hiperplasia suprarenal congenita
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Separata 41 Hiperplasia suprarrenal azul_Layout 1 22/05/13 19:07 Page 1 Hiperplasia Suprarrenal Congénita Autora Prof. Dra. GRACIELA ARÉBALO DE CROSS Médica Endocrinóloga Universitaria. Doctora en Medicina. Prof. Regular Adjunta de Medicina. UBA Jefa de la División Endocrinología del Hospital de Clínicas. UBA. Directora de la Carrera de Médicos Especialistas en Endocrinología, Unidad Clínicas. Coordinadora de las Unidades de Carrera de Médicos Especialistas en Endocrinología. UBA. Actuación en Sociedades Científicas: SAEM-SAEGRE-ENDOCRINE SOCIETY Trabajos de investigación clínica publicados en Revistas Científicas de la Especialidad, nacionales e internacionales. Capítulos de libros. Comunicaciones científicas a Congresos. Conferencias y Cursos. -1- Separata 41 Hiperplasia suprarrenal azul_Layout 1 22/05/13 19:07 Page 2 Hiperplasia suprarrenal congénita ÍNDICE INTRODUCCIÓN . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 FISIOLOGÍA DE LA GLÁNDULA SUPRARRENAL . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 ETIOLOGÍA Y FISIOPATOLOGÍA DE LA HIPERPLASIA SUPRARRENAL CONGÉNITA . . . . . . 8 DÉFICIT DE P450C21 (21-HIDROXILASA): FORMAS CLÍNICAS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9 HIPERPLASIA SUPRARRENAL CONGÉNITA CLÁSICA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12 a. Manifestaciones Clínicas en la Vida Adulta . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12 b. Diagnóstico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16 c. Objetivos del Tratamiento . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18 d. Nuevas Perspectivas Terapéuticas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22 HIPERPLASIA SUPRARRENAL CONGÉNITA NO-CLÁSICA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23 a. Manifestaciones Clínicas en la Vida Adulta . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24 b. Diagnóstico Diferencial . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24 c. Aspectos Destacados del Tratamiento . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25 Conclusiones . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26 Lecturas Recomendadas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28 -2- Separata 41 Hiperplasia suprarrenal azul_Layout 1 22/05/13 19:07 Page 3 Separata 2013 - Vol. 21 N° 6 INTRODUCCIÓN Se denomina hiperplasia suprarrenal congénita (HSC) al conjunto de alteraciones genéticamente determinadas que comprometen la síntesis del cortisol total o parcialmente. El incremento de la hormona hipofisaria ACTH que aparece como consecuencia, estimula trófica y funcionalmente a la corteza adrenal. La herencia es autosómica recesiva, y aunque puede haber diferentes déficits enzimáticos, el de la 21-Hidroxilasa (21-OHasa), regulada por el gen CYP21A2, comprende a alrededor del 95 % de los casos. Es, probablemente, la más frecuente de las enfermedades genéticamente determinadas. La enzima 21-OHasa, P450c21, permite la síntesis de cortisol (glucocorticoide) y de aldosterona (mineralocorticoide). Su déficit total dará cuadros de insuficiencia gluco- y mineralo-corticoide, con exceso de andrógenos. Un 1%-2% de actividad enzimática permite salvaguardar la función mineralocorticoide y 20%-50% garantizan suficiencia glucocorticoidea aunque, generalmente, con disregulación androgénica. Hay una aceptable correlación genotipo-fenotipo, lo que permite estimar el déficit de la actividad enzimática según las alteraciones moleculares del gen CYP21A2. Esta revisión se centrará en el déficit de 21-OHasa, la forma que se evoca primariamente cuando se hace referencia a la HSC. Las manifestaciones clínicas en adultos resultan de las insuficiencias cortical y medular adrenales, el hiperandrogenismo y los efectos adversos del tratamiento glucocorticoideo. Se revisarán los aspectos anatómicos y fisiológicos que permitan una mejor comprensión de la fisiopatología, un abordaje racional del tratamiento y un control evolutivo adecuado, con reducción de los efectos secundarios y colaterales. Finalmente, se presentarán algunos aspectos del tratamiento relevantes por estar hoy en revisión, a la luz de la posible disponibilidad de medicamentos útiles para controlar las morbilidades inherentes al tratamiento crónico con glucocorticoides. -3- Separata 41 Hiperplasia suprarrenal azul_Layout 1 22/05/13 19:07 Page 4 Hiperplasia suprarrenal congénita FISIOLOGÍA DE LA GLÁNDULA SUPRARRENAL Cada glándula suprarrenal es una estructura piramidal de aproximadamente 4 g, ubicada sobre el polo renal, en el retroperitoneo. Embriológicamente, reconoce dos orígenes diferentes: uno para la corteza, mesenquimal y otro para la médula, neuro-ectodérmico. Una cápsula fibrosa rodea cada glándula. En el adulto, la corteza externa, amarillenta, representa el 90% del peso y la médula, interna, grisácea, el 10% restante. Histológicamente, se reconocen en la corteza tres zonas: glomerulosa externa, productora de mineralocorticoides, fasciculada y reticular internas, productoras de cortisol y hormonas sexuales. La corteza adrenal secreta tres tipos de hormonas esteroideas: glucocorticoides (cortisol) mineralocorticoides (aldosterona) hormonas sexuales (andrógenos, precursores androgénicos y mínimas concentraciones de estrógenos). La médula adrenal está compuesta por células cromafines, con dotación enzimática para la síntesis de catecolaminas. Hormonas esteroideas Las hormonas esteroideas derivan del colesterol y presentan una estructura en común de 17 átomos de carbono, el ciclopentanoperhidrofenantreno. La adición de carbonos y grupos oxidrilos o cetónicos permiten la diferenciación bioquímica y biológica entre las distintas hormonas Estructuralmente, los glucocorticoides, mineralocorticoides y progestágenos poseen 21 átomos de carbono, los andrógenos 19 y los estrógenos 18. El colesterol proviene fundamentalmente de las lipoproteínas plasmáticas de baja densidad (LDL), y en menor proporción, de los depósitos intracelulares de colesterol o de la síntesis de novo in situ. Una vez sintetizadas y secretadas a la sangre, las hormonas esteroideas circulan libres o unidas a proteínas, en proporciones diversas. El paso limitante en la síntesis de esteroides es el trasporte del colesterol de la membrana externa mitocondrial a la interna, por acción del Regulador Agudo de la Esteroidogénesis = StAR). En dicha membrana interna, reside y actúa la enzima colesterol 20-22 hidroxilasa-desmolasa (P450 scc). Por su activación, se hidroxila y corta la cadena lateral del colesterol a nivel del C20-22 y aparece la pregnenolona (Fig. 1). -4- Separata 41 Hiperplasia suprarrenal azul_Layout 1 22/05/13 19:07 Page 5 Separata 2013 - Vol. 21 N° 6 Esteroidogénesis Fetal Normal Colesterol StAR P450 scc 3βHSD Pregnenolona P450c2 Progesterona P450c11 ALDO 11-DOC P450 c1 3βHSD P450c2 17-OH-Prog 17 OH-Preg P450c11β 11-DeoxiC CORT P450 c17 + B5 3βHSD DHEA Androstenodiona 17βHS 17βHS 3βHSD Androstenodiol 5αR2 Testosterona DHT Fig 1. La fetal adrenal tiene niveles bajos de 3 βHSD, por lo que se privilegia la síntesis de DHEA, y por ende SDHEA, y pequeñas concentraciones de precursores siguen la vía de síntesis de Cortisol y Aldosterona. P450c21 es esencial y su déficit incrementa fuertemente los niveles de andrógenos y de sus precursores, Además, el desenfreno del eje adrenal por déficit de cortisol aumenta significativamente el nivel de ACTH. (Mod. Speiser et al. Guidelines on CAH. JCEM,95(9):4133-4160. 