PROTOCOLO DE OBTENCIÓN DE PROGENITORES HEMATOPOYÉTICOS DE SANGRE PERIFÉRICA EN EL DONANTE NO EMPARENTADO (versión 1.4) Comisión Nacional de Trasplante Hematopoyético (CNT) Organización Nacional de Trasplantes (ONT) Registro de Donantes de Médula Ósea (REDMO) 1 de enero de 2004 Protocolo de obtención de PHSP en el donante no emparentado; CNT, versión 1.3, aprobada 15/12/2003.- 1 Documento elaborado por: • Dra. Salud Brunet. Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. Barcelona • Dr. Enric Carreras. Director Médico del REDMO • Dr. Eulogio Conde. Hospital Marqués de Valdecilla. Santander • Dr. Juan José Cubells. Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. Barcelona • Dra. Carmen Martínez. Hospital del Clinic. Barcelona. • Dr. Javier de la Rubia. Hospital la Fe. Valencia. • Dr. José Luis Diez. Hospital Gregorio Marañón. Madrid • Dr. Luis Madero. Hospital Niño Jesús. Madrid • Dra. Carmen Martínez. Hospital del Clinic de Barcelona • Dr. Lluís Massuet. Centre Transfusió i Banc de Teixits de Barcelona • Dra. Blanca Miranda. Coordinadora Nacional de Trasplantes. • Dr. José María Moraleda. Hospital Morales Meseguer. Murcia • Dra. Mª Teresa Naya. Médico Adjunto de la ONT. • Dr. Carlos Solano. Hospital Clínic. Valencia en base al documento elaborado en 1998 por: • Dra. Blanca Miranda. Coordinadora Nacional de Trasplantes. • Dra. Mª Teresa Naya. Médico Adjunto de la ONT. • Dr. Jorge Sierra. Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. Barcelona. • Dra. Carmen Martínez. Hospital del Clinic. Barcelona. • Dr. Javier de la Rubia. Hospital la Fe. Valencia. • Dr. Ricardo Castillo. Director Médico del REDMO. • Dr. Miguel Ángel Sanz. Hospital la Fe. Valencia. • Dr. Luis Madero. Hospital Niño Jesús. Madrid. Protocolo de obtención de PHSP en el donante no emparentado; CNT, versión 1.3, aprobada 15/12/2003.- 2 ÍNDICE 1. INTRODUCCIÓN 2. OBTENCIÓN DE PHSP EN EL DONANTE SANO 2.1.- Movilización de PHSP con G-CSF Farmacocinética Cinética de movilización de los PHSP Efectos sobre los parámetros hematológicos Efectos sobre los parámetros bioquímicos Efectos sobre la hemostasia Toxicidad del G-CSF a corto plazo Toxicidad del G-CSF a largo plazo 2.2-. Obtención de PHSP mediante aféresis Accesos venosos Efectos secundarios de los procedimientos de aféresis 2.3.- TPH de DnE con PHSP: Resultados 3. PROTOCOLO DE MOVILIZACIÓN Y RECOGIDA DE PHSP 3.1. Criterios de inclusión 3.2. Sesión informativa predonación 3.3. Firma del Consentimiento Informado 3.4. Valoración médica del donante antes de la movilización 3.5. Pauta de movilización recomendada 3.6. Tratamiento síntomas derivados de la administración G-CSF 3.7. Acceso venoso central 3.8. Pautas para la realización de la aféresis Inicio de las aféresis Controles pre y post-aféresis Aspectos técnicos Pauta de aféresis recomendada Ajuste de las aféresis según la trombocitopenia del donante Ajuste de las aféresis según la cifra de CD34+ solicitada Controles analíticos a efectuar en el producto de aféresis 3.9. Conservación de los PHSP 3.10. Etiquetado, embalaje, manipulación y trasporte de los PHSP 3.11. Notificación procedimiento y controles donante post-aféresis 3.12. Controles del producto por parte del centro de trasplante 3.13. Segundas donaciones 4.- BIBLIOGRAFÍA Protocolo de obtención de PHSP en el donante no emparentado; CNT, versión 1.3, aprobada 15/12/2003.- 3 5.- ANEXOS 5.- ANEXOS: Anexo I: Información sobre la donación voluntaria de progenitores hematopoyéticos procedentes de sangre periférica. Anexo II. Consentimiento Informado para la donación voluntaria de progenitores hematopoyéticos procedentes de sangre periférica. Anexo III: Hoja de prescripción para la obtención de células progenitoras hematopoyéticas. Anexo IV: Informe sobre la extracción de las células progenitoras hematopoyéticas de sangre periférica. Anexo V: Formulario de embalaje y etiquetado de la médula ósea/sangre periférica. Verificación. Anexo VI: Registro de Donantes movilizados con G-CSF. Hoja de recogida de Datos a la Movilización. Protocolo de obtención de PHSP en el donante no emparentado; CNT, versión 1.3, aprobada 15/12/2003.- 4 1.- INTRODUCCIÓN A lo largo de los últimos años se ha generalizado el empleo de progenitores hematopoyéticos (PH) de sangre periférica (PHSP), como alternativa a los progenitores de médula ósea, primero en el contexto del trasplante autólogo (auto-TPH) y más recientemente en el trasplante alogénico (alo-TPH). Según los datos del registro del EBMT, durante 2001 se emplearon PHSP en el 97% de los auto-TPH, en el 63% de los alo-TPH de donante emparentado, y en el 48% de los alo-TPH de donante no emparentado (DnE) 1. En esta última modalidad, se ha pasado de los 11 trasplantes realizados en 1994 a los 986 realizados durante 2001, con un total de 2705 reportados al EBMT en estos últimos 8 años. En España se ha observado una te ndencia similar y de los 57 TPHSP de DnE realizados desde 1997, 23 se han realizado a lo largo del año 2002 2. Este rápido incremento es atribuible a que el alo -TPH de PHSP (TPHSP) ofrece una serie de ventajas, tanto al paciente como al donante, sobre la médula ósea. Diversos estudios aleatorizados 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 han evidenciado que para el paciente las principales ventajas son: a) una recuperación de neutrófilos y plaquetas más rápida, y b) una reconstitución inmunológica más precoz y completa 10, 11, 12 , facto- res ambos que comportan la reducción en el uso de antibióticos, el acortamiento de la estancia hospitalaria, y la disminución de la mortalidad relacionada con el procedimiento. Esta rápida recuperación hematológica parece atribuible a la mayor cantidad de PH trasplantados, como han evidenciado diversos estudios en el alo-TPH de DnE y familiar 13, 14, 15 y en TPH de sangre de cordón umbilical (TSCU) 16 . Por ello, la fácil obtención de grandes cantidades de progenitores, ha convertido la sangre periférica es una fuente idónea de progenitores. Con todo, algunos de estos estudios han mostrado que, en el TPH de hermano HLA-idéntico, el empleo de PHSP puede incrementar la incidencia de enfermedad injerto contra huésped crónica 5, 6, 8, 17, 18, 19, 20, , probablemente como consecuencia de su alto contenido en linfocitos (10-20 veces superiores a la médula ósea) . Para el donante, la obtención de PHSP supone las ventajas de no precisar anestesia general o epidural y evitar las molestias derivadas de las múltiples punciones óseas. Ambos aspectos favorecen la recuperación post-donación y facilitan su aceptación, especialmente en los casos de segunda ó sucesivas donaciones por Protocolo de obtención de PHSP en el donante no emparentado; CNT, versión 1.3, aprobada 15/12/2003.- 5 fracasos del injerto 21, 22 . Este aspecto es de suma importancia ya que el 5 - 7% de los donantes de médula ósea presentan complicaciones que retrasan su recuperación, y el 0,1 - 0,3 % de estas complicaciones pueden ser mayores o vitales 23 . El principal inconveniente para el donante es que para la obtención de suficientes PHSP es necesario recibir factores estimulantes de colonias granulocíticas (GCSF) y someterse a uno o varios procedimientos de aféresis. Hoy por hoy, no es posible asegurar con absoluta certeza la inocuidad a largo plazo de la administración de G-CSF a donantes sanos, pero existe suficiente evidencia de su inocuidad en centenares de donantes sanos familiares controlados durante varios años, como para considerar ético plantearse la donación de PHSP incluso en el ámbito del trasplante no emparentado 24, 25 . Así, diversos países han autorizado el empleo de PHSP como primera opción en el TPH de DnE, bien en todos los casos en que se solicite como ocurre en Alemania, bien en situaciones especiales que deben justificarse como en Francia o EUA, y siempre que se cumplan una serie de normas básicas en el procedimiento de información, movilización, obtención de progenitores y control evolutivo de los dona ntes 25. En España, en 1997 se aceptó la realización de este tipo de trasplantes en situaciones excepcionales y, en 1998, la Comisión Nacional de TPH (CNT) elaboró unas recomendaciones sobre los TPH de DnE con PHSP con el fin de regular esta nueva modalidad de trasplante y tutelar a los donantes 26 . A la vista de la evolución a lo largo de los años siguientes, en Noviembre de 2002, dicha Comisión decidió autorizar el empleo de dichos progenitores como primera opción terapéutica siempre que lo solicitara el centro de trasplante, lo aceptara el donante y se garantizaran una serie de mínimos que aseguraran un adecuado manejo del donante y su control a largo plazo. Para ello se acordó elaborar el presente protocolo de trabajo que recoge los aspectos básicos sobre la movilización, aféresis y manejo del producto, así como los controles pre y post donación que se deben efectuar en el donante. Protocolo de obtención de PHSP en el donante no emparentado; CNT, versión 1.3, aprobada 15/12/2003.- 6 2.- OBTENCIÓN DE PHSP EN EL DONANTE SANO El primer TPHSP se comunicó en 1989. En él se emplearon PH recogidos mediante 10 aféresis realizadas a lo largo de varias semanas en un donante no movilizado 27 . A partir de 1993 se empezaron a comunicar los primeros TPHSP con PH obteni- dos mediante movilización con factores estimulantes de colonias granulocíticas (GCSF). 