Desarrollo de vacunas preventivas frente al VIH Joan Joseph Munne Grupo de Investigación y Desarrollo de Vacunas frente al VIH, Unidad de Estudio del SIDA, Servicio de Enfermedades Infecciosas, Hospital Clínic/IDIBAPS, Barcelona Introducción Respuesta inmunitaria frente al VIH-1 Candidatos a vacunas. Ventajas y limitaciones Modelo VIS-macaco de sida en simios Ensayos clínicos de candidatos a vacunas frente al VIH Vacunas terapéuticas Conclusiones Agradecimientos Bibliografía Introducción La necesidad de una vacuna frente al VIH segura, eficaz, económica y accesible a toda la población es cada día mayor. De acuerdo con el informe de ONUSIDA de 2004 sobre la epidemia del sida, el número de personas que viven con el VIH continúa creciendo de 35 millones en 2001 a 38 millones en 2003, y casi cinco millones de personas se infectaron con VIH en 2003. En el mismo año, alrededor de 3 millones de personas murieron de sida, y en el año 2010, la cifra de niños huérfanos por sida podría acercarse a los 25 millones (1). Se estima que un 85% de estas nuevas infecciones ocurre en los países en vías de desarrollo. Por otra parte, la terapia antirretroviral altamente activa (TARGA, o HAART por sus siglas en inglés) ha cambiado el pronóstico de la infección por el VIH, incrementando el tiempo de supervivencia y la calidad de vida de los individuos infectados por el VIH, pero no representa una solución definitiva en todas las situaciones clínicas. A largo plazo, el fracaso terapéutico se puede presentar en algunos individuos debido principalmente a la toxicidad, la falta de cumplimiento y la aparición de virus resistentes. Por otra parte, el acceso universal a los antirretrovirales en los países en vías de desarrollo representa todavía un gran desafío para las autoridades sanitarias de los mismos por su elevado coste (2). Existen diferentes estrategias que podrían llevar a una vacuna antisida eficaz, pero para que sea exitosa contra el VIH debería estimular la inmunidad innata, generar altas concentraciones de anticuerpos neutralizantes, producir una fuerte respuesta inmunitaria celular e inmunidad en las mucosas. Además, esta inmunidad debería ser persistente, de amplio espectro y de reactividad cruzada contra los diferentes subtipos existentes del VIH-1. La comprensión del papel de los mecanismos inmunológicos que controlan la viremia del VIH ayudaría a definir las directrices para el desarrollo de terapias inmunomediadas y las nuevas estrategias de las vacunas contra el sida (3). Por otra parte, es necesario incrementar el desarrollo de nuevas vacunas candidatas. Actualmente, se están desarrollando diferentes ensayos clínicos de 30 candidatos de vacunas en 19 países de todos los continentes (4), y sólo una de estas vacunas, diseñada para inducir anticuerpos neutralizantes frente a una proteína soluble de la envuelta del VIH, ha terminado el ensayo de eficacia de fase III en humanos. Desafortunadamente, los resultados de este ensayo demostraron una muy baja eficacia de la vacuna (5). El diseño de nuevas estrategias de vacunas, los modelos animales y la investigación clínica están convergiendo para crear una línea prometedora de candidatos a vacunas. Existe además un número elevado de iniciativas comprometidas en un esfuerzo global para el desarrollo de una vacuna contra el sida (Tabla 1). Para superar los desafíos científicos, logísticos y económicos se requiere de la unión de todos los recursos en una iniciativa global que logre desarrollar una vacuna eficaz contra el VIH. Respuesta inmunitaria frente al VIH-1 Inmunidad humoral A pesar de la producción de anticuerpos neutralizantes durante la primoinfección por el VIH y de tener reactividad cruzada, éstos aparecen después de la respuesta inmunitaria celular y no logran alcanzar los títulos suficientes para controlar la replicación del virus y bloquear su actividad. Además, sólo neutralizan débilmente los aislados primarios del VIH (6). Esta incapacidad para generar una producción suficiente de los anticuerpos más eficaces puede deberse a las siguientes razones: destrucción directa de linfocitos T CD4+ por el VIH que afectaría el reconocimiento apropiado del antígeno y la respuesta de células B; variación de epitopo en regiones hipervariables de la gp120 (7); estos anticuerpos son muy eficaces inactivando y eliminando al virus circulante, pero no pueden evitar la difusión célula-célula del VIH (8); la estructura trimérica y plegada de gp120 nativa en el virión parece enmascarar las regiones más conservadas del envoltorio vírico que se unen a los receptores celulares y, además, parecen ser dianas preferenciales para una neutralización eficaz. Por otro lado, la conformación cambiante de la gp120 en el momento de unirse al receptor CD4 y correceptores CCR5/CXCR4 origina el plegamiento de la gp120, exponiendo parte de la proteína vírica que había permanecido oculta (9); las modificaciones postraduccionales del envoltorio vírico, en particular la glucosilación directa de los aminoácidos y la generación de estructuras de hidratos de carbono denominadas “escudos glicanos”, que evitan el reconocimiento de los diferentes epitopos por los anticuerpos neutralizantes (7); finalmente, los