2010 Existen proteínas específicas como la globulina transportadora de corticosteroides (CBG: corticosteroid binding globulin) que fija glucocorticoides y progesterona, y la globulina transportadora de esteroides sexuales (SHBG: sex hormone binding globulin) que une testosterona (T), dihidrotestos- -5- Separata 41 Hiperplasia suprarrenal azul_Layout 1 22/05/13 19:07 Page 6 Hiperplasia suprarrenal congénita terona (DHT) y estradiol (E2). También existen proteínas ligadoras no específicas como la albúmina. La unión a estas proteínas permite que las hormonas sean distribuidas uniformemente por los tejidos, constituyendo un reservorio hormonal y aumentando su vida media plasmática, ya que las hace más resistentes a la metabolización. La fracción libre es la más activa. Al llegar a la célula blanco, los esteroides atraviesan fácilmente la membrana celular y se unen a su receptor intracelular específico, que se puede encontrar en el citoplasma, como en el caso de los glucocorticoides, o en el núcleo celular, como en el caso de los estrógenos. El hígado es el principal sitio de metabolización hormonal. Allí son conjugados con sulfato o glucurónido, para ser eliminados, principalmente, por orina. Esteroidogénesis en déficit de P450c21 Colesterol StAR P450 scc Pregnenolona P450 c17 3βHSD 3αHSDReductasa 5αR1 5α-Pregnan 17α-01-3,20-diona 17-OHP 17 OH-Preg 170HAllopregne nolona P450 c17 + b5 3βHSD DHEA Androstenodiona 17βHS 17βHS 3βHSD Androstenodiol Androsterona 3αHDS Oxidasa 5αR2 Testosterona DHT Androstenodiol Fig. 2. En déficit de 21-OHasa, se acentúan 3 vías para la síntesis de andrógenos: la vía de colesterol a DHEA, parte de la cual accede a la síntesis de DHT. El exceso de 17 OHP se dirige a Androstenodiona y por consiguiente, a testosterona. En tercer lugar, se produce 5α- y 3α-reducción de 17-OHP a 17OH-allopregnenolona. Se transforma luego a Androstenodiol, que puede oxidarse a DHT (Mod. Speiser et al. Guidelines on CAH. JCEM,95(9):4133-4160. 2010 -6- Separata 41 Hiperplasia suprarrenal azul_Layout 1 22/05/13 19:07 Page 7 Separata 2013 - Vol. 21 N° 6 Los glucocorticoides se sintetizan exclusivamente en la corteza adrenal, en la zona fasciculada y en menor proporción, en la zona reticulada. El principal glucocorticoide sintetizado en el ser humano es el cortisol. Entre sus acciones biológicas se encuentran la regulación del metabolismo de los hidratos de carbono, proteínas y grasas como hormona de contrarregulación insulínica, regula la respuesta inmunológica y modula la inflamatoria. Es central en el sindrome general de adaptación y, sinérgicamente con los mineralocorticoides, aumenta la presión arterial y la retención de Na. La secreción de cortisol se encuentra regulada por la hipófisis a través de la adrenocorticotrofina (ACTH) que se sintetiza como parte de una gran molécula precursora denominada pro-opiomelanocortina (POMC), que origina además β-lipotrofina, α-melanocito-estimulante (α-MSH) y β-endorfinas. Hormonas hipotalámicas como el factor liberador de ACTH (corticotropin release hormone: CRH) y la arginina-vasopresina (AVP), estimulan la transcripción y síntesis de POMC en forma pulsátil, con un ritmo circadiano de niveles más altos en las primeras horas del día, lo que provoca una variación diurna en la secreción de ACTH y cortisol. Las situaciones de estímulo agresivo o “stress” provocan un aumento en la secreción de CRH, con elevación de los niveles de ACTH y cortisol que pueden llegar a aumentarlo hasta diez veces. La ACTH interactúa con su receptor sobre la membrana de la célula esteroideogénica y aumenta los niveles de AMPc, incrementando la actividad de la enzima P450scc. El cortisol liberado modula su propia síntesis, ejerciendo un efecto inhibitorio (feed-back negativo) sobre la síntesis y secreción de ACTH y CRH. Mineralocorticoides Los mineralocorticoides se sintetizan exclusivamente en la zona glomerulosa de la corteza adrenal. Contribuyen a la regulación del volumen plasmático. Retienen agua y sodio y eliminan potasio e hidrogeniones, por su acción sobre los túbulos renales, glándulas sudoríparas y colon. El principal mineralocorticoide es la aldosterona. Situaciones de hipovolemia o hipotensión arterial estimulan la liberación de renina por las células del aparato yuxtaglomerular renal, la que actúa sobre el angiotensinógeno, una proteína sintetizada por el hígado. Este angiotensinógeno se convierte en angiotensina I, el que por acción de la enzima convertidora se transforma en angiotensina II. La angiotensina II se une a los receptores sobre la superficie de las células de la zona glomerulosa aumentando la actividad de las enzimas P450 scc y P450c11 (Fig. 1) para la síntesis de aldosterona, la que produce a nivel del nefrón distal fundamentalmente, reabsorción de sodio y agua, llevando a la normalización del volumen plasmático y a la disminución de la síntesis de renina. Para mantener un gradiente electroquímico, la reabsorción de sodio se acompaña de la reabsorción de cloro y eliminación de potasio e hidrogeniones. La hiperkalemia estimula directamente la secreción de aldosterona, al generar despolarización de la membrana de la célula de la zona glomerulosa y acti- -7- Separata 41 Hiperplasia suprarrenal azul_Layout 1 22/05/13 19:07 Page 8 Hiperplasia suprarrenal congénita vación de los canales de calcio, voltaje-dependiente, aumento del calcio intracelular y aumento de la actividad de las enzimas necesarias para la síntesis de aldosterona. El tercer factor que estimula la biosíntesis de aldosterona es la ACTH, que actuando sobre su receptor específico de membrana, aumenta el AMPc y el calcio intracelular, con activación de las enzimas correspondientes. Pero a diferencia del efecto de la angiotensina II y de la hiperkalemia, la acción de la ACTH es un efecto agotable, de corta duración. La 11-desoxicorticosterona (11-DOCA) y la corticosterona constituyen mineralocorticoides de acción mucho más débil que la aldosterona. Esteroides Sexuales Estas hormonas se sintetizan tanto en las gónadas como en la corteza adrenal. Las glándulas adrenales producen principalmente dehidroepiandrosterona (DHEA), su metabolito sulfatado (S-DHEA) y androstenodiona (A). También son sintetizadas pequeñas cantidades de testosterona (T) y estrógenos. El S-DHEA es el producto más abundante de la glándula adrenal y el de mayor vida media. La DHEA, el S-DHEA y la A poseen escasa actividad androgénica intrínseca, pero en tejidos periféricos pueden convertirse en andrógenos más potentes, como T, o a estrógenos. En la mujer, las adrenales contribuyen con más de la mitad de los andrógenos circulantes, fundamentalmente DHEA, S-DHEA y aproximadamente el 50% de la A. El resto proviene de las células tecales del ovario, y de la conversión periférica. La secreción adrenal de andrógenos está regulada por ACTH. Variaciones circadianas y secreción episódica de andrógenos adrenales (DHEA y A) correlacionan con cambios en la secreción de ACTH. Esto no se observa con la S-DHEA, debido probablemente, a su elevada concentración y a su vida media larga. ETIOLOGÍA Y FISIOPATOLOGÍA DE LA HIPERPLASIA SUPRARRENAL CONGÉNITA Se denomina hiperplasia suprarrenal congénita al conjunto de cuadros autosómicos recesivos provocados por mutaciones que afectan la actividad enzimática de las vías esteroideogénicas adrenales. Estos defectos resultan en la reducción o pérdida de la síntesis de cortisol (Fig.2). Ello induce un aumento en la secreción de ACTH, una hiperplasia glandular y la excesiva producción de esteroides adrenales precursores, vecinos al punto de bloqueo. El síndrome clínico depende así de las distintas anormalidades bioquímicas que se produzcan, en el intento de compensar la alteración genéticamente determinada. Se pueden definir: -8- Separata 41 Hiperplasia suprarrenal azul_Layout 1 22/05/13 19:07 Page 9 Separata 2013 - Vol. 21 N° 6 a. Déficit de P450c21 (21-OHasa): clásica (perdedora de sal y virilizante simple) y no-clásica, leve o de aparición tardía. b. Déficit de P450c11 (11β-OHasa): hiperplasia hipertensiva, con corticosterona-metil-oxidasa tipo I y II (perdedora de sal). c. Déficit de 3β-HSD (3β-Hidroxiesteroide-deshidrogenasa, λ5-4 isomerasa). d. Déficit de P450c17 (17-OHasa con o sin déficit de actividad 17,20 liasa). e. Déficit de P450scc (20,22-OHasa-Isomerasa). Las tres primeras pueden ser causa de sindrome hiperandrogénico, caracterizado por alteraciones dermatológicas (hirsutismo, seborrea, acné, alopecia) y/o en la esfera reproductiva (alteraciones del ciclo menstrual, infertilidad). Cuando la alteración génica es importante y compromete casi totalmente la actividad