NATALIZUMAB TYSABRI (Biogen)

NATALIZUMAB
TYSABRI? (Biogen)
ESCLEROSIS MÚLTIPLE
La esclerosis múltiple es una enfermedad inflamatoria crónica autoinmune del sistema nervioso central, de carácter lentamente progresivo, caracterizada por la presencia de múltiples placas diseminadas de desmielinización, distribuidas a lo largo del cerebro y la médula espinal.
La enfermedad se caracteriza por múltiples y variados síntomas y signos de disfunción del sistema nervioso central, con remisiones y exacerbaciones recurrentes. En general, los que suelen manifestarse más precozmente son parestesias en una o más extremidades, el tronco o un
lado de la cara; debilidad o torpeza de un miembro inferior o la mano; o trastornos visuales;
debilidad muscular o fatigabilidad inusual de un miembro, alteraciones leves de la marcha, dificultad en el control vesical, vértigo y trastornos emocionales leves.
El curso de la enfermedad se caracteriza por la presencia de remisiones y recaídas, con alguna
discapacidad acumulativa, y aunque dicha discapacidad física puede aparecer desde el inicio
de la enfermedad, lo más frecuente que comience a manifestarse tras varios años de evolución.
También es denominada como esclerosis en placas y esclerosis diseminada. Las placas son
en realidad lesiones formadas por infiltrados de células, con desmielinización y gliosis. La enfermedad afecta especialmente a adultos jóvenes, en los que produce manifestaciones clínicas
muy diversas. Además, tiene un curso variable, observándose frecuentemente brotes y periodos de remisión. Es considerada como la causa de tipo no traumático más frecuente de invalidez en el adulto joven en el mundo occidental.
La edad típica de comienzo de la enfermedad es entre los 16 y 50 años de edad, con un máximo entre los 20 y los 40, y es dos veces más común en las mujeres, en las cuales suele comenzar más temprano. Es muy rara su aparición antes de los 10 años o después de los 70
años de edad.
La enfermedad es más frecuente en el norte de Europa y menos común en el área mediterránea. En España, la prevalenc ia está en torno a 50 casos por cada 100.000 habitantes. Se estima
que la susceptibilidad de padecer esclerosis múltiple depende de la interrelación con factores
ambientales en determinadas áreas geográficas y que parecen operar antes de la pubertad, con
una predisposición heredada de tipo multigénico.
En este sentido, se ha cuantificado el grado de incremento del riesgo de padecer la enfermedad en función del parentesco familiar. Así, tener un primo afectado supone un 1%; padre o
hijo, 2%; hermano gemelo dicigótico, 7%; padre y hermano, 13%; los dos padres, 20%; los
dos padres y un hermano, 23%; y hermano gemelo monocigótico, 30%.
Parece tratarse de una enfermedad de tipo autoinmune, es decir, producida por la reacción inmunológica contra elementos constitutivos del propio organismo, que son detectados, anómalamente, como antígenos. Se ha propuesto que un auténtico antígeno, todavía desconocido pero probablemente de origen externo, actuaría mimetizando proteínas de la mielina de las neuronas. Ese antígeno se presentaría sobre la superficie de los macrófagos en combinación con
moléculas de clase 2 del Complejo Mayor de Histocompatibilidad.
La resultante estimulación de los linfocitos T facilitadores (Th1 ) provocaría la expresión de
LFA-1 1 y de VLA-42 , facilitando la unión de dichos linfocitos T a moléculas de adhesión,
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LFA-1 pertenece a la superfamilia de las integrinas y participa en la adhesión firme de los leucocitos al endotelio de las zonas inflamadas durante el proceso de extravasación. Así mismo, está involucrada en la facilitación de
la adhesión o la migración de las células T vírgenes y de memoria a los órganos linfoides secundarios.
como la ICAM-1 3 y la VCAM-1 4 , sobre las células endoteliales de los vasos sanguíneos, facilitando su migración a través del endotelio y su penetración en el sistema nervioso central.
La destrucción de la mielina se debe a tres mecanismos complementarios: liberación de Factor
de Necrosis Tumoral alfa (TNF? ) por los linfocitos Th1 , así como del propio TNF? y de radicales libres de oxígeno, óxido nítrico y proteasas por parte de macrófagos activados y la activación de la cascada del complemento mediante anticuerpos
Una de las causas propuestas es la infección por un virus latente (posiblemente herpesvirus o
retrovirus humanos, como el HTLV-1, que causa la paraparesia espástica tropical) en la cual
la activación vírica y su expresión desencadenan una respuesta inmune secundaria. Se cons idera, no obstante, que es más probable que infecciones comunes (por virus como el del sarampión u otros) a una determinada edad desencadenen en personas susceptibles mecanismos
de mimetismo molecular por los que presentarían una sensibilización cruzada contra la mielina. Por otro lado, la incidencia familiar y la asociación con ciertos alotipos HLA justifican la
relativa susceptibilidad genética observada.