anticuerpos neutralizantes de amplio espectro deben generarse en las mucosas para evitar la infección vírica a través del contacto sexual, que representa el mecanismo de transmisión más común. La producción de IgA específica para VIH a nivel de mucosas se ha propuesto como uno de los mecanismos más importantes de resistencia a la infección en personas altamente expuestos al virus pero no infectados (ENI), tanto en mujeres como en hombres heterosexuales (10, 11). Inmunidad celular El VIH produce una fuerte respuesta de células T CD8+ durante la viremia de la fase aguda y normalmente persiste a través de la fase crónica de infección. El control parcial de la replicación vírica ocurre durante los primeros días después de la infección y se correlaciona temporalmente con la aparición de la respuesta específica frente al VIH-1 de linfocitos T citotóxicos CD8+ (12). Existen datos sólidos que apoyan la importancia de la respuesta inmunitaria celular en el control de la replicación del VIH-1 en humanos y de la replicación de VIS en monos rhesus. Aunque el posible mecanismo de protección es incierto, se ha sugerido que la respuesta de células T CD8+ VIH específica detectada en las cohortes de ENI, como trabajadores sanitarios y mujeres trabajadoras del sexo, puede contribuir en la prevención de la infección por el VIH-1 (13). La capacidad de los linfocitos T citotóxicos (CTL) para controlar la replicación del VIH puede depender de varios factores: genéticos; se ha mostrado una asociación entre la mayor presencia de receptores CD45RA+ CCR7- (fenotipo efector de la maduración) de las células T CD8+ VIH específicas y el control viral; escape CTL; el cambio de un solo aminoácido del péptido inmunodominante KK10 en individuos HLA-B27 se correlaciona fuertemente con la pérdida de control inmunológico de la replicación vírica; los defectos en la maduración o función de los CTL: la presencia de CTL inmaduros (falta de expresión de perforina) o defectos en su capacidad proliferativa se han observado en las células T CD8+ antígeno específicas no proliferativas (14). Bastantes autores han descrito recientemente defectos funcionales de las células T CD8+ específicas frente al VIH no detectados mediante los ensayos de determinación de interferón gamma realizados en la actualidad. Han observado que la respuesta de células T CD8+ frente al VIH es altamente compleja y que diversas funciones de las células T CD8+ deben medirse para determinar la respuesta inmunitaria en individuos infectados por el VIH (15). La falta de una respuesta adecuada de linfocitos T CD4+ colaboradores podría representar uno de los factores principales de la disfunción de los CTL y el fallo final del control inmunológico de la viremia. Por lo tanto, es probable que una vacuna efectiva frente al VIH-1 deba inducir una fuerte respuesta de células T CD4+ y CD8+ específicas frente al VIH-1. Candidatos a vacunas. Ventajas y limitaciones Considerando las limitaciones de los prototipos que siguen los diseños tradicionales (virus vivo atenuado, virus inactivado y proteínas recombinantes), la comunidad científica ha explorado nuevas estrategias y diseños de candidatos para vacuna. Varios autores han publicado que las vacunas de ADN pueden producir una respuesta inmunitaria humoral y celular específica frente al VIH y VIS en ratones y en monos. Por otra parte, este candidato debe ser combinado con otros candidatos debido a su baja inmunogenicidad. Se ha observado control de la replicación vírica y protección contra la enfermedad inducida por SHIV después de inmunizar a monos con vacuna de ADN plasmídico con expresión de proteínas de SHIV más IL-2 (ADN plasmídico) y realizar la exposición a SHIV 89.6p (16). Para producir una fuerte inmunidad celular, una vacuna eficaz contra el VIH debe imitar el procesamiento, la maduración y la presentación de los antígenos del VIH en la infección natural. Se están desarrollando muchos vectores víricos y bacterianos vivos atenuados para conseguir este objetivo. El vector vírico vivo más usado es el poxvirus, y el prototipo es el virus vaccinia, virus vivo atenuado que fue usado en la campaña mundial para la erradicación de la viruela. La inmunización de monos con virus vaccinia recombinante puede producir una repuesta potente CTL frente a proteínas de VIH y VIS (17). Sin embargo, existen problemas de seguridad porque en humanos, se ha demostrado que el virus vaccinia se ha diseminado en individuos inmunodeprimidos. Otro poxvirus con patogenicidad limitada en humanos es el virus vaccinia Ankara modificado. Estudios en monos han demostrado que dicho virus recombinante es altamente inmunogénico y confiere protección después de la exposición a VIS y SHIV (18). Con el propósito de aumentar la respuesta inmunitaria se ha probado el régimen de inmunización basado en inducción con ADN y refuerzo con vector vírico vivo. El poxvirus más estudiado es el poxvirus aviar. Canarypox produce un ciclo abortivo de replicación en células humanas. ALVAC (vacuna virus canarypox) fue uno de los primeros vectores víricos vivos recombinantes que se probaron en ensayos clínicos debido a su naturaleza altamente atenuada y al hecho de que las personas no presentan