2.1. Movilización de PHSP con G-CSF A pesar de existir diversos factores estimulantes de colonias capaces de movilizar PHSP, el G-CSF ha sido el más utilizado en donantes sanos por su eficacia y buena tolerancia clínica 28, 29, 30 . El G-CSF es una sustancia que se encue ntra de forma natural en el organismo. Es una glicoproteína de 175 aminoácidos producida por monocitos, fibroblastos y células endoteliales que actúa sobre las células hematopoyéticas estimulando su producción, proliferación y activación. A su vez, el G-CSF regula la producción medular de neutrófilos. La caracterización molecular de esta sustancia a finales de los años 80 abrió las puertas a la utilización a gran escala de esta glicoproteína (recombinant human G-CSF rhG-CSF ) 31 . El rhG-CSF se puede obtener a partir de E. Coli y a partir de células de mamífero. La proteína recombinante que resulta de ambos métodos es indistinguible del factor natural. En la actualidad existen dos formas farmacológicas de G-CSF comercializadas en nuestro país: filgrastim (obtenida a partir de E. Coli) y lenograstim (obtenida a partir de células de mamífero). Desde el punto de vista estructural se diferencian en que el filgrastim tiene una metionina adicional y no está glicosilado. De acuerdo con la información existente en la actualidad, la eficacia de las dos formas farmacológicas de G-CSF parece similar 32, 33, 34, 35. Farmacocinética: El perfil farmacológico del G-CSF en donantes sanos es similar al observado en pacientes con neoplasias. El G-CSF (filgrastim ó lenograstim) puede administrarse por vía intravenosa o subcutánea, esa última preferida para uso ambulatorio. Las concentraciones séricas máximas tras la administración subcutánea de G-CSF se alcanzan a las 2 - 8 horas 36 . Dichos niveles son muy superiores a los alcanzados por producción endógena de G-CSF, y a las 24 horas de la administración los niveles de G-CSF se encuentran aún elevados 36, 37 . El volumen de distribución del filgrastim es de aproximadamente 50 mL/kg de peso en sujetos normales. La tasa de aclaramiento es de 0,5 a 0,7 mL/kg/min y por ello no es necesario ajustar la dosis en caso de alteración de la función renal, hepática, ni según la Protocolo de obtención de PHSP en el donante no emparentado; CNT, versión 1.3, aprobada 15/12/2003.- 7 edad. No se han referido interacciones destacables entre el G-CSF y otros fármacos. Sus efectos sobre el desarrollo del feto no han sido bien estudiados, por lo que se desaconseja su administración durante el embarazo 36. Cinética de movilización de los PHSP: Se caracteriza por la existencia de un pico máximo de PH en sangre periférica, cuantificados mediante su positividad al antígeno CD34+, a los 5 - 6 días de administración de G-CSF, con una disminución progresiva en los días siguientes a pesar del tratamiento continuado 38, 39, 40, 41, 42, 43 . La experiencia acumulada muestra que administrando dosis desde 2 a 16 µg/kg/día durante 4 - 6 días consecutivos se pueden obtener cantidades suficientes de PH para efectuar un trasplante. Las dosis bajas (5 - 6 µg/kg/día) se consideran adecuadas para la recolección de granulocitos, mientras que dosis superiores (≥10 µg/kg/día) son usadas habitualmente para la recolección de PHSP. Varios estudios han indicado la existe ncia de una relación entre la dosis de G-CSF y la cantidad de PHSP obtenida 38, 39, 44, 45 . Si bien la pauta óptima de movilización no está establecida, los datos disponibles permiten considerar que la mejor dosis es la de 10 µg/kg/día durante 4 - 6 días y el inicio de las aféresis el 4º ó 5º día tras la primera dosis de G-CSF 41, 42, 43 . A pesar de seguir estas recomendaciones, en una pequeña proporción de donantes la cantidad de PHSP obtenida es escasa. Esta variación entre individuos en respuesta al G-CSF puede explicarse en parte por la edad de los donantes no es un hallazgo constante en todas las series 39, 46, 47 , aunque éste 48 . Existe relación directa entre la cantidad total de células nucleadas pre-aféresis, la cantidad basal y pre-aféresis de células CD34+ en sangre periférica, y la cantidad de PHSP recolectada mediante aféresis 39. Efectos sobre los parámetros hematológicos: El G-CSF apenas modifica los parámetros hematológicos periféricos con excepción de la cifra de leucocitos. Tanto la cifra de hemoglobina como la de plaquetas pueden disminuir ligeramente durante la administración de G-CSF, hecho no observado en todos los estudios 41 . Algunos autores refieren que la administración de más de 7 días del G-CSF parece inducir trombocitopenia, lo que junto a las pérdidas adicionales de plaquetas como consecuencia de las aféresis, puede reducir el recuento por debajo de 50.000/µL 40 . Una vez completadas las aféresis, el recuento plaquetario aumenta progresivamente a lo largo de una o dos semanas hasta normalizarse. Protocolo de obtención de PHSP en el donante no emparentado; CNT, versión 1.3, aprobada 15/12/2003.- 8 La administración de G-CSF origina una leucocitosis con neutrofilia que depende tanto de la dosis del fármaco como de la duración del tratamiento. La leucocitosis se inicia después de la primera dosis, es máxima al 5º o 6º día y se compone de neutrófilos y células mieloides inmaduras, pudiendo incluso aparecer blastos en sangre periférica 25, 42, 43. Aunque no se han referido complicaciones derivadas de la leucocitosis, se recomienda la interrupción del tratamiento si la cifra de leucocitos es >70 x 109 /L. En cualquier caso, la granulocitosis inducida por el tratamiento, ó en su caso la trombocitopenia asociada, revierten en unas 48 horas tras cesar la administración. Respecto a la cifra de linfocitos, en algunas series se ha observado un aumento de 1,5 a 2 veces respecto al basal que afecta a todas las subpoblaciones linfocitarias (CD3, CD4, CD8, CD19 y NK) sin alteración del cociente CD4/CD8 39, 41, 49, 50 . Este aumento es menos importante y también menos predecible que el aumento de los neutrófilos. El origen de esta linfocitosis no está claro ya que los linfocitos no expresan receptores para el G-CSF. Efectos sobre los parámetros bioquímicos: El G-CSF induce un aumento importante y transitorio de las enzimas lacticodeshidrogenasa (LDH), fosfatasa alcalina (FA) y transaminasas (GOT). Los niveles de gamma glutamil transferasa (GGT) y creatinfosfoquinasa se mantienen dentro de la normalidad, lo que sugiere que la elevación de la LDH se deba a la expansión de la masa mieloide. El aumento de FA puede deberse en parte a un aumento en la actividad osteblástica 51 También se ha referido una ligera disminución del potasio, magnesio y colesterol debido a la producción aumentada de neutrófilos 43, 52, 53 . No se han observado alteraciones en las cifras de sodio, calcio, urea, creatinina ni bilirrubina. Efectos sobre la hemostasia : Algunos autores han referido un efecto transitorio sobre diversos parámetros hemostáticos que inducirían un estado pretrombótico 55 . A pesar de ello se han descrito pocas incidencias trombóticas 56 54, (ver a continua- ción). Toxicidad del G-CSF a corto plazo : En general la tolerancia clínica al G-CSF es buena. Los efectos secundarios se inician 1-2 días después de la primera dosis de G-CSF. Las principales molestias referidas por los donantes son dolor osteomuscu- Protocolo de obtención de PHSP en el donante no emparentado; CNT, versión 1.3, aprobada 15/12/2003.- 9 lar, en general difuso que afecta a espalda, caderas, huesos largos y costillas (2586%), cefalea, astenia, mialgias e insomnio. Entre el 10 –15% de los donantes presentan un síndrome pseudo-gripal. Otros efectos secundarios menos frecuentes son ansiedad, nauseas y vómitos, dolor torácico no anginoso, vértigo, erupción cutánea, anorexia, sudación nocturna, retención hídrica con aumento de peso y fiebre 22, 35, 38, 39, 43, 52, 57, 58, 59 . Varios autores han indicado una relación entre la dosis y duración del tratamiento con G-CSF y la intensidad de los efectos secundarios 34, 44, 45, 57, 59 . Las molestias atribuibles al G-CSF desaparecen en general 1 - 2 días des- pués de la interrupción del tratamiento, aunque en algunos casos persiste hasta una semana después. Los analgésicos menores (paracetamol, ibuprofeno), asociados o no a codeína, son suficientes para el control de la cefalea y/o dolores osteomusculares. Se han descrito casos de episcleritis e iritis en donantes de PHSP durante el tratamiento con filgrastim 60, 61. Por este motivo, el factor de crecimiento estaría contraindicado en donantes con antecedentes de fenómenos autoinmunes 62 . Así mismo se han publicado dos casos de rotura esplénica en donantes voluntarios durante la administración de G-CSF y posteriormente a la donación de PHSP 63, 64 . Una do- nante sana de 54 años desarrolló un accidente cerebrovascular a los 2 días de la donación de PHSP y un donante de 64 años con historia de enfermedad coronaria desarrolló un infarto agudo de miocardio tras la realización de la aféresis. En ambos casos, la relación con el procedimiento parece incierta 56. Es excepcional la interrupción del tratamiento por efectos adversos intolerables. Según la experiencia del NMDP, sólo 6 de los más de 600 donantes voluntarios movilizados hasta Enero de 2002 presentaron efectos secundarios graves: dos una plaquetopenia severa asintomática que requirió monitorización estricta, uno un rash cutáneo que requirió hospitalización durante 5 días, dos nauseas y vómitos incoercibles que requirieron ingreso hospitalario y uno que presentó múltiples síntomas que obligaron a su hospitalización y que finalmente se atribuyeron a un cuadro viral 25 . Toxicidad del G-CSF a largo plazo: La inquietud acerca de los efectos a largo plazo del G-CSF nace del conocimiento de que los factores de crecimiento estimulan la proliferación celular y prolongan su supervivencia. Este último efecto es consecuencia de la inhibición de la muerte celular programada (apoptosis), alteración Protocolo de obtención de PHSP en el donante no emparentado; CNT, versión 1.3, aprobada 15/12/2003.