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ORIGINAL BREVE
Estudio de la expresión de ciclina D1, p16, MIB-1
y p53 en lesiones precancerosas orales
Antonio Santos Garcíaa, M. Mar Abad Hernándezb, Emilio Fonseca Sánchezc, Juan Jesús Cruz
Hernándezc y Agustín Bullón Sopelanab
aMédico
Estomatólogo.
de Anatomía Patológica. Hospital Universitario. Departamento de Biología Celular y Patología. Facultad de Medicina.
Universidad de Salamanca. España.
cServicio de Oncología Médica. Hospital Universitario. Departamento de Medicina. Universidad de Salamanca. España.
bServicio
Objetivos. Conocer la expresión proteica de las alteraciones genéticas que se producen en las etapas
precoces de la cancerización del campo de cavidad
oral en nuestro medio. Estudiar la expresión proteica de MIB-1, ciclina D1, p16 y p53 para valorar si
las alteraciones en la expresión proteica de estos
marcadores suceden de forma secuencial a través
de las distintas etapas en la cancerización del campo de cavidad oral.
Material y métodos. Se realizó un estudio mediante
técnicas de inmunohistoquímica sobre 53 pacientes
que presentaron lesiones de leucoplasia oral. Se incluyen en el estudio 11 muestras de epitelio normal,
15 displasias leves y moderadas, 15 carcinomas in
situ y 12 carcinomas microinvasores.
Resultados. Encontramos sobreexpresión de MIB-1,
ciclina D1 y p53 y pérdida de expresión de p16 a
medida que avanzamos en el grado de severidad
histopatológica de las lesiones. Las alteraciones
más precoces son sobreexpresión de MIB-1 y pérdida de expresión de p16 en displasias leves y moderadas. Hay diferencias significativas en la expresión
de ciclina D1 entre displasias leves y moderadas y
carcinomas in situ.
Conclusiones. La leucoplasia oral es un estado precanceroso que constituye una lesión que se puede
transformar en maligna debido a las alteraciones
genéticas que intervienen en la evolución de la lesión. El estudio inmunohistoquímico y molecular
de las lesiones es un medio rutinario que permite
conocer la expresión proteica de las alteraciones
Correspondence: Emilio Fonseca Sánchez.
Servicio de Oncología Médica.
Hospital Universitario de Salamanca.
Paseo de San Vicente, 58-182.
37007 Salamanca.
E-mail: efonseca@usal.es
Received 13 November 2003; Revised 18 May 2004; Accepted 25 May
2004.
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genéticas, que puede ayudar en el diagnóstico precoz y tratamiento de esta patología, teniendo especial relevancia el estudio de p16 en etapas iniciales
y p53 en lesiones más avanzadas.
Palabras clave: lesiones precancerosas orales, cancerización del campo, ciclina D1, p16, p53, MIB-1.
Santos García A, Abad Hernández MM, Fonseca Sánchez E,
Cruz Hernández JJ, Bullón Sopelana A. Estudio de la expresión de ciclina D1, p16, MIB-1 y p53 en lesiones precancerosas orales. Rev Oncol 2004;6(6):353-9.
Study of the cyclin D1, p16, MIB-1 and p53
expression in oral precancerous lesions
Aims. To know the proteic expression of the genetic
alterations that take place in the precocious stages
of the field cancerization of oral cavity in our means. To study the MIB-1, cyclin D1, p16 and p53 expression levels to value if the alterations in the expression levels of these markers happen in a
sequential pathway through the different stages in
the field cancerization of oral cavity.
Material and methods. We have studied by means
of technical of immunohistochemistry on 53 patients with oral leucoplakia. They are included in
the study 11 specimens of normal squamous epithelium, 15 mild and moderate dysplasias, 15 in situ
carcinomas and 12 microinvasive carcinomas.
Results. Overexpression of MIB-1, cyclin D1 and
p53 and loss of p16 expression was found as we increased in the grade of histopathological severity of
the lesions. The most precocious alterations are
overexpresion of MIB-1 and loss of p16 expression
in mild and moderate dysplasic lesions. There are
significant differences in the expression of cyclin
D1 between light and moderate dysplasias and in
situ carcinomas.
Conclusions. The oral leucoplakia is a precancerous condition that constitutes a possible malignant
transformation in oral carcinoma due to the genetic
alterations that partipate in the evolution of the le-
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Y P53 EN LESIONES PRECANCEROSAS ORALES
sion. The immunohistochemistry and molecular
study of the lesions is a routine means to make it
possible to know the proteic expression of the genetic alterations that can help in the precocious diagnosis and treatment of this pathology, having special relevance the study of p16 expression in initial
stages and p53 in more advanced lesions.