La esclerosis múltiple es, por consiguiente, una enfermedad básicamente desmielinizante, que
conduce a la muerte neuronal desde las etapas iniciales de la enfermedad. Justamente, es probablemente esta pérdida neuronal lo que contribuye decisivamente a la creciente discapacidad
a la que se enfrentan los pacientes con esclerosis múltiple.
Se caracteriza por la presencia de placas de desmielinización con destrucción de la oligodendroglía e inflamación perivenular diseminadas en el sistema nervioso central, especialmente
en la sustancia blanca, con cierta especificidad por las columnas laterales y posteriores de la
médula espinal, los nervios ópticos y las áreas periventriculares. También se encuentran afectadas las vías del mesencéfalo, la protuberancia y el cerebelo, al igual que la sustancia gris cerebral y medular.
El término de esclerosis se debe a la sustitución de la mielina normal por una proliferación astrocitaria. El infiltrado rodea a los pequeños vasos – perivenular – y está formado por linfocitos T CD8+, CD4+, células fagocitarias, linfocitos B y plasmáticas (estas últimas en menor
número), y puede haber edema. A medida que las vainas de mielina van degenerando, se hace
más apreciable la proliferación de células fagocitarias (macrófagos/microglia) y de astrocitos.
Los cuerpos neuronales y los axones no suelen estar afectados, sobre todo en las lesiones recientes. Posteriormente puede haber destrucción axonal, principalmente en las vías largas, y
gliosis fibrosa que produce esclerosis de los haces de fibras, lo que justifica la irreversibilidad
observada de algunos síntomas.
La principal consecuencia de la destrucción de las vainas mielínicas es la alteración de la
conducción de los impulsos nerviosos transmitidos por las fibras desmielinizadas. La velocidad de transmisión se hace más lenta y los estímulos no se transmiten correctamente o incluso
no lo hacen en modo alguno.
El grado de anormalidad de la conducción puede variar dependiendo de circunstancias como
la temperatura corporal, el ejercicio o la composición iónica del espacio extracelular. La sintomatología de la enfermedad depende de este fenómeno. En el caso concreto de la temperatura tiene consecuencias clínicas importantes, ya que la mayoría de los pacientes experimentan un empeoramiento de sus síntomas al aumentar la temperatura corporal.
La forma abiertamente sintomática de la enfermedad incluye una amplia variedad de síntomas
y signos, entre los que resultan más frecuentes los mentales (apatía, alteración del juicio o inatención, etc), los de pares craneales (especialmente oculares y acústicos), los motores (incremento de los reflejos tendinosos profundos, la combinación de espasticidad y ataxia cerebelosa puede llegar a ser totalmente incapacitante; además, las lesiones hemisféricas pueden
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Molécula de adhesión muy tardía, tipo 4.
Molécula de adhesión intercelular tipo 1 ó CD-54
4
VCAM-1 es la principal molécula responsable del incremento de la adhesión leucocitaria al endotelio.
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producir hemiplejia), los sensitivos (parestesias, entumecimiento y embotamiento de la sens ibilidad) y los autónomos (urgencia urinaria, dificultad para la micción, retención urinaria parcial o incontinencia leve, estreñimiento, etc).
La progresión de la esclerosis múltiple puede presentar cuatro tipos comportamientos clínicos: benigna, caracterizada por un comienzo brusco que remite prácticamente de forma completa y se mantiene durante un largo periodo antes de un nuevo brote, afectando al 55% de los
pacientes con esclerosis múltiple; la forma recidivante-remitente, que incluye la presencia de
episodios de recaídas y de remisiones, que pueden ser parciales o completas (en realidad, la
forma benigna no es más que una forma atenuada de la recidivante-remitente), observada en
el 25% de los pacientes.
Aproximadamente el restante 20% de pacientes con esclerosis múltiple no experimenta recaídas bruscas ni remisiones, sino una forma progresiva, que se conoce como esclerosis múltiple
progresiva. Un 5% de los casos corresponde a pacientes con progresión lenta, siendo más
común en pacientes de edad avanzada, mientras que un 15% son cuadros agudos o primariamente progresivos, cuyo comienzo es de carácter explosivo, provocando la muerte del paciente al cabo de pocos meses desde la aparición.
Esta distinción es importante, dado que los tratamientos disponibles capaces de actuar sobre la
progresión de la enfermedad solo son activos sobre alguna de las formas (recidivanteremitente), careciendo de efecto sobre otras (progresiva primaria )
Los síntomas aparecen en brotes, cuya máxima expresión se establece en el transcurso de
horas o pocos días, disminuyendo en intensidad e incluso desaparecen por completo tras algunos días o semanas. Con el tiempo los síntomas de los brotes remiten sólo en parte o incluso
no lo hacen. Esta evolución es típica de la forma recidivante-remitente de la esclerosis múltiple, la más común.
