Diciembre 1999 - Archivos de Bronconeumología

Órgano oficial de la Sociedad Española de Neumología y Cirugía Torácica. SEPAR.
Volumen 35, Número 11, Diciembre 1999
Sumario
Editorial
Hipoxemia arterial y hepatopatía: un reto neumológico para el próximo milenio.
G.P. Martínez v R. Rodríguez Roisin
Originales
Análisis descriptivo (características clínicas y funcionales) de la población asmática
de un área sanitaria.
M..I. Espinosa di' los Monteros. A. González. /•'. Rodríguez. R. Gabriel y .1. Ancochea
Utilidad de la 1'ihrobroncoscopia en el paciente crítico pediátrico.
E. García García, E. Pérez Ruiz, L. Quesada Rodríguez, G. Milano Manso,./. Pérez Frías.
C. Calvo Macías v A. Martínez Valverde
Asma en urgencias: ¿podemos disminuir la tasa de reingresos tras el alta'.'
A. Campo, .1.8. Galdiz, M. Irilierii. I. Pasca/ \ V. Sobradillo
Tratamiento del tabaquismo con nebuli/ador nasal de nicotina. Resultados de un estudio
multicénirico.
C.A. Jiménez K t l i z , S. Florez Martín. A. Ramos Pineda. J..I. Lorza.
M.A. Hernáiidez.-Mezqnita, S. Solano Reina \ M. Barrueco Ferrero
Estudio comparativo de pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica
con y sin síndrome de apneas obstructivas durante el sueño
E. Calderón-Osuna. C. Carmena Bemol. M. Arenas Gordilio, M.A. Fuentes Pradera,
A. Sánchez Armennol y F. Capote Gil
Artículo especial
La trampa de la gestión en medicina. Introducción a una discusión necesaria.
¡).0. Rodenstein
Revisión
Toxicidad pulmonar por fármacos.
F. Carriol] Valoro Y .1. Marín Pardo
Notas clínicas
Insuficiencia respiratoria aguda como primera manifestación de lesiones del tronco cerebral.
G. Juan, M. Runión. M.A. Ciscar. B. García, T. l.loret. M.A. Cen-ello v J . Marín
Leiomiomatosis pulmonar benigna metaslatizantc. A propósito de tres casos.
R. Pifarré, .]. ízanierdo, A. Calatrava, C. Martínez, ,/. Ruiz v./. Morera
Mutación 2021 OG/A del gen de la protrombina en un paciente con trombosis venosa profunda
y embolia pulmonar sin otros tactores de riesgo trombótico.
P. de la Cuadra, M.D. Nauffal, A. Vaya Montana, M.A. Martínez y M. Papilla
Cartas al director
Quilotórax por fractura de húmero y resolución tras tratamiento conservador.
/•- González Lorenzo, R- Alvarez-Sala y B. Ortega
Tumor neuroectodérmico periférico de mediastino posterior en un paciente anciano.
,/. Torné. M. Castro v M.T. Peñarruhia
Edema pulmonar neurogcnico tras crisis epiléptica
/-). García, A. Pereira y R. Ayerlie
Broncospasmo y eosinofilia en relación con la administración de fosinopril.
A.B. Gómez. L. Martínez v E. Fernandez
índices 1999
EDITORIAL
Hipoxemia arterial y hepatopatía: un reto neumológico
para el próximo milenio
G.P. Martínez" y R. Rodríguez Roisin b
Servéis d'"Anestesio]ogia y Reanimació i ''Pneumologia i AMérgia Respiratoria. Instituí Clínic de Pneumologia i Cirugia Torácica.
Departaments de Medicina i Cirurgia. Instituí d'Investigacions Biomédiques August Pi i Sunyer (IDIBAPS).
Hospital Clínic. Universitat de Barcelona. Barcelona.
Cuando uno de nosotros, en 1982, se planteó junto
con otros colaboradores el estudio de los mecanismos
de la hipoxemia arterial del paciente cirrótico', un capítulo que no había quedado cerrado en la década anterior,
nadie hubiera podido imaginar entonces que se reabría
la página de la investigación de la fisiopatología cardiopulmonar de la hepatopatía crónica, línea de trabajo que
atrajo también a otros equipos. Pero, sobre todo, ignorábamos que se estaban sentando los cimientos de lo que
hoy en día se conoce como síndrome hepatopulmonar
(SHP) y que se iban a desarrollar, además, nuevas perspectivas clínico-terapéuticas y patogenéticas acerca de
las anomalías de la circulación pulmonar de la hepatopatía crónica, incluyendo la hipertensión portopulmonar, de reciente denominación.
Se entiende por SHP la alteración del intercambio
pulmonar de gases secundaria a una vasodilatación intrapulmonar generalizada, en el contexto de una enfermedad hepática de curso preferentemente crónico23. Un
clínico alemán, Flückiger4, fue el primero en describir
en 1884 el caso de una mujer joven afectada de cimosis
hepática, cianosis y acropaquía digital. Desde entonces,
numerosas publicaciones han tratado sobre pacientes similares en un intento de esclarecer, en primer lugar, la
fisiopatología y, en segundo lugar, la patogenia de esta
compleja entidad. En 1977, Kennedy y Knudson5 sugirieron el empleo de este término por primera vez, sin
apenas éxito en su intento como análogo del síndrome
hepatorrenal, para referirse a la presencia de hipoxemia
arterial en la cirrosis hepática. A finales de la década de
los ochenta, Sheila Sherlock6 lo retomó para definir llanamente la problemática de la hipoxemia arterial en la
enfermedad hepática crónica. Sin embargo, la hipoxemia arterial atribuible a otros trastornos respiratorios,
como el derrame pleural, la obstrucción al flujo aéreo o
Subvencionado por el Fondo de Investigación Sanitaria (FIS 95/0752) y por el
comissionat per a Universitats i Recerca de la Generalitat de Catalunya
(1997SGR 00086).
Correspondencia: Dr. R. Rodríguez Roisin.
Servei de Pneumologia i AMérgia Respiratoria.
Hospital Clínic. Villarroel, 170. 08036 Barcelona.
Correo electrónico: roisin@medicina.ub.es
Recibido: 7-9-99; aceptado para su publicación: 7-9-99.
(Arch Bronconeumol 1999; 35: 515-517)
13
la disminución de volumen pulmonar relativamente frecuentes en el enfermo hepático avanzado que suele asociar ascitis, no estaría contemplada dentro del concepto
actual de SHP. En 1992, se propusieron los criterios
diagnósticos2 que incluían una tríada clínica caracterizada por la presencia de una hepatopatía crónica, anomalías del intercambio pulmonar de gases (hipoxemia arterial y/o aumento del gradiente alveoloarterial de
oxígeno -AaPO^-) y una ecocardiografía de contraste
positiva o una gammagrafía de perfusión con captación
extrapulmonar de partículas radioactivas sugestivas de
vasodilatación intrapulmonar generalizada, en ausencia
de enfermedad cardiopulmonar intrínseca.