preinmunidad frente al vector, a diferencia de los vectores derivados de vaccinia (19). Por otra parte, debemos mencionar que producen una baja respuesta inmunogénica. Otro vector vírico vivo recombinante es el adenovirus (Ad). El tropismo de estos vectores a la mucosa epitelial los hacen candidatos ideales para el desarrollo de vacunas recombinantes frente al VIH-1. Estudios realizados en monos han mostrado una respuesta inmunogénica elevada al utilizar el serotipo recombinante Ad5 defectivo en la replicación y con expresión de gag de VIH-1 subtipo B. Además, monos inmunizados con este vector con expresión de gag de VIS fueron protegidos después de la exposición a SHIV (20). Otros estudios han incluido Ad3:VIH recombinantes para solucionar la preinmunidad frente al adenovirus (20). Otros grupos están estudiando como vectores los Alphavirus. Dentro de este grupo se ha estudiado el virus de la encefalitis equina de Venezuela y el virus del bosque Semliki. Estos vectores han producido una respuesta inmunitaria CTL en ratones y monos (21). Finalmente, otros grupos están estudiando el uso de bacterias recombinantes como vectores para vacuna contra el VIH. Un candidato prometedor es Mycobacterium bovis bacilo de Calmette-Guèrin (BCG). La vacuna BCG se ha utilizado para inmunizar a millones de personas contra la tuberculosis con un grado de seguridad muy alto en humanos y es capaz de producir inmunidad de larga duración (22). Aunque la inmunización de monos con BCG:SIVgag (p11C) no produjo protección después de la exposición a VIS, se ha detectado inmunidad humoral y celular frente a proteínas de VIH y VIS expresadas en BCG recombinante como vector (23, 24). Además, se han obtenido respuestas inmunitarias protectoras usando un modelo murino con inmunodeficiencia combinada grave después de inmunizarlos con BCG recombinante que expresaba el epitopo neutralizante principal de la región V3 de la envuelta del VIH-1 (25). Salmonella y Shigella atenuadas han sido candidatos prometedores por su capacidad de producir respuestas inmunitarias en mucosas. La capacidad de Salmonella atenuada de producir respuestas inmunitarias vía clase I y clase II contra el vector y contra el antígeno heterólogo hace que este microorganismo sea atractivo como vector y como vacuna. Otra ventaja de estos vectores es la posibilidad de usar estas bacterias como sistema de transporte de plásmidos que contienen promotores eucariotas que regulan la expresión de genes del VIH (26). Actualmente, se han propuesto otros vectores como candidatos de vacunas contra el VIH. El virus herpes tiene el potencial de proporcionar expresión antigénica persistente en el huésped, aunque la inmunidad preexistente podría limitar la utilidad del virus herpes. El virus herpes simple tipo 1, recombinante y no replicativo, se ha estudiado como vector para producir una respuesta inmunitaria específica frente a VIH y VIS (27). Se ha desarrollado una versión atenuada del virus de la estomatitis vesicular con expresión de la proteína gag de VIS y el envoltorio de VIH 89.6 para ensayos en primates. Este vector confirió protección contra el sida en monos después de la exposición intravenosa a SHIV 89.6p (28). Los estudios que han utilizado el modelo VIS/macaco rhesus han demostrado que el virus vivo atenuado puede producir una respuesta inmunitaria que protege al vacunado de la infección. Sin embargo, estos virus atenuados, con el tiempo, pueden revertir a virus patogénicos. Por consiguiente, dichos virus vivos atenuados se han considerado inseguros para utilizarlos como vacunas en humanos. Para prevenir su replicación crónica y su posible restauración de virulencia, un grupo de investigadores ha construido una variante del virus, donde la expresión génica y la replicación vírica no es constitutiva sino inducida por la doxiciclina (29). Modelo VIS-macaco de sida en simios El VIH no puede infectar animales pequeños de laboratorio o monos del viejo mundo. Por consiguiente, los investigadores han decidido usar los virus VIS o VISH (virus quimérico de VIS-VIH) en macacos como modelo de sida en simios. Muchos de los estudios prometedores sobre vacunas han usado el virus quimérico de inmunodeficiencia simiohumano, denominado SHIV89.6p como virus reto en los macacos inmunizados. Aunque diferentes prototipos de vacuna han protegido a los monos contra la exposición de la cepa patógena SHIV89.6p, los mismos prototipos no han protegido a los monos contra la exposición de SIVmac239. La limitación para el uso de SHIV89.6p como cepa reto es su extraordinaria capacidad patogénica que produce una rápida depleción de células T CD4+ y rápida progresión a sida en los macacos rhesus (30). Alternativamente, se ha descrito una variedad de otras cepas de VIS y VISH, algunas de los cuales muestran una progresión más lenta a sida y podrían ser mejores para imitar la patogénesis del sida en los humanos. Por ejemplo, después de inmunizar a macacos rhesus con VIS env/rev y realizar la exposición intrarrectal con SIVmac251, se observó una reducción significativa (20 veces) del punto establecido de viremia (set point) (31). Ensayos clínicos de candidatos a vacunas frente al VIH Los avances en el diseño de