- 10 que constituye un importante mecanismo fisiopatológico de la oncogénesis. Por una parte, se han observado casos de síndromes mielodisplásicos o leucemias en pacientes afectos de aplasia medular y neutropenia crónica congénita que recibieron G-CSF durante varios años 65 . Sin embargo, hay que tener en cuenta que la leucemia forma parte de la historia natural de estos procesos y que la prolongación de la vida de los pacientes, resultado del tratamiento con G-CSF, hace más verosímil la observación de complicaciones tardías de la enfermedad de base. A favor de esta última hipótesis estaría el hecho de que filgrastim es posible que tenga propiedades antileucémicas 66 y que no se haya descrito el desarrollo de leucemias en pacientes con neutropenia crónica severa adquirida que reciben tratamiento con G-CSF durante largos periodos de tiempo 67. Hasta el momento, tan sólo en Europa, más de 20.000 donantes voluntarios de granulocitos y de PHSP han recibido G-CSF y, si bien los estudios de seguimiento de estos pacientes abarcan como máximo 5 - 6 años, no se han descrito efectos adversos a largo plazo 24, 58, 68, 69, 70 . A pesar de ello, todos los autores coinciden en la conveniencia de realizar un seguimiento clínico y analítico de los donantes sanos. Si bien una conclusión definitiva sobre la inocuidad de la administración del GCSF a sujetos sanos se hará esperar, ya que se ha estimado que para detectar un incremento de 10 veces el riesgo de leucemia deberían controlarse más de 2.000 donantes voluntarios d urante 10 años o más 71 . 2.2.-. Obtención de PHSP mediante aféresis La recogida de PHSP se realiza mediante un procedimiento de leucoaféresis similar al de la plaquetoaféresis pero de mayor duración (3 - 4 horas), pudiendo ser necesario más de un procedimiento para obtener la celularidad deseada, en especial entre los donantes de mayor edad 38, 46 . Accesos venosos: Dado que la colocación de una vía central no está exenta de riesgos 59 tales como neumotórax, hemotórax, lesiones vasculares, molestias loca- les, trombosis del catéter, etc., en donantes sanos se recomienda el uso de accesos venosos periféricos (p. ej. vena cubital) y sólo excepcionalmente se acepta el empleo de una vía central. No obstante, según la amplia experiencia del NMDP con más 600 donaciones realizadas, el 8% de los donantes precisarán una vía venosa central para realizar las aféresis 25 . Protocolo de obtención de PHSP en el donante no emparentado; CNT, versión 1.3, aprobada 15/12/2003.- 11 Efectos secundarios de los procedimientos de aféresis . A nivel de los accesos venosos se pueden producir contusiones, hematomas o hemorragias. El uso de citrato como anticoagulante puede inducir de síntomas de hipocalcemia: parestesias, espasmos carpopedales. El tratamiento puede incluir la administración de calcio vía oral o endovenoso o la disminución de la cantidad de citrato (ver a continuación). La aparición de plaquetopenia tras leucoaféresis repetidas es un fenómeno bien conocido y se debe a la similitud de densidad de las plaquetas con la fracción mononuclear que contiene los PH. En el contexto de la donación de PHSP para trasplante alogénico se han referido plaquetopenias de carácter moderado y transitorio 39, 41 . La intensidad de esta citopenia está en relación directa con el número de afé- resis practicado. Se han observado disminuciones tras el procedimiento de hasta un 40-50% respecto a la cifra pre-aféresis, con normalización al cabo de una semana o más 48 de dos aféresis . Es frecuente encontrar recuentos inferiores a 100.000/µL después 52, 57, 58, 69, 72, 73 y ocasionalmente inferiores a 50.000/µL 52, 58, 59, 69, 72, 73 . No se han referido complicaciones hemorrágicas. De forma similar a la plaque- topenia, se ha observado linfocitopenia y granulocitopenia, igualmente transitorias y asintomáticas 41 . 2.3. TPH de DnE con PHSP: Resultados En el informe sobre los TPH de DnE con PSPH elaborado por la CNT hace 5 años, dada la limitada experiencia en esta modalidad de TPH, se concluía que: 1) parecía asociarse a recuperación granulocítica rápida; 2) la frecuencia de EICH aguda moderada a severa no parecía superior a la observada con médula ósea; 3) para la valoración de la EICH crónica sería preciso un seguimiento mas prolo ngado 26. Hoy en día, a pesar de ser ya varios centenares los TPH reportados 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82 , sigue siendo difícil extraer conclusiones por la heterogeneidad tanto de los pacientes incluidos (distintas indicaciones y fases evolutivas), como de los procedimientos empleados (distintos esquemas de acondicionamiento incluyendo esquemas con depleción linfoide in vivo mediante ATG 80 y de intensidad reducida 81, y de profilaxis de la EICH, entre otros). En líneas generales, y a pesar de no 82 existir estudios aleatorizados, parece que, en comparación con los PH de médula ósea, los PHSP comportan: Protocolo de obtención de PHSP en el donante no emparentado; CNT, versión 1.3, aprobada 15/12/2003.- 12 Una recuperación hemoperiférica, y probablemente inmunológica, más rápida en todas las series. Una incidencia de EICH aguda y crónica similar 77, 78 , si bien algunos autores han referido un inicio de la EICH aguda más precoz y una mayor incidencia de formas severas 74, 75, 81. La posibilidad de una correcta eliminación parcial de linfocitos T mediante métodos inmunomagnéticos, gracias a la elevada celularidad obtenida; si bien dicha depleción comporta una elevada incidencia de fallos de implante, infecciones y recidivas que no siempre logran ser controladas con al reinfusión de linfocitos 80. La posibilidad de realizar TPH de DnE con acondicionamientos de intensidad reducida en pacientes que pos su edad o estado general no pueda practicarse un TPH convencional 81, 82. Queda aún por refrendar si, como opinan algunos autores, en pacientes con enfermedades avanzadas, son preferibles los PHSP, dado su posible mayor efecto antileucémico y en pacientes jóvenes con enfermedades en fases iniciales, los PH de médula ósea, en base al menor riesgo de EICH crónica observado en los alo -TPH de hermano HLA-idéntico. Los PHSP serían también los de elección en TPH con diferencias antigénicas donante -receptor al posibilitar una correcta depleción de linfocitos T. Finalmente, queda por elucidar el impacto de los PHSP en las dive rsas indicaciones de TPH, habiendo algunos autores observado mejores resultados con PHSP que con MO en el tratamiento de la LMC pacientes con LLA 77 y peores en el tratamiento de 78 Protocolo de obtención de PHSP en el donante no emparentado; CNT, versión 1.3, aprobada 15/12/2003.- 13 3.- PROTOCOLO DE MOVILIZACIÓN Y RECOGIDA DE PHSP EN EL DONANTE NO EMPARENTADO 3.1. Criterios de inclusión Siguiendo la normativa vigente 83 pueden ser donantes voluntarios todas las perso- nas de edad comprendida entre 18 y 55 años siempre que no presenten alguna de las siguientes contraindicaciones: − Hipertensión arterial no controlada o diabetes mellitus insulinodependiente. − Enfermedad cardiovascular, pulmonar, hepática, hematológica u otra patología que suponga un riesgo sobreañadido de complicaciones para el dona nte. − Tener antecedentes o conocimiento de ser positivo para los marcadores serológicos de los virus de la hepatitis B, hepatitis C o alguna otra patología infecciosa potencialmente transmisible al receptor. − Tener alguno de los criterios siguientes: diagnóstico de SIDA o anticuerpos antiVIH positivos; drogadicción o antecedentes de drogadicción por vía intravenosa; relaciones sexuales con múltiples parejas (homo-, bi- o heterosexuales); ser pareja de alguna de las dos anteriores categorías; ser hemofílico o pareja sexual de hemofílico; haber tenido lesiones con material contaminado en el último año). − Tener antecedentes de enfermedad tumoral maligna, hematológica o autoinm une que suponga riesgo de transmisión al receptor. − Tener un déficit congénito de la coagulación. − Haber residido más de un año (sumando todos los periodos) entre 1980 y 1996 en Inglaterra, Gales, Escocia, Irlanda del Norte, Islas del Canal e Isla de Man. − Haber sido dado de baja definitiva como donante de sangre o tener criterios de exclusión definitiva como donante de sangre. Además de las anteriores contraindican la donación de PHSP 25: − Tener antecedentes de enfermedad inflamatoria ocular (iritis, episcleritis) u otra enfermedad autoinmune. − Tener antecedentes o factores de riesgo de trombosis venosa profunda o embolismo pulmonar. − Recibir tratamiento con litio. Protocolo de obtención de PHSP en el donante no emparentado; CNT, versión 1.3, aprobada 15/12/2003.