Key words: oral precancerous lesions, field cancerization, cyclin D1, p16, p53, MIB-1.
INTRODUCCIÓN
El estudio de las lesiones premalignas orales puede
ser clave para la prevención del cáncer de cabeza y
cuello en su localización oral. Dentro de las lesiones
premalignas podemos incluir en orden de mayor a
menor frecuencia la leucoplasia oral y la eritroplasia.
Otros estados precancerosos en cavidad oral incluyen
al liquen plano, lupus eritematoso discoide, sífilis,
disfagia sideropénica y fibrosis oral submucosa1,2. El
nivel de riesgo de transformación maligna de la leucoplasia se ha asociado con el tipo de lesión histológica3. La tasa global de transformación maligna para
las lesiones con diagnóstico anatomopatológico de
displasia varía en los distintos estudios del 11% al
36% y es distinta en función del tiempo de seguimiento de las lesiones, 70% tras un seguimiento medio de 11 años4,5. La elevada frecuencia de desarrollo
de segundas lesiones premalignas y malignas en cavidad oral y en cabeza y cuello subraya la naturaleza
“condenada” de toda la mucosa de esta región.
La teoría de cancerización del campo se ha propuesto
explicar este aumento del riesgo de transformación
del tracto aereodigestivo superior6-8. El desarrollo del
cáncer oral lleva consigo unos pasos previos a la progresión maligna a través de grados crecientes de displasia que son el resultado de la acumulación de diversas alteraciones genéticas. Según esta teoría, los
tumores crecen mediante un proceso de evolución
clonal dirigido por mutaciones, en donde múltiples
“golpes”, mutaciones, en una célula son necesarios
para desarrollar el carcinoma9. Los modelos más
recientes de génesis tumoral muestran que es un proceso en el que median múltiples alteraciones moleculares, a través de las cuales se activan protooncogenes que estimulan el crecimiento celular y genes
supresores de tumor que inhiben la proliferación celular en condiciones normales, volviéndose inactivos
y conduciendo a la célula hacia una transformación
neoplásica7,10,11. El análisis de las alteraciones genéticas de los loci de los cromosomas principales ha demostrado incrementos en las pérdidas alélicas que
progresan desde diversos grados de displasia hacia
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carcinoma in situ y cáncer invasivo que soportan las
bases genéticas de la cancerización del campo10.
Creemos que la expresión proteica de estas alteraciones genéticas puede alterarse de forma secuencial en
la progresión de las lesiones precancerosas al evolucionar a través de diversos grados de displasia hacia
el carcinoma de células escamosas de cavidad oral.
La detección de esta expresión proteica mediante inmunohistoquímica, que se emplea de forma rutinaria
en el laboratorio, puede contribuir a la mejora del
diagnóstico y el tratamiento de las lesiones precancerosas orales. En el presente estudio vamos a observar
el comportamiento de la expresión proteica de la proliferación celular (MIB-1), del ciclo celular (ciclina
D1) y de los genes supresores de tumor (p53 y p16),
en lesiones precancerosas orales cuyo diagnóstico
anatomopatológico abarca desde epitelio normal, displasias, carcinomas in situ y microinvasores.
MATERIAL Y MÉTODOS
Para la realización de este trabajo de investigación se
ha revisado el archivo de biopsias diagnósticas del
servicio de Anatomía Patológica del Hospital Universitario de Salamanca desde el año 1990 hasta el año
2000. Se han encontrado 53 muestras de pacientes
con diagnóstico macroscópico de leucoplasia oral cuyo diagnóstico anatomopatológico fue de 11 casos de
epitelio normal, 2 displasias leves y 13 displasias moderadas, 15 carcinomas in situ y 12 carcinomas microinvasores siguiendo los criterios de diagnóstico
anatomopatológico de estas lesiones12,13.