enzimática, se habla de formas clásicas o completas; cuando condiciona un déficit enzimático parcial, se habla de forma no clásica, leve o de aparición tardía, y cuando sólo se demuestra una alteración bioquímica compatible con déficit enzimático, sin expresión clínica, se habla de HSC críptica. Estos últimos pacientes suelen expresar alguna alteración clínica en alguna etapa de su vida. Los llamados portadores sanos pueden tener alguno de los alelos que controlan el gen comprometido, pero la funcionalidad enzimática es normal. Como se expresara ya, esta revisión se centrará en el déficit de P450c21 (21-OHasa). DÉFICIT DE P450c21 (21-HIDROXILASA). FORMAS CLÍNICAS Es la más común y mejor comprendida de las alteraciones, con una frecuencia de aparición de 1 en 15.000 nacidos vivos, en su forma clásica. La prevalencia es mayor en algunos grupos étnicos, por ejemplo 1 en 2100 en los habitantes de la isla francesa de Reunión, 1 en 280 entre los esquimales Yupik de Alaska. El gen que regula la expresión de P450c21 reside en el brazo corto del cromosoma 6, en la región de clase III del genoma humano (Figura 3) -9- Separata 41 Hiperplasia suprarrenal azul_Layout 1 22/05/13 19:07 Page 10 Hiperplasia suprarrenal congénita Fig. 3. Mapa del brazo corto del cromosoma 6. La línea superior muestra la organización de las regiones de clase I, III, II, del complejo mayor de histocompatibilidad (HLA). La segunda línea muestra alrededor de 120 kb de la región de clase III. La primera línea del diagrama, A,C,B,DR,DQ/DX, y DP designa el loci del complejo HLA y GLO el gen de la glicoxilasa. En la siguiente línea C2 designa el factor de complemento 2, Bf el factor properdina. RD el gen housekeeping; G11, un gen no caracterizado; C4A y C4B; genes no alélicos para el factor 4 del complemento; P450c21A, el pseudogen para la 21-hidroxilasa; P450c21B, el gen funcional para la 21 hidroxilasa. XA y XB son genes recientemente descubiertos que aparentemente codifican proteinas de la matriz extracelular de función desconocida. Las flechas indican la orientación transcripcional y la escala indica la distancia en kilobases. (Modificado de: Miller W.L.. Steroid hormones: synthesis, metabolism, and action in health and disease. Endocrinol Metab Clin. North Am 20: 738. 1991). La secuenciación íntegra del gen demostró que tiene 3447 pares de bases, divididos en 10 exones con 9 intrones. Este gen es más pequeño y tiene una configuración intrón/exon distinta a la de otros P450. P450c21B es activo y se ha demostrado que P450c21A (pseudogen) es similar a él en un 98%. Aunque el ARNm de P450c21 se encuentra en cantidades significativas sólo en tejido adrenal, es probable que existan otras enzimas con actividad 21OHasa, independientes de P450c21. Hace décadas, la variabilidad clínica de presentación de la hiperplasia suprarrenal congénita que el déficit origina abonó la hipótesis de dos enzimas 21-OHasa, de diferente origen y control génico, con acciones específicas en las vías mineral o glucocorticoidea. Sin embargo, el conocimiento de la proteína P450c21 y el clonado del gen que la regula demuestran que se trata de una sola. Aproximadamente 1 de cada 7000 personas tienen alteraciones genéticas en esta enzima, de transmisión autosómica recesiva. A la fecha, se han descrito más de 100 mutaciones. - 10 - Separata 41 Hiperplasia suprarrenal azul_Layout 1 22/05/13 19:07 Page 11 Separata 2013 - Vol. 21 N° 6 Formas clínicas Se reconocen tres formas de presentación clínica, según el déficit de actividad enzimática: • HSC clásica, perdedora de sal: 0% de actividad enzimática • HSC Virilizante simple: 1% - 2% de actividad enzimática • HSC No- Clásica, leve, de aparición tardía: 20% - 50% de actividad enzimática HSC clásica, perdedora de sal La falta completa de actividad enzimática impide la síntesis de mineralocorticoides y de glucocorticoides en las zonas glomerulosa y fasciculada adrenal, respectivamente (Fig. 2). En todos los estudios epidemiológicos, es la forma predominante, 67% aproximadamente. El déficit de cortisol condiciona el aumento de ACTH por la falta de feed-back negativo, el incremento in útero de la síntesis de andrógenos, A y T principalmente, sintetizados a partir de la 17hidroxiprogesterona (17-OHP) acumulada (Fig. 2). Los fetos femeninos, expuestos tempranamente a niveles endógenos elevados de andrógenos, experimentarán diferentes grados de virilización de los genitales externos. Por ello, frente a la ambigüedad genital en un recién nacido, se impone la necesidad de descartar HSC. En los fetos masculinos, el exceso de andrógenos se pondrá de manifiesto más adelante, con el crecimiento del pene, aumento del volumen, rugosidad y pigmentación escrotal, en presencia de testículos pequeños. Cabe recordar que los niños de cualquier sexo, no tratados, experimentan una aceleración del crecimiento con avance en la edad ósea, inadecuado para la edad cronológica, cierre precoz de los cartílagos de crecimiento con talla final baja, de acuerdo a la esperada para la talla objetivo genética. También, como expresión de hiperandrogenismo, puede verse pubarca precoz, acné y pseudopubertad. Además de hiperandrogenemia y virilización, existe un déficit de aldosterona que causa un severo desequilibrio hidroelectrolítico, con hiponatremia, hiperkalemia, y acidosis metabólica, que llevan a la deshidratación, shock y muerte en el primer mes de vida, si no se diagnostica y trata precoz y adecuadamente. - 11 - Separata 41 Hiperplasia suprarrenal azul_Layout 1 22/05/13 19:07 Page 12 Hiperplasia suprarrenal congénita HSC clásica, virilizante simple. Existe déficit de cortisol, exceso de ACTH y andrógenos, pero con preservación de actividad mineralocorticoide. Por lo demás, la fisiopatología y manifestaciones clínicas son similares. Representa alrededor del 30% de las formas clásicas de HSC. HIPERPLASIA SUPRARRENAL CONGÉNITA CLÁSICA a) Manifestaciones Clínicas en la Adultez. La HSC clásica suele enfocarse desde la perspectiva de la endocrinología pediátrica. Es razonable, dado que se trata de una patología genéticamente determinada, congénita en su manifestación, y en la cual la supervivencia, crecimiento y desarrollo está en manos de los médicos pediatras especializados. Sin embargo, la mirada del médico clínico que en la vida adulta controlará al paciente, debería integrarse desde el principio, para mejorar los resultados y propiciar una transición apropiada. La experiencia demuestra que este objetivo no es sencillo, por lo que los pacientes extienden su control todo lo posible en las instituciones donde fueron inicialmente atendidos, frecuentemente porque no encuentran alternativas apropiadas en los Servicios de adultos. Cuando un hombre o una mujer llegan a la tercera década, las manifestaciones clínicas que traen a la consulta pueden ser muy diversas, condicionadas por los siguientes factores: 1. Déficit de Cortisol / Exceso de ACTH 2. Déficit de Aldosterona 3. Exceso de Andrógenos / Progesterona 4. Efectos adversos del tratamiento glucocorticoideo 5. Secuelas de la corrección quirúrgica de la ambigüedad genital (mujeres) 6. Crecimiento de tejido adrenal ectópico (varones) 7. Mayor frecuencia de tumores adrenales 8. Impacto psico-sexual del hiperandrogenismo pre-natal 9. Evaluación de tratamiento glucocorticoideo en embarazo 10. Temor frente a la posibilidad de trasmitir la patología a su descendencia. - 12 - Separata 41 Hiperplasia suprarrenal azul_Layout 1 22/05/13 19:07 Page 13 Separata 2013 - Vol. 21 N° 6 Aunque clásicamente la patología se vincule al compromiso de la corteza adrenal, en realidad, en las forma clásicas, hay también una contribución de la insuficiencia medular adrenal por vía directa e indirecta. Así, se ha descripto un desarrollo anormal de la médula adrenal en el período prenatal, vinculable al déficit de cortisol. Comparados con sujetos sanos, los pacientes con HSC tienen niveles plasmáticos más bajos de adrenalina y metoxy-adrenalina, al igual que de adrenalina urinaria. Se demostró también, menor respuesta en adrenalina al ejercicio intenso y