Otros autores3-7 han postulado, sin embargo, que el
SHP podría coexistir con otros procesos respiratorios
crónicos no ligados directamente a la propia hepatopatía. En este sentido, hemos sido testigos de 5 casos
de SHP8 asociados a enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), fibrosis pulmonar intersticial o
miocardiopatía crónica. El estudio de los cocientes ventilación-perfusión (\^/Q) demostró que el patrón de intercambio gaseoso y hemodinámico pulmonar del síndrome se mantenía de forma característica, al margen
de la coexistencia de la neumopatía o cardiopatía crónicas. En dicho contexto, la tomografía axial computarizada (TAC) torácica, sin utilidad diagnóstica en el SHP,
tendría interés para ayudar a establecer la coexistencia
de un proceso pulmonar intrínseco. De este modo podría establecerse la reversibilidad potencial de la hipoxemia tras el trasplante hepático, hasta ahora la única
opción terapéutica que se ha demostrado realmente eficaz en pacientes con SHP9. De hecho, la asociación de
hipoxemia arterial importante secundaria a un mecanismo de cortocircuito shunt intrapulmonar aumentado,
con presión arterial pulmonar conservada o reducida, de
curso lento, en el contexto de una hepatopatía crónica,
se erige en un modelo sindrómico único en neumología.
Desde el punto de vista físiopatológico pulmonar, las
entidades más próximas señan la enfermedad de Rendu-Osler o telangiectasia hemorrágica hereditaria-angiopatía congénita, de presentación clínica muy característica, en la que destacarían las telangiectasias en piel y
mucosas, la diátesis hemorrágica y las fístulas arteriovenosas pulmonares -y el síndrome del distrés respira515
ARCHIVOS DE BRONCONEUMOLOGÍA. VOL. 35, NÚM. 11, 1999
torio agudo (ARDS)-, cuadro de insuficiencia respiratoria aguda, catastrófica, que cursa con hipertensión
pulmonar moderada o grave, cuyo difícil manejo y
complejo tratamiento quedan circunscritos exclusivamente a la medicina crítica.
El paciente cirrótico con SHP se caracteriza por un
estado circulatorio hiperdinámico sistémico, con gasto
cardíaco elevado y resistencia vascular sistémica reducida, y con una presión arterial pulmonar (PAP) normal
o disminuida2, compatible con la vasodilatación generalizada de la red capilar pulmonar, cuyo diámetro es muy
superior (hasta 25 veces) a los límites normalmente establecidos (entre 5 y 15 u.m). En algunos casos pueden
observarse valores algo más elevados de PAP, entre 20
y 25 mmHg, atribuibles tan sólo a un aflujo sanguíneo
(gasto cardíaco) aumentado, confirmado por el cálculo
de la resistencia vascular pulmonar que, en cualquier
caso, nunca superaría las cifras de 120 din • s • cnr5 o
1,5 mmHg/1/min. Estos hallazgos hemodinámicos no
deben ser confundidos con los observados en pacientes
con insuficiencia hepática avanzada e hipertensión portal que asocian una presión arterial y resistencia vascular pulmonares elevadas. Esta última situación, con implicaciones clínicas diferentes al SHP, que se acompaña
de normohipoxemia o hipoxemia arterial leve, corresponde a una entidad todavía poco conocida denominada
hipertensión portopulmonarlí, que se situaría en el extremo opuesto del espectro de las anomalías vasculares
pulmonares ligadas al enfermo hepatópata crónico.
Debe destacarse, también, que si bien la problemática
respiratoria del SHP aparece casi siempre en el transcurso de una hepatopatía ya avanzada, en algunas ocasiones el síndrome puede preceder en gravedad a la clínica de la hepatopatía10, lo que dificulta el diagnóstico.
A pesar de los numerosos estudios realizados, la patogenia del SHP sigue siendo una incógnita. En general,
se acepta que existe un desequilibrio entre la producción o eliminación de sustancias vasoconstrictoras y vasodilatadoras y/o entre factores hepáticos que inhiben o
estimulan la proliferación vascular pulmonar2'3'12. En los
últimos años, las investigaciones clínicas y experimentales se han centrado en el papel del óxido nítrico (NO),
molécula con potente acción vasodilatadora13'15. Se ha
demostrado que, en presencia de disfunción hepática,
existiría un incremento de la producción endógena de
NO que se relacionaría con los hallazgos hemodinámicos propios del SHP y sus anomalías del intercambio de
gases13-14. La hipótesis de que el NO desempeña un papel fundamental en el desarrollo patogénico del SHP ha
sido recientemente reforzada por Rolla et al'4, que observaron, en 5 pacientes con SHP, una correlación significativa entre la disminución de la concentración de NO
exhalado y la mejoría de la oxigenación arterial tras
practicar un trasplante hepático.
La prevalencia actual del SHP sigue siendo desconocida, principalmente debido a la limitación y heterogeneidad de los criterios diagnósticos utilizados y, también, a la escasez de estudios prospectivos. Mientras que
la presencia de hipoxemia moderada (PaO^ entre 60 y 80
mmHg) es relativamente común en los pacientes con enfermedad hepática avanzada10'16, la hipoxemia arterial
516
marcada (PaO^ < 60 mmHg) es menos frecuente y mucho más sugestiva de SHP. Por lo que respecta a la
PaCOy lo usual es encontrar unos valores reducidos por
la hiperventilación alveolar frecuentemente asociada. De
ahí la recomendación de incluir siempre el cálculo del
AaPO¡, variable que queda corregida por el valor de la
PaCO^ y de la fracción inspiratoria de oxígeno, comportándose, por tanto, como un parámetro más sensible que
la propia PaO, para estimar el grado de oxigenación arterial en el SHP. Tanto la hiperventilación alveolar,
como el aumento del gasto cardíaco, característicos del
SHP, optimizan (elevan) los valores de PaOy por lo que
ejercen un efecto protector sobre la hipoxemia arterial al
minimizar su impacto sistémico. Por lo tanto, la ausencia de hipoxemia no debería excluir la sospecha de SHP.
De hecho, un AaPO¡ elevado (> 15 mmHg) junto a una
ecocardiografía de contraste sugestiva de vasodilatación
intrapulmonar17 pueden considerarse criterios suficientes
para establecer el diagnóstico de SHP. En función de
ello, hemos comprobado recientemente una incidencia
elevada de SHP, del 17,5%, en un centenar aproximado
de candidatos a trasplante hepático estudiados prospectivamente a lo largo de dos años consecutivos'6.
Investigaciones previas''2'10'18 habían ya demostrado
que la hipoxemia arterial del SHP es atribuible a un desequilibrio de las relaciones V^/Q debido a la presencia
de unidades alveolares con ventilación preservada pero
con perfusión aumentada, que provoca el desarrollo de
áreas con cocientes \/Q reducidos, y de algunas comunicaciones arteriovenosas pulmonares con aumento del
cortocircuito shunt intrapulmonar. El estudio de las relaciones Y/Q llevado a cabo en estos pacientes16, con o
sin hipoxemia arterial acompañante, indica que existiría
un amplio abanico de anomalías del intercambio de
gases. La presencia de unidades alveolares con cociente
VA/Q reducido tendría un mayor protagonismo en el
SHP moderado, con poca expresividad clínica, en el que
sólo destacaría un AaPO^ elevado con hipoxemia mínima o moderada, mientras que la presencia de un cortocircuito intrapulmonar aumentado sería el mayor determinante de la alteración gasométrica en aquellos casos
más avanzados, agravado por la coexistencia de una limitación de la difusión alveolocapilar de oxígeno''18.
Este último hallazgo no consistiría exclusivamente en
un trastorno de la difusión propiamente dicho, sino de
lo que se denomina "defecto de difusión-perfusión"
pulmonar, ya descrito en 1976 por Genovesi et al19. Este
concepto, poco conocido y retomado posteriormente20,
plantea que el aumento del diámetro capilar pulmonar
junto a la disminución del tiempo de tránsito del hematíe en su travesía capilar, debido al elevado gasto cardíaco, comprometerían la difusión de las moléculas de
oxígeno en su recorrido desde el alvéolo hasta el vaso.
