DIAGNÓSTICO Amenorrea M.A. Gómez Marcosa, L. García Ortizc, F.J. Diego Robledod y M.L. Orobón Martínezb a Médico de Familia. Centro de Salud Garrido Sur. Salamanca. bMédico de Familia. Centro de Salud Alamedilla. Salamanca. cResidente de Medicina de Familia. Centro de Salud Garrido Sur. Salamanca. dGinecólogo. UBOF de Alamedilla. Salamanca. DEFINICIÓN Es la ausencia de menstruación. Las amenorreas fisiológicas suceden en el embarazo, la lactancia, la menopausia y la etapa prepuberal1. La amenorrea primaria es la ausencia de aparición de la menstruación en la edad puberal normal. Iniciamos el estudio ante la ausencia de la primera menstruación a los 14 años, con retraso del crecimiento o falta de desarrollo de los caracteres sexuales secundarios, o ausencia de la primera menstruación a los 16 años, con independencia del desarrollo o crecimiento2. La amenorrea secundaria es la falta de menstruación en una mujer que ya ha menstruado por un período equivalente a tres de sus ciclos menstruales habituales o a 6 meses de amenorrea, en ausencia de embarazo2,3. CAUSAS DE LA AMENORREA En la tabla I se describen las causas de la amenorrea, siendo las más frecuentes en la amenorrea primaria la disgenesia gonadal, la agenesia mulleriana y la insensibilidad a los andrógenos; y en la amenorrea secundaria la amenorrea funcional hipotalámica y la anovulación1,2,4. DIAGNÓSTICO DE AMENORREA PRIMARIA La pubertad comprende un largo período durante el cual tiene lugar la aparición de los caracteres sexuales secundarios: desarrollo mamario (por los estrógenos ováricos), vello axilar y pubiano (por los andrógenos suprarrenales). Posteriormente aparece la menarquia. Anamnesis. Antecedentes perinatales e infantiles, existencia de otras endocrinopatías, tratamientos recibidos (radio-quimioterapia), antecedentes familiares de anosmia, o de retraso de la pubertad, etc. Examen clínico general. Valorar el estado general y nutricional, relación peso-talla y posibles interrelaciones con otras glándulas (tiroides y suprarrenal). Evaluación neurológica elemental para descartar signos de lesión intracraneal. Examen de caracteres sexuales secundarios. Examen ginecológico y ecográfico para valorar los genitales internos4,5. Con estos datos se pueden establecer dos grupos diferentes de amenorrea primaria: 1. Amenorrea con caracteres sexuales secundarios normales (fig. 1). Puesto que la presencia de desarrollo mamario normal indica la existencia y exposición a estrógenos ováricos, el estudio en este grupo se dirigirá a verificar la existencia e integridad del tracto reproductor de salida (útero y vagina). Su inspección cuidadosa puede revelar los siguientes cuadros: himen imperforado, septo vaginal transverso o ausencia congénita de vagina. En todos estos casos, como existe un útero normal, se puede presentar un cuadro obstructivo con hematocolpos, hematómetra o hemoperitoneo, que debe solucionarse quirúrgicamente. En ausencia de un útero detectable, debemos pensar en los dos únicos cuadros que cursan con desarrollo mamario, fenotipo femenino y ausencia de útero: la agenesia mulleriana y el síndrome de insensibilidad a los andrógenos. Ambos cuadros se pueden diferenciar por el cariotipo, femenino 46XX en el primero y masculino 46XY en el segundo, así como por el valor de testosterona2. En presencia de desarrollo sexual externo e interno normal se continuarán los estudios con el mismo protocolo de la amenorrea secundaria1,6. 