breve, que no mejora con mayor aporte de glucocorticoides. Ambos déficits, adrenérgico y glucocorticoideo, hacen más lábil al individuo a la hipoglucemia severa, amenaza de alto riesgo en situación de crisis adrenal. El exceso de progesterona, pocas veces jerarquizado, contribuye también con su efecto anti-minerlocorticoideo. Es, además, uno de los factores importantes en el hipogonadismo en ambos sexos, clásicamente atribuido al exceso de andrógenos. Para recordar los rasgos clínicos típicos, basta tener presente que la HSC es una forma de insuficiencia adrenal primaria, por lo que el abandono o insuficiencia del tratamiento en el adulto generará fatiga crónica, malestar general, pérdida del apetito, de peso e hiperpigmentación. Si la crisis es inminente, se asociará dolor abdominal, náuseas, vómitos, diarrea, mialgia, hipotensión arterial, y en casos graves, shock y muerte. La falta de respuesta adrenal cortical y medular, sumado a la presencia de metabolitos anti-mineralocorticodeos, hacen necesario intervenir enérgica y precozmente en la emergencia. Talla final y contenido mineral óseo Eugster EA y col. sostuvieron en 2001, que los pacientes adultos con HSC pierden, en promedio, 1.4 SD (10 cm) de talla final en relación con la población general. Lo vincularon al efecto de los andrógenos (hiperandrogenemia) sobre la aceleración de la velocidad de crecimiento y al cierre precoz de las epífisis de los huesos largos, con eventual pubertad precoz, sumado al efecto iatrógenico del hipercortisolismo que suprime la hormona de crecimiento. El contenido mineral óseo, favorecido por la hiperandrogenemia, resulta en general disminuido. Se ha visto que los mayores riesgos corresponden a pacientes tratados con dosis más altas, por más tiempo y con glucocorticoides de acción más prolongada. En estas condiciones, la supresión de ACTH inhibirá también los niveles de DHEA y SDHEA, que en la mujer son una fuente androgénica significativa. Frecuentemente, el hipogonadismo las priva del aporte esteroideo ovárico. Así, en la peri y postmenopausia, algunos trabajos encontraron mayor prevalencia de osteopenia y de fracturas osteoporóticas. - 13 - Separata 41 Hiperplasia suprarrenal azul_Layout 1 22/05/13 19:07 Page 14 Hiperplasia suprarrenal congénita La prevención con medidas higiénico-dietéticas (dieta equilibrada con aporte de calcio apropiado, actividad física, exposición solar) hábitos de prevención, evaluación y corrección de otros factores de pérdida de CMO, se postulan como puntos clave, sumados al empleo de glucocorticoides en la forma menos deletérea posible. Sindrome metabólico Los pacientes con HSC están expuestos al riesgo del desarrollo del Sindrome de InsulinoResistencia. La obesidad suele acompañarlos desde la infancia, como consecuencia de los períodos de hipercortisolismo iatrogénico, casi inevitables. La insuficiencia medular adrenal también contribuye, dado que la deficiencia de adrenalina es otro factor de hiperinsulinismo e insulino-resistencia, (consecuencia de la falta de inhibición sobre la secreción de Insulina, mediada por las catecolaminas, vía receptor b3. Además, la falta de adrenalina favorece la hiperleptinemia, disminuye la termogénesis y la lipólisis, favoreciendo la obesidad. La hiperandrogenemia es otro factor que disminuye la insulino-sensibilidad, mediada por el estímulo de la secreción de hormona de crecimiento, y del Factor de Crecimiento Insulino-Símil (IGF1). En este contexto, hallan terreno fértil la hipertensión arterial, la dislipidemia, las alteraciones del metabolismo de los carbohidratos, con la consiguiente injuria endotelial y el incremento del riesgo cardiovascular. Es por ello que la prevención y corrección del Síndrome Metabólico deberá incorporarse desde etapas precoces en la evaluación y seguimiento de pacientes con HSC. Reproducción Varones y mujeres experimentan disfunciones. Clásicamente, es en ellas donde más atención se presta, pues ya desde la etapa neonatal, el desarrollo genital puede sufrir afectación. En la etapa adulta, el hiperandrogenismo/virilización, las alteraciones menstruales/amenorrea, la infertilidad, son preocupaciones de primer orden. Llevan a la consulta hirsutismo, acné, alopecia androgenética, clitoromegalia, dificultad en las relaciones sexuales por alteraciones de los genitales externos, per se o como consecuencia de correcciones quirúrgicas en la infancia, insatisfactorias al momento de ejercer una vida sexual activa, disconformidad con el esquema corporal, etc. La infertilidad femenina tiene causas múltiples y complejas: • Alteraciones en el desarrollo fetal del eje hipotálamo-hipófiso-gonadal, debido a la exposición a altas concentraciones de andrógenos. - 14 - Separata 41 Hiperplasia suprarrenal azul_Layout 1 22/05/13 19:07 Page 15 Separata 2013 - Vol. 21 N° 6 • Ciclos anovulatorios, con alteraciones en la dinámica de las gonadotrofinas, debidas a niveles elevados de andrógenos y progesterona. • Hipotrofia o atrofia endometrial, secundaria al aumento constante de la progesterona. • Instalación del Sindrome de Insulino-Resistencia. • Sindrome de poliquistosis ovárica, concomitante. • Limitaciones físicas para el coito satisfactorio, como consecuencia de la cirugía reparadora. • Falta de libido, y menor frecuencia de relaciones sexuales • Temor a la trasmisión de una patología genética y a la incapacidad para manejar esa situación en la descendencia afectada. En los varones, la fertilidad puede verse comprometida por la supresión de LH, producto del exceso de andrógenos adrenales. La conversión de los mismos a estrógenos, puede motivar hipogonadismo-hipogonadotrófico, con disminución del volumen testicular. Puede haber, también, insulinoresistencia, por las razones antes enumeradas. Los restos adrenales tumorales persistirían en el 1% de la población adulta, aunque al nacer, afectarían hasta al 50% de los individuos. La involución es la regla, pero en la HSC, los niveles elevados y persistentes de ACTH, hacen que un tercio de los pacientes los presenten, particularmente aquéllos con 0% de actividad enzimática (forma perdedora de sal). Stikkelbroeck NM y col. encontraron restos adrenales tumorales, por ecografía, en 16 de 17 pacientes jóvenes estudiados. Cuando el cuadro es severo, pueden hallarse como tumores testiculares, palpables y dolorosos. Pueden dar compresión y fibrosis tubular, disfunción de las células de Leydig y alteración de la espermatogénesis. Cuando la lesión se presenta, se impone el diagnóstico diferencial con un tumor de células de Leydig. Hay que recordar que estos últimos presentan los característicos cristales de Reincke. Además, los restos adrenales responden a dosis apropiadas de glucocorticoides. Cuando la respuesta es insuficiente para controlar el volumen o aliviar el dolor, se puede considerar un abordaje quirúrgico, tratando de preservar la función gonadal, si fuera posible. No siempre se logra mejorar la calidad seminal. Nermoen y col. comunicaron en diciembre de 2011, una alta frecuencia de tumores adrenales en pacientes con HSC clásica. Observaron particularmente mielolipomas, hiperplasia e hipoplasia adrenal, y restos adrenales testiculares. Advierten acerca de la necesidad de buscar activamente estas alteraciones y las asocian a inadecuado tratamiento glucocorticoideo. - 15 - Separata 41 Hiperplasia suprarrenal azul_Layout 1 22/05/13 19:07 Page 16 Hiperplasia suprarrenal congénita En noviembre de 2012, Pierre P y col. en un estudio multicéntrico francés del que participaron varones afectados por formas clásicas, llaman la atención respecto a la alta prevalencia de restos adrenales testiculares, no siempre clínicamente evidente. Proponen el uso sistemático de la ecografía testicular, aún pre-puberalmente y luego en forma periódica. Otras consideraciones. El estudio CaHASE (Congenital Adrenal Hyperplasia Adult Study Executive), realizado en 2009 en el Reino Unido por Arlt W, y col. puntualiza la poco reconocida afectación de la calidad de vida de estos pacientes, comparados con quienes tienen insuficiencia cardiaca