Técnicas inmunohistoquímicas
Se realizan varios cortes de 4 µ de las 53 muestras de
biopsias. Posteriormente se efectúa el desparafinado
y rehidratación mediante 4 baños de Xilol 100% de 5
minutos de duración cada uno seguido de 3 baños de
5 minutos con alcohol absoluto. El desenmascaramiento antigénico se lleva a cabo mediante el lavado
de los portaobjetos con agua corriente previa introducción en olla a presión con tampón citrato a pH 6,
contando 3 minutos desde que empieza a hervir, lavándose seguidamente los portaobjetos con agua destilada primero y después con solución buffer fosfato
salino (PBS). Los anticuerpos utilizados son monoclonales. El marcaje inmunohistoquímico se ha llevado a cabo en un inmunoteñidor automático Optimax
Plus de Biogenex de Menarini Diagnostics empleando
dos técnicas:
1) Técnica biotina/estreptavidina amplificada (BSA)
según método supersensitivo de inmunodetección de
Biogenex. Para MIB-1 se ha utilizado como anticuerpo primario MIB-1, 1/100 (Master Diagnostics); para
ciclina D1, DCS6, 1/200 (BD Biosciences) y p53, DO7,
1/200 (Biogenex). La incubación se realiza en cámara
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Y P53 EN LESIONES PRECANCEROSAS ORALES
húmeda a temperatura ambiente durante 30 minutos
con un anticuerpo antirratón marcado con biotina
durante 20 minutos. El lavado del corte histológico se
realiza con PBS y la incubación con estreptavidina
marcada con fosfatasa alcalina se realiza durante 20
minutos. Se lava posteriormente la preparación tres
veces con PBS. Se incuba con el sustrato fast red durante 10 minutos y de nuevo se lava con PBS. La contratinción de la preparación se realiza con hematoxilina de Carazzi seguida de lavado con agua corriente
y posteriormente con agua destilada. Se montan las
preparaciones en medio acuoso.
2) Método de peroxidasa Envision+ System DAB de
Dako. Para el marcador p16 (E6HH, 1:25, Dako) hemos utilizado el sistema de detección de Envision
bloqueando la peroxidasa endógena durante 30 minutos seguido de lavado con agua destilada. Se aplica
el anticuerpo primario otros 30 minutos y se lava con
agua destilada. Posteriormente se aplica el polímero
marcado y se incuba otros 30 minutos y tras su lavado se aplica la solución de sustrato cromógeno DAB+
incubándose durante 5 minutos. Se realiza la contratinción con hematoxilina. El montaje de la preparación se realiza en medio no acuoso. Para el control
negativo, el anticuerpo primario específico se sustituye por un tampón y para el control positivo se emplea
para ciclina D1, linfoma; MIB-1 y p53, carcinoma de
mama y para p16, cáncer de cérvix.
Valoración de la técnica inmunohistoquímica
Para MIB-1, p53 y ciclina D1 se realiza un estudio semicuantitativo valorado por dos observadores independientes. Se valoraron como positivos los núcleos
teñidos, expresando el porcentaje de tinción14,15. Para
p16, se valora como alteración en la proteína su depósito en el núcleo. Fue considerado positivo si las
células tenían una expresión > 5% de núcleos
teñidos14.
Análisis estadístico
Hemos utilizado el programa estadístico NCSS para
Windows. Se ha realizado un estudio estadístico descriptivo: media, desviación típica y error estándar para las variables cuantitativas, y frecuencias y porcentajes para las variables cualitativas. Los estudios
inferenciales de comparación de tendencia central
para las variables cuantitativas se han realizado utilizando un ANOVA. Cuando resultó significativo
(p<0,05) se buscaron las partes diferentes utilizando
las pruebas de Bonferroni, Tukey y LSD. Para aquellos casos en que las variables eran cualitativas se
utilizó la prueba del Chi-cuadrado. La búsqueda de
las causas de significación se efectuó buscando las
máximas contribuciones al estadístico de contraste y
aplicando la propiedad aditiva del Chi-cuadrado. En
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todos los casos se tomaron como significativos los
contrastes con valores de p<0,05. Hemos agrupado
las muestras en epitelio normal, de displasias leves y
moderadas, carcinomas in situ y carcinomas microinvasores.
RESULTADOS
La edad de los pacientes varía entre 38-85 años. La
media de edad es de 60 años. Un 33% de los pacientes
son mujeres y un 67% hombres. La lengua es la localización más frecuente de estas lesiones, con un 36%,
seguido de trígono retromolar 28%, encía 15%, suelo
de boca 13% y paladar duro 8%.