Aunque las remisiones asintomáticas pueden perdurar hasta más de 10 años, algunos pacientes tienen crisis frecuentes y rápidamente llegan a la incapacitación.
En general, a los 5 años de la aparición de los primeros síntomas algo más del 50% de los pacientes tiene algún tipo de afectación leve, en otro 40 % hay afectación moderada y en menos
de un 10 % es grave; un 70% de los pacientes están en condiciones de trabajar habitualmente.
No obstante, a los 15 años solo el 25-30% de los pacientes continúa con una afe ctación leve y
un 50% requieren ayuda para caminar. A los 20 años un 35% continúa en condiciones de trabajar y un 20% ha muerto como consecuencia de las complicaciones.
La esclerosis múltiple produce globalmente una reducción media de unos 9 años sobre la duración de vida en los varones y hasta de 14 en las mujeres. La esperanza de vida es de unos 25
años tras el comienzo de la enfermedad, aunque con notables variaciones interindividuales.
En este sentido, la supervivencia depende sobre todo del grado de incapacidad existen en los
paciente: sólo el 7 % de los enfermos que caminan han fallecido a los 10 años, mientras que
asciende al 49 % para los que apenas se mantienen en pie y al 84 % para los encamados de
forma permanente.
El pronóstico depende fundamentalmente del número de ataques, siendo un signo de mal pronóstico la existencia de una elevada frecuencia de recaídas durante los primeros años de enfermedad (la frecuencia media de ataques en los primeros años es de uno anual). Igualmente,
el tipo de ataques es relevante para el pronóstico, ya que los síntomas primarios de tipo motriz, ataxia o problemas bulbares se asocian con peores pronósticos, mientras que si son de tipo visual, el pronóstico es más favorable.
Por el momento, no existe ningún tratamiento curativo de la enfermedad y sus objetivos consisten en reducir la gravedad y la frecuencia de las recaídas, limitar la discapacidad persistente, aliviar los síntomas y promover la reparación tisular. Además de la pléyade de medicaciones utilizadas para controlar los múltiples y diversos síntomas asociados, se están empleando
básicamente corticosteroides, inmunosupresores e inmunoduladores.
El tratamiento de elección para las recaídas agudas son los corticosteroides, atendiendo al carácter inflamatorio e inmunológico de la esclerosis múltiple. Reducen la intensidad y la duración de la recaída, probablemente reduciendo el edema, pero no afecta a la progresión de la
discapacidad.
EL régimen preferible consiste en el empleo de metilprednisolona IV en dosis elevadas (1 g
durante tres días), aunque si se opta por la vía oral, la pauta recomendada es una dosis inicial
de 60 mg de prednisona por día, durante una semana, reduciéndola posteriormente a lo largo
de tres semanas.
No obstante, en la forma recidivante-remitente la tendencia es que la eficacia de los corticosteroides disminuya con el tiempo. Por otro lado, en los cuadros agudos graves resistentes a
corticosteroires, se opta por un cambio de plasma en días alternos, medida que produce excelentes resultados en más del 40% de los pacientes afectados.
La terapia modificadora de la enfermedad se emplea únicamente en las formas recidivanteremitente en la secundariamente progresiva, no en la progresiva primaria. En la forma recid ivante-remitente, este tratamiento busca reducir la frecuencia e intensidad de los ataques y
prevenir la acumulación de discapaciad asociada con la transición a la forma secundariamente
progresiva.
Hasta el momento se dispone de tres tipos de terapias inmunomoduladoras, los interferones
beta, el acetato de glatirámero y agentes citotóxicos, como azatioprina o ciclofosfamida.
El interferón gamma, inicialmente considerado como un candidato idóneo para esta patología
fue posteriormente desechado, debido a que provocaba exacerbaciones en los pacientes, lo
que sugería que, incluso, podría estar implicado en los mecanismos patogénicos de la enfe rmedad.
Precisamente, la posibilidad de antagonizar los efectos del interferón gamma es lo que sugirió
la utilización de interferón beta. Su uso en pacientes con la forma recurrente de esclerosis
múltiple ha demostrado un efecto beneficioso en cuanto a reducción del número y de la gravedad de las recaídas, así como una importante mejoría de las lesiones. Entre las dos formas
disponibles de interferón beta, la 1a y la 1b, esta última es la más experimentada.
El interferón beta 1b consiste en una variación molecular del interferon beta humano - difiere en un aminoácido y no está glucosilado – y está indicado en pacientes ambulatorios con
formas recidivantes-recurrentes de esclerosis múltiple, capaces de andar, para reducir la frecuencia y gravedad de las recaídas. También está indicado en la esclerosis múltiple secundaria
progresiva, para ralentizar la progresión de la enfermedad y para la reducción de la frecuencia
de las exacerbaciones clínicas, en pacientes con y sin exacerbaciones y en todos los niveles de
incapacidad investigados (no se han estudiado a los pacientes leves ni a aquellos que no podían andar).