congestiva o en hemodiálisis. Las mujeres afectadas sufren por su aspecto, por el hiperandrogenismo, son menos activas sexualmente, viven solas y tienen baja autoestima en relación con su grupo de pertenencia. La prevalencia de la homo o bi-sexualidad es mayor entre las mujeres con formas clásicas y no-clásicas de HSC. En relación con el cociente intelectual, estaría disminuido en las formas más severas, en función de los desequilibrios hidro-electrolíticos, la frecuencia y severidad de las hipoglucemias, fundamentalmente las de los primeros años de vida. b. Diagnóstico El diagnóstico se hace en base a los hallazgos clínicos, los niveles hormonales y, cuando es posible, por el análisis de las alteraciones genéticas moleculares. En las formas clásicas, el nivel de 17-OHP basal está significativamente elevado, frecuentemente cien o más veces que lo normal, por lo que NO debe realizarse la prueba de estímulo con ACTH sintética. Frente a un recién nacido, en general, la ambigüedad genital (feto femenino, Cariotipo XX) o los síntomas de desequilibrio hidroelectrolítico (ambos sexos) despiertan la sospecha que conduce al correcto diagnóstico y tratamiento. Por otra parte, el screening neonatal permite pesquisar a los niños que pudieran haber pasado desapercibidos en el primer examen. Este screening, compartido para la detección de otras patologías, evalúa 17-OH Progesterona en una gota de sangre recogida en papel de filtro, 3-5 días después del nacimiento (al alta). En la mayoría de las formas clásicas, el nivel es > 100 ng/ml. Los niveles de corte deben establecerse para la edad gestacional, ajustarse por peso, según algunos autores, y primordialmente, reconocer que pueden variar de un - 16 - Separata 41 Hiperplasia suprarrenal azul_Layout 1 22/05/13 19:07 Page 17 Separata 2013 - Vol. 21 N° 6 ensayo a otro. Cada laboratorio de referencia deberá ajustarlo entonces, con un estricto control de calidad. Por RIA, los niveles de referencia para el primer mes son: 0.17-2.04 ng/ml en niñas y 0.53-1.86 ng/ml en varones. Si el primer resultado excediera el nivel de corte, se recita al paciente y se procede a confirmar y completar la evaluación bioquímica y clínica. Hay que tener en cuenta que el nivel elevado de 17OH-Progesterona puede observarse en niños pre-término, por reacción cruzada con los metabolitos de la aún muy activa adrenal fetal, en RN con BPEG (< 2 500g), o con stress neonatal. También, en el déficit de otras enzimas: • 3β-HSD2: 3b-hidroxi-esteroide deshidrogenasa Tipo II • 11β-HSD2: 11β-hidroxi-esteroide-deshidrogenasa Tipo II • 17,20-liasa, con cortisol normal • P450 Oxidoreductasa, cofactor de 21-hidroxilasa, 17α-hidroxilasa y aromatasa. • Resistencia del receptor glucocorticoideo En los niños con niveles elevados de 17OH Progesterona, clínica sugestiva, alteraciones en el ionograma, incremento en los niveles de A y T, el diagnóstico está confirmado. El tratamiento no debe dilatarse si existieran signos de insuficiencia adrenal, y un endocrinólogo pediatra deberá hacerse cargo de la atención. Él continuará con el control y completará la información que pudiera estar pendiente. La prueba con ACTH-sintética (Cosintropin, SYNACTHEN® 0.25 EV, es el Gold Standard, pero en condiciones de stress, éste opera como suficiente estímulo. Se podrían diferenciar otras causas de HSC, midiendo además de 17OH-Progesterona y cortisol, 11 desoxicortisol, desoxicorticosterona, 17-OH-Pregnenolona, DHEA y A, post-estímulo. El perfil esteroideo completo por cromatografía líquida o espectometría de masa, sérico o urinario, podría reemplazar las pruebas de estímulo. Confirmado el caso, se completa con la biología molecular. Establecido el patrón, se procede al estudio genético de la familia. Las mutaciones que ocasionan el déficit de 21-OHasa se deben a una conversión entre el gen CYP21A2, activo, y su pseudogen CYP21A1P. La mayoría de las mutaciones se deben a la transferencia de secuencias cortas del CYP21A1P al CYP21A2, durante la meiosis. Aproximadamente 25% de los alelos presentan una deleción única o una ampliada a 30 kb por recombinación meiótica entre 3’ final de CYP21A1P al 5’ final de CYP21A2, lo que conduce a un gen quimérico no funcionante. La mayoría de los pacientes con HSC son compuestos heterocigotas. La clínica expresa, - 17 - Separata 41 Hiperplasia suprarrenal azul_Layout 1 22/05/13 19:07 Page 18 Hiperplasia suprarrenal congénita generalmente, la mutación menos severa, con alguna actividad enzimática. La mayoría de los estudios científicos encuentran una buena correlación genotipo-fenotipo (80%- 90%). Más del 90% de los pacientes portan 10 de las mutaciones conocidas, deleciones o conversiones, por lo que inicialmente, puede reducirse la búsqueda a dicho patrón genético. Sin embargo, hay que tener presente que para ofrecer un diagnóstico y consejo genético apropiados a un subgrupo de pacientes, la complejidad puede ser mayor. c. Objetivos del Tratamiento Establecido el diagnóstico, el manejo terapéutico con glucocorticoides y en las formas perdedoras de sal, mineralocorticoides, 9α-fluorhidrocortisona, debe tener como meta restablecer el equilibrio. En las formas clásicas de la enfermedad este tratamiento es vital. Es importante tener presente que se debe lograr: • Corregir la deficiencia glucocorticoidea • Corregir la deficiencia mineralocorticoidea • Reducir el impacto del hiperandrogenismo en niñas y en mujeres • Mejorar la fertilidad en ambos sexos. • Prevenir la baja talla • Controlar la pubertad precoz • Evitar la obesidad • Prevenir el sindrome metabólico y los factores de riego cardiovascular • Prevenir el bajo CMO • Prevenir la osteopenia/osteoporosis • Conservar el Cociente intelectual • Mejorar la calidad de vida Existen recomendaciones respecto al manejo de los adultos con HSC, pero aún hay temas que carecen de suficiente evidencia como para convertirse en indicaciones definitivas. Además, las variadas formas clínicas de presentación hacen necesario adaptar a cada caso particular, los recursos terapéuticos disponibles. - 18 - Separata 41 Hiperplasia suprarrenal azul_Layout 1 22/05/13 19:07 Page 19 Separata 2013 - Vol. 21 N° 6 Tratamiento de reemplazo corticoideo Tomará en cuenta la necesidad de cubrir los requerimientos glucocorticoideos diarios, 10-12 mg/d/m2 de superficie corporal, en tres dosis, con un esquema de distribución similar al fisiológico, es decir con mayor dosis matinal. En las formas perdedoras de sal, será menester agregar fludrocortisona 0.05-0.2 mg/d, en 1-2 dosis/d. En la infancia, en las formas perdedoras de sal, puede ser necesario agregar sellos de ClNa porque el riesgo de desequilibrio hidroelectrolítico es mayor que en la vida adulta. El suplemento se calcula en 1-2 g/d, administrado con el alimento, o con sellos de sal. El monitoreo clínico y bioquímico realizado en Centros Pediátricos especializados, evaluará peso, talla, velocidad de crecimiento, controlará la aparición de rasgos cushingoides o edemas, y un desarrollo puberal normal. Bioquímicamente, se pretenderá T y A normales para la edad, ionograma y actividad de renina plasmática normales. No es necesario tener niveles de 17OHP normalizados, mucho menos suprimidos. Más aún, si ello se alcanzara, cabría la posibilidad de estar sobremedicando al paciente, con los riesgos de generar un síndrome de Cushing iatrogénico, con compromiso de la talla final. Cuando se alcanza la talla final, puede combinarse el glucocorticoide de acción rápida, hidrocortisona, con otros de acción intermedia o prolongada (prednisolona, dexametasona, respectivamente, por ejemplo). Esta opción se vuelve necesaria porque es frecuente un control insuficiente, debido al incremento del clearence de cortisol. Cuando se persigue inhibir el exceso de andrógenos y progesterona, se recurre a una dosis nocturna de glucocorticoide de acción más prolongada, reforzada cuando sea necesario con una dosis de acción rápida, matinal y vespertina. Se deberá tener en cuenta, en estos casos, que la dosis total no resulte iatrogénica. Es difícil encontrar los índices de conversión