Resultados para MIB-1
En el estudio morfológico de todas las lesiones incluidas en el estudio observamos positividad para MIB-1
en el epitelio poliestratificado normal, encontrando núcleos teñidos en la capa basal. En displasias leves y moderadas no es raro encontrarlas en el estrato medio. En
los carcinomas in situ, además, hallamos núcleos de
células poligonales en el estrato intermedio y, de forma
ocasional, incluso en el estrato superior. Asimismo, las
mitosis son frecuentes tanto en estrato basal como en
capas altas, siendo positivas para MIB-1. En el carcinoma microinvasor se observa una tinción similar al carcinoma in situ pero, además, observamos una tinción
positiva en cordones epiteliales atípicos localizados
en la zona subepitelial. Los valores para MIB-1 se exponen en la tabla 1. Encontramos diferencias significativas entre el grupo de epitelio normal y displasias
leves y moderadas (p<0,04), entre epitelio normal
y carcinomas in situ (p<0,02) y entre epitelio normal y
carcinomas microinvasores (p<0,02).
Resultados para ciclina D1
En epitelio normal observamos escasa positividad
para ciclina D1 localizada en el estrato basal, respetando la primera hilera de células. En los casos de hiperplasia epitelial con atipia leve o moderada se observan mayor cantidad de núcleos teñidos. En
algunos casos de carcinomas in situ observamos una
mayor expresión de ciclina D1 en capas parabasal y
en estrato medio. No encontramos positividad en la
hilera de células que están en contacto con la membrana basal, que está intacta. En el grupo de pacientes con carcinoma microinvasor observamos positividad para ciclina D1, pero existen núcleos positivos en
la capa basal del epitelio y una distribución irregular,
en cuanto a positividad, en las células que infiltran
mínimamente el estroma (fig. 1). Los valores en la
cuantificación de ciclina D1 se exponen en la tabla 1.
Encontramos diferencias significativas entre el grupo
de epitelio normal y carcinomas in situ (p<0,03) y en-
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Y P53 EN LESIONES PRECANCEROSAS ORALES
TABLA 1. Distribución según diagnóstico anatomopatológico. Niveles de expresión en los marcadores estudiados
Diagnóstico anatomopatológico
N°. de casos (53)
Epitelio
normal (11)
Displasias leves
y moderadas (15)
Carcinomas
in situ (15)
Carcinomas
microinvasores (12)
Marcadores inmunohistoquímicos
MIB-1
Ciclina D1
p53
p16
<5%
>5%
(%)
(%)
(%)
3,9 ± 0,8
2,4 ± 1,5
3,3 ± 1,5
23,8 ± 11
4 ± 3,7
15,1 ±11,2
36 ± 20
14 ± 6,7
25,6 ± 19,9
37 ± 16
15,7 ± 8,8
27,2 ± 23,2
0
11
15
0
13
2
12
0
tre el grupo de epitelio normal y carcinomas microinvasores (p<0,05) y entre displasias leves y moderadas
y carcinomas in situ (p<0,03).
1. Encontramos diferencias significativas entre epitelio normal y carcinomas in situ (p<0,03) y entre epitelio normal y carcinomas microinvasores (p<0,03).
Resultados para p53
Resultados para p16
En el epitelio normal observamos positividad en núcleos de células epiteliales en estratos basales. De los
casos correspondientes a displasias leves y moderadas
encontramos más núcleos teñidos para p53. La distribución en la mayor parte de los casos es parcheada.
En los casos de carcinomas in situ y microinvasores
existe una brusca separación entre epitelio normal e
hiperplásico y el carcinoma in situ (fig. 2). En los casos en los que existen células con núcleos irregulares
y con pleomorfismo llamativo, suelen ser positivas para p53. La cuantificación de p53 se muestra en la tabla
En general, existe una escasa expresión de p16. El
comportamiento de esta proteína en estas lesiones
queda reflejado en la tabla 1. Las diferencias entre los
4 colectivos de pacientes para la proteína p16 son altamente significativas (p<0,0001). Los grupos de pacientes con diferencias significativas son los pacientes con epitelio normal frente a los pacientes con
displasias leves y moderadas (p<0,004), carcinomas
in situ (p<0,004) y carcinomas microinvasores
(p<0,004), no existiendo diferencias entre estos tres
últimos grupos (p =0,1236).
Carcinoma in situ
Displasias leves y moderadas
Epitelio normal
p16
Ciclina D1
p16
Carcinoma
microinvasor
Ciclina D1
p53
MIB-1
Fig. 1. Alteraciones en la expresión proteica en las lesiones de leucoplasia estudiadas.
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Fig. 2. Distribución parcheada de la tinción con p53 en displasias moderadas (IHC,100x) (A). Zona de transición hacia carcinoma in situ (IHC,40x) (B), donde se observa gran número de núcleos teñidos con p53. Capacidad de selección de p53 de las
zonas con mayor proliferación celular al lado de áreas menos proliferativas. Efecto campo.