En pacientes con forma recidivante-remitente, la administración de dosis subcutáneas de 8
MU cada dos días reduce en un 34% la tasa de recaídas, pero no parece reducir de forma significativa la acumulación de discapacidad.
Por su parte, en pacientes con esclerosis múltiple secundariamente progresiva el tratamiento
de dos años ha demostrado un significativo incremento del tiempo hasta la progresión de la
enfermedad, así como otros importantes beneficios, tales como el retardar la necesidad de ut ilizar silla de ruegas, reducir el consumo de corticosteroides y el número de hospitalizaciones.
Por su parte, el interferón beta 1a es producido mediante técnica de hibridoma es idéntico a
la citosina humana – con igual secuencia de aminoácidos y restos glucídicos – está indicado
en el tratamiento de pacientes ambulatorios con formas recidivantes-recurrentes de esclerosis
múltiple, capaces de andar.
Administrado intramuscularmente en dosis de 30 ? g semanales, disminuye en un 18% la frecuencia de las recaídas durante un periodo de 2 años y retrasa la progresión de la enfermedad.
Con dosis de 44 ? g semanales por vía subcutánea se han obtenido reducciones de un 33% en
la tasa de recaídas, prolongando una media de cinco meses el tiempo transcurrido hasta la
primera recaída. También se apreció un significativo incremento en el periodo transcurrido
hasta la progresión sostenida de la enfermedad.
El acetato de glatirámero es una mezcla de péptidos sintéticos formados por copolímeros de
ácido L- glutámico, L-alanina, L-tirosina y L- lisina, parcialmente acetilados. No se conoce su
mecanismo de acción, aunque se ha sugerido que podría actuar como un péptido que mimetiza a la proteína base de la mielina, provocando un efecto inductor de los linfocitos T supresores, deficitarios en la esclerosis múltiple, e inhibiendo el efecto de los antígenos anti- mielina
del sistema nervioso central, al inhibir e efecto de los linfocitos T autorreactivos. El acetato de
glatirámero actúa sobre las células dendrít icas, que tienen una intensa capacidad presentadora
de antígenos, orquestando las respuestas Th1 y Th2 .
Es capaz de reducir en un 30% el número de recaídas, y la discapacidad resultante, en los pacientes con esclerosis múltiple de tipo remitente-recidivante. Sin embargo, no hay evidencia
de que este tratamiento tenga efectos beneficiosos sobre la duración o gravedad de la recaída.
Tampoco hay datos clínicos significativos en pacientes afectados con formas progresivas de la
enfermedad.
Dentro de los tratamientos inmunosupresores los fármacos más utilizados son la ciclofosfamida y la azatioprina. El fundamento de su aplicación la disminución de las células en rápida
proliferación, entre ellas las linfoides teóricamente responsables de la destrucción de la mielina del SNC. Sin embargo, el uso de fármacos inmunosupresores en las formas progresivas
más graves no han mostrado un beneficio uniforme y tienen notables riesgos tóxicos.
La ciclofosfamida puede ser beneficiosa en pacientes de menos de 40 años de edad, pero produce efectos tóxicos graves y su uso parece contar cada vez con menos partidarios. La azatioprina, por su parte, se ha utilizado mucho más que la anterior, porque sus efectos tóxicos son
menos acusados y el manejo clínico es más sencillo.
La azatioprina, administrada sola o junto con corticoides orales en dosis bajas, ha demostrado
una eficacia modesta en algunos aspectos clínicos como la rapidez de progresión o el número
de recaídas, pero no en la incapacidad. Este leve beneficio es el principal motivo por justifica
que continúe siendo un fármaco usado en pacientes con múltiples brotes o en rápida progresión.
Otros fármacos inmunosupresores ensayados y con resultados más o menos decepcionantes
(por su escasa eficacia o por su inaceptable toxicidad) han sido la ciclosporina, la mioxantrona, el clorambucilo, la cladribina y el metotrexato.
ACCIÓN Y MECANISMO
Natalizumab es un anticuerpo monoclonal que inhibe selectivamente las moléculas de adhesión, uniéndose a la subunidad ? 4 de las integrinas humanas, que se expresa en elevadas
cantidades sobre la membrana de todos los leucocitos, salvo los neutrófilos. En concreto, se
une forma selectiva a la subunidad ? 4? 1, conocida como VLA-4 o CD49d-CD29, y a la
? 4? 7, que participan en la adhesión firme de los linfocitos al endotelio de las zonas inflamadas durante el proceso de extravasación. Esta unión provoca el bloqueo de la interacción con
su receptor análogo, la VCAM-1, principal molécula responsable del incremento de la adhesión leucocitaria al endotelio, impidiendo de esta forma la migración de los leucocitos a
través del mismo y su penetración en el sistema nervioso central inflamado, en los pacientes
con esclerosis múltiple.