vacunas, los modelos animales disponibles y la investigación clínica convergen para crear una línea prometedora de vacunas candidatas frente al VIH. Actualmente se están desarrollando ensayos clínicos de 30 vacunas candidatas frente al VIH en 19 países (Tabla 2). El primer ensayo de fase I de un candidato a vacuna se emprendió en Estados Unidos en 1987. Las primeras vacunas probadas estaban basadas en las glucoproteínas del envoltorio del VIH-1 gp120 o gp160, con la idea de inducir anticuerpos neutralizantes. Otros candidatos fueron diseñados para producir inmunidad mediada por células usando vectores vivos recombinantes (principalmente vectores basados en poxvirus) y más recientemente inmunización con ADN plasmídico. Estos ensayos han demostrado que estos candidatos son seguros y han proporcionado importantes resultados de inmunogenicidad para mejorar los posteriores diseños de las nuevas vacunas. En junio de 1998, VaxGen empezó el primer ensayo de fase III que incluyó a 5009 voluntarios de Estados Unidos. La vacuna candidata AIDSVAX B/B (VaxGen) está compuesta de formas recombinantes de la proteína de superficie gp120 de dos cepas del VIH-1 subtipo B. Unas 5400 personas de Estados Unidos, Holanda, Canadá y Puerto Rico participaron en este ensayo. La reducción de infección en la muestra entera de voluntarios, incluyendo todos los grupos raciales, fue de 3,8%. Había un 67% menos de infecciones por el VIH entre las minorías étnicas, sin tener en cuenta a los individuos hispanos y un 78% menos de infecciones por el VIH entre voluntarios negros que recibieron la vacuna comparados con el placebo. La protección parecía tener correlación con el mayor número de anticuerpos neutralizantes inducidos por la vacuna observado en estos grupos, pero no produjo una respuesta celular lo suficientemente alta en la mayoría de la población. Los resultados también indicaron que AIDSVAX se toleró bien y que tenía un perfil de seguridad elevado; pero en general, la gp120 AIDSVAX fue incapaz de prevenir la infección por el VIH (32). La misma compañía inició un segundo ensayo de fase III en marzo de 1999 en Tailandia, reclutando a 2500 voluntarios y usando una gp120 bivalente derivada de los subtipos B y E. Los resultados de eficacia han mostrado recientemente que esta gp120 es incapaz de prevenir la infección por el VIH-1. El gobierno estadounidense patrocina un ensayo recientemente iniciado de fase III en Tailandia de una vacuna basada en el vector replicativo vivo canarypox/ALVAC con refuerzo de gp120 monomérica (33). Destacados investigadores discreparon de este estudio porque consideran que no hay datos persuasivos para sugerir que la combinación de ALVAC y gp120 puede producir una mejor respuesta celular o humoral que la producida por estos vectores por separado (34). A pesar de todo ello, el Ministerio de Salud Pública de Tailandia seguirá adelante con este ensayo en dos provincias (35). En ensayos clínicos de fase I/II, el canarypox recombinante ha mostrado seguridad e inmunogenicidad, produciendo bajos niveles de respuesta por anticuerpos en un 70% de los vacunados y respuesta CTL en el 30% de los individuos después de la vacunación (36). Debido a esta limitada habilidad del vector canarypox recombinante (gp120) para producir respuesta CTL específica anti-VIH, la red de ensayos de vacunas VIH (HVTN/NIH) canceló los estudios de fase III en Estados Unidos que usaban el régimen canarypox recombinante con y sin refuerzo de gp120. Los resultados de inmunogenicidad de una vacuna frente al VIH con adenovirus serotipo 5 /Gag (subtipo B) mostraron una respuesta CTL significativa en humanos y reactividad cruzada con diferentes subtipos. Pero los informes también muestran un claro efecto que limita la respuesta inmunitaria en las personas con inmunidad preexistente frente a Ad5 (37). El ADN con expresión de gag ha mostrado inmunogenicidad baja en voluntarios vacunados a las semanas 0, 4, 8 y 26. Comparando los datos de inmunogenicidad de la combinación ADN/Ad5 y Ad5/Ad5, parece ser que el mejor régimen de inmunización sería la inducción con Ad5 y el refuerzo con Ad5 (37). En África, el primer ensayo de fase I/II con vacunas VIH se emprendió en Kampala, Uganda, con el modelo vCP205 ALVAC, basada en canarypox que expresa los genes env pol y gag de VIH-1, subtipo B. Aunque la inmunogenicidad de esta vacuna basada en ALVAC-VIH-1 clase B era baja, ésta produjo respuesta celular T CD8+ con actividad cruzada contra antígenos clase A y D en una proporción significativa de individuos vacunados (38). El primer ensayo de vacunas frente al VIH en África, usando las cepas del VIH de ese continente, se realizó en Nairobi, Kenia, en el año 2001 y el candidato probado fue el ADN desnudo y el virus vaccinia Ankara modificado (MVA), con expresión de la proteína entera gag y diferentes epitopos CTL del VIH-1, subtipo A predominante en África del Este (39). Por otra parte, cabe destacar que sólo el 2% de los 110 ensayos de vacunas frente al VIH que se han completado han incluido niños en sus ensayos clínicos debido a razones deontológicas. Aunque es cierto que no es apropiado incluir niños en cada ensayo de vacunas, no podemos asumir que una vacuna