DISCUSIÓN
Se está estudiando la base molecular del proceso de
desarrollo del cáncer y se han propuesto modelos de
progresión genéticos para varios tipos de tumores. Se
ha observado que la acumulación de varias formas
de alteraciones genéticas es la base para la progresión desde una célula normal a una célula cancerosa,
denominándose al proceso carcinogénesis de múltiples pasos. Hasta ahora, el número de alteraciones
genéticas conocidas que aumentaban con el nivel de
malignidad se valoraba mediante examen histopatológico. El proceso de cancerización del campo puede
definirse en condiciones moleculares y su posición
en el proceso de carcinogénesis de múltiples pasos
puede comenzar a vislumbrarse16.
Los últimos avances en la biología celular vienen
aclarando los mecanismos precisos de la regulación
del ciclo celular y han venido mostrando que las alteraciones en la proliferación celular es una manifestación muy común en algunos cánceres y en lesiones
precancerosas16. El ciclo celular está regulado por
complejos de ciclinas y cinasas dependientes de ciclinas (CDK) y por algunos inhibidores de las CDK como p16, p15 y p21. Pero también por genes supresores de tumor como pRb y p53 y otras proteínas
asociadas al ciclo celular17.
El marcador de proliferación, MIB-1 o Ki-67, se expresa en todas las fases del ciclo celular excepto en
G018. La expresión de Ki-67 ha sido informada como
un buen marcador de proliferación celular en lesiones premalignas y malignas19. El análisis de la expresión de MIB-1 se usa para determinar el índice de
proliferación de las células en tejido normal y en
muestras de tumor15,19. En el presente estudio, para
51
MIB-1, observamos un incremento de expresión en
función del grado de alteración histopatológica de las
lesiones. Nuestro estudio muestra unos niveles de expresión similares a los obtenidos por otros trabajos15.
Cuanto más diferenciado es el epitelio, menor positividad encontramos y, por el contrario, para aquellos
epitelios con una gran desdiferenciación, la práctica
totalidad de los estratos son positivos para este marcador. Por lo tanto, MIB-1 es un excelente marcador
de proliferación celular ya que la expresión aumenta
de forma marcada a medida que avanzamos en la
progresión del grado de displasia de las lesiones orales.
La progresión ordenada de las células a través de las
distintas fases del ciclo celular depende de las ciclinas, de las CDK y de sus inhibidores. Las ciclinas sólo se sintetizan durante fases concretas del ciclo celular y su función consiste en activar a las CDK. Una
vez completada esta tarea los niveles de ciclinas descienden rápidamente, lo que explica su menor número ya que solamente marcan las células que están en
fase G1 a S. Aunque cada fase del ciclo celular está
cuidadosamente controlada, el paso de G1 a S es un
punto de comprobación de extraordinaria importancia, ya que cuando la célula cruza esta barrera se
compromete a progresar indefectiblemente hacia la
fase S14,20.
Es la amplificación de la región cromosómica 11q13
la que parece ocasionar la sobreexpresión del protooncogén ciclina D110,21. Hemos podido constatar que
los niveles de ciclina D1 van aumentando de forma
progresiva desde el epitelio normal hacia las lesiones
displásicas y en los microcarcinomas. Los niveles de
expresión de ciclina D1 en los carcinomas microinvasores y en el grupo de carcinomas in situ son simi-
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Y P53 EN LESIONES PRECANCEROSAS ORALES
lares a otros estudios14. En nuestro estudio hemos
observado que es un marcador precoz de las leucoplasias y su estudio rutinario en las biopsias orales
puede ser útil para valorar la proliferación celular en
estas lesiones.
Dentro de los inhibidores de CDK, el gen p16 es un
gen supresor de tumor localizado en el cromosoma
9p21. La proteína p16 bloquea la proliferación celular
en la fase G1– S uniéndose a las cinasas dependientes
de ciclina 4 y 6 (CDK4 y CDK6) evitando la formación de complejos ciclina D1/CDK4-CDK6 que descargarían E2F tras la fosforilación de la proteína del
retinoblastoma pRb. La pérdida funcional de p16 ha
sido publicada en muchos tipos de cánceres. La hipermetilación en lugar de mutación o deleción es la
causa principal de disfunción de p1622,23.