entre corticoides que se ajusten a la realidad biológica, por lo que en cada caso, mediante monitoreo clínico y bioquímico, se hallará la fórmula apropiada. Se sabe que aún en las formas clásicas virilizantes simples, existe un déficit mineralocorticoideo cuya mejor evaluación se logra mediante la relación A/ARP. Cuando sea necesario, se podrá indicar el reemplazo respectivo. El equilibrio hidroelectrolítico evita el exceso de Vasopresina, estimulante de ACTH, disminuyendo así los requerimientos de glucocorticoides. La recuperación de la actividad mineralocorticoidea, observada en algunos pacientes, se debería a la acción extra-adrenal de 21-OHlasa. En los lactantes, el alto requerimiento inicial de ClNa y fludrocortisona podría vincularse a la inmadurez de túbulo renal. Por ello, es recomendable evaluar periódicamente y ajustar la terapéutica. - 19 - Separata 41 Hiperplasia suprarrenal azul_Layout 1 22/05/13 19:07 Page 20 Hiperplasia suprarrenal congénita Adecuación del tratamiento en condiciones de stress Se instruirá al paciente y a su familia con respecto a la necesidad de incremento de dosis en situaciones de stress (síndrome febril, cirugía, infecciones, hemorragias, deshidratación, etc.) adecuadas a la demanda, que irá desde la duplicación de la habitual, hasta 300 mg/día, como máximo. Se les aconsejará portar una tarjeta personal con el diagnóstico y las indicaciones de emergencia, así como una dosis de 100 mg de hidrocortisona de uso endovenoso inmediato. La función mineralocorticoidea queda cubierta con dosis farmacológicas de hidrocortisona, 100 mg/d o superiores, por lo que en los pacientes con las formas perdedoras de sal, no es necesario adecuar la fludrocortisona. Obviamente, deberá contemplarse una adecuada provisión de fluidos y electrolitos, para mantener el equilibrio del medio interno. Según las últimas recomendaciones, el stress psicológico o la tensión emocional no son motivos para incrementar la dosis de glucocorticoides y alertan respecto al riesgo de provocar sindrome de Cushing iatrogénico. Adrenalectomía bilateral Para los casos en que se hayan agotado todos los esquemas, queda la opción de la suprarrenalectomía bilateral, propuesta por algunos, principalmente cuando el objetivo de fertilidad no se pudo cumplir. Tiene indicaciones limitadas. Puede considerarse aún un tratamiento de tipo experimental. Corrección del hiperandrogenismo En general, el buen control de la hiperandrogenemia y la recuperación de ciclos menstruales regulares y ovulatorios, controlan parcialmente el hirsutismo, el acné y la alopecia androgenética. Como en otros cuadros de sindrome hiperandrogénico, es necesario adicionar anticonceptivos orales, antiandrógenos, depilación definitiva (láser). De este modo, se pueden alcanzar resultados estéticamente satisfactorios. En las formas clásicas, los antiandrógenos con actividad antimineralocorticoidea, deberían evitarse. - 20 - Separata 41 Hiperplasia suprarrenal azul_Layout 1 22/05/13 19:07 Page 21 Separata 2013 - Vol. 21 N° 6 Tratamiento prenatal La dexametasona es un esteroide sintético de acción prolongada, capaz de atravesar la barrera hemato-placentaria sin sufrir la degradación por la 11β-Hidroxiestroide-Deshidrogenasa II (11βHSD II), lo que hace posible que llegue al feto y actúe sobre el eje hipotálamo-hipófiso-adrenal, inhibiendo la secreción exagerada de andrógenos, previniendo la masculinización in útero. La ÚNICA indicación para el uso de la dexametasona en un embarazo es la posibilidad de que haya un feto femenino en riesgo de sufrir virilización por una forma clásica de HSC. Se lo considera un tratamiento experimental que debe realizarse en instituciones con equipos médicos altamente entrenados. Se debe advertir a las madres con respecto a las características del tratamiento y pedir su consentimiento informado. Algunas de las condiciones a cumplir son: • Presencia de un caso índice anterior en la pareja, confirmado con estudio por biología molecular • Razonable seguridad respecto a la paternidad • Diagnóstico en los padres de mutaciones en el gen CYP21A2, responsables de formas clásicas de HSC • Posibilidad de realizar un análisis rápido de ADN en el material fetal • Posibilidad de iniciar el tratamiento antes de la novena semana, desde la última menstruación • Sin planes de aborto por parte de la madre • Compromiso de la madre de mantener el tratamiento durante todo el embarazo El examen genético del producto de la concepción se realiza por biopsia del trofoblasto o por amniocentesis. Hasta que se obtiene el resultado, fetos masculinos o femeninos no afectados, reciben un tratamiento innecesario, y eso es algo que debe explicitarse a los padres. Numerosos trabajos han demostrado eficacia en la prevención de la virilización in útero, aunque pueda no ser absoluta. Sin embargo, persiste la preocupación por los efectos a largo plazo del tratamiento con dosis farmacológicas de glucocorticoides, tanto para la madre como para su descendencia. - 21 - Separata 41 Hiperplasia suprarrenal azul_Layout 1 22/05/13 19:07 Page 22 Hiperplasia suprarrenal congénita d. Nuevas Perspectivas Terapéuticas Nuevos Glucocorticoides. No se dispone actualmente de glucocorticoides que remeden la variabilidad fisiológica y corrijan la fisiopatología de la HSC. Una forma de respetar el ritmo circadiano, es la infusión de glucocorticoides mediante una bomba de infusión programable, que demostró un mejor control de ACTH y de los andrógenos, en dos pacientes con enfermedad de Addison y en dos pacientes con HSC. Sin embargo, en estos últimos, los niveles de ACTH y 17OH progesterona fueron significativamente más elevados, mostrando mayor dificultad en el adecuado manejo de los precursores androgénicos. Otra alternativa promisoria, la constituye la modificación de la tableta de hidrocortisona para que tenga una liberación programada (MR-HC), que imite el ritmo circadiano. Consiste en una tableta de 15 mg con dos partes, con una cubierta protectora insoluble que deja una cara expuesta, no protegida. De este modo se enlentece la liberación de la hidrocortisona. Se administra por la noche, a las 22hs, para que alcance su nivel máximo al despertar, 6 hs. Se ha demostrado un mejor control del escape de andrógenos matinal, aunque con elevación vespertina. Los pacientes mostraron buena tolerancia, algunos con trastornos del sueño, fatiga vespertina y cefalea, que mejoraban con la persistencia del tratamiento. Se ha sugerido controlarlos con un refuerzo matinal. Los protocolos que demuestren el mejor resultado terapéutico están en curso. Se espera que los resultados estén disponibles en el 2013 y que el producto pueda someterse a autorización en el mercado a finales del 2015. Antagonista del receptor de CRH. La antalarmina es un antagonista del receptor de CRH que impide la unión del CRH natural, bloqueando la secreción de ACTH y constituyéndose así en una alternativa al tratamiento clásico con glucocorticoides. Esta droga está en fase de investigación aún. Terapia génica Es un método potencial de tratamiento, que corregiría etiopatogénicamente la enfermedad. También está en fase experimental y es difícil especular cuándo será posible disponer de él para uso asistencial. . - 22 - Separata 41 Hiperplasia suprarrenal azul_Layout 1 22/05/13 19:07 Page 23 Separata 2013 - Vol. 21 N° 6 HIPERPLASIA SUPRARRENAL CONGÉNITA - NO CLÁSICA El déficit de P450c21 es la más común también entre las formas leves de HSC de aparición tardía. La prevalencia varía significativamente según la constitución de la población observada con un rango amplio, del 0.6 % al 9 %. La incidencia es mayor entre los judíos Ashkenazi, hispánicos, italianos, portugueses, turcos, griegos, hindúes, croatas, serbios y otros grupos. Cursa con exceso en la producción de andrógenos, secreción normal de cortisol y aldosterona, sin complicaciones hidroelectrolíticas y con genitales externos normales al momento del nacimiento. La menarca puede presentarse a edad normal o retrasarse y frecuentemente, aparece amenorrea secundaria. Algunas pacientes