desarrollada para los adultos puede funcionar en los niños (40). Vacunas terapéuticas La terapia antirretroviral contra el VIH está limitada por su coste, toxicidad, aparición de cepas resistentes e incapacidad para eliminar todos los reservorios del virus en el organismo humano. Algunos investigadores han propuesto que el uso de vacunas podría ser de utilidad para incrementar la respuesta inmunitaria específica contra el VIH (41). El optimismo generado por la aparición de Remune, vacuna terapéutica basada en VIH-1 inactivado con deleción de la envoltura, fue desalentador por los resultados observados en un ensayo clínico (estudio 806), en el cual no se consiguió un beneficio adicional cuando se añadió al tratamiento antirretroviral (42). Recientemente, se han publicado los resultados preliminares sobre la eficacia de una vacuna terapéutica basada en células dendríticas en personas con infección crónica por el VIH-1. Éste es el primer informe en humanos, donde se muestra que una vacuna terapéutica con células dendríticas autólogas derivadas de monocitos, pulsadas con el VIH-1 autólogo inactivado con aldritiol-2, puede producir una respuesta inmunitaria efectiva y específica de células T frente al VIH-1, suprimiendo sostenidamente al virus (43). Previamente, el mismo grupo había detectado en monos macacos una respuesta inmunitaria específica celular y humoral frente al VIS mediada por vacunación con células dendríticas pulsada con VIS químicamente inactivado (44). Otro grupo describió que las células dendríticas maduras infectadas con el vector vírico canarypox podrían producir una respuesta de células T CD8+ CTL y CD4+ colaboradoras in vivo contra el VIH (45). Estos resultados son prometedores y refuerzan el concepto de que combinando el TARGA con células dendríticas derivadas de monocitos y pulsadas ex vivo con el virus autólogo inactivado con calor, podría producir/reforzar la respuesta celular T CD8+ y CD4+ contra el VIH-1, la cual podría ayudar a conseguir el control inmunológico de la replicación vírica después de suspender el TARGA (46). Otra alternativa para incrementar la inmunidad específica contra el VIH en personas infectadas por el VIH y con terapia antirretroviral es la interrupción estructurada del tratamiento (IET) (46). Algunos autores han descrito incrementos en la respuesta inmunitaria específica contra el VIH con control transitorio de la replicación vírica después de la interrupción estructurada del tratamiento en pacientes en tratamiento antirretroviral durante la infección aguda. Sin embargo, los resultados de la interrupción estructurada del tratamiento en individuos crónicamente infectados han sido más decepcionantes. En un ensayo de fase I, en que se evaluó el vector virus vaccinia Ankara modificado que expresa el gen nef del VIH-1, la administración de tres dosis de la vacuna a 14 sujetos en TARGA, con una carga viral plasmática del VIH-1 inferior a 50 copias/ml y recuento de CD4+ por encima de 400 células/l, produjo el reconocimiento de nuevos epitopos por las células T CD8+ y CD4+ en 10 de los 16 sujetos (47). El objetivo principal era que dicha vacunación pudiera incrementar la respuesta inmunitaria específica frente al VIH controlando la replicación vírica de forma sostenida, de tal manera que finalmente permitiera la suspensión del tratamiento antirretroviral en sujetos infectados. Conclusiones En la actualidad se desconoce la correlación que existe entre la respuesta inmunitaria y la protección en la infección por el VIH-1. Se cree que la combinación de múltiples respuestas inmunitarias actuarían en su totalidad como una barrera inmunológica frente al VIH-1. Inicialmente se pensaba que las vacunas frente al VIH tendrían que producir inmunidad esterilizante, pero ahora se ha aceptado que las vacunas podrían considerarse efectivas si logran producir una respuesta inmunitaria capaz de reducir la carga viral (48). Una carga viral baja parece correlacionarse con una progresión más lenta de la enfermedad y una menor transmisión del VIH-1, aunque los efectos a largo plazo aún son desconocidos. Hasta el momento se han diseñado varios modelos de vacunas para producir una respuesta inmunitaria celular específica frente al VIH y potentes anticuerpos neutralizantes, capaces de suprimir el escape inmunológico del virus. Seguramente, en los programas de desarrollo de nuevas vacunas se tendría que tener en cuenta la inducción de inmunidad innata más efectiva, como sería la estimulación de quimiocinas inhibidoras del VIH, o más probablemente la disminución de la expresión de algunos factores celulares como el receptor de quimiocina CCR5 (49). El desarrollo de grandes ensayos clínicos de fase III en humanos de nuevos candidatos de vacunas frente al VIH que sean inadecuados son realmente desaconsejables. Además, deberíamos tener un consenso sobre el grado de respuesta inmunológica producido por la vacuna aceptado por toda la comunidad científica para poder pasar de ensayos humanos de fase II a la fase III (50). Respecto a las vacunas terapéuticas, el uso de células dendríticas en el desarrollo de este modelo vacunal tiene un futuro prometedor. Por otra parte, cabe resaltar que un importante reto para