2. Amenorrea sin caracteres sexuales secundarios (fig. 2). Ante la presencia de infantilismo sexual con existencia de útero normal, se determinarán los títulos de hormonas foliculostimulantes (FSH) luteinizantes (LH): – Los valores elevados de gonadotrofinas están causados casi siempre por una disgenesia gonadal y en raras ocasiones por un Amenorrea primaria con desarrollo de caracteres sexuales secundarios Anomalías congénitas del aparato genital 46XY 46XX Agenesia mulleriana Normales Con útero Sin útero Cariotipo Genitales internos Himen imperforado Septo vaginal transverso Ausencia congénita de vagina Protocolo de amenorrea secundaria Síndrome de insensibilización a andrógenos Figura 1 Esquema diagnóstico de amenorrea primaria con desarrollo de caracteres sexuales secundarios. DIAGNÓSTICO Amenorrea M.A. Gómez Marcos, L. García Ortiz, F.J. Diego Robledo y M.L. Orobón Martínez TABLA I Causas de amenorea Amenorreas por anomalías congénitas del aparato genital Himen imperforado Diafragma vaginal o tabique transversal Agenesia vaginal o ausencia congénita de vagina Agenesia del conducto de Müller o síndrome de Rokitansky-KusterHauser* Síndrome de feminización testicular o insensibilidad a los andrógenosa Amenorreas de origen uterino Síndrome de Asherman Amenorreas de origen ovárico Disgenesias gonadales Síndrome de Turner* Disgenesia gonádica XY o síndrome de Swyer Disgenesias gonadales parciales (mosaicismos) Fallo ovárico prematuro Menopausia prematura verdadera Síndrome de insensibilidad ovárica Ooforitis autoinmune Síndrome de resistencia ovárica a las gonadotrofinas (síndrome de Savage) Distrofias ováricasb Síndrome de Stein-Levental u ovario poliquístico Tumores ováricos productores de andrógenos Otras lesiones de ovario Amenorreas de origen hipofisario Insuficiencias hipofisarias de origen no tumoral Panhipopitutarismos Patologías sistémicas Silla turca vacía Tumores hipofisarios Adenomas secretantes: Adenomas de prolactinab Otros tumores hipofisarios secretantes Adenomas no secretantes: adenomas cromófobos, Hiperprolactinemias funcionalesb Amenorreas de origen hipotalámico o suprahipotalámico Patología orgánica local Patología iatrógena Anomalías ponderalesb Obesidad Adelgazamiento Adelgazamientos en una enfermedad general Anorexia nerviosa Amenorrea de las deportistas Amenorrea psicógenab Defectos genéticos Síndrome de Laurence-Moon-Biedl Distrofia olfativogenital o síndrome de Kallman Endocrinopatías no ováricas Anomalías de la función suprarrenal Hiperplasia adrenal congénita o síndrome adrenogenital Hiperfunción suprarrenal adquirida (síndrome de Cushing) Hipofunción suprarrenal (síndrome de Adisson) Anomalías de la función tiroidea Hipotiroidismo Hipertiroidismo a Causas más frecuentes de amenorrea primaria. bCausas más frecuentes de amenorrea secundaria. déficit de 17 α-hidroxilasa. Se practicará un cariotipo que será 45XO (síndrome de Turner) en un 50% de los casos, en un 25% 46XX (disgenesia gonadal pura) o 46XY (síndrome de Swyer) y mosaicismos en el otro 25% de los casos. La existencia en el cariotipo de un cromosoma Y siempre obliga a la gonadectomía profiláctica1,2. – Ante unos títulos bajos de gonadotrofinas, si la paciente es menor de 16 años se investigarán antecedentes familiares de retraso puberal y la existencia o no de signos de alteración neurológica antes de practicar más estudios. A partir de los 16 años, o antes si existen alteraciones neurológicas (anosmia, cefaleas o alteraciones visuales), se procederá al estudio completo hipotálamo-hipofisario para descartar la existencia de enfermedad orgánica (tomografía axial computarizada [TAC], resonancia nuclear magnética [RNM], prolactina y otras pruebas endocrinológicas). De forma excepcional, cuando la amenorrea primaria va acompañada de virilización e hirsutismo al llegar la pubertad, en niñas con cariotipo normal y genitales internos femeninos, se puede sospechar un déficit enzimático parcial de 21-hidroxilasa de aparición tardía. El diagnóstico se basará en la determinación de 17-hidroxiprogesterona plasmática 1,5,7. DIAGNÓSTICO DE AMENORREA SECUNDARIA (fig. 3) En primer lugar se procederá a descartar el embarazo. Anamnesis. Antecedentes obstétricos y ginecológicos. Métodos anticonceptivos o medicación utilizada. Existencia de otras enfermedades endocrinológicas o sistémicas. Sintomatología de sofocos, galactorrea, hirsutismo, aumento o disminución de peso, etc. Existencia de disfunción psicológica, estrés, u otros trastornos. Examen clínico general y ginecológico. Valorar