- 14 − Tener recuentos de plaquetas por debajo del valor inferior de la normalidad del laboratorio. − Tener una hemoglobinopatía S. Se consideran contraindicaciones temporales: − El embarazo, ya que tras el alumbramiento y una vez concluida la lactancia se puede ser dona nte − Los tratamiento anticoagulantes o antiagregantes (con aspirina, dipiridamol o similares), en función de la duración de los mismos. − El haber tenido contacto con material posiblemente contaminado (tatuajes, piercings, fribroscopios, etc.) 3.2. Sesión informativa predonación La reciente autorización para el empleo de PHSP de DnE como primera opción, hace que la gran mayoría de donantes registrados en REDMO no hayan sido informados de dicho procedimiento. Además, los Centro de Referencia (CR) desconoce el tipo de progenitores que va a solicitar el Centro de Trasplante (CT) en el momento de realizar el tipaje confirmatorio, por lo que tampoco pueden informar al donante con certeza sobre este aspecto en aquel momento. Por ello, cuando un CT solicita formalmente una donación de PHSP, la habitual sesión informativa realizada en el CR adquiere una especial relevancia. En dicha sesión, deberá explicarse detalladamente todo el procedimiento de movilización y aféresis, sus ventajas e inconvenientes, así como sus posibles afectos secundarios a corto y largo plazo. Esta información deberá ser lo más objetiva posible, dejando siempre abierta la posibilidad de donar progenitores de médula ósea. Para completar la información, deberá proporcionarse al donante el nuevo modelo de consentimiento informado y, siempre que sea posible, la guía del donante. Tras la información deben dejarse varios días de reflexión al donante para que pueda adoptar su decisión libremente. Si no acepta la donación de PHSP, pero sigue aceptando la donación de PH de médula ósea, deberá informarse inmediatamente a REDMO para que éste lo comunique al CT. Si acepta la donación de PHSP deberán realizarse los pasos que se indican a continuación: Protocolo de obtención de PHSP en el donante no emparentado; CNT, versión 1.3, aprobada 15/12/2003.- 15 3.3. Firma del consentimiento informado Dicha firma puede realizarse en el CR o, más habitualmente, en el Centro de Obtención (CO) si ambos no coinciden en una misma institución, en el momento de realizar la valoración predonación (ver a continuación). Debe recordarse que, si bien cada institución puede disponer de sus propios modelos de CI para la realización de maniobras invasoras, debe hacerse firmar además el CI oficial diseñado por REDMO siguiendo las recomendaciones de la WMDA vigente normativa 83 84 (ver anexos). Según la la obtención de PHSP sólo puede realizarse en los centros au- torizados por las Autoridades Sanitarias de la CCAA correspondiente. 3.4. Valoración médica del donante sano antes del inicio de la movilización. El responsable médico del CO designará un facultativo que se responsabilice de la información del donante, la firma del CI, el examen médico y la firma de la póliza de seguro a cargo de la Fundación Josep Carreras. Los estudios predonación deberán incluir: a) Breve historial clínico, prestando especial atención a antecedentes patológicos, intervenciones, alergias y medicaciones actuales b) Peso y altura c) Signos vitales: frecue ncia cardiaca, tensión arterial y temperatura d) Valoración de los accesos venosos Asimismo se realizarán las siguientes determinaciones analíticas: a) Hemograma (hemoglobina y hematocrito, leucocitos y recuento diferencial manual o a utomático, plaquetas) b) Bioquímica (VSG, creatinina, BUN, electrólitos, fosfatasa alcalina, transaminasas, bilirrubina, GGT, LDH, proteínas totales, albúmina, ferritina) c) Serologías víricas y luética: se repetirán en función del tiempo transcurrido entre la primera extracción y la realización de la aféresis (por su paralelismo con las donaciones de plaquetas mediante aféresis, parece aceptable emplear los estándares del CAT y dar validez a pruebas realizadas en los 1º días previos) (HIV1-2, HBsAg, anti-HBc, anti-HVC, IgG e IgM frente a CMV, VEB y toxoplasma, VDLR o similar). Por el momento la determinación del VHTLV1-2 sólo es necesaria realizarla en personas procedentes del área del Caribe. d) Prueba de embarazo (en mujeres en edad fértil 10 días antes de la administración de la primera dosis de G-CSF) e) Si existe la posibilidad de que el donante tenga una Hemoglobina S (lugar de origen, etnia) deberán hacerse los estudios pertinentes para confirmar dicha patoProtocolo de obtención de PHSP en el donante no emparentado; CNT, versión 1.3, aprobada 15/12/2003.- 16 logía. De estar presente, el donante debe ser excluido para la donación PHSP pero podrá proceder a la donación de PH de médula ósea f) Análisis básico de orina g) ECG y Rx tórax h) Grupo ABO y Rh y determinación de anticuerpos irregulares. 3.5. Pauta de movilización recomendada en los donantes no emparentados Si bien ha quedado demostrado que el aumento de dosis de G-CSF proporciona una mayor celularidad CD34+ 38, 39, 44, 45 , no se considera justificado su empleo en donantes sanos voluntarios. Por ello, la dosis de G-CSF a administrar es de 10-12 µg/kg/día por vía subcutánea durante 4 - 5 días en función del peso del receptor (ver gráfico). El G-CSF se administrará en zona deltoidea, muslos o abdomen, no debiéndose inyectar más de 2 mL en una misma localización. Se intentará administrar el G-CSF cada día a la misma hora. No existe acuerdo sobre el intervalo de tiempo ideal entre dosis de G-CSF y la aféresis del 5º día, pero suelen ser de 1 - 3 horas. A efectos prácticos, los únicos días de la semana en que es factible iniciar la movilización son los jueves y los viernes. De este modo, y teniendo en cuenta que deben preverse dos procedimientos de aféresis en todo receptor que pese más de 35 kg, los PHSP podrán ser trasplantados en martes o miércoles si el paciente se halla en Europa o en miércoles - jueves si se halla en EUA, Asia u Oceanía. No es recomendable iniciar el G-CSF otros días de la semana ya que entonces alguno de los exámenes o aféresis debería realizarse durante el fin de semana. Peso jueves >35 kg G1 >35 kg <35 kg G1 <35 kg viernes G2 G1 G2 G1 sábado G3 G2 G3 G2 domingo G4 G3 G4 G3 lunes G5 + A1 G4 A1 G4 martes A2 G5 + A1 miércoles A2 A1 Gx= día de G-CSF; Ax= día de aféresis Filgrastim está comercializado en jeringas precargadas de 0,5 mL con 300 µg o 480 µg, hecho que facilita su autoadministración. Lenograstim está comercializado en viales de 1 mL con 105 µg o 263 µg, debiéndose reconstituir el producto antes de su administración. La pauta de administración del G-CSF depende del peso del donante, siendo la recomendada para filgrastim a la dosis de 10 µg/kg/día: Protocolo de obtención de PHSP en el donante no emparentado; CNT, versión 1.3, aprobada 15/12/2003.- 17 Peso donante en kg 45 a 54 55 a 69 70 a 85 85 a 95 96 a 100 101 a 115 >116 Viales o jeringas de 300 µg 0 2 1 3 0 2 4 Viales o jeringas de 480 µg 1 0 1 0 2 1 0 Dosis diaria G-CSF µg/día 480 600 780 900 960 1080 1200 Antes de la administración de G-CSF debe haberse realizado un examen médico y analítico del donante (ver apartado 3.4). A pesar de ello es recomendable repetir un somero examen clínico (constantes), una analítica básica y si se trata de una mujer en edad fértil y con posibilidad de embarazo desde el anterior control analítico, una nueva prueba del embarazo. Se recomienda que la primera dosis de G-CSF se administre bajo control médico y que se observe al paciente durante 15 minutos. Si pasado este tiempo no hay signos locales ni sistémicos, no son necesarias posteriores observaciones; en caso contrario se procederá su tratamiento y se prolongará la observación 45 minutos más. Las siguiente dosis (días 2, 3 y 4) podrán ser administradas por el propio paciente, un familiar o algún miembro del área salud más cercana a su domicilio. Siempre y cuando ello no suponga un trastorno para el donante, la dosis diaria de G-CSF puede dividirse en dos dosis administradas cada 12 horas. En todos los casos el CO deberá proporcionar el producto al dona nte. En este supuesto el donante deberá disponer de un teléfono de contacto con alguna persona responsable del CO para poder comunicarle cualquier incidencia o consultarle cualquier d uda. 3.6. Tratamiento del los síntomas derivados de la administración G-CSF. Para los dolores óseos se emplearán paracetamol, ibuprofeno, naproxeno o analgésicos similares. Se evitarán fármacos que contengan ácido acetilsalicílico durante 15 días, en previsión de la plaquetopenia que pueden originar las aféresis. La aparición de síntomas persistentes y severos puede obligar a modificación o suspensión del tratamiento, según la pauta: Protocolo de obtención de PHSP en el donante no emparentado; CNT, versión 1.3, aprobada 15/12/2003.