el desarrollo de ensayos clínicos de eficacia de fase III con vacunas es la identificación de población seronegativa y con alto riesgo de infección por el VIH. Los investigadores tienen que desarrollar estrategias para interactuar con asociaciones de trabajo comunitario y organizaciones no gubernamentales con amplia experiencia en atención integral sociosanitaria de los colectivos más vulnerables a contraer la infección del VIH, facilitando su acceso a los centros sanitarios de referencia para asesoramiento, diagnóstico, tratamiento y seguimiento de la infección por el VIH (51). La rápida progresión de la epidemia del VIH en todo el mundo tiene grandes repercusiones sociales, políticas y económicas en el ámbito internacional y, por lo tanto, se requiere un esfuerzo y una participación global para desarrollar una vacuna contra el sida. A pesar de que aún hay muchos retos que superar en el desarrollo de una vacuna, con el esfuerzo de los investigadores para el desarrollo de nuevos prototipos de vacunas y con el compromiso de la comunidad internacional para proporcionar los recursos necesarios a los países en vías de desarrollo, posiblemente podremos desarrollar una vacuna para controlar la epidemia de sida en todo el mundo. Agradecimientos Nuestro laboratorio y trabajo de investigación sobre desarrollo e investigación de vacunas preventivas frente al VIH está financiado por la Fundación para la Investigación y la Prevención del SIDA en España (FIPSE 36338/02), Fundación para la Investigación Médica de la Mutua Madrileña de Automóviles, Fundació Barcelona SIDA 2002 y por las redes temáticas cooperativas de investigación en sida (RIS G03/173). Bibliografía 1. UNAIDS. AIDS epidemic update December 2004. UNAIDS/04.45E (http://www.unaids.org/wad2004/report.html). 2. Perrin, L., Telenti, A. HIV treatment failure: Testing for HIV resistance in clinical practice. Science 1998; 280: 1871-1873. 3. Tramont, E.C, Johnston, M.I. Progress in the development of an HIV vaccine. Expert Opin Emerg Drugs 2003; 8: 37-45. 4. IAVI. On World AIDS Vaccine Day. Progress and challenges. Mayo de 2004. 5. McCarthy, M. HIV vaccine fails in phase 3 trial. Lancet 2003; 361: 755-756. 6. Letvin, N., Walker, B. Immunopathogenesis and immunotherapy in AIDS virus infections. Nature Med 2003; 9: 861-865. 7. Wei, X., Decker, J.M., Wang, S. y cols. Antibody neutralization and escape by HIV. Nature 2003; 422: 307-312. 8. Addo, M.M., Yu, X.G., Rathod, A. y cols. Comprehensive epitope analysis of HIV-1 specific T-cell responses against the entire expressed HIV-1 genome demonstrate broadly directed responses, but no correlation to viral load. J Virol 2003; 77: 2081-2092. 9. Cohen, J. Escape artist par excellence. Science 2003; 299: 1505-1507. 10. Lo Caputo, S., Trabattoni, D., Vichi, F. y cols. Mucosal and systemic HIV-1 specific immunity in HIV-1-exposed but uninfected heterosexual men. AIDS 2003; 17: 531-539. 11. Broliden, K., Hinkula, J., Devito, C. y cols. Functional HIV-1 specific IgA antibodies in HIV-1 exposed, persistently IgG seronegative female sex workers. Immunol Lett 2001; 79: 29-36. 12. Walker, B.D., Korber, B.T. Immune control of HIV: The obstacles of HLA and viral diversity. Nat Immunol 2001; 2: 473-475. 13. Kaul, R., Dong, T., Plummer, F.A. y cols. CD8+ lymphocytes responses to different HIV epitopes in seronegative and infected subjects. J Clin Invest 2001; 107: 1303-1310. 14. Kaur, A., Johnson, P. HIV pathogenesis and vaccine development. Top HIV Med 2003; 11: 76-85. 15. Betts, M., West, S., Nason, M. y cols. The functional hierarchy of the HIV-1 specific CD8+ T-cell response is dominated by MIP 1b. AIDS Vaccine 2004 Conference (30 agosto-1 septiembre, Lausanne) 2004; Abst. 6. 16. Barouch, D.H., Santra, S., Schmitz, J.E. y cols. Control of viremia and prevention of clinical AIDS in rhesus monkeys by cytokine-augmented DNA vaccination. Science 2000; 290: 486-492. 17. Hu, S.L., Fultz, P.N., McClure, H.M. y cols. Effect of immunization with a vaccinia-HIV env recombinant on HIV infection of chimpanzees. Nature 1987; 328: 721-723. 18. Hirsch, V.M., Fuerst, T.R., Sutter, G. y cols. Patterns of viral replication correlate with outcome in simian immunodeficiency virus (SIV)-infected macaques: Effect of prior immunization with a trivalent SIV vaccine in modified vaccinia virus Ankara. J Virol 1996; 70: 3741-3752. 19. Evans, T.G., Keefer, M.C., Weinhold, K.J. y cols. A canarypox vaccine expressing multiple human immunodeficiency virus type 1 genes given alone or with rgp120 elicits broad and durable CD8+ cytotoxic T lymphocyte responses in seronegative volunteers. J Infect Dis 1999; 180: 290-298. 20. Shiver, J.W. Comparative studies of several HIV vaccines approaches. AIDS Vaccines in the New Millenium. Keystone Symposia, Keystone 2001. 21. Mossman, S.P., Bex, F., Berglund, P. y cols. Protection against lethal simian immunodeficiency virus SIVsmmPBj14 disease by a recombinant Semliki Forest virus gp160 vaccine and by a gp120 subunit vaccine. J Virol 1996; 70: 1953-1960. 22. Glenn, J., Fennelly, W.R., Bloom, B.R.. BCG as a Recombinant Vaccine Vector. En: Myron, M. y cols. (Ed.). New generation vaccines. Marcel Dekker, Inc., Nueva York 1997; 363-377. 