BASES MOLECULARES DE LAS ACCIONES

BASES MOLECULARES DE LAS ACCIONES DE LA INSULINA
La insulina es una hormona pepitidica, característica principalmente del estado postprandial. Es liberada por los islotes de Langerhans específicamente de las células beta del
páncreas endocrino. Está encargada de proporcionar energía para controlar el metabolismo
(carbohidratos, lípidos) además es encargada de mantener la glicemia en un rango normal,
entre 80 -105 mg/dl.
La insulina es capaz de desencadenar varias vías de señalización intracelular, inicia
cuando la insulina se une a la subunidad alfa del IR (receptor de insulina) sufriendo un cambio
conformacional que transmite por continuidad a la subunidad beta, donde ocurrirá la
fosfoliración cruzada en residuos de Tyr.
Si se presenta alguna ineficiencia durante esta respuesta se puede denominar
RESISTENCIA A LA INSULINA, la cual está relacionada con manifestaciones patológicas,
como es el caso de la diabetes mellitus tipo 2 (DM2).
La cascada de la insulina, inicia su respuesta cuando interactúa con el ligando (insulina)
formando el complejo HORMONA-RECEPTOR.(H-R)
El receptor de insulina (IR) es una glicoproteína heterotetramerica con actividad quinasa
intrínseca. Compuesta por 2 subunidades alfa y dos subunidades beta. Las subunidades alfa
están localizadas en la periferia y es el sitio de unión y de interacción inicial con el ligando
(insulina), seguidamente las subunidades beta presentan 2 porciones: una porción extracelular
y una su porción intracelular. En la cual la porción intracelular presenta tres regiones definidas
en cuanto a su función: 1) R. yuxtamembranal: transmite la señal hacia los residuos de Tyr 2)
R. reguladora: realiza la autofosfoliracion cruzada en residuos de Tyr 3) R. con sitio de
fosfoliracion: posee principalmente el papel regulador y no interviene en la señalización del
receptor.
Cuando la insulina interactúa con IR en las dos subunidades alfa periféricas sufre un
cambio conformacional el cual se transmite, y permite que a las subunidades beta
transmembrana que presentan actividad tirosina quinasa, se activen, la cual produce la
autofosfoliracion cruzada en residuos de Tyr fosfolirando y activando a IRS-1. Por
consiguiente, el encendido de la cascada de la insulina desencadenan dos vías de
señalización celular:
1)
Via de la MAP Quinasas: NO participan en la regulación del
transporte de insulina, si no, en la transcripción de genes
principalmente
2)
Vía de la PI3Q: es el principal mecanismo por el cual, la insulina
ejerce funciones vitales en el metabolismo de glucosa y lípidos.
1) Vía de señalización de las MAP quinasas:
NO participan directamente en la regulación de la insulina, si no que, son responsables de la
expresión genética
2) Vía de la PI3Q: (FOTO)
Representa la vía principal que ejerce el transporte de glucosa. Se inicia cuando el IRS-1 se
fosfolira.
Las PI3Q son dímeros de proteínas, que están formados por: 2 subunidades reguladoras las
cuales contiene los dominios SH2 y permiten que se unan a IRS-1 y 2 subunidades catalíticas.
Cuando IRS-1 interacción con las subunidades reguladoras sufre un cambio conformacional que
permite activar las subunidades catalíticas de PI3Q.
La PI3Q activa, genera el fosfolípidos de membrana, PIP2 que se encuentra anclada ella. El PIP3
sirve como sitio de unión para PDK a cual sufre un cambio conformacional producto de la
interacción no covalente con PIP3, que es capaz de fosfolirar y activar a PKB.
La PKB es fundamental para esta vía de señalización ya que a través de su activación, ella va a
ser capaz de fosforilar una lista de sustratos en respuesta a la insulina, para poder mantener la
homeostasis energética de los tejidos necesarios. Entre las cuales, es capaz de activar las
fosfodiesterasa, enzimas que catalizan la formación de AMP lineal a partir de AMPc.
También, la PKB fosfolira de manera directa a GSQ3, la cual en su estado activo, desfosforilado,
va a fosfolirar a la GS inhibiéndola. Por otro lado las fosfatasas activadas por la PKB van a
desfosfolirar a la GS activándola
Regulación del transporte de glucosa
El transporte de la glucosa se da principalmente cuando PKB esta activa, por una serie de
procesos intracelulares es capaz de promover la translocación de transportadores de glucosa en
vesículas, GLUT4, desde el interior celular hasta la membrana plasmática favoreciendo la entrada
de glucosa a la célula.
Los transportadores GLUT4 dependen de algunos mecanismos relacionados con la
AS160, la cual es una proteína que en estado activo, es decir desfosfolirado es capaz de inhibir la
exocitosis del transportador de glucosa, pero AS160 fosfolirado se encuentra inactivo, la cual
aumentara la actividad del transportador de glucosa.
Existe también una vía independiente de la PI3Q que involucra a la proteína CBL con sus
proteínas adaptadoras APS y CAP crean el complejo CBL/APS/CAP que permite entre varios
procesos producir la translocación del transportador de GLUT4.