- 18 Sintomatología Severidad Dolor óseo Intolerable Náuseas Vómitos Ingesta escasa 2 – 5 en 24 horas > 5 en 24 horas Severa y persiste nte Cefaleas Insomnio Dificultad para dormir a pesar medicación ECOG Dosis de G-CSF 4 ↓ 5 µg/día; si no mejoran en 24 horas → suspender G-CSF >3 No administrar 2 ↓ 5 µg/día >3 No administrar >3 ↓ 5 µg/día; si no mejoran en 24 horas → suspender G-CSF ↓ 5 µg/día; si no mejoran en 24 horas → suspender G-CSF 3.7. Acceso venoso central En el 8% de los donantes será imposible efectuar las aféresis a través de la venas cubitales de ambos antebrazos siendo precisa la colocación de un acceso venoso central (18% de las mujeres y 2,5% de los hombres, según la experiencia del NMDP 25 ). En este supuesto deberá efectuarse una amplia sesión informativa con el donante, ofreciéndole todo tipo de detalles sobre los riesgos del procedimiento y la alternativa de obtener progenitores de medula ósea con carácter urgente. En todos los casos deberá firmar un CI adicional específico para dicha colocación 84. El acceso venoso se colocará preferentemente en la vena femoral (asociada a menos complicaciones) o, en su defecto, en la yugular interna derecha. El acceso siempre será colocado en un centro hospitalario y por personal experto en dicho procedimiento y, siempre que sea posible, bajo control angioradiográfico o ecográfico. En el supuesto de que un CO no disponga de estos medios para la colocación de la vía se contactará inmediatamente con REDMO para decidir conjuntamente la mejor forma de actuación. Siempre que se coloque una vía central debe de pla ntearse el ingreso hospitalario del donante, tanto para su adecuado control como para su confort. 3.8. Pautas para la realización de la aféresis Para la realización de la/las aféresis se seguirá la siguiente normativa: Inicio de las aféresis: Se iniciarán al 5º día del inicio de la movilización (ver a continuación). La 5ª dosis de G-CSF (en donaciones para pacientes de más de 35 kg) se administrará 1 - 3 horas antes del inicio de la aféresis. Controles pre y post aféresis: Se realizará un examen médico y analítico previo y posterior a la/las aféresis que incluya: Pre-aferesis: breve anamnesis, repaso de medicaciones tomadas recientemente, pulso, tensión arterial y temperatura; hemograma con fórmula y recuento de plaquetas, confirmación grupo ABO y Rh, recue nProtocolo de obtención de PHSP en el donante no emparentado; CNT, versión 1.3, aprobada 15/12/2003.- 19 to de CD34+. Post-aféresis: anamnesis sobre incidencias, hemograma con fórmula y recuento de plaquetas. Aspectos técnicos: - Se escogerá siempre al personal del centro extractor con más experiencia en la realización de procedimientos de aféresis. - El número de aféresis estará en función de la cantidad de células CD34+ que se considere óptima para el trasplante en función del peso del receptor, pero en ningún caso se realizarán más de dos aféresis en un donante voluntario no familiar. - Existen varios tipos de separadores celulares, todo ellos válidos para llevar a cabo la recolección. La elección de uno ú otro debe depender de la experiencia de cada centro. - El hematócrito de la fracción mononuclear suele ser inferior a 1%. En caso de incompatibilidad ABO deberá valorar se forma individualizada la cantidad de hematíes en función del peso del receptor para decidir si es necesario reducir el contenido de hematíes a fin de evitar hemólisis y reacciones postransfusionales. - Durante la aféresis es recomendable controlar el hemograma y el ionograma, en especial en lo que a la cifra de plaquetas, potasio y calcio se refiere. - Cada producto deberá tener un volumen final mínimo de 200 mL. Con esta medida se pretende asegurar la viabilidad del producto. Siempre que el tiempo entre obtención e infusión sea superior a 6 horas, es recomendable añadir plasma autólogo para que la concentración celular sea inferior a 200.000 células por mL. - Para la realización de la aféresis suele emplearse ACD-A a concentraciones citrato/sangre total =1:12 o 1:13. Está permitido emplear heparina para reducir la dosis de citrato pero en estos casos es conveniente añadir ACD-A a la bolsa inmediatamente después del procedimiento. Pauta de aféresis : Aunque muy variable en función del peso del donante, se puede calcular de forma aproximada el número de aféresis y volumen a procesar a partir del peso del receptor: Peso Administración Días Número de aféresis y receptor de G-CSF aféresis volumen a procesar ≤ 35 kg 4 dosis, días 1 - 4 5º Una aféresis de >12 litros >35–70 5 dosis, días 1 - 5 5º ± 6º Una aféresis de 18 – 20 litros o dos de 12 – 13 litros cada una >70 kg 5 dosis, días 1 - 5 5º y 6º Dos aféresis de 12 – 13 litros cada una Protocolo de obtención de PHSP en el donante no emparentado; CNT, versión 1.3, aprobada 15/12/2003.- 20 Este esquema consigue recolecciones adecuadas en el 95 % de los casos. El volumen total procesado no deberá ser superior a 3 – 4 volemias si se emplea ACD como anticoagulante y a 6 volemias si se combina con heparina. En cualquier caso el procedimiento nunca deberá prologarse más de 5 horas. Ajuste de las aféresis según la cifra de CD34+ solicitada . Es recomendable que se solicite al CT el rango de celularidad que aceptarían como válido (p. ej. 2,5 – 4 x10^6/kg). De este modo, es relativamente frecuente que una sola aféresis sea suficiente para alcanzar un valor dentro de este rango. Si se solicitan cifras fijas (p.ej. 4 x10^6/kg) es posible que se obligue a realizar una segunda aféresis, demorando la administración de los progenitores, cuando con la primera, de p.ej. 3 x10^6/ kg, hubiera sido más que suficiente. Ajuste de las aféresis según la trombocitopenia del donante. Los productos de aféresis contienen un elevado numero de plaquetas y el recuento plaquetario del donante disminuirá entre un 20 y 30% con cada aféresis. Por ello, antes y después de cada procedimiento se realizará un recuento plaquetario. Si el recue nto previo a la primera aféresis fuese <120.000/µL se puede monitorizar el recue nto durante el procedimiento, retrasar la aféresis 24 horas, o incluso pla ntearse suspender la recolección de PHSP y realizar una aspiración de médula ósea. Si después de la primera aféresis el recuento es <70.000/µL, no se podrá realizar la siguiente. Si después de la segunda aféresis el recuento es <100.000/µL se informará al dona nte del riesgo aumentado de sangrado o hematomas durante 7 d ías. Controles analíticos a efectuar en el producto de la aféresis. Cultivos bacterianos y fúngicos. Hematócrito, recuento plaquetar, recuento de células nucleadas y mononucleadas (Iinfocitos y monocitos), recuento de células CD34+ (CD3+ opcional), viabilidad celular (por el método empleado habitualmente en la institución). 3.9. Conservación de los PHSP El producto de la primera aféresis será mantenido entre 2 y 6 ºC hasta su recogida por parte del courier. Cuando se prevean 2 aféresis se acepta que el courier llegue a la ciudad donde se halle ubicado el CO la tarde-noche del día de la primera aféresis debiendo tener previstas dos posibilidades: 1) si se alcanzó la celularidad solicitada con un sólo procedimiento, le será entregado el producto a primera hora de la mañana del segundo día. Si, por contra, son precisas las dos aféresis le serán entregadas a mediodía del segundo día. No deben pasar más de 48 entre la hora de extracción de los PHSP y su infusión. Si se prevé una duración superior es reProtocolo de obtención de PHSP en el donante no emparentado; CNT, versión 1.3, aprobada 15/12/2003.- 21 comendable proceder a la congelación del producto o bien efectuar dos viajes uno con la primera unidad y otro con la segunda. Si no pudiera realizarse ninguno de los dos quedaría la alternativa de diluir el contenido de las bolsas con plasma autólogo y realizar el trasporte en nevera a 2 - 6 ºC 3.10. Etiquetado, embalaje, manipulación y trasporte de los PHSP Todos los aspectos relativos al etiquetado, embalaje y trasporte de los PHSP están detalladas en otro documento 85. Con todo, los principales formularios se hallan incluidos en los anexos de este documento. Toda manipulación de los PHSP de donante voluntario deberá realizarse en el CT, siendo las únicas permitidas: 1) la eliminación de plasma o glóbulos rojos en casos de incompatibilidad ABO, si bien esta no suele ser necesaria al contener dichos productos menos de 1 mL de hematíes por litro de sangre procesada, y 2) la depleción linfoide T o la selección positiva de células CD34+. No esta permitida la criopreservación de todo el producto obtenido, pero se permite la criopreservación de parte de él cuando se hayan obtenido celularidades CD34+ muy superiores a las solicitadas por el CT. Si el receptor es un paciente español REDMO deberá ser informado del posterior empleo de estos progenitores. 3.11. Notificación del procedimiento y controles del donante post-aféresis El CO deberá cumplimentar, una vez finalizado el procedimiento, la hoja de notificación incluida en los anexos de este documento y remitirla por FAX (96 197 32 81) al Dr Javier de la Rubia responsable de la recogida de dicha información a nivel Nacional. Al cabo de un mes de la donación y posteriormente cada año, durante un mínimo de 5 años, deberá efectuarse una analítica básica con hemograma (hemoglobina, hematocrito, leucocitos y recuento, plaquetas) y bioquímica (creatinina, BUN, FA, bilirrubina, LDH) en el CO o CR, de cuyo resultado se informará al Dr. de la Rubia mediante los impresos incluidos en los anexos de este documento. Adicionalmente, REDMO realizará el habitual seguimiento telefónico dirigido de las posibles incidencias post-donación, prestando especial atención a sintomatología clínica, medicamentos recibidos, estado de recuperación física. Si ésta no fuera completa se contactará semanalmente con el donante hasta que se encuentre perfectamente recuperado. Protocolo de obtención de PHSP en el donante no emparentado; CNT, versión 1.3, aprobada 15/12/2003.