23. Stover, C.K., De la Cruz, V.F., Fuerst, T.R. y cols. New use of BCG for recombinant vaccines. Nature 1991; 351: 456-460. 24. Aldovini, A., Young, R.A. Humoral and cell-mediated immune responses to live recombinant BCG-HIV vaccines. Nature 1991; 351: 479-482. 25. Honda, M., Matsuo, K., Nakasone, T. y cols. Protective immune responses induced by secretion of a chimeric soluble protein from a recombinant Mycobacterium bovis bacillus Calmette-Guerin vector candidate vaccine for human immunodeficiency virus type 1 in small animals. Proc Natl Acad Sci USA 1995; 92: 10693-10697. 26. Voltan, R., Robert-Guroff, M. Live recombinant vectors for AIDS vaccine development. Curr Mol Med 2003; 3: 273-284. 27. Hocknell, P.K., Wiley, R.D., Wang, X. y cols. Expression of human immunodeficiency virus type 1 gp120 from herpes simplex virus type 1-derived amplicons results in potent, specific, and durable cellular and humoral immune responses. J Virol 2002; 76: 55655580. 28. Rose, N.F., Marx, P.A., Luckay, A. y cols. An effective AIDS vaccine based on live attenuated vesicular stomatitis virus recombinants. Cell 2001; 106: 539-549. 29. Das, A.T., Zhou, X., Vink, M., Klaver, B., Berkhout, B. Conditional live virus as a novel approach towards a safe live attenuated HIV vaccine. Expert Rev Vaccines 2002; 1: 293301. 30. Feimberg, M., Moore, J. AIDS vaccine models: Challenging challenge viruses. Nature Med 2002; 8: 207-210. 31. Patterson, L.J., Malkevitch, N., Pinczewski, J. y cols. Protection against pathogenic SIVmac251 infection elicited by vaccination of rhesus macaques with a replication competent Ad-recombinant priming/subunit boosting regimen. 10th CROI (10-14 febrero, Boston) 2003; Abst. 77. 32. Garmaise, D. Vaccine trial results generate debate and calls for further research. Canadian HIV AIDS Policy Law Rev 2003; 8: 44-45. 33. Cohen. J. AIDS research. Public health. AIDS vaccine still alive as booster after second failure in Thailand. Science 2003; 302: 1309-1310. 34. Burton, D.R., Desrosiers, R.C., Doms, R.W. y cols. Public health. A sound rationale needed for phase III HIV-1 vaccine trials. Science 2004; 303: 16. 35. Trinvuthipong, C. Thailand’s prime-boost HIV vaccine phase III. Science 2004; 303: 954955. 36. Shiver, J.W. Comparative studies of several HIV vaccines approaches. AIDS Vaccines in the New Millennium. Keystone Symposia, Keystone 2001. 37. Emini, E.A. A potential HIV-1 vaccine using a replication-defective adenoviral vaccine vector. 9th CROI (24-28 febrero, Seattle) 2002; oral session. 38. Cao, H., Kaleebu, P., Hom, D. y cols. Immunogenicity of a recombinant human immunodeficiency virus (HIV)-canarypox vaccine in HIV-seronegative Ugandan volunteers: Results of the HIV Network for Prevention Trials 007 Vaccine Study. J Infect Dis 2003; 187: 887-895. 39. Weidle, P.J., Mastro, T.D., Grant, A.D., Nkengasong, J., Macharia, D. HIV/AIDS treatment and HIV vaccines for Africa. Lancet 2002; 359: 2261-2267. 40. Jeffrey, T. Safrit. HIV vaccines in infants and children: Past trials, present plans and future perspectives. Curr Molec Med 2003; 3: 309-318. 41. Autran, B., Debré, P., Walker, B., Katlama, C. Therapeutic vaccines against HIV need international partnerships. Nat Rev Immunol 2003; 3: 503-508. 42. Kahn, J.O., Cherng, D.W., Mayer, K., Murray, H., Lagakos, S. Evaluation of HIV-1 immunogen, an immunologic modifier, administered to patients infected with HIV having 300 to 549 x 10(6)/L CD4 cell counts: A randomized controlled trial. JAMA 2000; 284: 2193-2202. 43. Lu, W., Arraes, L.C., Ferreira, W.T., Andrieu, J.M. Therapeutic dendritic-cell vaccine for chronic HIV-1 infection. Nature Med 2004; 10: 1359-1365. 44. Lu, W., Wu, X., Lu, Y., Guo, W., Andrieu, J.M. Therapeutic dentritic cell vaccine for simian AIDS. Nature Med 2003; 9: 27-32. 45. Engelmayer, J., Larsson, M., Lee, A. y cols. Mature dendritic cells infected with canarypox virus elicit strong anti-human immunodeficiency virus CD8+ and CD4+ T-cell responses from chronically infected individuals. J Virol 2001; 75: 2142-2153. 46. García, F., Lejeune, M., Climent, N. y cols. Therapeutic immunization with dendritic cells loaded with heat-inactivated autologous HIV-1 in patients with chronic HIV-1 infection. J Infect Dis 2005; 191: 1680-1685. 47. Harrer, E., Bauerle, M., Ferstl, B. y cols. Phase-I study with a therapeutic MVA-BN-Nef vaccine in HIV-1 infected patients on HAART. 10th CROI (10-14 febrero, Boston) 2003; Abst. 60. 48. Letvin, J. Strategies for an HIV vaccine. J Clin Invest 2002; 109: 15-20. 49. Lusso, P. HIV and chemokines: Implications for therapy and vaccine. Vaccine 2002; 20: 1964-1967. 50. Francis, D.P., Heyward, W.L., Popovic, V. y cols. Candidate HIV/AIDS vaccines: Lessons learned from the world's first phase III efficacy trials. AIDS 2003; 17: 147-156. 51. Lee, E.S.L. The impact of phase III efficacy trials on community involvement, support an awareness of HIV vaccine research: A case study of the AIDSVAX trials. XV Int AIDS Conf (11-16 julio, Bangkok) 2004; Abst. ThOrC1429. Tabla 1. Iniciativas globales para la investigación y el desarrollo de una vacuna contra el VIH/sida.