CPCNP: Tratamiento de la Enfermedad Avanzada Segundas líneas

Análisis perfil de seguridad y cumplimiento
terapéutico del tratamiento quimioterapico
adyuvante en cáncer de pulmón no microcítico
resecado con afectación ganglionar. EC SCAT
tratamiento quimioterápico seleccionado según
expresión BRCA1
(Spanish Customized Adjuvant Therapy) trial.
Spanish Lung Cancer Group/GECP
Manuel Cobo Dols, Isidoro Barneto, Sergio Bolufer, Javier de Castro, Ricardo Arrabal,
Yat Wah Pun, Juan José Rivas, José Miguel Sánchez Torres, Rafael Rosell, Bartomeu
Massutí. Grupo Español Cáncer de Pulmón (GECP)
Racional del ensayo SCAT
La QT Postoperatorio basada en platino mejora los resultados en
CPCNP completamente resecados con afectación ganglionar (II-IIIA).
La quimioterapia adyuvante estándar sigue siendo insuficiente para
proporcionar una supervivencia óptima.
El análisis de la expresión de genes implicados en la reparación del
ADN podría ayudarnos a individualizar la combinación óptima de la
quimioterapia.
El cumplimiento es un tema clave en adyuvancia.
Racional del ensayo SCAT (II)
BRCA1 desempeña un papel importante en las vías de reparación del ADN y
funciona como un regulador diferencial de la respuesta a los agentes
cisplatino y antimicrotubulo.
Pacientes con CPNM con bajo BRCA1 mRNA alcanzan una mayor
supervivencia cuando son tratados con quimioterapia basada en cisplatino
(Taron et al. 2004).
En la enfermedad avanzada, p con altos niveles BRCA1, tienen un bajo
beneficio con dobletes basados en cisplatino y lograron mayor
supervivencia cuando fueron tratados con taxanos (Rosell et al 2008).
Nivel alto de expresión de BRCA1 mRNA es un marcador independiente de
mal pronóstico en pacientes con CPCNP resecados y podría ser marcador
predictivo para la actividad CT (Rosell et al. 2007)
La individualización de la QT basada en BRCA1: es
un marcador pronóstico y predictivo
Low
levels
low risk
cisplatin-sensitive
tumors
cisplatin-based
chemotherapy
BRCA1
High
levels
high risk
cisplatin-resistant
tumors
taxane-based
chemotherapy
Hipótesis: Hay una alta proporción de pacientes resistentes a cisplatino
Modified from Fig S5 (Rosell et al. PLoS ONE. Nov 2007)
Pilot Spanish Customized Adjuvant Treatment
(SCAT): Customized treatment
Q 1 BRCA1
R0
NSCLC
pN1 / pN2
Q2&3
BRCA1
Q 4 BRCA1
Gem/Cis
Docetaxel/Cis
Docetaxel
BRCA1 alto: Docetaxel 75 mg/m2 d 1
BRCA1 intermedio: Docetaxel 75 mg/m2 + CDDP 75 mg/m2
BRCA1 bajo: Gemcitabina 1250 mg/m2 1+8 + CDDP 75 mg/m2
Ciclos repetidos cada 21 días, por un total de 4 ciclos
Pilot SCAT: DFS - Survival
Overall time to relapse and 95% CI for 83 pts :
22.11 (15.97-28.25)
Overall Median Survival time and 95% CI for 83 pts
33.39 (25.52-41.26)
Diseño del ensayo SCAT
CONTROL
Docetaxel/Cis
Resected
NSCLC
pN1 / pN2
Q 1 BRCA1
EXPERIMENTAL
Estratificación:
- Estadio: N1 vs. N2
- Edad <65 vs > 65 y
- Histología: escamosos vs. No escamosos
- Tipo de resección: Lobectomy vs Pneumonectomy
Q2&3
BRCA1
Q 4 BRCA1
Gem/Cis
Docetaxel/Cis
Docetaxel
CT 4 ciclos cada 21 días debe comenzar antes de la 8º semana tras Cx
PORT en pacientes N2. 50.4 Gy /28 fractions o 50 Gy/30 fracciones si
pN2, FEV1 > 1000 ml y DLCO > 50%
SCAT: Criterios de eligibilidad
- NSCLC
- Resección completa R0
- pN1 o pN2
- PS > 70
- Recuperacón de la cirugía
- Perfil analítico apropiado: ANC > 1,500/µL, Hb > 10 g/dL,
platquetas > 100,000/µL, bilirrubina < 1.0 mg/dL, GOT &
GPT < 1.5 x UNL, Cl Cr> 60 mL/min
- No RT o CT previa
- Edad > 18
- Consentimiento informado.