Con ello, se prevendría la destrucción de la mielina ligada a la liberación de Factor de Necrosis Tumoral alfa (TNF? ) por los linfocitos Th1 , así como del propio TNF? y de radicales libres de oxígeno, óxido nítrico y proteasas por parte de los macrófagos activados. Por otro lado, también se inhibiría el reclutamiento de nuevas células inmunes y su migración al tejido
inflamado.
En definitiva, al bloquear el natalizumab a la integrina evita la penetración de los leucocitos al
sistema nervioso central inflamado, facilitando con ello la reducción de la inflamación y de
las lesiones neurológicas asociadas a la esclerosis múltiple. En este sentido, es capaz de reducir el número recaídas en pacientes con esclerosis múltiple recidivante-remitente, así como el
riesgo de progresión de la discapacidad.
Tras una dosis única de natalizumab, la saturación de ? 4-integrina aumenta por encima del
90%, declinando lentamente a lo largo de varias semanas. La administración mensual del medicamento permite mantener la tasa de saturación de ? 4-integrina entre el 70% y el 80%, y en
ningún caso por debajo del 70%, lo que se considera suficiente como para mantener la actividad farmacológica con dicho ritmo de administración.
ASPECTOS MOLECULARES
Natalizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado, de la clase de inmunoglobulinas
IgG4. Está formado por cuatro cadenas proteicas, dos pesadas y dos ligeras, conectadas por
cuatro enlaces disulfuro intercatenarios. Cada una de las cadenas pesadas tiene una zona potencial de N-glucosilación. El peso molecular de la estructura proteica – sin glucosilar – es de
146 kDa.
EFICACIA Y SEGURIDAD CLÍNICAS
La eficacia y la seguridad clínicas del natalizumab han sido adecuadamente contrastados mediante ensayos clínicos controlados con placebo. Se dispone de dos amplios estudios pivotales
de dos años de duración (AFFIRM y SENTINEL), multicéntricos, aleatorizados, controlados
con placebo y doblemente ciegos, realizados con pacientes con esclerosis múltiple recidivante-remitente (EMRR) diagnosticada al menos dos años antes, que habían experimentado durante el año previo a su inclusión en el estudio al menos una recaída, y que presentasen lesiones cerebrales detectables mediante resonancia magnética nuclear (RMN). En todos los casos,
el natalizumab fue administrado en dosis de 300 mg (IV) cada cuatro semanas y las diferentes
encontradas en los resultados con el comprador fueron estadísticamente significativas en todos los parámetros estudiados.
Como criterios primarios de eficacia se empleó la variación en la tasa anual de recidivas, es
decir, la frecuencia anualizada de recaídas en los pacientes, tanto durante el primer como durante el segundo año de los estudios. Igualmente, como criterio primario se empleó la tasa de
progresión de la discapacidad, medida mediante la escala expandida del estado de discapacidad, de Kurtzke (Extended Disability Status Scale, EDSS). Dicha escala se divide en niveles
de 0,5 puntos, desde 0 (examen neurológico normal) hasta 10 (muerte por esclerosis múltiple), e incorpora la valoración de actividades piramidales, cerebelares, troncoencefálicas, sensoriales, funcionales de vejiga e intestino, visuales y mentales. Entre 0 y 4,5 puntos de la escala EDSS, los pacientes con esclerosis múltiple son ambulatorios y entre 5 y 9,5 son considerados como no ambulatorios.
Como criterios secundarios de eficacia se emplearon durante el primer año la variación en el
número de lesiones nuevas o nuevamente crecientes (desde el inicio del estudio) que mostraron una señal hiperintensa en T2 de la RNM5 , así como del número de lesiones cerebrales de5
Para la resonancia magnética nuclear (RMN), cada compartimiento o tejido del organismo tiene una densidad
específica en núcleos de hidrógeno (H). Cada uno de estos compartimentos o tejidos se llama “vóxel”. Cada
vóxel resuena de forma diferente a los otros cuando se somete a un intenso campo magnético, debido a las diferencias de densidades de H, y un mismo vóxel resonará de forma diferente según la secuencia de pulso al que sea
sometido. Cuando se suspende la radiofrecuencia, los núcleos de hidrógeno se relajan, es decir, vuelven al alineamiento original producido por el campo magnético. Tal relajación se produce tanto en sentido longitudinal
(T1) como en sentido transversal (T2). Esta relajación va acompañado por la emisión de una señal que es detectada e interpretada mediante un ordenador, el cual construye una imagen virtual del tejido u órgano analizado.
tectadas mediante imagen RMN realzada con gadolinio y de la proporción de pacientes libres
de recidivas durante el periodo estudiado. Durante el segundo año, se emplearon como criterios secundarios de eficacia la variación en la tasa de recidivas clínicas, de la tasa de progresión de la discapacidad 6 , la mediana del porcentaje de cambio del volumen de las lesiones visualizadas como hiperintensas en T2 (RMN) y el promedio de lesiones hipointensas en T1
(RMN).
