Fibromialgia Fisiopatología Dr. Antonio Collado ¿Cómo se produce la experiencia del dolor en sujetos sanos? DOLOR causas • Estimulo potencialmente dañino • Lesión de algún tejido • Lesión del sistema de alarma Estímulo potencialmente dañino ACTIVACION DE LOS NOCICEPTORES • • • Falta de actividad espontánea en ausencia de estímulos nocivos. Se activan solo frente a estímulos intensos. Tipos: – Polimodales – Especificos de alto umbral – Silentes Umbral Nociceptivo Estímulos Estímulo potencialmente nocivo Dolor Vías del Dolor CONDUCCION Sistemas de Información en las Neuronas Periféricas • Información Electrofisiológica • Reflejo Axonico • Reflejo raíz Dorsal • Potenciales antidrómicos • Transporte molecular por el axon (bidireccional) • Fosforilación rápida retrograda • Oxido Nítrico Intracelular Transmisión Transmisión del estimulo doloroso Fibras A delta: – Fibras mielínicas. – Velocidad: 15-20 m/s. – Responsables del primer dolor. – Desencadena: reflejo de huida. – Responden: pinchazos, pellizcos en la piel Fibras C: – Fibras amielínicas. – Velocidad: 1-2 m/s. – Responsables del segundo dolor. – Nociceptores “polimodales”. Potenciales tras estimulación dolorosa Registro de Potenciales Centrales Medula Tálamo Modulación CCK NO DYN TRH NFF OFQ Glicin Gal ENK GABA Ach Aden NPY NT Sustancias Pronociceptivas - Ácido Glutámico Sustancia P Neuroquininas Peptido Relacion Gen Calcitonina Trifosfato de Adenosina (ATP) Bradiquinina Neuromedinas (Bombesina, B,C) Peptido Intestinal Vasoactivo Colecistokinina TRH (Hormona Lib. Tirotropina) Prostaglandinas (E2,D2) Citocinas (IL6,IL-1B) Serotonina (5HT2) Vías Ascendentes Vías Descendentes CCK NO DYN TRH NFF OFQ Glicin Gal ENK GABA Ach Aden NPY NT Sustancias Antinociceptivas - GABA (A, B) - Glicina - Adenosina - Endorfinas (Encefalinas, Dinorfinas y B-endorfina) - Neuropeptidos (NPFF, NPY) - Galanina - Neurotensina - Somatostatina - Endocanabinoides - Acetilcolina - Noradrenalina - Serotonina (5HT3) Modulación. Sistema de Alarma Apagado Presencia de una lesión Mediadores periféricos Nucleótidos Adenosina ATP Iones Protones H+ Prostanoides Prostaglandinas Citocinas IL-1B IL-6 Factor inhibidor leucocitario IF-Ganma Aminoácidos Excitatorios: Glutamato (GU) Aspartato (A),. GABA Aminas Biógenas Noradrenalina Serotonina Histamina RECEPTOR AdenosinaR P2X 2,3 DRASIC PGE2-R IL1-R gp130 LIF-R NMDA AMPA , mGlu GABA a, GABA b Alfa 2 5-HT 1,2,3,7 Histamina 1,2 Mediadores periféricos Neuropéptidos: Sustancia P (SP) Neuroquinina A (NKA) Péptido relacionado con Gen Calcitonina(CGRP) Bradiquinina Bombesina Angiotensina II Neuropeptido Y (NPY) Somatostatina Factor de liberación Corticotropina (CRF) Colecistokinina (CCK) Galanina (GAL) Peptido Intestina Vasoactivo (VIP) Factores Colinergicos Acetilcolina Péptidos Opiodes Endorfinas Encefalinas Dinorfina Cannabinoides Anandamida RECEPTOR NK1 NK1,2 CGRP-R BK1,2 Bom-R ANG-R Y1 SOM-R CRF-R CCK-R Nicotínicos: nAchR Muscarínicos: mAchR Mu Kappa Delta CB1,2 Mediadores periféricos RECEPTOR Esteroides Corticosteroides Estrógenos Factores de Crecimiento Factor de crecimiento neural (NGF) Factor neurotrófico de origen encefálico (EDNF) Factor neurotrófico de origen glial (GDNF) Factor neurotrófico ciliar (citocina) (CDNF) Factor de crecimiento de los Fibroblastos GR ER trkA , p75 NTR trkB, p75 GFR gp130 FGF-R Sustancias Exogenas Capsaicina VR-1 Sensibilización Umbral Nociceptivo Dolor Estímulos Conducción Área de Dolor Fenómenos producidos en la Sensibilización Estimulación repetida • Fenómeno de SUMACION TEMPORAL Umbral Nociceptivo Sumación Temporal Fenomeno Wid-up del segundo dolor en sujetos sanos Vierck, et al. J Neurophysiol 1997;78:992- 1002 ¿Qué Sucede en la Fibromialgia? ¿Cuales son las principales alteraciones detectadas en la Fibromialgia? Alteración Neurosensorial: Los pacientes con FM detectan de forma normal los estímulos mecánicos, eléctricos y térmicos pero el punto en el cual estos estímulos provocan dolor está disminuido ¿Cuales son las principales alteraciones detectadas en la Fibromialgia? DISFUNCION NOCICEPTIVA Aumento de sustancias pronociceptivas en L.C.R. Sustancia P, Factor de crecimiento neuronal Disminución de las sustancias antinociceptivas en L.C.R. Metaencefalina-Arg-Phe MPHG (metabolito norepinefrina) Precursores 5-HTRP y 5HIAA ¿Cuales son las principales alteraciones detectadas en la Fibromialgia? HIPEREXCITABILIDAD CENTRAL Umbral Nociceptivo Estímulos Reflejo de