Ello se traduciría predominantemente en el desarrollo
de áreas con cocientes \^/Q reducidos, con limitación
de la difusión alveolocapilar de oxígeno.
Las anomalías gasométricas del SHP contrastan con
la presencia de un funcionalismo pulmonar convencional (espirometría y volúmenes pulmonares) totalmente
conservado o muy poco alterado, pero con una capacidad de difusión pulmonar de monóxido de carbono
G.P. MARTÍNEZ Y R. RODRÍGUEZ ROISIN- HIPOXEMIA ARTERIAL Y HEPATOPATÍA:
UN RETO NEUMOLÓGICO PARA EL PRÓXIMO MILENIO
(CO) (DL^y) siempre fuertemente reducida8. Sin embargo, este hallazgo fisiopatológico plantea varias incógnitas. Por un lado, no parece muy compatible una reducción de la DL(,Q con una vasodilatación pulmonar
generalizada subyacente, que debería provocar precisamente el efecto contrario, de aumento de dicha variable.
Por otro, en pacientes con SHP a los cuales se les ha
practicado un trasplante hepático la DL^o permanece
inamovible, lo que contrasta con el resto de anomalías
gasométricas y hemodinámicas, cuya restitución funcional tras la intervención quirúrgica es completa21. En un
caso necrópsico publicado hace ya años, compatible
con lo que hoy denominaríamos SHP22, destacó la presencia de vasodilatación intraacinar y anastomosis arteriovenosas precapilares en la circulación pulmonar. Ello
se complementaba, a nivel ultramicroscópico, con un
engrosamiento parietal capilar y venoso de tejido colágeno, que provocaba un aumento de casi el doble de lo
normal de la distancia entre el alvéolo y el capilar. Si
estos cambios estructurales fueran comunes al pulmón
de todo SHP, la irreversibilidad de la caída de la DL^
observada tras el trasplante hepático podría quedar tal
vez explicada.
La historia natural del SHP se caracteriza por un empeoramiento progresivo del intercambio pulmonar de
gases, que puede llegar a ser muy invalidante por la disnea extrema, asociado a una elevada mortalidad estimada en 4-5 años desde el inicio de la sintomatología respiratoria2'3'12. Hasta ahora, y como ya se ha comentado,
el único abordaje terapéutico eficaz ha sido el trasplante
hepático que haría involucionar el síndrome en una mayoría de pacientes con SHP23. En un metaanálisis realizado sobre 81 pacientes diagnosticados de SHP y sometidos a trasplante hepático se observó una restitución
parcial o total en el 82% de los casos9. Así, en la actualidad, la hipoxemia arterial secundaria al SHP no sólo
no debe considerarse una contraindicación formal al
trasplante hepático sino que, por el contrario, constituiría
en una proporción de casos una indicación electiva del
mismo23.
En suma, el SHP combina una sintomatología hepático-pulmonar singular, de curso crónico, con anomalías
hemodinámicas y gasométricas muy características.
Este modelo clínico y fisiopatológico es prácticamente
único en medicina. Si ello se une a una incidencia elevada en los pacientes con hepatopatía avanzada, un curso progresivo con pronóstico reservado y una reversibilidad total o parcial de las manifestaciones clínicas tras
el éxito del trasplante hepático, coincidiremos en admitir que el SHP es una entidad compleja, pero sumamente atractiva e interesante, que representa todo un reto
para la neumología. Sin duda alguna, el futuro esclarecimiento de las incógnitas mecanicísticas y las dudas
diagnósticas todavía vigentes deberán resolverse con la
participación activa de los neumólogos. Otro importante desafío que nuestra especialidad deberá afrontar en el
próximo milenio, una cita que está tan sólo a la vuelta
de la esquina...
15
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517
ORIGINALES
Análisis descriptivo (características clínicas y funcionales)
de la población asmática de un área sanitaria
M.J. Espinosa de los Monteros***, A. González**, E Rodríguez*, R. Gabriel* y J. Ancochea
Servicio de Neumología y *Unidad de Epidemiología del Hospital Universitario de la Princesa de Madrid.
**Atención Primaria del área 2 de Madrid. ***Clínica Ruber. Madrid.
OBJETIVO: Determinar las características sociodemográficas, clínicas y funcionales de la enfermedad en la población
asmática del área 2 de Madrid.
DISEÑO: Fase transversal (visita inicial) de un estudio de
intervención comunitario en atención primaria (AP). La población diana del estudio está constituida por todos los asmáticos, pertenecientes al área 2 de Madrid y registrados en 10
centros de salud, mayor de 14 años y con síntomas de su enfermedad en el último año. La selección de los pacientes para
el estudio fue sistemática (no probabilística) con reclutamiento consecutivo de los asmáticos que acudían y/o citados
entre los registrados. Tasa de participación: 96,6% de los registrados. Se recogieron variables sociodemográficas, clínicas
y funcionales, así como estudio alérgico, antecedentes familiares de asma y/o atopia y tipo de régimen terapéutico.
RESULTADOS: Se estudiaron 650 pacientes con una media
de edad de 45 ± 28,1 años y FEV,% de 87,2% ± 26; 238
(36,7%) eran varones y 412 (63,3%) mujeres. La media de
evolución de la enfermedad fue de 16 ± 14,6 años, con edad
de comienzo de 26 ± 20 años. El 34% tenía antecedentes familiares de asma y el 21% de atopia; el 50% tenía como factor asociado una rinitis alérgica, siendo los factores desencadenantes más importantes las infecciones respiratorias
(62,4%), seguidas del polen (25,3%) y la exposición al humo
del tabaco (20%). El 9,1% eran fumadores activos, siendo
ex fumadores el 21,6%. El 64% de los pacientes utilizaban
los fármacos betaadrenérgicos de corta duración a demanda, a diferencia del empleo diario tanto para los beta 2 de
larga duración (83,2%) como para los esferoides inhalados
(77%). El estudio establecido según grados de severidad determinó diferencias significativas en relación a la edad de
los pacientes, edad de comienzo y predominio de asma perenne (siendo mayores en el grupo de asma grave).
CONCLUSIONES: a) La mayoría de los asmáticos sintomáticos son leves, y b) se debe incidir en una pauta farmacológica correcta ajustada a un diseño terapéutico racional y escalonado, según el grado de severidad de la enfermedad.
Palabras clave: Análisis descriptivo. Morbilidad del asma. Medicación de control del asma.
Descriptive analysis (clinical and functional
features) of an asthmatic population in a health
care district
OBJETIVE: To determine the social, demographic, clinical
and lung function characteristics of the population of asthmatics living in Health Care District 2 of Madrid.
STUDY DESIGN: Transversal (initial visit) phase of a primary care community intervention study. The target population consisted of all asthmatics in District 2 of Madrid who
were registered at the public health clinics, were oider than
14 and had experienced asthma symptoms within the past
year. The selection of patients for the study was systematic
(not probabilistic), such that all registered asthmatics seeking care and/or scheduled for check-ups were enrolled.
Participation was 96.6% of those on file. We recorded social, demographic, clinical, and lung function variables as
well as results of allergy studies, family histories of asthma
and/or atopy and type of treatment.