la normalidad de los genitales externos e internos, existencia o ausencia de galactorrea o hiperandrogenismo. Si se considera necesario, puede completarse con la práctica de una ecografía. Exploraciones complementarias. Solicitar analítica general (hemograma, pruebas de función renal y hepática, ionograma, glucemia) y determinaciones plasmáticas hormonales (prolactina, hormona tiroestimulante [TSH], FSH, LH). A continuación realizar test de provocación con gestágenos (administrando 10 mg de acetato de medroxiprogesterona durante 5 días) para valorar la concentración de estrógenos endógenos y el grado de impregnación endometrial3,6,8,9, y ver la existencia o ausencia de sangrado entre 3 y 14 días después. Según los resultados, las orientaciones diagnósticas serán: 1. Prolactina elevada. Las concentraciones altas de prolactina inhiben la secreción pulsátil de GnRH, lo que conduce a una amenorrea de origen hipofisario. Ante una elevación moderada de prolactina (< 100 ng/ml) es conveniente repetir la determinación y descartar por anamnesis una causa de hiperprolactinemia yatrógena (fármacos) o refleja (irritación aguda o crónica de los nervios intercostales). También se debe descartar un hipotiroidismo mediante la valoración de la TSH10,11. Si todas las investigaciones anteriores son negativas, se procederá al estudio radiológico de la región selar, mediante TAC o RNM, que diferencie entre hiperprolactinemia funcional o tumoral. La patología hipofisaria más frecuente que suele cursar con hiperprolactinemia y amenorrea son los adenomas hipofisarios secretores de prolactina. Cerca de la tercera parte de las mujeres con amenorrea secundaria tiene un adenoma hipofisario. Otras causas hipofisarias menos frecuentes son el síndrome de silla turca vacía y otros tumores hipofisarios1,12. 2. TSH elevada. Debe evaluarse la función tiroidea completa. El hipotiroidismo primario puede ser una causa de amenorrea, así como de hiperprolactinemia. 3. Gonadotrofinas elevadas. Una amenorrea secundaria en mujeres menores de 35-40 años, con gonadotrofinas elevadas e hipoestronismo (FSH > 40 U/ml; LH > 20 U/ml, 17β-estradiol < 50 pg/ml) en 3 o 4 determinaciones repetidas, separadas como mínimo 7 u 8 días entre sí, conduce al diagnóstico de fallo ovárico prematuro (FOP) 13. Este fallo puede deberse al agotamiento prematuro de los folículos ováricos (menopausia prematura verdadera) o a una posible falta de respuesta a las gonadotrofinas (síndrome de insensibilidad ovárica). La diferencia puede establecerse Amenorrea M.A. Gómez Marcos, L. García Ortiz, F.J. Diego Robledo y M.L. Orobón Martínez DIAGNÓSTICO Amenorrea primaria con desarrollo de caracteres sexuales (infantilismo sexual) Elevadas Cariotipo 45XO 46XY Mosaicos Bajas FSH-LH 46 XX Signos neurológicos Disgenesia gonadal Ovarios No Edad < 16 años Sí No Sospecha de retraso puberal constitucional Déficit de 17-α hidroxilasa Estudio neuroendocrinológico completo - Sí Disgenesia gonadal pura > 16 años Retraso puberal idiopático Esperar a los 16 años + Patología orgánica Figura 2 Esquema diagnóstico de amenorrea primaria con ausencia de caracteres sexuales secundarios. Amenorrea secundaria Historia clínica, exploración física y analítica elemental (valoración de galactorrea, hirsutismo, enfermedades sistémicas y fármacos) Gestación + HCG - TSH Prolactina Normal Normal Elevada FSH y LH Elevada Estudio silla turca Elevadas Estudio tiroideo Normales Bajas + Test de progesterona Tumor hipofisario Hiperprolactinemia funcional Anovulación SOP - Fallo ovárico prematuro (< 40 años) en 3-4 determinaciones FSH > 40 U/ml, LH > 25 U/ml, 17-β-estradiol < 50 Test de estrógenos progestágenos Patología uterina Síndrome de Asherman + Hipogonadismo hipogonadotrofo (patología hipotálamo-hipofisaria) HSG Histeroscopia Biopsia endometrial Figura 3 Esquema diagnóstico de amenorrea secundaria. TAC o RNM mediante biopsia ovárica. En mujeres menores de 30 años es aconsejable practicar un cariotipo para descartar disgenesias gonadales con presencia de cromosoma Y, que obligaría a la práctica de gonadectomía profiláctica por riesgo de degeneración tumoral. En todos los casos de FOP, el hipoestronismo debe ser convenientemente tratado para evitar la pérdida de masa ósea1,13. 