SCAT: Objetivos
 Objetivo primario:
• Supervivencia global
 Objetivos secundarios:
• Supervivencia libre de progresión
• Análisis toxicidad: NCI-CTCAE v 3.0
• Análisis patrones recurrencia
SCAT: diseño estadístico
Asignación aleatoria: 1: 3 (control / grupos experimentales)
Tasa de supervivencia a 5 años del grupo control 45%
Mejora absoluta del 20% en el grupo experimental
80% impulsado; error I , 2 colas: del 5%
Pérdida anticipada de los casos 10%
Reclutamiento inicial previsto: 432 pacientes (enmendada con el fin
de lograr el tamaño mínimo de la muestra en subconjuntos grupo de
investigación para permitir que las pruebas estadísticas)
N = 500
SCAT: Investigación translacional
Tejidos y muestras de suero recogidas durante la investigación
traslacional
Bloque parafina del tejido quirúrgico obligatorio requerido por la
inclusión del protocolo para evaluar los niveles de ARNm de BRCA1
Niveles de BRCA1 distribuidos en cuartiles
Mutaciones de EGFR en todos los casos
Obligatorio muestra sérica basal
Laboratorio central: Institut Català d'Oncologia Badalona
SCAT : Inclusión
591 pts evaluados
500 pts incluidos
108 brazo control / 392 brazo experimental
1ª inclusión: Junio/07
Última inclusión May/13
Mediana seguimiento: 21.3 m (2-65 meses)
flow-chart del tratamiento
Screened
patients
591
Included
patients
Screening
failures
500
91
Experimental
arm
392
-BRCA1 not express 51
Control arm
- Insuf/Necrotic. Sample 22
108
- Withdrawal Inf.Consent 12
-Investigator decision 6
flow chart del tratamiento
Randomized
patients
500
Experimental arm
Control arm
392
DocetaxelCisplatin
GemcitabineCisplatin
110
172
108
Docetaxel
110
DocetaxelCisplatin
108
Características de los pacientes (n = 500)
Experimental: 392 (78.4%) / Control: 108 (21.6%)
Age (Median; range)
Female
Male
n = 500
64 (36-82)
103 (20.6%)
397 (79.4%)
Histology: Adeno
SCC
LCC
Unspecified
245 (49%)
213 (43%)
11 (2%)
31 (6%)
Smoking status: Never
Current
Former
55 (11%)
160 (32%)
285 (57%)
Median tumor size
4.4 cm (0.80-15.5)
Type of resection: Pneumonectomy
Other
129 (26%)
371 (74%)
N1 vs. N2:
288 (57.6%)
212 (42.4%)
N1
N2
SCAT: expresión BRCA1
Mediana niveles mRNA BRCA1 : 15.78 (0.73-132)
Distribución Quartiles :
Q1: 212 (42.4%)
Q2-3: 150 (30%)
Q4: 138 (27.6%)
Media BRCA1:
Adenocarcinoma: 8.45 vs Escamoso 19.6
(p<0.001)
EGFR mut: 5.6% (dato incompleto)
Toxicidad G3-4
Fiebre neutropénica:
Cis-Doc 10% vs Doc 4.4% vs Cis-Gem 0%
(p=0.056)
Nausea/vómitos:
Cis-Gem 11.1% vs Cis-Doc 10.4% vs Doc 0%
(p=0.0198)
Hipersensibilidad:
Doc 5.97% (NS)
Evaluación N=297
Cumplimiento Dosis
Reducciones dosis: (p=0.0044)
Brazo Control 34.24% vs Experimental 18.30%
4 cycles completos: (p=0.052)
Cis-Doc control: 80.83%
Cis-Doc exper: 79.2%
Cis-Gem exper: 91.2%
Doc exper: 88.1%
Cumplimiento dosis según extensión de cirugía:
Lobectomía 86.4% vs neumonectomía 85.5% (NS)
Cumplimiento dosis según edad:
< 70 y 91.1% vs > 70 y 66.6% (p<0.01)
PORT compliance (pN2): 55.31% de los casos planeados
SCAT: Conclusiones
Personalización farmacogenómica es posible en adyuvacia debido a la
disponibilidad tejido y los plazos después de la cirugía
La mayoría de CPCNP resecado mostraron niveles bajos de BRCA1
Niveles BRCA1 más bajos en adenocarcinoma que en escamosas
Diferencia significativa en toxicidades según el esquema de QT: fiebre
neutropénica (CD), náuseas / vómitos (CG)
Tratamiento personalizado requiere menos reducción de la dosis.
Tendencia a la falta de cumplimiento de Cis-Doc
No hay relación entre la extensión de la cirugía y tipo de trt adyuvante .
Cumplimiento CT significativamente menor para la edad> 70 años
Bajo el cumplimiento de PORT
Los resultados de eficacia aún no disponobles
Compliance adjuvant therapy in
NSCLC
Trial
IALT
Compliance planned
therapy
Dose
reduction
RT compliance
7.8% CT not started
73.8% 240 mg/m2
NA
70.4 %
Vs
84.2% control
JBR10
4.5% not started
58% > 3 cycles
77%
NA
CALGB
66% full dose
57% 4 cycles
34%
NA
SCAT control
81% 4 cycles
34%
SCAT exper.
87% 4 cycles
18%
55 %
AGRADECIMIENTOS
To all patients and relatives
To JJ Sánchez and M. Sánchez-Ronco for statistical analysis
To SLCG Management Office (Eva Pereira, María Fernández)
To central lab team located in ICO Badalona (M. Taron)
To all participating centers of the Spanish Lung Cancer Group
(47 centers)
To all investigators,co-investigators, research nurses and
data managers and local clinical research teams
To Sanofi-Aventis for economic support