RESULTS: Six hundred fifty patients were enrolled, 238
men (36.7%) and 412 women (63.3%). Mean age was 45 ±
28.1 yr, mean FEV|% was 87.2 ± 26%. Mean course ofdisease was 16 ± 14.6 yr and age of onset was 26 ± 20 yr. Family
history of asthma was present in 34% of cases and a family
history of atopy was reported by 21%. Half had allergic rhinitis as an associated factor, with respiratory infections
(62.4%) being the most common trigger, followed by pollen
(25.3%) and exposure to tobáceo smoke (20%). Active smokers accounted for 9.1 % of the group, and ex-smokers for
21.6%. Short-term beta-adrenergic drugs on demand were
used by 64% of patients, whereas 83.2% reported daily and
long-term use of beta-2 drugs and 77% used inhaled steroids. Severity of disease differed significantly by age of patient, age at onset and predominance of perennial asthma
(with oider age and age of onset and greater seasonality observed among severely asthmatic patients).
CONCLUSIONS: a) Most symptomatic asthmatic ha ve mild
disease. b) Rationally adjusted, appropriate drug treatment
shouid be graded according to level of disease severity
Key words: Descriptive analysis. Asthma symptoms. Medical
control of asthma.
{Arch Bronconeumol 1999; 35: 518-524)
Correspondencia: Dr. J. Ancochea.
Jefe de Sección de Neumología del Hospital Universitario de la Princesa.
Diego de León, 62. 28006 Madrid.
Recibido: 23-2-99; aceptado para su publicación; 7-9-99,
518
Introducción
El asma es una enfermedad inflamatoria crónica de
las vías aéreas que suele cursar con exacerbaciones agudas (crisis) y que afecta a personas de todas las edades.
16
M.J. ESPINOSA DE LOS MONTEROS ET AL- ANÁLISIS DESCRIPTIVO (CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS Y FUNCIONALES)
DE LA POBLACIÓN ASMÁTICA DE UN ÁREA SANITARIA
pudiendo ser severa y a veces fatal. En individuos susceptibles, esta inflamación causa síntomas que están
usualmente relacionados con una obstrucción difusa y
variable de las vías aéreas, que es frecuentemente reversible de forma espontánea o con tratamiento, y que se
asocia a una hiperrespuesta frente a estímulos diversos'.
En muchos países, la morbilidad y mortalidad por asma
va en aumento por razones no del todo aclaradas, aunque el infradiagnóstico y el tratamiento inadecuado parecen ser los factores principales2. Una clasificación basada en la gravedad del asma, definida por criterios
clínicos, necesidades terapéuticas y mediciones objetivas de la obstrucción, ha permitido establecer recientemente un diseño terapéutico racional y escalonado por
etapas'. Son escasos los datos clinicopatológicos del
asma disponibles en España. Así, por ejemplo, apenas se
conocen aspectos fundamentales de la enfermedad,
como son las características clínicas, funcionales y la
morbilidad asociada en la población que demanda asistencia sanitaria. Por otra parte, a pesar de que el papel
de la medicación de control en el asma ha quedado bien
establecido con la publicación del Consenso Internacional de Diagnóstico y Tratamiento del Asma3, es evidente la dificultad de trasladar esta teoría a la práctica
diaria del paciente, sobre todo cuando éste está prácticamente asintomático. Uno de los campos de aplicación
para la salud de indudable interés en el actual sistema
sanitario lo constituye la educación de los pacientes.
Ello implica la incorporación del paciente como sujeto
activo en el conocimiento y control de la enfermedad,
siendo de gran importancia conocer en qué aspectos
concretos debe centrarse al respecto la educación del
mismo4. Por todo ello, nuestro grupo ha puesto en marcha un programa de atención comunitaria en el asma,
cuyos principales objetivos son determinar la factibilidad de instaurar un programa de intervención en autocuidados del asma en la estructura del Sistema Nacional
de Salud, en el ámbito de un área sanitaria, y comprobar
si el programa es más efectivo que en los cuidados habituales en términos de mejora en calidad de vida, reducción de la demanda de asistencia sanitaria y racionalización del consumo farmacológico. Los objetivos de este
artículo son describir las características sociodemográficas, clínicas y funcionales de los pacientes asmáticos incluidos en el programa, así como determinar el grado de
cumplimiento terapéutico de la medicación prescrita y
el grado de conocimiento y habilidades en autocuidados
en condiciones básales en dichos pacientes.
Material y métodos
El presente trabajo se enmarca dentro del mencionado estudio de intervención comunitaria (casi experimental) en el
marco de la atención primaria de salud. Se refiere a la descripción inicial (en condiciones básales) de la cohorte de pacientes asmáticos participantes en el mencionado ensayo de
intervención, reclutados en los centros de atención primaria
del área sanitaria 2 de Madrid. La población diana del estudio
está constituida por todos los asmáticos conocidos mayores de
14 años de edad, de ambos sexos, y con cualquier grado de
evolución de la enfermedad pertenecientes al área 2 de Madrid y registrados en 10 centros de salud, incluyendo tanto la
17
zona urbana como la periurbana, prestando cobertura a una
población total de 167.513 habitantes. La población adscrita
al área sanitaria 2 de Madrid incluye, según el censo municipal de 1992, a un total de 417.900 personas distribuidas en los
distritos de Coslada (116.156), Chamartín (145.662) y Salamanca (156.082). Además, se presta cobertura a pacientes de
otras áreas sanitarias, siendo la población total asignada al
Hospital de la Princesa de 521.793 personas. Si asumimos un
5% de prevalencia de asma en la población general, se puede
estimar que el número total de teóricos asmáticos seria de
26.089 casos prevalentes. Fueron candidatos para ser incluidos en el estudio todos aquellos pacientes con síntomas de la
enfermedad durante el último año. El diagnóstico de asma se
fundamentó en la historia clínica, en los datos de la exploración funcional respiratoria y en la información que le proporcionaron las pruebas alérgicas (determinación del prick-test,
mediante una lanceta con una punta de 1 mm a través de la
cual se introduce el alérgeno, considerando la prueba positiva
cuando el diámetro del habón es igual o superior a 3 mm) y
de la IgE específica, a través de diferentes métodos como
RAST o ELISA5'6. La historia clínica es fundamental para el
diagnóstico de asma. Los datos que merecen una atención
prioritaria se refieren a la existencia de tos irritativa, expectoración mucosa difícil de obtener, disnea de esfuerzo y sibilancias ocasionales. La mejoría de los parámetros espirométricos
es otro elemento que se valoró, ya que la reversibilidad de la
obstrucción es un factor característico definida como un incremento del FEV, o de la FCV superior a 200 mi y mayor
del 12% con respecto al valor teórico del paciente7. Desde un
punto de vista operativo, fueron considerados casos de asma y
candidatos de estudio todos aquellos pacientes en que existía
sospecha clínica de asma a partir de los datos de la historia
clínica (aunque el individuo pudiera encontrarse en periodo
asintomático), y en los que la espirometría ofrece un patrón típico de obstrucción con disminución del FEV[ (VEMS) y de
la relación FEV]/FVC. En los que la prueba broncodilatadora
fue negativa se indicó una prueba de hiperrespuesta de las
vías aéreas8. Como únicos criterios de exclusión se consideraron: la concurrencia de EPOC no distinguible de asma, el
asma en fase inestable o no compensada y la concomitancia
con otras enfermedades graves o invalidantes (p. ej., insuficiencia cardíaca, cáncer, etc.). En total 650 pacientes, de los
673 inicialmente registrados (96,6%) en los 10 centros de salud a fecha de 30 de abril de 1994, cumplían los criterios de
definición de caso para el estudio, y los 23 pacientes restantes
presentaban uno o más criterios de exclusión o no se pudo
contactar con ellos. La selección de pacientes para el estudio
se llevó a cabo durante 6 meses y fue sistemática (no probabilística) con reclutamiento consecutivo de todos los asmáticos
que acudían espontáneamente y/o citados, mediante llamada
telefónica, entre los registrados. El presente análisis se trata
de un estudio transversal descriptivo de las características básales de la población de pacientes en el marco de un proyecto
coordinado (atención primaria especializada) con el objetivo
de contribuir a la mejora global del cuidado del paciente asmático. A todos los pacientes incluidos en el estudio se les
realizó una entrevista personal estandarizada en la que, tras
confirmar la existencia de criterios de inclusión, se registraban variables sociodemográficas (edad, sexo, nivel social y
cultural, estado civil, ocupación) relacionadas con la enfermedad (antecedentes personales de asma y/o atopia, hábito tabáquico, años de evolución con asma, etc.), clínicas funcionales
(FEV p FVC, relación FEV|/FVC, y prueba broncodilatadora
tras inhalación de salbutamol)7. Igualmente, se indagaron el
tipo de régimen terapéutico, frecuencia y modo de administración (empleo de medidores de pico flujo y de cámaras de inhalación) en el momento de efectuarse la entrevista, criterios
cronológicos (años de evolución con asma, edad de comienzo,
519
ARCHIVOS DE BRONCONEUMOLOGIA. VOL. 35, NUM. 11, 1999
etc.) y morbilidad ocasionada por la enfermedad y referida
siempre al año previo a la entrevista, como frecuencia de las
crisis de asma. Sobre la base de esta información y de acuerdo
con las recomendaciones del Intemational Consensus Report
on Diagnosis and Treatment of Asthma, la gravedad del asma
de cada paciente fue clasificada en leve, moderada o severa'.