Mecanismos de regulación de la señal de insulina
Para el funcionamiento adecuado a la respuesta de insulina, es necesaria la regulación adecuada
para promover el funcionamiento metabólico correcto.
a) Regulación a nivel de IR
Una vez que se forma el complejo H-R, son introducidos hacia los endosomas principalmente en
vesículas, IR se disocia de la insulina. Y la insulina es degradada por enzimas insulinazas y el IR
es reciclado hacia la membrana plasmática. No obstante cuando el estimulo por medio de la
insulina es prolongado el IR se transporta a los lisosomas para su degradación. Este mecanismo
de regulación es determinante para la sensibilidad celular con la insulina.
Acción de Proteínas fosfatasas de Tyr (PTPs)
Existe un mecanismo de regulación actual, en cuanto al control de insulina, que esta sujeto a
varios tipos de estudios el cual consiste en desfosfolirar los residuos de Tyr en el IR a causa de la
activación de PTP.
Las PTPs pueden clasificarse en: PTPs de membrana y citosólicas. Las PTPs de membrana son
importantes para la regulación de la fosfoliración del IR ya que se ha observado una proteína, LAR
(relacionada con antígenos), la cual se encarga de interactuar con IR y desfosfolirarla. Las PTPs
citosólicas: la PTP-1B juegan un papel mas importante, ya que no solo disminuye la señal de la
insulina cuando se encuentra sobre pronunciada si no que también se asocia a IR, además se
encarga de disminuir la incorporación de insulina a los tejidos.
Otra PTPs citosólicas, pero diferente a la PTP-1B se encuentra la SHP-2 la cual puede tener
efectos positivos y negativos en el mecanismo de la insulina. En la acción negativa por parte de la
SHP-2 se encuentra que, se une al IR y a IRS-1 inactivando por desfosfoliración a ambas
proteínas, pero también existen evidencias de que SHP-2 actúa de manera positiva en la
activación de Ras/MAPQ. Sin embargo se encuentra la necesidad de estudios más concretos y
profundos de la SHP-2 en la acción y regulación que ejerce la insulina en el metabolismo.
Fosfoliración en residuos de Ser/Thr
Cuando ocurre la fosfoliración en residuos de Ser/Thr ocurre como respuesta al estimulo de
insulina que guía la señalización intracelular, entonces si se aumenta la fosfoliración de Ser/Thr en
el IR altera la respuesta a la insulina.
También, se encuentra sujeto a diversos estudios la participación de la PKC con actividad quinasa
en la regulación del IR, ya que controla la fosfoliración en la región yuxtamembranal de las
subunidades beta.
b) Regulación a nivel de IRS
Luego de que la insulina interactúa con las subunidades alfa sufre el cambio conformacional que
permite que, gracias al estimulo de la insulina por continuidad se transfiera a beta, provocando la
fosfoliración en los residuos, no solo de Tyr si no de Ser/Thr también, fosfolirando a IRS-1.
Una vez IRS-1 fosfolirado puede: escindir de IR lo que produce incapacidad en fosfolirar residuos
de Tyr, degradarse o transformarse en proteínas capaces de inhibir la actividad quinasa del IR.
Modulación por interacción con proteínas SOCS
Las proteínas SOCS juegan un papel regulador negativo en IRS, ya que son capaces de asociarse
a IRS, alterando su conformación funcional y por consiguiente su interacción con IR, por ende
inconvenientes en la activación de la vía de señalización celular de la PI3Q.
Estudios recientes han demostrado que la unión de SOCS con IRS desencadena la degradación
celular
RESISTENCIA A LA INSULINA
La resistencia a la insulina representa importantes desordenes a nivel metabólico, trayendo
consigo problemas cardiovasculares, obesidad, infecciones crónicas entre otras.
La DM2 representa el estado patológico en el cual las células no responden a estímulos de
insulina, la cual viene dada por una disminución en el transporte de glucosa ya que, no responde
adecuadamente a los estímulos inducidos por la activación de la vía de señalización celular de la
insulina en musculo esquelético y adiposo, la cual puede venir dada por una mutaciones en IR o
modificaciones post-traduccionales. También puede venir dado por un defecto en la unión de la
insulina con su receptor.
Entre las causas más comunes que representa la resistencia de la insulina se encuentra: un déficit
en el numero de receptores y su actividad quinasa, aumento de fosforilación en residuos de
Ser/Thr, disminución de la vía que toma la insulina en PI3Q y PKB o defectos en la translocación
de GLUT4.
Es motivo de múltiples estudios el aumento de la fosforilación en residuos de Ser/Thr a nivel de IR
y de IRS, ya que un incremento en su actividad puede ocasionar alteraciones en la asociación de
otras proteínas para desencadenar la vía adecuadamente. Por consiguiente en aumento de la
fosforilacion, produce la degradación de IRS.
Existen varios agentes inductores de la resistencia a la insulina, en donde se destacan los ácidos
grasos libres los cuales en concentraciones plasmáticas elevadas viene acompañado de obesidad,
DM2 e inhibición del transporte de glucosa estimulado por la insulina, reducción de la síntesis de
glucógeno en musculo. En consecuencia, estudios recientes han demostrado que debido a las
concentraciones elevadas de ácidos grasos libres ocurre una alteración en la expresión del IR
alterando la unión de la insulina a la misma, seguidamente impide fosfolirar a IRS-1 inhibiendo la
actividad de la PI3Q, que por consiguiente traerá un aumento de la fosfoliración en residuos de
Ser/Thr impidiendo que la vía de señalización celular iniciada por el estimulo de la insulina se vea
afectado en su funciones.