El primero de estos estudios pivotales, el denominado AFFIRM (Natalizumab Safety and Efficacy in Relapsing-Remiting MS; Polman, 2006; Miller, 2007) estudió a un total de 942 pacientes (660 mujeres y 282 hombres) a lo largo de 120 semanas. Las respuestas obtenidas indicaron una reducción de la tasa anual de recidivas del 68% entre los pacientes tratados con
natalizumab, con relación al placebo, durante los dos años (0,261 vs. 0,805 el primer año;
0,235 vs. 0,733, el segundo). Por otro lado, la reducción del riesgo de progresión sostenida de
la discapacidad fue del 42% al segundo año y los porcentajes de pacientes libres recidivas fueron del 76% vs. 53% tras el primer año, y del 67% vs. 41% al final del segundo.
Asimismo, en el análisis global practicado al final del segundo año de estudio, la probabilidad
acumulada (análisis de Kaplan-Meier) de progresión de la discapacidad tras los dos años fue
del 17% con natalizumab y del 29% con placebo, registrándose una reducción del 83% en la
acumulación de lesiones nuevas o nuevamente crecientes en T2 (1,9 vs. 11,0) y del 92% en el
número de lesiones realzadas con gadolinio (0,1 vs. 1,2). También, los pacientes tratados con
natalizumab tuvieron un 76% menos lesiones hipointensas en T1 que los tratados con placebo
(1,1 vs. 4,6). La mediana del cambio porcentual del volumen de las lesiones hiperintensas en
T2 aunmentó en un 8% con placebo, mientras que se redujo en un 9,4% con natalizumab,
mientras que los volúmenes de las lesiones hipointensas en T1 disminuyeron en un 1,5% con
placebo y en un 23,5% con natalizumab. La atrofia cerebral detectada fue inferior en los tratados con natalizumab que en aquellos con placebo.
El segundo de los estudios citados es el SENTINEL (Safety and Efficacy of Natalizumab in
combination with interferon beta-1a; Rudick, 2006) fue realizado sobre un total de 1.174 pacientes (862 mujeres y 309 hombres) que habían experimentado al menos una recaída durante
el último año, pese a haber estado tratados durante el mismo con inerferón alfa-1a (Avonex®,
30 ? g/semana, IM). Los pacientes mantuvieron este tratamiento, añadiendo un placebo o notalizumab durante 116 semanas.
Los pacientes tratados con la combinación de natalizumab e interferón beta-1a (NAT-IFN)
presentaron un riesgo relativo un 24% inferior de progresión sostenida de la discapacidad que
aquellos tratados solo con interferón beta-1a (IFN, junto con placebo). El análisis de KaplanMeier mostró que la probabilidad acumulada de progresión a los dos años fue del 23% con
NAT+IFN y del 29% con IFN.
La tasa anual de recidivas fue reducida en un 53% el primer año (0,38 vs. 0,82) y en un 55%
el segundo (0,34 vs. 0,75) el segundo. El desarrollo de lesiones hipointensas en T1 fue reducida en un 44% y el número de lesiones nuevas o nuevamente crecientes hiperintensas en T2
fue reducido en un 76% (0,5 vs. 2,1) durante el primer año, y en un 83% (0,8 vs. 5,4) durante
el segundo. Tras el primer año se detectó una reducción del 88% en el número de lesiones cerebrales resaltadas con gadolinio (0,1 vs. 0,8), estando completamente ausentes en el 96% de
los tratados con NAT+IFN y en el 76% solo con IFN.
El 67% de los tratados con NAT+IFN no mostraron lesiones nuevas o nuevamente crecientes
hiperintensas en T2 (y un 13% adicional, mostró solo una), tras los dos años de tratamiento,
frente a un 30% (+9%) con IFN solo.
En una reevaluación combinada de los datos de AFFIRM y SENTINEL específicamente enfocada en los efectos del natalizumab sobre la evolución de la pérdida visual en estos pacien6
Definida como el aumento sostenido durante 12 semanas de al menos 1 punto en la escala EDSS desde valores
iniciales iguales o superiores a 1, o de 1,5 puntos desde valores iguales a 0.
tes (Balcer, 2007), se observó que el riesgo de pérdida visual significativa 7 en el menor nivel
de contraste (1,25%) fue reducido con natalizumab en un 35% en el estudio AFFIRM y en un
28% en el SENTINEL.
En general, la toxicidad relacionada con natalizumab parece ser reducida, siendo su incidencia
solo ligeramente superior a la observada con placebo. En la mayor parte de los casos, los efectos adversos se relacionaron con el procedimiento de administración (IV, 24% con natalizumab y 18% con placebo). La suspensión del tratamiento por manifestaciones adversas afectó
al 6% con natalizumab y el 5% con placebo, siendo el principal motivo reacciones de hipersensibilidad.