Para evaluar el grado de conocimiento y uso apropiado de las
pautas terapéuticas de manera objetiva, se le pedía al paciente
que realizara delante del entrevistador una prueba objetiva de
utilización de los dispositivos y del medidor de PEF, empleando para ello el mismo material que tenía prescrito. Al
mismo tiempo, se le hacían una serie de preguntas en relación
al grado de cumplimiento y de conocimientos en el manejo de
la medicación. Cada tipo de dispositivo era supervisado con
arreglo a los pasos que se indican en el informe Global Initiative for Asthma (GINA)9.
TABLA I
Datos clínicos y exploraciones complementarias
de los pacientes incluidos en el estudio
Disnea y sibilancias
En cualquier época
Sólo en primavera
En relación con infecciones
En relación con ejercicio
Antecedentes familiares
Asma
Alergia
Duración
Perenne
Estacional
Espirometría
Patrón obstructivo (PBD+)
Análisis estadístico
Las variables cuantitativas se han descrito mediante el índice de centralización media aritmética, acompañado siempre
de su desviación estándar o típica. En aquellos casos en que la
dispersión era muy grande se utilizó la mediana. La hipótesis
de normalidad de los datos se comprobó mediante el test de
Kolmogorov-Smirnov para todas las variables estudiadas.
Dado que la hipótesis de distribución normal fue rechazada
para una gran parte de las variables, se decidió utilizar técnicas no paramétricas: test de Mann Withney para comparaciones de variables cuantitativas en dos submuestras, y test de
Kruskall-WaIlis para más de dos subgrupos. Igualmente, se
utilizaron tablas de contingencia para las variables cualitativas. Los resultados de las variables categóricas fueron comparados mediante el test de la '/ 2 . Para todos los análisis estadísticos se utilizó el paquete SPSS-PC + V6.04 (SPSS Inc.,
Chicago I 11). En todos los tests de hipótesis se rechazó la hipótesis nula cuando el valor de la p era menor de 0,05.
Resultados
Características sociodemográficas
Se estudiaron 650 pacientes cuya edad media era de
45,2 ± 28,1 años (rango: 14-82), 238 (36,7%) eran varones y 412 (65,3%) mujeres, de los cuales el 63,5% pertenecía al grupo de asma leve, el 20,1 % al de moderada y
el 16,3% al grave. La media de años de evolución de la
enfermedad fue de 16,4 ± 14,6, presentando una edad de
comienzo de 26 ± 20 años. El 34% tenían antecedentes
familiares de asma y el 21% de atopia, el 50% tenía
como factor asociado una rinitis alérgica, siendo los factores identificables desencadenantes más importantes de
su sintomatología las infecciones respiratorias (62,4%),
seguidas del polen (25,3%) y la exposición al humo del
tabaco (20%). El 9,1 % eran fumadores activos, siendo ex
fumadores el 21,6%. El análisis pormenorizado de las
características sociodemográficas y clínicas, según niveles de gravedad, determinó diferencias significativas entre los distintos grupos respecto a la edad del paciente
(siendo la media de 60 años en el grupo de asma grave y
de 38 años en el leve), edad de comienzo (48 años en el
grupo de asma grave y 21 en el leve) y predominio de
asma perenne (93% para el grupo de asma grave y 56%
para el leve). El 69% de los pacientes tenían tests cutáneos de hipersensibilidad inmediata (prick-test) positivos
y/o presencia de inmunoglobulina E (IgE) específica a
520
PEF < 80% (PBD+)
Presente (%)
N." de pacientes
90,7
74
24
84,1
63,3
581
508
508
508
512
34
20,9
508
417
64,6
35,4
531
531
69,9
63,1
47,6
42,9
539
244
168
100
68,9
488
Tests cutáneos (+) y/o
IgE específica
(neumoalergenos)
TABLA II
Distribución de los parámetros de función pulmonar
en el conjunto de la muestra de estudio
(N = 350)
Media
FEV|%
Tiff%
PEF(l/min)
PEF%
87,2
76,3
338
82,9
DE
Mínimo
Mediana
Máximo
24.6
32
153
28,3
15
17
90
20
89
76
300
86
188
133
750
144
FEV|; volumen espiratorio máximo en el primer .segundo; PEF: pico flujo espiratorio; Tiff: índice de Tiffeneau; DE: desviación estándar.
neumoalergenos frecuentes (pólenes, ácaros, epitelios de
animales)6. De acuerdo con una clasificación convencional del asma, la etiología era extrínseca en un 53,4% e
intrínseca en un 46,5%. Cuando se producía una crisis de
asma, el 51,3% de los pacientes la presentaban con más
frecuencia en primavera, el 31% en invierno, el 10,8%
en otoño y el 6,8% en verano. Estos resultados se reflejan en la tabla I. Se analizaron también determinados parámetros de función pulmonar, objetivándose un FEV|
medio de 87,2 ± 24,6%, un índice de Tiffeneau de 76,3 ±
32% y un PEF medio de 338 ± 153 1/min (tabla II). En la
tabla III se expone la distribución de la población obtenida según la clasificación clínica realizada mediante las
recomendaciones establecidas en el Consenso Internacional. En la misma, se recogen también los resultados
de la función pulmonar según niveles de gravedad. Se
encontraron diferencias estadísticamente significativas
entre los tres grupos en referencia a la edad (mayor en
los asmáticos graves), la edad de comienzo (mayor para
los graves) y el FEV]% (a favor de los leves).
Empleo de fármacos
El 64,6% de los pacientes utilizaban los fármacos betaadrenérgicos de corta duración como medicación de
rescate, siendo el más empleado el salbutamol, a diferencia del empleo diario, tanto para los beta 2 de laru.i
18
M.J. ESPINOSA DE LOS MONTEROS ET AL- ANÁLISIS DESCRIPTIVO (CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS Y FUNCIONALES)
DE LA POBLACIÓN ASMÁTICA DE UN .ÁREA SANITARIA
TABLA III
Datos clínicos y de función pulmonar por grupos de gravedad
N."