La pérdida de expresión de p16 comenzamos a observarla en el grupo de displasias leves y moderadas
manteniéndose en carcinomas in situ y microinvasores, no habiendo diferencias entre estos tres últimos
grupos. Estos resultados se asemejan a otros estudios
publicados15,23. También hemos podido constatar que
es un marcador precoz que ya está alterado en lesiones iniciales en las que la pérdida de expresión de
p16 es significativa. Esta pérdida tan precoz de la expresión proteica de un gen supresor junto con la sobreexpresión de ciclina D1 puede ser un factor clave
en la detección de aquellos clones celulares que tengan una ventaja de crecimiento selectivo sobre el resto de las células epiteliales que pueda favorecer la
progresión de estas lesiones hacia el cáncer oral.
p53 es el gen supresor de tumor más importante, se
le ha denominado “guardián del genoma”, desempeña un papel importante en el mantenimiento de la estabilidad del genoma, progresión del ciclo celular, diferenciación celular, reparación del ADN y apoptosis.
Puede ser inactivado por muchos mecanismos, mutaciones puntuales, deleciones y unión con células y
proteínas víricas. Un alto porcentaje de carcinomas
epidermoides de cavidad oral tienen niveles elevados
de expresión de p53 (15%-60%). Pérdidas de heterocigosidad del alelo p53 se han publicado en el 22% de
las lesiones precancerosas y también reestructuraciones en la región 5 del gen p5324. En condiciones fisiológicas, la semivida de la proteína p53 es corta, 20
minutos. Sin embargo p53 es imprescindible cuando
se requiere la aplicación de frenos de emergencia,
por ejemplo, frente a radiaciones, luz ultravioleta
(UV) o sustancias químicas que dañen el ADN. Estos
casos de asalto al material genético causan cambios
espectaculares en la proteína p53 que, de lo contrario, permanece dormida. A través de mecanismos todavía mal conocidos, se produce un rápido aumento
de los niveles de p53 y su activación como factor de
358
transcripción. El tipo natural de p53 acumulado se
une al ADN y estimula la transcripción de varios genes que intervienen en los dos efectos principales de
p53, la detención del ciclo celular y la apoptosis25.
Aunque en otros tipos de tumores la sobreexpresión
de p53 es un hecho tardío, en la cavidad oral se puede observar en fases más iniciales.
En nuestro estudio, la sobreexpresión de p53 se localiza en carcinomas in situ y microinvasores, con niveles
de expresión similares a otros estudios, aunque no
muestran la expresión de carcinomas microinvasores15. En displasias aumenta el número de núcleos teñidos y la distribución es parcheada, de repente hay
zonas de atipia totalmente teñida por p53 al lado de
zonas que no expresan tanto p53, como si tuviese un
comportamiento selectivo con el clon celular que parece iniciar la alteración del campo, que iniciará la progresión de las lesiones o la aparición de recurrencias y
de segundas lesiones; lo que puede explicar algunas
de las hipótesis de la cancerización del campo en cavidad oral, como las que propugnan que la exposición a
agentes carcinógenos producen alteraciones en distintas partes del epitelio que, con el tiempo, pueden
producir lesiones múltiples16 (fig. 2). Cuanto mayor
pleomorfismo y atipia, mayor positividad hemos encontrado para p53.
En lesiones iniciales, donde se incrementa la proliferación celular, la alteración más precoz es la pérdida
de p16, en displasias leves y moderadas. Al aumentar
el grado de displasia hacia carcinomas, el marcador
más significativo ha sido ciclina D1. Y al progresar la
atipia de las lesiones, en microcarcinomas, los 4 marcadores están más alterados.
La tasa de transformación maligna de las leucoplasias, en nuestro medio, es de alrededor del 3% por
año. Algunas lesiones de leucoplasia pueden contener alteraciones genéticas asociadas al carcinoma y
que pueden constituir lo que Braakhuis et al definen
por “campo”16, solamente una parte de estos “campos” son clínicamente reconocibles, por ello es urgente el desarrollo de técnicas, lo más rutinarias posibles, que ayuden en el diagnóstico de estos
“campos” como la tinción con azul de toluidina (OraTest) y la fluorescencia15,26, así como el estudio rutinario de las biopsias mediante inmunohistoquímica,
pueden contribuir a disminuir las recurrencias de las
lesiones primarias y la aparición de segundas lesiones a distancia. Cuanto mayor es el número de células preneoplásicas que proliferan en campos, es
probable que aumente el riesgo de cáncer dramáticamente. El estudio de modelos de progresión de las alteraciones genéticas o de su expresión proteica que
permitan detectarlos puede desempeñar un papel
clave en la prevención del cáncer oral.
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Y P53 EN LESIONES PRECANCEROSAS ORALES
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