ante un ASLO elevado hay que considerar: 1. Fiebre reumática, hoy en franca decadencia. Para hacer este diagnóstico deben cumplirse los criterios de Jones. 2. La elevación de ASLO puede deberse a infecciones orofaríngeas por estreptococo B hemolítico. 3. En caso de sospecha de reumatismo postestreptococico el valor predictivo de una sola determinación de ASLO es nulo y son necesarias determinaciones seriadas que demuestren una elevación progresiva. 4. Un 20% de infecciones estreptocócicas no producen elevaciones de ASLO. Existen anticuerpos frente a otras toxinas estreptocócicas: antiestreptocinasa, antihialuronidasa y antiestreptodornasa. Otras serologías La demostración de anticuerpos frente a un microorganismo determinado solo tiene valor si se hacen determinaciones repetidas y se observa un aumento o disminución progresivas. Clásicamente la seroaglutinación se usaba para el diagnóstico de fiebre reumática, de brucelosis y de las manifestaciones articulares en el secundarismo luético, y hoy han vuelto a ponerse de actualidad debido al auge de las artritis reactivas. Los microorganismos implicados en las artritis reactivas (clamydia, salmonella, shigella, yersinia, campilobacter) pueden 1152 Análisis en las enfermedades reumáticas detectarse a través de cultivos, visualización directa en el lugar de la infección o por estudio serológico en el caso de manifestaciones tardías como son las articulares. VIRUS Y ARTRITIS Los virus no se aíslan en el liquido articular. Es la valoración del paciente y de su entorno, la que nos alerta sobre una etiología vírica. Los principales cuadros virales que incluyen artralgias y/o artritis son: hepatitis B, gripe o influenza, mononucleosis infecciosa, sarampión, varicela, parotiditis y rubeola. Se ha observado aumento de la incidencia de síndrome de Reiter en portadores de VIH y que son HLA B27 positivos. Se han descrito artralgias y artritis en pacientes VIH positivos con o sin criterios de SIDA. PARÁMETROS BIOQUÍMICOS Y HORMONALES DEL METABOLISMO ÓSEO En condiciones normales el esqueleto adulto sufre un continuo recambio, que se lleva a cabo por los osteoclastos que reabsorben la matriz ósea mineralizada y los osteoblastos que son las células formadoras de tejido óseo. Cuando hay un trastorno en este recambio los marcadores de este metabolismo mineral (Calcio, Fósforo y Fosfatasa alcalina) están alterados como en el caso del Paget, sin embargo la osteoporosis se caracteriza por unos parámetros dentro de la normalidad, ya que las alteraciones del recambio óseo son más sutiles a lo largo del tiempo. Ello ha conducido a la investigación y desarrollo de nuevos marcadores bioquímicos que aumenten la sensibilidad y especificidad diagnóstica para tratar y prevenir la osteoporosis de forma más adecuada. Parámetros bioquímicos del metabolismo mineral Calcio: En un individuo sano el calcio en el plasma se mantiene entre 9.5 + 1 mg/dl. De los cuales el 46% está unido a la albúmina, un 6% forma complejos con sustancias difusibles y un 48% libre en forma ionizada, que es la forma activa. Alrededor del 60% es ultrafiltrado en el glomérulo y el 98-99% es reabsorbido. El calcio se absorbe en el intestino delgado por 2 mecanismos que dependen de su contenido en la dieta: si es bajo, por mecanismo de transporte activo saturable dependiente dela vitamina D en el duodeno y en el yeyuno, y si es elevado, por transporte difusible no saturable en el íleon. La PTH y la Vitamina D controlan la excrección de calcio. La PTH inhibe la reabsorción en el túbulo proximal y la favorece en el distal y la vitamina D aumenta la reabsorción tubular de calcio. Además estimulan la absorción intestinal de calcio y facilitan la reabsorción ósea. Fósforo: El aporte diario en el adulto es de 1 gr. El 80% es absorbido en el intestino delgado. Su concentración en el plasma es de 4 + 1 mgr/dl, de los cuales el 12% unido a proteínas, el 53% ionizado en forma libre y el 35% forma complejos con Na, Ca y Mg. La fosfaturia es de 600-800 mg/día. La PTH disminuye su reabsorción tubular renal y la Vitamina D estimula su reabsorción en el túbulo proximal. Magnesio: Su concentración plasmática es de 2+ 0.2 mg/dl. El 30% unido a la albúmina y el resto ionizado. La dieta contiene 300 mg de magnesio de los que se absorbe un 30% en el intestino delgado. Una dieta rica en calcio dificulta la absorción de magnesio. El magnesio ultrafiltrado por el glomérulo se reabsorbe en los túbulos y el 50-60% lo hace en el asa de Henle. Marcadores bioquímicos de recambio óseo El recambio óseo puede valorarse determinando la actividadd sérica de enzimas que provienen de las células que están formando hueso (osteoblastos) o reabsorbiendo huesos (osteoclastos), como la fosfatasa alcalina y ácidao mediante componentes de la matriz ósea liberados a la circulación sanguínea durante el proceso de formación y reabsorción ósea. Fosfatasa alcalina: Es un marcador de formación ósea poco específico, ya que proviene de diversas fuentes:higado, tracto gastrointestinal, placenta y ciertos tumores. La elevación de la fosfatasa alcalina de origen óseo es reflejo de la hiperactividad osteoblástica, las causas que la producen son múltiples y las principales son: Paget, osteomalacia, metástasis óseas y mieloma múltiple. En la práctica clínica diaria se usa como marcador de actividad de la enfermedad de Paget. Otros marcadores de formación ósea de menor importancia clínica dentro de la atención primaria son: Osteocalcina, propeptido carboxi terminal del procolágeno y la Isoenzima ósea de la fosfatasa alcalina (se determina mediante anticuerpos monoclonales y parece ser el marcador de formación ósea mas sensible y específico). Excrección urinaria de hidroxiprolina: Es el marcador de reabsorción que se utiliza con mayor frecuencia en la práctica clínica, aunque la correlación con los parámetros de reabsorción medidos en la biopsia no es buena. Cuando el recambio óseo intenso como en la enfermedad de Paget, sus niveles se correlacionan con la extensión y la actividad de la enfermedad. Fosfatasa ácida tartrato resistente: Enzima abundante en el osteoclasto y marcador de reabsorción ósea. Es muy lábil y puede ser interferida por la fosfatasa ácida de las células sanguíneas, por lo que su aplicación no está todavía definida. El desarrollo de RIA con anticuerpos monoclonales específicos puede ser de gran aplicación en el futuro. 1153 Reumatología Parámetros hormonales El movimiento de los iones calcio y fósforo del compartimento óseo al espacio extracelular (fase mineral) está bajo control de diversas hormonas que son la hormona paratiroidea (PTH), la Vitamina D y la Calcitoninas. Hormona paratiroidea: Hormona polipeptídica sintetizada en las glándulas paratiroides que constituye el principal mecanismo regulador de la homeostasia del calcio. Mantiene el nivel de calcio ionizado en el líquido extracelular a través de: 1. Estimular la reabsorción ósea 2. Aumentar la reabsorción tubular 3. Aumentar la absorción intestinal de calcio a traves del estímulo del metabolito activo de la vitamina D que es la 1-25 hidroxivitamina D. El nivel de calcio regula la secreción de esta hormona, mediante un mecanismo de retroalimentación negativa, de forma que los niveles de calcio inhiben la PTH y viceversa. Vitamina D: La vitamina D una vez ingerida a partir de la dieta o sintetizada en la piel, que es su fuente principal, sufre hidroxilaciones sucesivas en el hígado y el riñón. La hidroxilación hepática la transforma en 25 hidroxivitamina D, principal forma circulante y fiel reflejo del estado de vitamina D en el organismo. En el riñón sufre una nueva hidroxilación a 1-25 hidroxivitamina D, que es la forma hormonalmente activa. Este metabolito actúa sobre órganos diana: intestino delgado, hueso y riñón para el mantenimiento de los niveles circulantes de calcio y fósforo, necesarios para la mineralización ósea, realiza esta función sobre todo incrementando la absorción intestinal de calcio, movilizando los depósitos esqueléticos y aumentando la reabsorción de calcio en el túbulo renal. Calcitoninas: Hormona secretada por las células C del tiroides con acción terapéutica hipocalcemiante. Su principal efecto es la disminución de la reabsorción ósea a través de la inhibición de la formación y de la actividad de los osteoclastos. Su principal acción es prevenir las pérdidas esqueléticas excesivas a lo largo de la vida. Indicaciones de determinación de parámetros de metabolismo óseo Calcio, fósforo y fosfatasa alcalina: n Sospecha de enfermedad metabólica ósea n Sospecha de enfermedad ósea metastásica o tumoral n Insuficiencia renal crónica y enfermedad túbulo intersticial n Enfermedades granulomatosas (sarcoidosis) n Malabsorción intestina. n Enfermedades endocrinológicas como hipertiroidismo, enfermedad de Addison, etc Determinación de nuevos parámetros de recambio óseo: No existen datos concluyentes sobre su utilidad, pero pueden utilizarse para definir el grado de recambio óseo. Su uso está restringido a centros especializados o en investigación. Determinación de parámetros hormonales: La hormona paratiroidea se determinará si existe alguna anomalía de los niveles de calcio y la vitamina D si se sospecha osteomalacia. BIBLIOGRAFIA 1.- Kushner I. Erytrocyte sedimentación rate and the acute phase reactions. En: Kelley W. Texbook of Rheumatology. 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