Razón (mujervarón)
Edad
Tiempo evolución (meses)
Edad de comienzo
FEV,%
Asma perenne (%)
Todos
Asma leve
Asma moderada
Asma grave
650
1,7
45,2
192
26
87,2
64,6
265(63,5%)
1,44
37,7(24)*
66
21,7*
102,7(31)*
55,8*
84(20,1%)
1,48
55,1(25)*
125
36,3*
68,5(7,3)*
73,5*
68(16,3%)
2,14
59,6(20,5)*
136,5
48,6*
46,1(11,2)*
93*
Valores expresados en medias y desviación típica entre paréntesis; *p < 0,05 respecto a los otros dos grupos
duración (83,2% de los pacientes) como para los esferoides inhalados (77% de los pacientes). No se registró
ningún caso de tratamiento con betaadrenérgicos por vía
oral. El control del tratamiento se realizaba de forma
preferente por el médico de atención primaria (67,1%),
seguido del alergólogo (43,4%). Los resultados de los
parámetros evaluados se recogen en la tabla IV.
Datos de morbilidad
El 44,6% de los pacientes habían presentado al menos
un ataque de asma en el último año, siendo el número
medio de ataques/año de 1,71 ± 4 (mediana de 0), requiriendo atención médica el 46,7% de los mismos. Esta se
prestaba preferentemente por el centro de salud (al que
acudieron el 77,2%) con una media de visitas en el último año de 1,95 ± 3,2 (mediana de 1), seguida de la atención a domicilio (30,1%) con una media de 1,62 ± 5
(mediana de 0), urgencias consultorio (servicio de urgencias en el centro de salud que funciona 12 h en los urbanos y 24 h en los pertúrbanos) (42,2%) y urgencias hospitalarias (63,8%), con un número medio de visitas de
1,30 ± 3,3 (mediana de 0) y 1,35 ± 2,5 (mediana de 1),
respectivamente, durante el año previo. Un 13,9% de los
pacientes faltaron al trabajo en el último año, siendo la
media de absentismo laboral de 3,6 ± 1,9 días. De igual
modo, un 18,4% de los pacientes en edad escolar faltaron al colegio en el último año, siendo la media de absentismo escolar de 1,72 ± 5,9 días.
1. De los pacientes que precisaron visitar los servicios de urgencias hospitalarios, el 63% la efectuaron en
una ocasión; por el contrario, un 6,6% precisaron acudir
5 o más veces.
2. De los pacientes cuya crisis asmática es atendida
por el centro de salud, el 41,7% lo precisa en una única
ocasión, mientras que el 7,6% lo requiere en 5 o más
ocasiones.
3. De los pacientes que sufrieron ataques de asma en
el último año, el 34,2% lo presentaron en una única
ocasión. Los resultados de los parámetros de morbilidad
evaluados se recogen en la tabla V para cada grupo de
gravedad.
Medicación antiasmática: dispositivos, técnicas
de inhalación y cumplimiento por parte del paciente
Otro de los objetivos iniciales del estudio fue conocer el grado de cumplimiento en la medicación de control del asma, así como valorar el nivel de conocimien19
tos de los pacientes acerca de la enfermedad. Se realizó
un análisis comparativo entre los pacientes que eran
atendidos exclusivamente en el nivel primario de Salud
y de los seguidos en la consulta especializada de asma,
en el mismo período de tiempo (tabla VI).
- Pacientes controlados en AP. La medicación de
control del asma era usada diariamente, por el 81,8%
de los pacientes, empleada de forma parcialmente correcta por el 15,2% y totalmente inadecuada por el 3%.
No se encontraron diferencias significativas en relación
al valor del PEF según el grado de cumplimiento. Sobre
el uso que hacían de la cámara de inhalación, sólo el
20,4% del total de pacientes la utilizaban, no encontrándose diferencias significativas en cuanto a la función
pulmonar respecto a los que no la usaban. El 27% de
los enfermos utilizaban el medidor de PEF en su domicilio, siguiendo un plan de autotratamiento pautado por
el médico, y sólo realizaban la medida correctamente el
36,8%, siendo un 64,5% el porcentaje de pacientes que
afirmaba haber recibido previamente instrucciones orales al respecto. Por último, únicamente el 47,5% de los
pacientes se les había explicado por qué debían tener la
TABLA IV
Medicación de control en el asma
Tipo de tratamiento
Beta 2 de corta duración
Beta 2 de larga duración
Corticoides inhalados
Corticoides sistémicos
Teofilinas
Bromuro de ipratropio
Nedocromil
Cromoglicato
Otros
A diario
Pauta de tratamiento
A demanda
N." de pacientes
que toman la
medicación
34,6
83,2
77,3
32,8
82,3
80
73,2
64,4
67,2
64,6
16,1
22,1
67,2
17,7
20
26,8
35,6
31
460
161
344
58
79
20
71
45
24
Técnica/supervisión
¿Utiliza cámara?
¿Utiliza el medidor
de PEE?
¿Quién controla el
tratamiento?
Atención primaria
Neumólogo
Alergólogo
Nadie o usted mismo
Sí
No
20,4
79,5
547
27
73
520
67,1
19,9
43,4
3,39
32,8
80
56,5
96,6
648
648
648
648
521
ARCHIVOS DE BRONCONEUMOLOGÍA. VOL. 35, NÚM. 11, 1999
TABLA V
Morbilidad ocasionada por el asma (según grupos de gravedad). Valores referidos al año previo al estudio
Absentismo laboral (%)
Absentismo escolar (%)
Pacientes con ataques de asma
en el último año (%)
Pacientes cuya crisis precisó atención
médica (%)
Atención médica prestada por:
Centro de salud (%)
Urgencias consultorio
Urgencias hospitalarias
Domicilio
Porcentaje de pacientes controlados
por médicos de atención primaria
Porcentaje de pacientes atendidos
por alergólogo
Porcentaje de pacientes atendidos
por neumólogo
Asma
leve
Asma
moderada
Asma
grave
Significación
estadística
14,8
22,8
14,7
25
35,7
0
0,02 (a, b)
0,4
38,7
55,3
63,7
0,0003 (a)
27,8
30,3
44,8
0,06
75,5
38,4
57,5
25
74
41,6
73,3
36,3
80,7
57,1
80
80
0,6
0,6
0,04 (a)
0,1
62,5
68
67,6
0,4
52,6
37,5
24,6
0,003 (a)
19,4
23,6
35,5
0,03 (a)
Valores expresados en porcentajes; a: entre leve y grave; b: entre moderado y grave
medicación diariamente aunque se encontraran bien, diferenciando con ellos los fármacos aliviadores de los reguladores.