- 22 3.12. Controles del producto por parte del centro de trasplante. Se recomienda que el CT efectúe los siguientes estudios de los productos de aféresis antes de cualquier manipulación: volumen total del producto, cultivos bacterianos y fúngicos, hematocrito, recuento plaquetar, recuento de células nucleadas y mononucleadas (Iinfocitos y monocitos), recuento de células CD34+ (CD3+ opcional) y viabilidad del producto. 3.13. Segundas donaciones. Cada vez es más frecuente que se solicite una segunda donación para el mismo paciente por fallo de implante o por recidiva de la enfermedad. Para la segunda donación de PHSP se seguirá el mismo procedimiento recordando que, si bien suele ser bien tolerado, la celularidad obtenida suele ser menor que en la primera 86. Protocolo de obtención de PHSP en el donante no emparentado; CNT, versión 1.3, aprobada 15/12/2003.- 23 4.- BIBLIOGRAFÍA 1 Urbano-Ispizua A, Schmitz N, de Witte T, et al. Allogeneic and autologous transplantation for haematological diseases, solid tumours and immune disorders: definitions and current practice in Europe. Bone Marrow Transplant. 2002;29(8):639-46. 2 Memoria sobre la Actividad de Trasplantes de Progenitores Hematopoyéticos en España durante 2002. Organización Nacional de Trasplantes, Madrid, 2003. 3 Heldal D, Tjonnfjord G, Brinch L, et al.. A randomised study of allogeneic transplantation with stem cells from blood or bone marrow. Bone Marrow Transplant. 2000;25(11):1129-36. 4 Powles R, Mehta J, Kulkarni S, et al. Rowland A, Sirohi B, Tait D, Horton C, Long S, Singhal S. Allogeneic blood and bone-marrow stem-cell transplantation in haematological malignant diseases: a randomised trial. Lancet. 2000;355(9211):12317. 5 Blaise D, Kuentz M, Fortanier C, et al. 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Delayed effects of rhG-CSF mobilization treatment and apheresis on circulating CD34+ and CD34+ Thy-1dim CD38- progenitor cells, and lymphoid subsets in normal stem cell donors for allogeneic transplantation. Bone Marrow Transplant. 1996;18(6):1073-9. 51 Froberg MK, Garg UC, Stroncek DF, et al. Changes in serum osteocalcin and bone-specific alkaline phosphatase are associated with bone pain in donors receiving granulocyte-colony-stimulating factor for peripheral blood stem and progenitor cell collection. Transfusion. 1999;39(4):410-4. 52 Anderlini P, Przepiorka D, Seong D, et al. Clinical toxicity and laboratory effects of granulocyte-colony-stimulating factor (filgrastim) mobilization and blood stem cell apheresis from normal donors, and analysis of charges for the procedures. Transfusion. 1996;36(7):590-5. 53 Stroncek DF, Clay ME, Jaszcz W, et al. Collection of two peripheral blood stem cell concentrates from healthy donors. Transfus Med. 1999;9(1):37-50. 54 Canales MA, Arrieta R, Gomez-Rioja R, et al. Induction of a hypercoagulability state and endothelial cell activation by granulocyte colony-stimulating factor in peripheral blood stem cell donors. J Hematother Stem Cell Res. 2002;11(4):675-81. 55 Kuroiwa M, Okamura T, Kanaji T, et al. Effects of granulocyte colony-stimulating factor on the hemostatic system in healthy volunteers. Int J Hematol. 1996;63(4):311-6. 56 Cavallaro AM, Lilleby K, Majolino I, et al. Three to six year follow-up of normal donors who received recombinant human granulocyte colony-stimulating factor. Bone Marrow Transplant. 2000;25(1):85-9. 57 Martinez C, Urbano-Ispizua A, Mazzara R, et al. Granulocyte colony-stimulating factor administration and peripheral blood progenitor cells collection in normal donors: analysis o f leukapheresis-related side effects. Blood. 1996;87(11):4916-7. 58 Majolino I, Cavallaro AM, Bacigalupo A, et al. Mobilization and collection of PBSC in healthy donors: a retrospective analysis of the Italian Bone Marrow Transplantation Group (GITMO). Haematologica. 1997;82(1):47-52. Protocolo de obtención de PHSP en el donante no emparentado; CNT, versión 1.3, aprobada 15/12/2003.- 28 59 de la Rubia J, Martinez C, Solano C, et al. Administration of recombinant human granulocyte colony-stimulating factor to normal donors: results of the Spanish National Donor Registry. Spanish Group of Allo-PBT. Bone Marrow Transplant. 1999;24:723-8 60 Parkkali T, Volin L, Siren MK, Ruutu T. Acute iritis induced by granulocyte colony-stimulating factor used for mobilization in a volunteer unrelated peripheral blood progenitor cell donor. Bone Marrow Transplant. 1996;17(3):433-4. 61 Cole DJ, Sanda MG, Yang JC, et al. Phase I trial of recombinant human macrophage colony-stimulating factor administered by continuous intravenous infusion in patients with metastatic cancer. 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Protocolo de obtención de PHSP en el donante no emparentado; CNT, versión 1.3, aprobada 15/12/2003.- 29 71 Hasenclever D, Sextro M. Safety of AlloPBPCT donors: biometrical considerations on monitoring long term risks. Bone Marrow Transplant. 1996;17 Suppl 2:S2830. 72 Majolino I, Buscemi F, Scime R, et al. Treatment of normal donors with rhG-CSF 16 micrograms/kg for mobilization of peripheral blood stem cells and their apheretic collection for allogeneic transplantation. Haematologica. 1995;80(3):219-26. 73 Kobbe G, Soehngen D, Heyll A, et al. Large volume leukapheresis maximizes the progenitor cell yield for allogeneic peripheral blood progenitor donation.J Hematother. 1997;6(2):125-31. 74 Ringden O, Remberger M, Runde V, et al. Faster engraftment of neutrophils and platelets with peripheral blood stem cells from unrelated donors: a comparison with marrow transplantation. Bone Marrow Transplant. 2000;25(Suppl 2):S6-8. 75 Blau IW, Basara N, Lentini G, et al. 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ATG as part of the conditioning regimen reduces transplant-related mortality (TRM) and improves overall survival after unrelated stem cell transplantation in patients with chronic myelogenous leukemia (CML). Bone Marrow Transplant. 2003;32(4):355-61. 80 Bornhauser M, Platzbecker U, Theuser C, et al.CD34+-enriched peripheral blood progenitor cells from unrelated donors for allografting of adult patients: high risk of graft failure, infection and relapse despite donor lymphocyte add-back. Br J Haematol. 2002;118(4):1095-103. 81 Maris MB, Niederwieser D, Sandmaier BM, et al. HLA-matched unrelated donor hematopoietic cell transplantation after nonmyeloablative conditioning for patients with hematologic malignancies. Blood. 2003;102(6):2021-30. Protocolo de obtención de PHSP en el donante no emparentado; CNT, versión 1.3, aprobada 15/12/2003.- 30 82 Wong R, Giralt SA, Martin T, et al. Reduced intensity conditioning for unrelated donor hematopoietic stem cell transplantation as treatment of myeloid malignancies in patients older than 55 years of age. Blood. 2003 Jul 3 [Epub ahead of print] 83 Real Decreto 411 /1996, de 1 de Marzo, por el que se regulan las actividades relativas a la utilización de tejidos humanos. 84 Rosenmayr A, Hartwell L, Egeland T. Informed Consent - suggested procedures for informed consent for unrelated haematopoietic stem cell donors at various stages of recruitment, donor evaluation, and donor workup. Bone Marrow Transplant. 2003;31(7):539-45. 85 Recomendaciones para la extracción y trasporte de los progenitores hematopoyéticos obte nidos de médula ósea / sangre periférica de donantes no emparentados. Comisión Nacional de Trasplante Hematopoyético, Madrid, 29-8-2001. 86 De la Rubia J, Arbona C, Del Canizo C, et al. Second mobilization and collection of peripheral blood progenitor cells in healthy donors is associated with lower CD34(+) cell yields. J Hematother Stem Cell Res. 2002;11:705-9. Protocolo de obtención de PHSP en el donante no emparentado; CNT, versión 1.3, aprobada 15/12/2003.- 31 Anexo 1: INFORMACIÓN SOBRE LA DONACIÓN VOLUNTARIA DE PROGENITORES HEMATOPOYETICOS PROCEDENTES DE SANGRE PERIFERICA Tal como se le informó en el momento de registrase como donante voluntario en REDMO y, sI fue necesaria, en eL momento de efectuar una nueva extracción de sangre para realizar tipaje confirmatorio y saber si ha tenido alguna enfermedad infecto-contagiosa, existe un paciente en algún lugar del mundo que puede beneficiarse de su donación de progenitores hematopoyéticos dado que ambos presentan un sistema mayor de histocompatibilidad muy similar. Debe saber que el centro de trasplante ha solicitado la obtención de progenitores hematopoyéticos de sangre periférica por considerar que son los mejores para dicho paciente. Si sigue estando de acuerdo con la donación, lea atentamente la información que le proporcionamos a continuación sobre este procedimiento, consulte cualquier duda con el personal del Centro de Referencia o del Centro de Obtención y, finalmente, firme el documento de consentimiento informado en presencia de un testigo. Sobre la donación de progenitores de sangre periférica En condiciones normales, las células madre se localizan en la médula ósea pero se pueden hacer circular por la sangre mediante la administración de unos fármacos denominados factores de crecimiento hematopoyético. Para realizar este procedimiento unos días antes de la donación se efectuará en el Centro de Obtención más próximo a su domicilio: 1) Una revisión médica completa 2) Una analítica completa y un electrocardiograma para valorar el estado de su organismo. 