consideradas portadoras del síndrome de poliquistosis ovárica (PCO) pueden ser, en realidad, portadoras del déficit enzimático. En ese caso, se benefician ciertamente de un diagnóstico certero que permite una terapéutica capaz de devolverles la salud reproductiva y la mejoría del sindrome dermatológico. La alteración genética difiere de la observada en la forma clásica. Preserva una actividad de 21OHasa del 30 al 50 %. Los pacientes afectados son en general, compuestos heterocigotos, con diferentes mutaciones de CYP21A2, en cada alelo. En la mayoría de los pacientes afectados se encuentra la mutación missense V281L en al menos uno de los alelos. Otras mutaciones missense frecuentes son P30L, P453S y R339H. Es importante señalar que entre la mitad y dos tercios de los afectados por formas tardías de la enfermedad, tienen un alelo de las formas severas. Potencialmente, si su pareja tuviera un alelo igualmente severo, podrían concebir un individuo afectado por una forma clásica. Los pacientes con la forma tardía de la enfermedad no muestran evidencia de exceso en los niveles de CRH ni ACTH. Algunos, muestran exagerada respuesta en cortisol al estímulo con ACTH, lo que podría reflejar una discreta hiperplasia glandular. También se ha sugerido que como consecuencia de la mutación missense, la enzima 21 OHasa sintetizada es menos eficiente, lo que provocaría un disbalance mayor entre precursores y producto final, independiente del nivel de ACTH. Si así fuera, la dosis de glucocorticoides necesaria para inhibir 17OHP y Progesterona podría ser suprafisiológica. La prevalencia de esta alteración como causa de sindrome hiperandrogénico va del 1.2% al 30%, dependiendo de la composición étnica de la población que se estudie. Según los diferentes Consensos, la exclusión de esta patología es indispensable para confirmar la presencia de PCO. Más aún, se puede definir un cuadro PCO-like, debido a la alteración funcional ovárica que la hiperandrogenemia adrenal provoca. - 23 - Separata 41 Hiperplasia suprarrenal azul_Layout 1 22/05/13 19:07 Page 24 Hiperplasia suprarrenal congénita Se ha postulado que habría una disrupción del eje hipotálamo-hipófiso-gonadal por los andrógenos y sus precursores, acentuada en la adrenarca y en la adolescencia. Habría una modificación en la pulsatilidad de GnRH, con mayor amplitud y número de pulsos de LH. Este hecho inicia y mantiene la hiperandrogenemia ovárica. La 5 α-Reductasa ovárica puede intervenir en la síntesis de DHT, de un modo similar a lo que sucede en PCO. Al tenerlo en cuenta, se modifica el enfoque terapéutico del cuadro, como se ampliará más adelante. a. Manifestaciones Clínicas en la Vida Adulta Los síntomas se vinculan primordialmente con la hiperandrogenemia por lo que en general, se observan en las mujeres. Se han descripto hirsutismo en 78 %, disfunción menstrual en 54.7 % y disminución de la fertilidad en 12%. En otras publicaciones, se describe 33 % de acné. Los varones afectados son generalmente asintomáticos y se diagnostican en el contexto del estudio de familias con mujeres afectadas. Aunque se reconocen formas crípticas de la enfermedad, esto es alteraciones bioquímicas sin expresión clínica, con el transcurrir del tiempo pueden aparecer síntomas de hiperandrogenismo. En la infancia, la pubarca precoz, la aparición prepuberal de acné, una modesta aceleración de la edad ósea o clítorimegalia leve, pueden ser motivo de estudio. b. Diagnóstico Diferencial Los programas de detección neonatal de HSC no son útiles para el diagnóstico de las formas tardías. En etapas más avanzadas, no existe un cuadro clínico patognomónico que permita inferir qué paciente hiperandrogénica tiene una forma no clásica de HSC. El desafío entonces, es diseñar estrategias que permitan un correcto diagnóstico con adecuada relación costo/beneficio. Es frecuente un nivel sérico matinal de 17 OHP ≥ 5 ng/ml. En esta forma leve de la enfermedad, debido a la pulsatilidad y a las variaciones diurnas, pueden obtenerse valores normales de 17OHP, más probablemente a media mañana o a la tarde. En caso de mujeres con ciclo menstrual, es importante tomar la muestra en fase folicular, para evitar la superposición con niveles correspondientes a la fase lútea. Se ha sugerido considerar un nivel de 17OHP de 1.7 - 3 ng/ml como screening. En ese rango, es útil programar una prueba de estímulo con ACTH. Los estudios de correlación bioquímica - 24 - Separata 41 Hiperplasia suprarrenal azul_Layout 1 22/05/13 19:07 Page 25 Separata 2013 - Vol. 21 N° 6 con los estudios genéticos sugieren que el diagnóstico positivo es más probable cuando la respuesta a la prueba de estímulo con 0.25 ng de ACTH ev, a los 30 y 60 minutos, es ≥ 15 ng/ml, aunque algunos casos se han diagnosticado entre pacientes con respuesta 10 ng/ml - 15 ng/ml. El estudio genético puede ser útil en varones y mujeres, previo a la fertilidad, para individualizar a quienes como compuestos heterocitogos, portan un alelo del CYP21A2 de la forma severa de la enfermedad. Hay que señalar que la presencia de dos mutaciones no necesariamente implica diagnóstico de enfermedad, pues un mismo alelo puede presentar más de una mutación. Por tratarse de una patología recesiva, ambos alelos deben estar comprometidos, prevaleciendo en el fenotipo la forma más leve. Hay que recordar, también, que los paneles comerciales de diagnóstico genético molecular incluyen las 10 a 12 mutaciones más comunes, por lo que el paciente en cuestión podría tener una variedad no incluida, menos frecuente. c. Aspectos Destacados del Tratamiento Se debe puntualizar que el tratamiento de la HSC leve debe instaurarse en función de los síntomas y mientras sea necesario para controlarlos. Habrá entonces quienes nunca lo requieran y otros que lo cumplirán sólo en alguna etapa de la vida. Se contemplará lograr una velocidad de crecimiento normal, edad de aparición de la pubertad y talla final apropiadas. En niños y púberes, estos objetivos se logran con apropiado manejo de la dosis de glucocorticoides. En adolescentes y adultos, los objetivos serán control del hirsutismo, el acné, la alopecia androgenética, asociando en cada caso las medidas cosméticas correspondiente (depilación definitiva, antiandrógenos, cosmética local, anticonceptivos orales), regularización de los ciclos menstruales, recuperación de la fertilidad si estuviera comprometida, prevención del sangrado dishormononal. Los anticonceptivos y las medidas complementarias suelen ser de primera elección, pero cuando se busca fertilidad o cuando la supresión androgénica no fuese satisfactoria, el agregado de glucocorticoides nocturnos de acción intermedia o prolongada, en dosis subfisiológicas, pueden resultar útiles. De este modo, el máximo efecto se obtiene cuando comienza a elevarse el nivel de ACTH de la madrugada. La dosis de glucocorticoide necesaria para frenar el exceso de andrógenos es inferior a la sustitutiva. Dosis de 4mg a 2mg de 16α-metil prednisona o 0.25 mg de dexametasona son suficientes para controlar la hiperandrogenemia El objetivo bioquímico es lograr niveles normales de A, T y sus fracciones, testosterona biodisponible y libre. Hay que considerar que en niñas y ado- - 25 - Separata 41 Hiperplasia suprarrenal azul_Layout 1 22/05/13 19:07 Page 26 Hiperplasia suprarrenal congénita lescentes, mínimos excesos de dosis en glucocorticoides podrían interferir con un crecimiento normal, por lo que debe ajustarse periódicamente según la evolución. En el caso de HSC de aparición tardía, puesto que por definición la función glucocorticoidea se cumple, no es necesario aportar glucocorticoides con ritmo circadiano ni mineralocorticoides. La respuesta al stress es normal y los pacientes no requieren dosis altas de glucocorticoides cuando deben someterse a una cirugía, por ejemplo. Sin embargo, una dosis excesiva y prolongada de glucocorticoides, lleva al paciente a la insuficiencia adrenal iatrogénica, por lo que lo que si este fuera el caso, habrá que proceder de acuerdo con el cuadro clínico generado. Cuando la normalización de los andrógenos