- Pacientes controlados en AE. La técnica de inhalación era correcta en un 74,5%. El 84,4% de los pacientes realizaban un cumplimiento correcto, parcialmente
correcto el 10,4% y totalmente inadecuado el 5,2%. Un
78,3% de los pacientes había recibido instrucciones
acerca de la medición correcta del PER Existía correlaTABLA VI
Análisis comparativo de los distintos dispositivos empleados,
uso del PEF y cumplimiento por parte del paciente en
atención primaria y especializada
Medicación de
control del asma
Turbuhaler®
Aerosol sin cámara
Aerosol con cámara
Accuhaler
Otros
Cumplimiento
Correcto
Parcialmente
correcto
Inadecuado
Uso de cámara
de inhalación
PEF
Pacientes que
utilizan PEF
(plan de
autotratamiento)
Medicación
correcta
Se les ha explicado
la necesidad de
medicación diaria
522
Atención
Atención
primaria (%) especializada (%)
(n = 95)
(n = 95)
Significación
estadística (p)
25,8
80,5
17,9
2,87
1,43
60
89,3
10,6
6,6
1,3
0,00001
0,09
0,15
0,33
0,58
81,8
84,4
0,64
15,2
3
10,4
5
0,35
0,7
20,4
23,2
0,7
27
42,3 *
0,02
36,8
51,9
0,03
47,5
38,5
0,23
A "'
ción entre el cumplimiento y el valor de PER Sólo al
38,5% se le había explicado por qué debían tomar la
medicación diariamente. El 53,8% de los pacientes conocía la utilidad del PER y el 51,9% realizaba correctamente su medida, pero sólo lo utilizaba el 42,3%, según
un plan de autotratamiento prescrito por el médico. En
ambos grupos, el tipo de dispositivo empleado no guardó correlación con las medidas de función pulmonar, a
diferencia de lo que sucedió en el grupo de AE entre el
grado de cumplimiento por parte del paciente y el valor
de PEE, de manera que los pacientes que empleaban la
medicación de control diariamente presentaban unos
valores de PER significativamente más bajos (PEE =
360 ± 148 1/min) que los que no lo hacían (PER = 390 +
150 1/min). Por otra parte, se encontraron diferencias
significativas entre ambos grupos de estudio en relación
al empleo del dispositivo en polvo seco Turbuhaler® y
al registro correcto del PER, así como en lo que respecta
a la información recibida acerca de la necesidad de uso
de medicación diaria (aunque el paciente estuviera asintomático), siempre a favor del grupo de AE. Las diferencias entre el uso de los distintos dispositivos, grado
de cumplimento, empleo de cámara de inhalación y
PEE en ambos grupos de estudio AP/AE quedan reflejadas en la tabla VI.
Discusión
En nuestro estudio, dado que es una muestra registrada en AP, no es sorprendente que la mayoría de los asmáticos sean leves (63,5%). Las características clínicas
de nuestros pacientes son superponibles a las de otros
trabajos publicados10. Eran previsibles los resultados obtenidos en relación a la evaluación de los parámetros de
morbilidad en función de la gravedad del asma, presentando índices más elevados los del grupo de mayor gravedad clínica, alcanzando incluso significación estadística para valores como el porcentaje de pacientes con
absentismo laboral; el porcentaje de pacientes con ata20
M.J. ESPINOSA DE LOS MONTEROS ET AL- ANÁLISIS DESCRIPTIVO (CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS Y FUNCIONALES)
DE LA POBLACIÓN ASMÁTICA DE UN ÁREA SANITARIA
ques de asma en el último año y el de aquellos cuyos
ataques de asma fueron atendidos por los servicios de
urgencias hospitalarios. Sin embargo, consideramos importante reseñar varias circunstancias claves: a) el hecho
de observar similares índices de absentismo laboral para
el grupo de asma leve y moderado (14,7%), así como la
ausencia de absentismo escolar en el grupo de asma grave; b) la elevada asistencia por parte de los pacientes
asmáticos a los servicios de urgencias hospitalarias
(63,8%) ante la presentación de una crisis; c) el papel
primordial de los médicos de atención primaria en el
control de los pacientes tanto estables (67,1%) como
agudizados (77,2%), y d) no constatarse diferencias en
cuanto a la necesidad de acudir a los servicios de urgencias hospitalarias ni en referencia al número de pacientes
con ataques en el último año que precisaron atención
médica entre los grupos de asma moderado y grave.
Por otro lado, con la publicación del Consenso Internacional de 1992, queda claro que el tratamiento del
asma debe hacerse para revertir y, sobre todo, prevenir
los síntomas asmáticos. La medicación de control, tomada a diario y a largo plazo, conseguirá mantener el
asma bajo control. Un punto importante es saber en qué
proporción los pacientes cumplen la medicación prescrita". La necesidad de realizar la medicación diariamente, aun estando asintomáticos, se les explicó a los
pacientes, en el caso de atención especializada en un
52%, y en el caso de atención primaria en un 37%; sin
embargo, un porcentaje mayor (el 84,4% de los pacientes) afirma tomar diariamente la medicación.
Por otra parte, no hubo diferencias estadísticamente
significativas en los parámetros estimativos de función
pulmonar entre los pacientes que usaban un tipo, otro, o
varios dispositivos; a diferencia de lo que ocurría (en el
grupo de atención especializada) con el grado de cumplimiento, en el que los pacientes que usaban la medicación de control diariamente presentaban unos valores de
pico flujo (PEF) significativamente más bajos (PEF =
360 ± 148) que los que no lo hacían (PEF = 390 ± 150).
Al mismo tiempo, encontramos diferencias estadísticamente significativas en relación al empleo del PEF (tanto
en su uso adecuado, como en su correcto manejo).
En cuanto al empleo de los dispositivos, se acepta
que la vía inhalatoria es la ideal para la medicación asmática12, puesto que permite el depósito directo en la
vía aérea, con efectos secundarios mínimos' 3 . A la vista
de nuestros resultados, cabe afirmar que el grado de
cumplimiento de la medicación no está en relación con
el tipo de dispositivo empleado. Además, el inhalador
de polvo seco Turbuhaler® es utilizado preferentemente
por los médicos de atención especializada, siendo el
dispositivo Accuhaler el menos empleado tanto en primaria como en especializada. Respecto al bajo porcentaje observado de enfermos que empleaban cámara de
inhalación (20%), hay que precisar que nuestro estudio
no diferenció a los pacientes que utilizaban los esferoides inhalados en polvo seco de los que los recibían por
aerosoles presurizados, por lo que teniendo en cuenta el
alto empleo del dispositivo Turbuhaler® (60%) en pacientes de atención especializada, la cifra esperada de
pacientes que debieran emplear la cámara de inhalación
21
es inferior. Por tanto, es importante reforzar mucho más
la educación respecto al asma 1415 , con una estrategia
educacional y de compromiso mutuo que permita potenciar parámetros tales como la formación del paciente
en aspectos básicos de la enfermedad"' e identificación
y eliminación de posibles factores externos desencadenantes 17 . Además, debemos promover la adhesión al tratamiento 1819 (nuestros resultados apuntan un cumplimiento no adecuado en un 18,2%) y potenciar un uso
adecuado de la medicación con un correcto entrenamiento y control de la técnica inhalatoria. Encontramos
que la realización de la técnica inhalatoria era correcta
en un 74,5%. En el grupo de atención primaria la cámara era utilizada únicamente por el 20,4% de los pacientes y el medidor de pico flujo por el 27%, de los cuales
únicamente el 37% lo empleaba de forma correcta (tabla VI). Por último, es básico establecer un plan de actuación pactado que incluya: a) actuación precoz ante la
crisis, y b) uso adecuado de los distintos niveles del sistema sanitario (atención primaria, atención especializada y hospitalaria, y servicios de urgencias).
Nuestros resultados establecen un alto índice de frecuentación de los servicios de urgencias (hospitalarios:
63,8% y urgencias consultorios: 42,2%), así como no
evidencia de control de la enfermedad en un 3,4% de
los pacientes. Se constata un índice de visitas a los médicos de atención primaria similar en los tres grupos de
gravedad de asma, encontrando diferencias respecto a
los médicos de atención especializada en los que para
los neumólogos el índice de visitas era mayor en función de la gravedad.