3) Suscribir una póliza de seguros, a cargo de la Fundación Josep Carreras, para cubrir cualquier incidencia durante o después de la donación. Unos días antes de la donación se le administraran los factores de crecimiento hematopoyético por vía subcutánea (por lo general en el antebrazo). Deberá recibirlos cada 24 horas durante 4 -5 días. El único efecto secundario relevante de la administración de los factores de crecimiento hematopoyético es el dolorimiento generalizado de huesos y músculos (como en un proceso gripal) que mejora con calmantes suaves. Aunque se ha suscitado la posibilidad de que pudieran alterar la normal fabricación de la sangre a largo plazo, este efecto no ha podido ser demostrado a pesar del seguimiento de muchos donantes d urante años. El día de la donación se le colocará en una confortable camilla anatómica, se le pinchará una vena del brazo para obtener sangre, y se hará pasar esta sangre a Protocolo de obtención de PHSP en el donante no emparentado; CNT, versión 1.3, aprobada 15/12/2003.- 32 través de unas máquinas denominadas separadores celulares. Estas máquinas son unas centrífugas especiales que recogen las células madre y devuelven el resto de la sangre al donante a través de una vena del otro brazo. La duración del proceso oscila entre 3 y 4 horas, pudiéndose repetir al día siguiente si se precisan más células. Los posibles efectos secundarios de la obtención de los progenitores son: − Calambres y hormigueos transitorios debidos al empleo de citrato para que la sangre circule sin coagularse por el interior de los separadores celulares. - Una disminución de la cifra de plaquetas y de glóbulos blancos que no produce síntomas y que se recupera en 1 ó 2 semanas. El 8% de los donantes no dispone de venas de suficiente tamaño para poder reali zar este procedimiento. Esta circunstancia puede ser prevista con antelación y permite al donante decidir si acepta la colocación de un catéter venoso central o prefiere realizar una donación de médula ósea. Con todo, en ocasiones puede suscitarse este problema en el mismo momento de la donación. La colocación de un catéter central comporta cierto riesgo ya que es necesario pinchar una vena de la ingle o el cuello. La complicación más frecuente es un hematoma en la zona de la punción, pero en el 1% de los casos pueden producirse complicaciones más severas. Por ello se evita su colocación siempre que sea posible. La donación se realiza habitualmente de forma ambulatoria, tan sólo en el caso de precisar la colocación de un catéter puede plantearse un ingreso hospitalario para un mayor confort del donante. La donación de sangre periférica no comporta ninguna compensación económica, si bien REDMO costea los gastos que pueda haber originado al donante. De igual modo, la donación es siempre anónima tanto para el donante como para el receptor. Todo donante debe recordar que es posible que al cabo de unas semanas o meses se le solicite una segunda donación para el mismo paciente por haberse producido complicaciones en su evolución (fallo de implante, recidiva de la enfermedad). Protocolo de obtención de PHSP en el donante no emparentado; CNT, versión 1.3, aprobada 15/12/2003.- 33 ANEXO 2: CONSENTIMIENTO INFORMADO PARA LA DONACION VOLUNTARIA DE PROGENITORES HEMATOPOYETICOS PROCEDENTES DE SAN GRE PERIFERICA ……………………………………………………………………………………………….. Primer apellido Segundo Apellido ……………………………………………………………………………………………… Nombre DNI Fecha de nacimiento ……………………………………………………………………………………………… Calle/Plaza nº Bloque Escalera Piso Puerta ……………………………………………………………………………………………….. Código Postal Ciudad Provincia ……………………………………………………………………………………………… Teléfono/s de contacto e-mail Declaro: - Acceder a ser donante voluntario de progenitores hematopoyéticos de sangre periférica. - Entender que toda la información referente a mi persona será tratada de forma confidencial y codificada de manera que quede protegida mi identidad *. - Aceptar que me realicen un adecuado examen clínico, así cómo aquellas determinaciones analíticas que descarten enfermedades infecciosas trasmisibles, en especial HIV -SIDA y Hepatitis B y C, antes de proceder a la extracción de estas células. - Aceptar la administración del factor estimulante de colonias granulocíticas (G-CSF) por vía subcutánea durante 4-5 días y posteriormente me sean extraídas células progenitoras hematopoyéticas mediante procedimientos de aféresis. - Entender que estas células serán utilizadas para realizar un trasplante para un paciente que lo precisa. - Entender que no recibiré ninguna compensación económica ni de ningún otro tipo por la donación. - Conocer que todos los gastos que le ocasione el proceso de la donación le serán costeados por el REDMO. Protocolo de obtención de PHSP en el donante no emparentado; CNT, versión 1.3, aprobada 15/12/2003.- 34 - Conocer que el REDMO suscribirá un seguro de accidente y vida por cualquier motivo que cubrirá un periodo de 1 año a partir de la fecha de la firma del presente consentimiento. - Aceptar que se me realice un seguimiento clínico adecuado por el hecho de ser donante de progenitores hematopoyéticos de sangre periférica. Este seguimiento clínico consiste en la realización de controles analíticos anuales durante un mínimo de 5 años tras la administración del factor estimulante de colonias granulocíticas (G-CSF). - Reconocer que he leído y comprendido toda la información dada, estoy satisfecho de la información recibida, he podido formular todas las preguntas que he creído conveniente y me han aclarado todas las dudas planteadas. En consecuencia doy mi consentimiento para la donación de progenitores hematopoyéticos procedentes de sangre periférica. En……………………..a………..de……………………de ………………………………. Firma del donante……………………………………………………………… Nombre y firma del testigo…………………………………………………… Nombre y firma del médico que informó…………………………………………. (*) En cumplimiento de la Ley Orgánica 15/1999 del 13 de Diciembre de Protección de Datos de carácter Personal. Protocolo de obtención de PHSP en el donante no emparentado; CNT, versión 1.3, aprobada 15/12/2003.- 35 ANEXO III REDMO José Carreras International Leukaemia Foundation Muntaner, 383 08021 Barcelona. Spain. Tel: 34-3-414 55 66. Fax: 34-3-201 05 88 PRESCRIPTION FOR PERIPHERAL BLOOD STEM CELL COLLECTION Last Name Please, fill in block letters all the requested data and fax to REDMO First Name Patient I D nº Patient's Registry Transplant Centre Donor's Code Donor's Registry 2. PROPOSED DATES Preferred collection date: Manipulation method Date of transplantation 3. SAMPLES REQUESTED Al time of physical exam At time of PBSC Collection ml. EDTA ml. EDTA ml. ACD ml. ACD ml. Heparine ml. Heparine ml no anticoagulant ml. no anticoagulant CPDA: Buffy-coat: Heparin-blood (units/ml) Date of Shipment: Transplant Center: Address: Tel. / Fax : 4. PERIPHERAL BLOOD STEM CELL REQUESTED Required CD34+ cells/kg x 10 Recipient weight: 6 Kg Comments Transplant Physician: 5. DATE OF REQUEST 6. SIGNATURE (dd/mm/yy) Protocolo de obtención de PHSP en el donante no emparentado; CNT, versión 1.3, aprobada 15/12/2003.- 36 ANEXO IV REDMO Muntaner, 383 José Carreras International Leukaemia Foundation 08021 Barcelona. Spain. Tel: 34-3-414 55 66. Fax: 34-3-201 05 88REDMO PERIPHERAL BLOOD HARVEST REPORT PATIENT Patient´s name: Transplant center: Patient ID#: Courier´s name: DONOR Donor ID# Weight (kg): Sex: Blood group: Date of birth: PERIPHERAL BLOOD MOVILIZATION AND COLLECTION DETAILS: Collection center: Harvest physician Address of collection center: Phone no: Fax no: Onset of mobilization Drug (s) used/dose Date of collection Apheresis system machine Venous access Blood volume processed Time collection started Time collection finished Total number of bags Total volume collected Total number nucleated cells collected Total number CD34 cells Total CD3 cells Red cell volume Total number of platelets Any problem with donor? Any drug additional? Anticoagulant used Any changes in apheresis product requeriments? If yes, please specify: Any changes in peripheral samples requested? If yes, please specify: Any processing/manipulation of apheresis product? If yes, please specify: Number of apheresis procedure Need additional apheresis? Name of person handing apheresis product to currier Additional comments: Harvest physician´s signature: Date: Protocolo de obtención de PHSP en el donante no emparentado; CNT, versión 1.3, aprobada 15/12/2003.