Retirada ó Flexion Nociceptiva Los pacientes con Fibromialgia presentan un descenso del umbral en el REFLEJO DE FLEXIÓN NOCICEPTIVA mediante un registro Electromiográfico, lo que nos indica el estado de hiperexcitabilidad central del sistema de transmisión del dolor en estos pacientes. Desmeules JA Arthritis Rheum 2003 ; 48: 1420-29 Middle and long latency somatosensory evoked potentials after painful laser stimulation in patients with fibromyalgia syndrome J. Lorenz a, K. Grasedyck b, B. Bromm Electroencephalography and clinical Neurophysiology 100 (1996) 165-168 FS patients exhibited significantly lower heat pain thresholds than controls ( P < 0.05) and had higher amplitudes of LEP components NI70 ( P < 0.01) and P390 ( P < 0.05) in response to intensities of 20 W (beam diameter 5 mm, duration 20 msec, wavelength 10.6 /.~m). ¿Cuales son las principales alteraciones detectadas en la Fibromialgia? SENSIBILIZACION CENTRAL Los pacientes con Fibromialgia presentan un aumento de los fenómenos de SUMACION TEMPORAL lo que pone en evidencia una Sensibilización Central mantenida, que puede estar modulada por un estimulo nociceptivo repetido. Staud R et al Pain 2001; 91:165-175 ¿Cuales son las principales alteraciones detectadas en la Fibromialgia? SENSIBILIZACION CENTRAL La activación cerebral de las regiones de procesamiento del dolor se produce en FM con estímulos de presión más pequeños que en controles sanos .... Insertar imagen Gracely RH et al . Arthritis Rheum 2002 ; 46: 1333-43 Diferencias entre Depresión y Fibromialgia Fibromialgia (n=30) Depresión Mayor (n=26) Nº Puntos Sensibles 16,5 (2,2) 1,3 (2,5) Nivel Depresión 41,9 (5,4) 58,2 (5,6) Nivel Síntomas Neurovegetativos 21 (7,6) 15,5 (8,3) Fassbender K. Clin Rheumatol 1997; 16: 76-9 FM DEPRESION Thorsten Giesecke, Arthritis & Rheumatism 2005, 52: 1577–1584 ¿Cuales son las principales alteraciones detectadas en la Fibromialgia? DISMINUCION DEL CONTROL INHIBITORIO NOCIVO DIFUSO (DNIC) - Estimulación Térmica Tónica Dolorosa y no Dolorosa del pie, incrementa el Umbral de Dolor con Estimulación Eléctrica del antebrazo en Sanos y no en FM (Lautenbacher et al Clin J Pain 1997;13: 189-196) - Estimulacion Dolorosa por torniquete isquémico en brazo, incrementa el Umbral del Dolor en Sanos y no en Fibromialgia (Kosek and Hanson Pain 1997;70:41-51) ¿Cuales son las principales alteraciones detectadas en la Fibromialgia? • Alteración Neurovegetativa: – Los pacientes con Fibromialgia tienen NIVELES ELEVADOS DE ACTIVACIÓN SIMPÁTICA EN REPOSO (medido por los registros de frecuencia cardiaca y flujo sanguíneo e incremento de Norepinefrina Urinaria) 6 5 4 FM CS 3 2 1 0 16 18 21 0 3 Martinez-Lavin 1998 5 10 13 16 ¿Cuales son las principales alteraciones detectadas en la Fibromialgia? • Alteración Neurovegetativa: – Sin embargo La ACTIVIDAD SIMPÁTICA PERIFÉRICA SE REDUCE (Respuestas Atenuadas) DURANTE LA ESTIMULACIÓN con : • Test de Inclinación (Furlan et al. J Rheumatol 2005;32:1887-93,..), • Ejercicio (Elam et al Pain 1992;48:371-5,..), • Hipoglicemia (Adler et al. Am J Med 1999;106:534-43), • Respiración profunda (Ulas et al. Rheumatol Int 2005;30:15), • Posición Supina Mantenida (Cohen et al J Rheumatol 2001;28:581-9,..), • Estimulación Auditiva ó con Frió (Quiao et al J Rheumatol 1991;18:1383-9,..) ¿Cuales son las principales alteraciones detectadas en la Fibromialgia? • Alteración Neuroendocrina: Los pacientes con Fibromialgia presentan signos de disfunción del eje hipotálamo-hipófisario-suprarenal en su participación de la respuesta al estrés. – Disminución ó retraso de la respuesta ACTH a estímulos como CRF, hipoglicemia inducida por insulina ó IL-6 – Disminución en la producción • Insulin like Growth Factor • Dehidro-epiandrosterona 140 120 100 80 FM C.Sanos 60 40 IL-6 20 0 -15 0 30 45 60 90 120 180 ¿Cuales son mecanismos en el desarrollo de la Fibromialgia? • Ante una situación de predisposición genética muy ligada al genero mujer, una estimulación periférica tónica o repetitiva puede originar un aumento de la hiperexcitabilidad neuronal que provoque un estado de sensibilización central y se convierta en una estimulación nociva de larga duración • Una estimulación nociva de larga duración (física ó psicológica) puede originar un daño en el sistema nervioso que de lugar a cambios de larga duración, manifestados por una hiperexcitabilidad neuronal de la medula o centros cerebrales más altos (sensibilización central).