4. Gonadotrofinas normales o bajas. Se valorará la prueba de provocación con gestágenos: Si se produce sangrado por deprivación se confirma la existencia de estrógenos ováricos y la integridad endometrial, siendo el diagnóstico de anovulación. El síndrome de ovario poliquístico (SOPQ) es la causa más común de anovulación crónica, suele cursar con aumento de andrógenos circulantes (aumento de vello y acné) e incremento de LH, siendo generalmente el cociente LH/FSH ≥ 3. Entre un 5 y un 10% de las mujeres en edad fértil sufren esta patología. Actualmente, la patogenia del síndrome se ha relacionado con resistencia a la insulina e hiperinsulinemia, y se ha llegado a proponer investigar la resistencia a la insulina y la tolerancia a la glucosa en todos los casos de anovulación e hiperandrogenismo14. Debido a que el predominio de estrógenos sin contraposición gestagénica predispone a estas mujeres al cáncer de endometrio, será necesario administrar mensualmente progestágenos, que asimismo corregirán la amenorrea. Si no se produce hemorragia de deprivación con los gestágenos, puede suceder que el endometrio esté destruido o que no exista una secreción mínima de estrógenos capaz de hacerlo proliferativo. Se procederá a la prueba de deprivación de estrógenos y progesterona. Deben administrarse 1,25 mg de estrógenos conjugados diariamente durante 21 días. Los últimos 5 días se añadirán 10 mg/día de acetato de medroxiprogesterona. Si no se produce sangrado, conviene repetir el test para confirmar la existencia de un endometrio destruido o lesionado (síndrome de Asherman)2,15. Si se produce sangrado, indica que el endometrio está intacto pero falta el estímulo proliferativo de los estrógenos. Se trata, pues, de una amenorrea hipoestrogénica hipogonadotrofa, y el trastorno residirá en problemas orgánicos o funcionales del sistema hipotálamo-hipofisario. La amenorrea hipofisaria se origina por un defecto en la síntesis o secreción de gonadotrofinas en la adenohipófisis. La forma más común de insuficiencia hipofisaria en la mujer (necrosis hipofisaria o síndrome de Sheeham) suele ser la consecuencia de una hemorragia obstétrica importante. Se acompaña de un panhipopituitarismo. Otras causas hipofisarias de amenorrea serán diagnosticadas por estudio radiológico1,2,4. La amenorrea hipotalámica sucede por una alteración en la biosíntesis o liberación de DIAGNÓSTICO Amenorrea M.A. Gómez Marcos, L. García Ortiz, F.J. Diego Robledo y M.L. Orobón Martínez GnRH endógena. Generalmente es un diagnóstico de exclusión, y la mayoría tiene un origen funcional. Raramente existirá en hipotálamo una patología orgánica local (tumoral o vascular) que sólo ocasione amenorrea. Algunos autores recomiendan sistemáticamente el diagnóstico por imagen de la región selar, pero otros creen que debe limitarse exclusivamente a los casos en los que la anamnesis no ha detectado ninguna causa funcional (pérdida importante de peso, estrés, ejercicio y fármacos). Los trastornos hipotalámicos son una causa muy frecuente de amenorrea secundaria, y cursan sin galactorrea, con prolactina normal, gonadotrofinas bajas o normales, test de gestágenos negativo, test de estrógenos-gestágenos positivo y silla turca normal. Con respecto al tratamiento, éste será etiológico si existe una lesión orgánica hipofisaria o hipotalámica. Si, como es lo más frecuente, el trastorno es funcional, el tratamiento irá orientado a ayudar a corregir la causa (psicoterapia, aumento de peso). Mientras tanto será necesario suplir la falta de hormonas endógenas con tratamientos hormonales de sustitución, para que no haya repercusión negativa sobre la densidad mineral ósea1,2,16. Bibliografía 1. 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