- 37 ANEXO V FORMULARIO DEL EMBALAJE Y ETIQUETADO DE LA MEDULA OSEA/ SANGRE PERIFERICA . VERIFICACION Este formulario es empleado para asegurar que la MO/SP esta correctamente almacenada , etiquetada y documentada. Debes de responder a todos los items para indicar su verificación o “NO” indicar ausencia de información o no realizado. para I. Código donante:----------------------------------------------Código receptor:------------------------------A. Tipo de producto: Médula ósea: Sangre periférica : SI SI NO NO B. Volumen total:__________ ml C. Bolsas y Contenedor exterior: Numero de bolsas: _______ 1.________2._________3.___________ Volumen total por bolsa: Están las bolsas herméticamente selladas: Las bolsas estén introducidas dentro de un contenedor rígido Temperatura :__________ºC Lleva bolsas de gel congelado o hielo (no usar hielo seco) SI SI NO NO SI NO SI SI NO NO Día y hora de la extracción: Anticoagulante y volumen Otros aditivos: Persona encargada de recoger la MO/ SP en el centro de TPH Nombre y dirección del hospital trasplantador Teléfono del centro de trasplante Nombre del donante y centro extractor ( la contestación ha de ser NO) SI SI SI SI SI SI SI NO NO NO NO NO NO NO Etiquetado de los tubos de muestras de sangre del donante: Código del donante y Código del receptor: Tipo de muestra que contiene: Día y hora de la extracción Nombre del donante y centro extractor ( la contestación ha de ser NO) SI SI SI SI NO NO NO NO SI SI NO NO SI SI SI SI SI SI SI SI NO NO NO NO NO NO NO NO II. Etiquetado externo: La etiqueta contiene: “Medula ósea / Sangre periférica movilizada para trasplante” Son correctos los códigos del donante y el receptor: III.- IV. Documentación: Hoja prescripción de la MO/SP Esta correcto el código del donante Esta correcto el código del receptor Serología del donante: Hoja de extracción de la MO/SP: Esta correcto el código del donante Esta correcto el código del receptor Autorización entrada de la MO/SP del Ministerio Sanidad Nombre, dirección y teléfono del centro de TPH Nombre, dirección y teléfono del centro extractor Telefono REDMO y ONT He examinado el contenedor, las bolsas de MO/SP y los tubos con muestras de sangre y he verificado que se encuentran adecuadamente etiquetados y almacenados. X__________________________ _________________________ Firma del currier Fecha Protocolo de obtención de PHSP en el donante no emparentado; CNT, versión 1.3, aprobada 15/12/2003.- 38 Anexo VI.- Registro de Donantes movilizados con G-CSF. Hoja de recogida de Datos a la Movilización. (ver archivo PDF anexo) Protocolo de obtención de PHSP en el donante no emparentado; CNT, versión 1.3, aprobada 15/12/2003.- 39 Registro de Donantes Movilizados con G-CSF Hoja de Recogida de Datos a la Movilización Hospital#¿Nombre? Nº Registro #¿Nombre? consecutivo Datos Personales Nombre #¿Nombre? (opcional) 1 = Singénico 2 = HLA idéntico (hermano) 1 = Hombre 3 = HLA idéntico (familiar) Iniciales D.#¿Nombre?Iniciales R. #¿Nombre?Sexo #¿Nombre? Donante #¿Nombre? 2 = Mujer 4 = HLA no idéntico (familiar) 5 = HLA idéntico (no familiar) Edad #¿Nombre? Nº Embarazos #¿Nombre? Peso#¿Nombre?Kg Peso receptor#¿Nombre?Kg 6 = HLA no idéntico (no familiar) Analítica Pre-movilización #¿Nombre? Fecha de extracción día Pos Serología Vírica ( marcar con una X) mes Hb #¿Nombre? año Bilirrubina #¿Nombre? g/dl mg/dl Leucocitos #¿Nombre? x 10 9/L GOT #¿Nombre? UI/L CMV Plaquetas #¿Nombre? x 10 9/L GPT #¿Nombre? UI/L VHB Glucosa #¿Nombre? mg/dl GGT #¿Nombre? UI/L VHC Creatinina #¿Nombre? mg/dl LDH #¿Nombre? UI/L VEB Ac. Urico #¿Nombre? mg/dl F. Alcalina #¿Nombre? UI/L Neg Movilización Ciclo de Movilización #¿Nombre? F. de Inicio ( Debe ser 1) 1 = Filgrastim Tipo #¿Nombre? 2= G-CSF #¿Nombre? día mes F. de Fin año #¿Nombre? día mes año #¿Nombre? Dosis#¿Nombre?( µg/Kg/día) Dosis/día Número de días#¿Nombre? Aféresis 1 = Periférica Vía #¿Nombre? 2 = Central Si Vía Central Describir Motivo: Nº de Aféresis#¿Nombre? Volemia #¿Nombre? F. de Inicio #¿Nombre? F. de Fin #¿Nombre? día mes año día mes año #¿Nombre? Resultados Aféresis (En valores absolutos) 1ª Aféresis 2ª Aféresis Volumen procesado ml #¿Nombre? #¿Nombre? #¿Nombre? Vol. bolsa recolección ml #¿Nombre? #¿Nombre? #¿Nombre? 9 #¿Nombre? #¿Nombre? #¿Nombre? Leucocitos bolsa de recolección x 10 /l CD3+ CD34+ x 10 8 x 10 7 Total 3ª Aféresis #¿Nombre? #¿Nombre? #¿Nombre? #¿Nombre? #¿Nombre? #¿Nombre? Volumen procesado #¿Nombre? ml 8 CD3+#¿Nombre?x 10 CD34+#¿Nombre?x 10 Analítica Post-movilización Glucosa #¿Nombre? Leucocitos Máxima #¿Nombre? x 109 /L 9 Plaquetas Mínima #¿Nombre? x 10 /L Creatinina #¿Nombre? Hb Mínima #¿Nombre? g/dl Ac. Urico #¿Nombre? F. Alcalina #¿Nombre? UI/L Bilirrubina #¿Nombre? mg/dl GOT #¿Nombre? UI/L mg/dl GPT #¿Nombre? UI/L mg/dl GGT #¿Nombre? UI/L mg/dl LDH #¿Nombre? UI/L Complicaciones Efectos adversos #¿Nombre? 0 = No 1 = Sí, sin tratamiento 2 = Sí, con tratamiento 3 = Sí, ¿tratamiento? Si procede, anotar los días hasta alcazar la actividad normal en comentarios Descripción: ( marcar con una X) mes F. de Fin año día mes año Fiebre #¿Nombre? #¿Nombre? Cefaleas #¿Nombre? #¿Nombre? Mialgias/Altralgias #¿Nombre? #¿Nombre? Náuseas/Vómitos #¿Nombre? #¿Nombre? Otros #¿Nombre? #¿Nombre? (ir a comentarios) Comentarios #¿Nombre? F. de Inicio día 7 Registro de Donantes Movilizados con G-CSF Hoja de Seguimiento Hospital #¿Nombre? Controles 1 y 2 Versión Julio-98 Nº Registro Datos Personales (opcional) Nombre Iniciales Iniciales receptor Donante 1 = Hombre 2 = Mujer Sexo Fecha de la última Aféresis: 1 = Singénico 2 = HLA idéntico (hermano) 3 = HLA idéntico (familiar) 4 = HLA no idéntico (familiar) 5 = HLA idéntico (no familiar) 6 = HLA no idéntico (no familiar) 1º Control Analítico ( 2-4 Semanas Post-Aféresis ) día mes año Fecha del primer control analítico: g/dl Hb x 10 9/L Leucocitos 9 x 10 /L Plaquetas mg/dl Glucosa Creatinina mg/dl GOT UI/L Ac. Urico mg/dl GPT UI/L Bilirrubina mg/dl GGT UI/L F. Alcalina UI/L LDH UI/L Exploración Física ( 2-4 Semanas Post-Aféresis ) Describir: 2º Control Analítico ( 8-12 Meses Post-Aféresis ) día mes año Fecha del control analítico: g/dl Hb x 10 9/L Leucocitos 9 x 10 /L Plaquetas mg/dl Glucosa Creatinina mg/dl GOT UI/L Ac. Urico mg/dl GPT UI/L Bilirrubina mg/dl GGT UI/L F. Alcalina UI/L LDH UI/L Exploración Física ( 8-12 Meses Post-Aféresis ) Describir: Ingresos Hospitalarios Durante este Periodo ( 0-12 Meses ) 0 = No 1 = Si Ingresos hospitalarios: Describir: Poner fechas, motivo de ingreso, número de días ... Nº de Ingresos hospitalarios: Status: 1 = Vivo 2 = Muerto 3 = Perdido Fecha de última visita o muerte: Describir en comentarios día mes año Comentarios Registro de Donantes Movilizados con G-CSF Hoja de Seguimiento Hospital #¿Nombre? Controles 3 y 4 Versión Julio-98 Nº Registro Datos Personales (opcional) Nombre Iniciales Iniciales receptor Donante 1 = Hombre 2 = Mujer Sexo Fecha de la última Aféresis: 1 = Singénico 2 = HLA idéntico (hermano) 3 = HLA idéntico (familiar) 4 = HLA no idéntico (familiar) 5 = HLA idéntico (no familiar) 6 = HLA no idéntico (no familiar) 3º Control Analítico ( 24 meses Post-Aféresis ) día mes año Fecha del primer control analítico: g/dl Hb x 10 9/L Leucocitos 9 x 10 /L Plaquetas mg/dl Glucosa Creatinina mg/dl GOT UI/L Ac. Urico mg/dl GPT UI/L Bilirrubina mg/dl GGT UI/L F. Alcalina UI/L LDH UI/L Exploración Física ( 24 Meses Post-Aféresis ) Describir: 4º Control Analítico ( 36 Meses Post-Aféresis ) día mes año Fecha del control analítico: g/dl Hb x 10 9/L Leucocitos 9 x 10 /L Plaquetas mg/dl Glucosa Creatinina mg/dl GOT UI/L Ac. Urico mg/dl GPT UI/L Bilirrubina mg/dl GGT UI/L F. Alcalina UI/L LDH UI/L Exploración Física ( 36 Meses Post-Aféresis ) Describir: Ingresos Hospitalarios Durante este Periodo ( 12 a 36 Meses Post-Aféresis) 0 = No 1 = Si Ingresos hospitalarios: Describir: Poner fechas, motivo de ingreso, número de días ... Nº de Ingresos hospitalarios: Status: 1 = Vivo 2 = Muerto 3 = Perdido Fecha de última visita o muerte: Describir en comentarios día mes año Comentarios Registro de Donantes Movilizados con G-CSF Hoja de Seguimiento Hospital #¿Nombre? Controles 5 y 6 Versión Julio-98 Nº Registro Datos Personales (opcional) Nombre Iniciales Iniciales receptor Donante 1 = Hombre 2 = Mujer Sexo Fecha de la última Aféresis: 1 = Singénico 2 = HLA idéntico (hermano) 3 = HLA idéntico (familiar) 4 = HLA no idéntico (familiar) 5 = HLA idéntico (no familiar) 6 = HLA no idéntico (no familiar) 5º Control Analítico ( 48 meses Post-Aféresis ) día mes año Fecha del primer control analítico: g/dl Hb x 10 9/L Leucocitos 9 x 10 /L Plaquetas mg/dl Glucosa Creatinina mg/dl GOT UI/L Ac. Urico mg/dl GPT UI/L Bilirrubina mg/dl GGT UI/L F. Alcalina UI/L LDH UI/L Exploración Física ( 48 Meses Post-Aféresis ) Describir: 6º Control Analítico ( 60 Meses Post-Aféresis ) día mes año Fecha del control analítico: g/dl Hb x 10 9/L Leucocitos 9 x 10 /L Plaquetas mg/dl Glucosa Creatinina mg/dl GOT UI/L Ac. Urico mg/dl GPT UI/L Bilirrubina mg/dl GGT UI/L F. Alcalina UI/L LDH UI/L Exploración Física ( 60 Meses Post-Aféresis ) Describir: Ingresos Hospitalarios Durante este Periodo ( 48 a 60 Meses Post-Aféresis) 0 = No 1 = Si Ingresos hospitalarios: Describir: Poner fechas, motivo de ingreso, número de días ... Nº de Ingresos hospitalarios: Status: 1 = Vivo 2 = Muerto 3 = Perdido Fecha de última visita o muerte: Describir en comentarios día mes año Comentarios