* ORGANIZACIÓN OBJETIVOS Desarrollar y evaluar diferentes modelos de vacunas que conduzcan a EuroVac (European Vaccine Effort ensayos de fase I de vacunas preventivas frente al sida en Europa. Against HIV/AIDS) http://www.eurovac.net ANRS (French National Agency for AIDS Research) ORVACS (Objectif Recherche Vaccin SIDA). International Collaborative Network Investigación y desarrollo de vacunas frente al VIH/sida, hepatitis vírica B y C. http://www.anrs.fr. Francia Acelerar la investigación de vacunas terapéuticas y estrategias inmunobasadas contra el VIH. Conducir esta investigación complementariamente al desarrollo de ensayos clínicos de candidatos a vacunas evaluados a nivel preclínico. http://www.orvacs.org CANVAC (Canadian Network vaccines and Immunotherapeutics) Unificar los esfuerzos de los sectores público y privado para el desarrollo de una vacuna y ensayos clínicos en Canadá. http://www.canvacc.org IAVI (International AIDS Vaccine Initiative) Patrocinar el diseño de nuevas vacunas preventivas, con las facilidades clínicas y de laboratorio para el desarrollo de ensayos clínicos alrededor del mundo. http://www.iavi.org ACTG (AIDS Clinical Trial Group) Complementar los esfuerzos existentes para incrementar la investigación de nuevos modelos de vacunas y ensayos en fase I/II en Estados Unidos. http://www.actg.org AAVP (African AIDS Vaccine Program) Red de trabajo de científicos africanos para promover y facilitar la investigación y evaluación de vacunas frente al VIH. http://www.who.int/vaccine_research/diseases/hiv/aavp KAVI (Kenya AIDS Vaccine Initiative) Combinar esfuerzos mundiales para desarrollar ensayos clínicos de fase I en Kenia. http://www.kaviuon.org HVTN (HIV Vaccine Trial Network), Division of AIDS (DAIDS) of the National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID), National Institutes of Health (NIH) Evaluación de los diferentes candidatos a vacunas frente al VIH en ensayos clínicos. http://www.hvtn.org SAAVI (South African Vaccine Initiative) Movimiento internacional que tiene como objetivo el desarrollo de una vacuna para el VIH. http://www.saavi.org.za. Sudáfrica. EGPAF (Elizabeth Glaser Pediatric AIDS Foundation) Proporcionar cuidados y tratamiento a niños con VIH/sida, y acelerar el descubrimiento de nuevos tratamientos para estas y otras enfermedades pediátricas. http://www.pedaids.org The Bill & Melinda Gates Foundation La fundación tiene un programa para asegurar que todos los niños tengan acceso a las vacunas y que los nuevos medicamentos, vacunas y diagnósticos que se desarrollen se usen para la prevención y el control del sida. http://www.gatesfoundation.org/default.htm The Global Fund NIH (National Institute of Health) Creada para financiar la lucha contra el dramático crecimiento del sida, la tuberculosis y la malaria. http://www.theglobalfund.org/en Institución que tiene entre otros objetivos apoyar el desarrollo de vacunas contra el VIH/sida. www.niad.nih.gov/daids/vaccine *Hay muchas otras organizaciones que no figuran en esta tabla y que también están involucradas en el desarrollo e investigación de vacunas frente al VIH. Tabla 2. Ensayos clínicos con vacunas preventivas que están actualmente en desarrollo. País Vacuna candidata Laboratorio/financiación Subtipo Fase ALVAC-HIV Vcp1521, AIDSVAX VaxGen, HVTN, NIAID, ByE III Tailandia ALVAC vCP 1452/rgp120 NIAID, Aventis/VaxGen B II Brasil, Haití, Perú, Trinidad Tobago LIPO-5 ANRS; Aventis B II Francia HIVA.DNA/HIVA.MVA IAVI, KAVI A II Reino Unido, Kenia MRKAd5 HIV-1 gag/pol/nef HVTN, Merck B II Reino Unido, Kenia PHIS-HIV-B; rFPV-HIV-B UNSW, AVC B I/II Reino Unido PGA2/JS2 DNA HVTN, NIAID B I EE.UU. EnvPro gp140 NIAID, Chiron D I EE.UU. MRKAd5/ ALVAC vCP205 Merck, Aventis Pasteur B I EE.UU. ADVAX DNA ADARC,IAVI C I EE.UU. tgAAC09 AAV CCRI, IAVI C I Bélgica NYVAC-HIV C Eurovac, A. Pasteur C I Suiza, Reino Unido gp160 MN/LAI-2 ANRS, A. Pasteur B I Francia tat DNA ISS, Parexel B I Italia EP HIV-1090 DNA NIAID, HVTN B I Botswana, EE.UU. MRK Ad5-gag NIAID, HVTN, Merck B I EE.UU. HIVA.MVA IAVI, Cobra, IDT A I Perú, Tailandia AVX 101 VEE NIAID, HVTN, Alpha C I EE.UU. A I Uganda A, B, C I EE.UU. Vax HIVA.DNA y/o HIVA.MVA IAVI, UVRI, Cobra VRC-HIVADV014-00-VP (env) NIAID/VRC Nef-Tat fusión/gp120 NIAID B I EE.UU. GTU-Nef DNA FIT Biotech B I EE.UU. LIPO-4T (lipopéptidos con ANRS B I Francia ADMVA (env/gag-pol, nef-tat) IAVI, IDT C I EE.UU. TgAAC09 ICMR C I India ADMVA ADARC C I EE.UU. (Nueva York) epitopos CTL) ADARC: Aaron Diamond AIDS Research Center; ANRS: Agence Nationale de Recherche sur le SIDA; ATVC: Australian-Thai HIV Vaccine Consortium; CCRI: Columbus Children’s Research Institute; EuroVac: European Vaccine Effort Against HIV/AIDS; HVTN: HIV Vaccine Trials Network; IAVI: International AIDS Vaccine Initiative; IDT: Impfstoffwerk Dessau Tornau GmbH; ISS: Instituto Superiore di Sanità; KAVI: Kenya AIDS Vaccine Initiative; MRC: UK Medical Research Council; NIH: National Institutes of Health; NIAID: National Institute of Allergy and Infectious Diseases; SJCRH: St Jude Children's Research Hospital; UNSW: University of New South Wales; UVRI: Uganda Virus Research Institute. ICMR: Indian Council of Medical Research. Tabla adaptada de la base de datos de IAVI, febrero de 2005 (www.iavi.org).