Los siguientes efectos adversos aparecieron una frecuencia al menos un 1,5% mayor con natalizumab que con placebo en los ensayos clínicos de referencia: faringitis (7,7% vs. 5,2%),
gastroenteritis (3,5% vs. 1,9%), edema periférico (3,8% vs. 2,2%) y escalofríos (3,4% vs.
1,1%). Por encima de 0,5% sobre placebo se describieron: infecciones urinarias, urticaria, hipersensibilidad, cefalea, mareos, vómitos, náuseas, artralgia y pirexia. En cualquier caso, la
tendencia observada fue una reducción paulatina de su incidencia a lo largo del tratamiento.
El natalizumab es capaz de inducir la formación de anticuerpos anti- natalizumab de forma
persistente en un 6% de los pacientes. Dichos anticuerpos son asociados con una sustancial
reducción de la eficacia del medicamento y un aumento de la incidencia de reacciones de hipersensibilidad.
Se han descrito dos casos – uno de ellos mortal – de leucoencefalopatía progresiva multifocal
(PML), una grave infección, eventualmente mortal, provocada por virus JC (JCV), un poliomavirus. Aunque este virus está presente en el 85% de la población, solo excepcional es capaz
de provocar infecciones clínicamente significativas en personas sanas. No obstante, sí es capaz de provocar infecciones clínicamente relevantes en el 5% de los pacientes co- infectados
por el VIH, hasta el punto de ser considerada una enfermedad definitoria del SIDA. Los síntomas de la PML son similares a los observados durantes las crisis esclerosis múltiple (visuales, disfunción motriz, cefalea, convulsiones, etc.).
Se ha sugerido que, dado que natalizumab es capaz de bloquear la migración de leucocitos a
través del endotelio al tejido parenquimatoso inflamado, también podría afectar a la migración
de los linfocitos T citotóxicos activos frente los virus JC.
ASPECTOS INNOVADORES
Natalizumab es un anticuerpo monoclonal que inhibe selectivamente las moléculas de adhesión, uniéndose a la subunidad ? 4 de las integrinas humanas, evitando la penetración de los
leucocitos al sistema nervioso central inflamado, facilitando con ello la reducción de la inflamación y de las lesiones neurológicas asociadas a la esclerosis múltiple. En este sentido, es
capaz de reducir el número recaídas en pacientes con esclerosis múltiple recidivanteremitente, así como el riesgo de progresión de la discapacidad. Por ello, ha sido autorizado
como tratamiento modificador de la enfermedad en monoterapia en la esclerosis múltiple remitente recidivante muy activa para pacientes con elevada actividad de la enfermedad a pesar
del tratamiento con un interferón beta o bien pacientes con esclerosis múltiple remitente recidivante grave de evolución rápida.
Natalizumab se une forma selectiva a la subunidad ? 4? 1, conocida como VLA-4 o CD49dCD29, y a la ? 4? 7, que participan en la adhesión firme de los linfocitos al endotelio de las
zonas inflamadas durante el proceso de extravasación. Esta unión provoca el bloqueo de la interacción con su receptor análogo, la VCAM-1, principal molécula responsable del incremento de la adhesión leucocitaria al endotelio, impidiendo de esta forma la migración de los leucocitos a través del mismo y su penetración en el sistema nervioso central inflamado, en los
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Definida como un empeoramiento sostenido de dos líneas durante 12 semanas.
pacientes con esclerosis múltiple. Con ello, se prevendría la destrucción de la mielina ligada a
la liberación de Factor de Necrosis Tumoral alfa (TNF? ) por los linfocitos Th1 , así como del
propio TNF? y de radicales libres de oxígeno, óxido nítrico y proteasas por parte de los macrófagos activados. Por otro lado, también se inhibiría el reclutamiento de nuevas células inmunes y su migración al tejido inflamado.
La eficacia del natalizumab en la indicación autorizada ha sido contrastadas mediante ensayos
clínicos controlados con placebo, tanto en pacientes “naïve” como en aquellos tratados insatisfactoriamente con interferón beta-1a, en periodos de estudio de dos años. En estos estudios
se ha comprobado una reducción del 42% (21% en pacientes resistentes a interferón alfa-1a)
del riesgo de progresión de la discapacidad física, del 68% (53% en resistentes a interferón)
en la tasa anual de recaídas y del 83% del número de nuevas lesiones o aquellas nueva agrandadas detectadas como hiperintensas mediante RMN (en T2). Adicionalmente, se detectó una
reducción del 88% en el número de lesiones cerebrales resaltadas con gadolinio, estando
completamente ausentes en el 96% de los tratados con la combinación de natalizumab e interferón, frente al 76% de los tratados solo con interferón.