y sus precursores no resultaran suficientes para lograr fertilidad, se puede recurrir al citrato de clomifeno o a las gonadotrofinas, en las dosis habituales. Hay evidencias de que mantener el buen control de 17OHP y progesterona con glucocorticoides, favorece la fertilidad al permitir un mejor desarrollo endometrial, mejores condiciones de implantación y menor tasa de aborto. Conclusiones La HSC es una enfermedad genética, de herencia autosómica recesiva, que puede presentarse en el recién nacido, la infancia, la adolescencia y la vida adulta. En su forma clásica, el diagnóstico es vital, pues la supervivencia y la calidad de vida que se logre, dependen del correcto diagnóstico y una apropiada terapéutica. Las formas leves, potencialmente, también pueden derivar en la concepción de un recién nacido con forma clásica. En el diagnóstico diferencial, la ambigüedad de los genitales externos, la hiponatremia con hiperkalemia, los cuadros de deshidratación y shock, principalmente en la infancia y adolescencia, la pubarca precoz, la pseudopubertad precoz, la pubertad precoz verdadera, la aceleración en la velocidad de crecimiento, la baja talla final, el hiperandrogenismo, la infertilidad masculina o femenina, el síndrome de poliquistosis ovárica, los incidentalomas adrenales, las masas testiculares, son motivos de consulta que hacen necesario ordenar los estudios bioquímicos pertinentes, ya explicitados, para confirmar o descartar la hiperplasia suprarrenal congénita. Al hacerlo, es importante tomar en cuenta la prevalencia de las diferentes formas y comenzar por el déficit de 21-P450c21, por ser la más frecuente. - 26 - Separata 41 Hiperplasia suprarrenal azul_Layout 1 22/05/13 19:07 Page 27 Separata 2013 - Vol. 21 N° 6 En presencia de la signo-sintomatología específica, se tendrán en cuenta como diagnóstico diferenciales, además, el síndrome de Cushing, el prolactinoma, la acromegalia, los tumores virilizantes adrenales u ováricos, el hermafroditismo, etc. Un adecuado criterio clínico, orientará el plan de estudios con la mejor relación costo-beneficio. El advenimiento de las técnicas para el estudio genético, la mejor comprensión de la fisiopatología, que evita el tratamiento innecesario en las formas leves, el desarrollo de nuevos preparados de glucocorticoides y otras drogas que permiten una corrección fisiopatológica sin el riesgo del exceso iatrogénico, se presentan como una esperanza alcanzable. Entretanto, el trabajo conjunto de quienes estamos interesados en el tema, será la opción más apropiada para los pacientes. - 27 - Separata 41 Hiperplasia suprarrenal azul_Layout 1 22/05/13 19:07 Page 28 Hiperplasia suprarrenal congénita Lecturas recomendadas 1. PW Speiser, R Azziz, LS Baskin, L Ghizzoni, TW Hensle, DP Merke, HFL Meyer-Bahlburg, WL Miller, VM Montori, SE Oberfield, M Ritzen, PC White. Congenital Adrenal Hyperplasia Due to Steroid 21-Hydroxylase Deficiency: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline J Clin Endocrinol Metab. 2010 September; 95(9): 4133-4160. doi: 10.1210/jc.2009-2631 2. S Feldman Witchel, R Azziz. Nonclassic Congenital Adrenal Hyperplasia. Int J Pediatr Endocrinol. 2010; 2010: 625105. Published online 2010 June 30. doi: 10.1155 /2010/ 625105 3. C Botelho Barra, I Novato Silva , I Leite Pezzuti , J Nélio Januári. Neonatal Screening for Congenital Adrenal Hyperplasia. Rev Assoc Med Bras 2012; 58 (4): 459-464 4. U Ambroziak, T Bednarczuk, M Ginalska-Malinowska, EM Malunowicz, B Grzechocinska, P Kaminski, L Bablok, J Przedlacki, E Bar-Andziak. Congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency management in adults. Polish Journal of Endocrinology. Vol 61: 1-2010 ISSN 0423-104X 5. GP Finkielstain, W Chen, SP Mehta, FK Fujimura, R M Hanna, C Van Ryzin, NB McDonnell, DP Merke. Comprehensive Genetic Analysis of 182 Unrelated Families with Congenital Adrenal Hyperplasia due to 21Hydroxylase Deficiency. J Clin Endocrinol Metab. 2011 January; 96(1): E161-E172. Published online 2010 October 6. doi: 10.1210/jc.2010-0319 6. W Arlt, DS Willis, SH Wild, N Krone, E J Doherty, S Hahner, TS Han, PV Carroll, GS Conway, D Aled Rees, RH Stimson, BR Walker, JMC Connell, R J Ross. The UK Congenital Adrenal Hyperplasia Adult Study Executive (CaHASE) Health Status of Adults with Congenital Adrenal Hyperplasia: A Cohort Study of 203 Patients. J Clin Endocrinol Metab. 2010 November; 95(11): 5110-5121. Published online 2010 August 18. doi: 10.1210/jc.2010-0917 7. S Chan, M Debono. Replication of Cortisol Circadian Rhythm: New Advances in Hydrocortisone Replacement Therapy. Ther Adv Endocrinol Metab. 2010 June; 1(3): 129-138. doi: 10.1177/2042018810380214 8. M Debono, RJ Ross, J Newell-Price. Inadequacies of Glucocorticoid Replacement and Improvements by Physiological Circadian Therapy. European Journal of Endocrinology (2009) 160 719-729 ISSN 0804-4643 - 28 - Separata 41 Hiperplasia suprarrenal azul_Layout 1 22/05/13 19:07 Page 29 Separata 2013 - Vol. 21 N° 6 9. S Verma, C VanRyzin, N Sinaii, MS Kim, LK Nieman, S Ravindran, KA Calis, W Arlt, RJ Ross, DP Merke. A Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Study of Delayed and Extended Release Hydrocortisone (Chronocort™) versus Conventional Hydrocortisone (Cortef™) in the Treatment of Congenital Adrenal Hyperplasia. Clin Endocrinol (Oxf). 2010 April ; 72(4): 441447. doi:10.1111/j.1365-2265.2009.03636.x 10. P Pierre, F Despert, F Tranquart, R Coutant, V Tardy, V Kerlan, E Sonnet, S Baron, Y Lorcy, P Emy, D Delavierre, F Monceaux, Y Morel, P Lecomte. Adrenal rest tissue in gonads of patients with classical congenital adrenal hyperplasia: Multicenter study of 45 French male patients. Annal Endocrinol (Paris)2012 Dec;73(6):515-22. doi: 10.1016/j.ando.2012.09.005. Epub 2012 Nov 3. 11. Nermoen I, Rørvik J, Holmedal SH, Hykkerud DL, Fougner KJ, Svartberg J, Husebye ES, Løvås K. High frequency of adrenal myelolipomas and testicular adrenal rest tumours in adult Norwegian patients with classical congenital adrenal hyperplasia because of 21-hydroxylase deficiency. Clin Endocrinol (Oxf). 2011 Dec;75(6):753-9. doi: 10.1111/j.1365-2265.2011.04151.x. 12. A Bachelot, Z Chakhtoura, D Samara-Boustani, J Dulon, P Touraine, M Polak,. Bone Health Should Be an Important Concern in the Care of Patients Affected by 21 Hydroxylase Deficiency. Int J Pediatr Endocrinol. 2010; 2010: 326275. Published online 2010 September 28. doi: 10.1155/2010/326275 13. EA Eugster, LA Dimeglio, JC Wright et al. Hight outcome in congenital adrenal hyperplasia caused by 21-hydroxylase deficiency: a meta-analysis. J Pediatr 2001; 138: 2632. 14. Nonogaki K. New insights into sympathetic regulation of glucose and fat metabolism. Diabetologia. 2000; 43: 533-549. 15. Stikkelbroeck NM, Otten BJ, Pasic A et al. High prevalence of testicular adrenal rest tumors, impaired spermatogenesis and Leydig cell failure in adolescent and adult males with congenital adrenal hyperplasia. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: 57215728. 16. Kovacs J, Votava F, Heinze G, Solyom J, Lebl J, Pribilincova Z, Frisch H, Battlino T. Lessons from 30 years of clinical diagnosis and treatment of congenital adrenal hyperplasia in five middle European Countries. J Clin Endocrinol Metab 86: 2958-2964. 2001. - 29 - Separata 41 Hiperplasia suprarrenal azul_Layout 1 22/05/13 19:07 Page 30 Hiperplasia suprarrenal congénita 17. Dardis A, Marino R, Bergada I, Escobar ME, Gryngarten M, Rivarola MA, Belgorovsky A. Análisis molecular de las mutaciones más frecuentes asociadas a la hiperplasia suprarrenal congénita por déficit de la enzima 21 hidroxilasa. Medicina 61 (1) 28-34. 2001 18. Gruñieiro-Papendieck L, Chiesa A, Mendez V, Prieto L. Neonatal screening for congenital adrenal hyperplasia: experience and results in Argentina. J Pediatr Endocrinol Metab. 2008;21:73-78 - 30 - Separata 41 Hiperplasia suprarrenal azul_Layout 1 22/05/13 19:07 Page 31 Separata 2013 - Vol. 21 N° 6 NOTAS - 31 - Separata 41 Hiperplasia suprarrenal azul_Layout 1 22/05/13 19:07 Page 32 Hiperplasia suprarrenal congénita NOTAS - 32 -