Aunque los estudios clínicos tuvieron un diseño metodológico aceptable, el realizado sobre
pacientes insatisfactoriamente tratados con interferón beta-1a fue de tipo “add-on” (adición al
tratamiento previo), sin que se valorase un tercer brazo de tratamiento con natalizumab solo,
frente al interferón y a la combinación de interferón y natalizumab. Aunque esto resta algo de
contundencia a los resultados de este estudio, los resultados obtenidos son lo suficientemente
claros como para demostrar la eficacia del natalizumab en este tipo de pacientes.
También hay que destacar la falta de datos directamente comparativos con otros tratamientos,
como el acetato de glatirámero, aunque el análisis en paralelo parece indicar que natalizumab
no sería inferior a éste, e incluso la reducción de la frecuencia anual de recaídas podría ser
mayor con natalizumab. No obstante, este tipo de comparaciones solo puede tener un mero
carácter indicativo, sin validez cuantitativa.
El natalizumab presente una buena tolerabilidad, siendo la mayor parte de los efectos adve rsos leves y transitorios, estando mayoritariamente relacionados con la técnica de administración IV. Raramente es necesario suspender el tratamiento por este motivo. Sin embargo, es
importante mencionar dos aspectos: la generación de anticuerpos monoclonales y la aparición
excepcional (1:1000) de casos de leucoencefalopatía progresiva multifocal (PML).
El natalizumab es capaz de inducir la formación de anticuerpos anti- natalizumab de forma
persistente en un 6% de los pacientes, relacionados con una sustancial reducción de la eficacia
del medicamento y un aumento de la incidencia de reacciones de hipersensibilidad.
La leucoencefalopatía progresiva multifocal (PML), cuyos síntomas son similares a los observados durantes las crisis esclerosis múltiple. Se ha sugerido que, dado que natalizumab es
capaz de bloquear la migración de leucocitos a través del endotelio al tejido parenquimatoso
inflamado, también podría afectar a la migración de los linfocitos T citotóxicos activos frente
los virus JC.
Estas circunstancias, junto con el hecho de que la esclerosis múltiple suele comenzar a manifestarse en personas relativamente jóvenes y puesto que existen alternativas con un perfil de
seguridad mejor establecido que con natalizumab, indican que el uso de éste debería restringirse a pacientes afectados por cuadros muy activos, de evolución rápida, incluyendo aquellos
que hayan manifestado una respuesta insatisfactoria al interferón beta.
En resumen, un nuevo tratamiento de la forma remitente-recidivante – mayoritaria – de la esclerosis múltiple, capaz de reducir la frecuencia de los ataques y frenar, en cierto grado la
progresión de la enfermedad, con un mecanismo innovador que le permite ser combinado con
otras terapias, una eficacia clínica contrastada en estudios de dos años de duración, actividad
en cuadros insatisfactoriamente tratados con interferón beta y una buena tolerabilidad general
del tratamiento, con una incidencia global muy levemente superior al placebo y sin los moles-
tos síntomas de tipo gripal del interferón. Todo ello, añadido a una pauta de administración
notablemente más aceptable (una única administración al mes, frente a las alternativas actuales: semanal, cada dos días o diaria).
Frente a ello, las dudas despertadas por la aparición – aunque excepcional – de PML y la persistencia de anticuerpos inactivadores en el 6% de los pacientes, que anulan su actividad e inducen cuadros de hipersensibilidad.
COSTE DIRECTO DEL MEDICAMENTO
Dosis diarias y
coste
DDD8
Dosis autorizada
Coste anual
Natalizumab
10 mg
300 mg/4 sem, IV.
22.915,10 €
Interferón beta-1 a
Interferón beta-1 b
Acetato de glatirámero
4,3 ?g
30 ?g/sem, IM
11.927,24 €
4 MU
8 MU/48 h, SC
11.930,76 €
20 mg
20 mg/24 h, SC.
11.169,60 €
VALORACIÓN
NATALIZUMAB
TYSABRI (Biogen)
Grupo Terapéutico (ATC): L04AA. Terapia antineoplásica y agentes inmunomoduladores: inmunosupresores selectivos.
Indicaciones autorizadas: tratamiento modificador de la enfermedad en monoterapia en la esclerosis múltiple
remitente recidivante muy activa para pacientes con elevada actividad de la enfermedad a pesar del tratamiento
con un interferón beta o bien pacientes con esclerosis múltiple remitente recidivante grave de evolución rápida.
VALORACIÓN GLOBAL: INNOVACIÓN MODERADA. Aporta algunas mejoras, pero no implica
??
cambios sustanciales en la terapéutica estándar.
Novedad clínica: Utilidad en cuadros refractarios a los tratamientos actuales o en pacientes en los
que el tratamiento estándar está contraindicado. Pautas posológicas más cómodas que las corres?
pondientes a la terapéutica estándar.
Novedad molecular: Mecanismo de acción innovador frente al de los tratamientos previamente dis?
ponibles para la misma o similar indicación terapéutica.
BIBLIOGRAFÍA
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Dosis Diaria Definida, según la OMS.