En resumen, nuestro estudio ha demostrado que, bajo
los criterios establecidos por el Consenso Internacional
de 1992, la mayoría de los asmáticos con sintomatología activa durante el pasado año pertenecen al grupo de
asma leve, los cuales presentan unos altos índices de
morbilidad (absentismo laboral, escolar y crisis de asma
que precisan atención médica), aunque éstos son siempre más acusados en relación a la gravedad. Al mismo
tiempo, debemos incidir en la necesidad de instrucción
sobre el uso del medidor del PEF, así como promover la
adhesión al tratamiento por parte de nuestros pacientes.
En conclusión, la mayoría de los asmáticos sintomáticos son leves. Asimismo, se debe incidir en una pauta farmacológica correcta ajustada a un diseño racional y escalonado, según el grado de gravedad de la enfermedad.
Agradecimientos
Este trabajo ha sido financiado parcialmente con las becas
FIS (95/0059), beca de ampliación de estudios (FIS 97/5014 y
98/5025) y premio FEPAR,1997.
BIBLIOGRAFÍA
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Asthma. National Heart, Lung and Blood Institute. National Institutes of Health. NIH publication n.° 92-3091, Bethesda MD, U.S.
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ARCHIVOS DE BRONCONEUMOLOGIA. VOL. 35, NUM. 11, 1999
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22
ORIGINALES
Utilidad de la fíbrobroncoscopia en el paciente crítico pediátrico
E. García García, E. Pérez Ruiz", L. Quesada Rodríguez, G. Milano Mansob, J. Pérez Frías",
C. Calvo Macíasb y A. Martínez Valverde
•'Sección de Neumología Infantil y ''Unidad de Cuidados Intensivos Pediátricos. Departamento de Pediatría.
Hospital Maternoinfantil Carlos Haya. Málaga.
La fíbrobroncoscopia (FB) es una técnica diagnóstica y terapéutica con un campo de aplicación creciente en pediatría.
OBJETIVO: Analizar la contribución de la FB al diagnóstico y tratamiento de la patología respiratoria en los pacientes
ingresados en una Unidad de Cuidados Intensivos Pediátricos (UCIP).
PACIENTES y MÉTODOS: Se revisan las FB realizadas entre
enero de 1989 y octubre de 1998 en los pacientes ingresados
en la UCIP, utilizando fibrobroncoscopios de 3,5 y 2,2 mm
de diámetro externo. Se analiza la patología de base de los
pacientes, la finalidad e indicación de la FB, la vía de entrada, los hallazgos de la inspección de las vías aéreas y del lavado broncoalveolar (LBA), las complicaciones y la contribución de la técnica al manejo del enfermo.
RESULTADOS: Se revisan un total de 51 procedimientos en
47 pacientes de edades comprendidas entre 10 días y 12 años.
Veintiún niños (41%) eran menores de 1 año. La indicación
inicial de la FB fue diagnóstica (73%) y terapéutica (27%).
La inspección de las vías aéreas fue anormal en el 65% de los
casos. Se hizo LBA en 18 casos, obteniendo hallazgos microbiológicos en 8/18. En el 75% de los procedimientos, los pacientes se beneficiaron directamente de esta técnica.
CONCLUSIÓN: La FB es una técnica útil y, en general, bien
tolerada, en el diagnóstico y tratamiento de los pacientes ingresados en la UCIP
Palabras clave: Fibrobroncoscopia. Niños. Cuidados intensivos.
The usefulness of fiberoptic bronchoscopy
in pediatric critical care
Fiberoptic bronchoscopy (FB) is being applied increasingly
in pediatrics as a therapeutic and diagnostic technique.
OBJECTIVE: To analyze the contribution of FB to the diagnosis and treatment of respiratory disease in patients admitted to the pediatric intensivo care unit (PICU).
PATIENTS AND METHOD: We reviewed FB performed with
3.5 and 2.2 mm external diameter instruments between January 1989 and October 1998 in patients admitted to the
PICU. Underiying disease and purpose of and indications
for FB were analyzed. We aiso analyzed route of insertion,
findings of airway inspection and bronco-alveolar lavage
(BAL), complications and the contribution of FB to patient
management.
RESULTS: A total of 51 procedures in 47 patients aged between ten days and 12 years oíd were perdormed. Twentyone children (41%) were under one year oíd. The initial indications for FB were diagnostic in 73% and therapeutic in
27%. Airway inspection showed abnormality in 65%. BAL
was performed in 18 cases, with microbiological findings in
8 of the 18. The patients benefited directly from the technique in 75% oteases.
CONCLUSIONS: FB is useful diagnostic and therapeutic
procedure in PICU patients and is generally well tolerated.
Key words: Fiberoptic bronchoscopy. Children. Intensivo care.
(Arch Bronconeumol 1999; 35: 525-528)
Introducción
Desde la introducción de la FB en 1969, su uso se
está generalizando y ganando terreno. Actualmente la
gran mayoría de las broncoscopias en pediatría se realizan con el broncoscopio de fibra óptica o fibrobroncoscopio (FBC)'-2. Sus principales ventajas sobre el rígido
son un mayor alcance periférico y una mayor facilidad
Correspondencia: Dr. E. García García.
Manuel Altolaguirre, 29, 3.° 12. 29720 La Cala del Moral. Málaga.
Correo electrónico: EMIGAGA@santandersupernet.com
Recibido: 23-2-99; aceptado para su publicación: 27-7-99.
25
de uso, al no precisar anestesia general y poder llevarse
a cabo en la cabecera del enfermo. La realización de
procedimientos como la extracción de cuerpos extraños
y la biopsia transbronquial, tradicionalmente asociados
a la broncoscopia rígida, comienzan a ser factibles también con la FB3. Además de su indicación como procedimiento diagnóstico y terapéutico en numerosas enfermedades, es de utilidad en pacientes con vía aérea
artificial (en intubaciones difíciles o para la comprobación de la colocación de tubos endotraqueales).
Con la aparición de los nuevos modelos ultrafinos de
fibrobroncoscopios (1,8 mm de diámetro), se suman nuevas aplicaciones a esta técnica, como son la exploración
525
ARCHIVOS DE BRONCONEUMOLOGÍA. VOL. 35, NÚM. 11, 1999
de neonatos y lactantes y la exploración a través de tubos
endotraqueales pequeños o tubos de traqueostomía4.
El objetivo de nuestro trabajo es analizar la contribución de esta técnica al diagnóstico y tratamiento de un
grupo de pacientes, niños que precisan cuidados intensivos y que con frecuencia presentan patología respiratoria.
Pacientes y métodos
Se revisan las FB realizadas a los pacientes ingresados en la
UCIP de nuestro centro, un hospital de tercer nivel, en el período comprendido entre enero de 1989 y octubre de 1998.
Las FB se realizaron en la cabecera del enfermo en la propia UCIP. Se utilizó en pacientes con respiración espontánea
la pauta de premedicación publicada previamente por nuestro grupo5'6: atropina subcutánea (0,01 mg/kg) 20 min antes
del procedimiento, con objeto de disminuir secreciones y minimizar reacciones vagales, y sedación intravenosa con diazepam (0,03 mg/kg) o midazolam (0,2 mg/kg) y ketamina
(1-2 mg/kg). Además, se administró anestesia tópica con lidocaína al 2% nebulizada previa a la introducción del FBC
en las vías aéreas y a través del canal instrumental una vez introducido. En pacientes con ventilación mecánica se mantuvo
la pauta de sedación y relajación muscular que venían recibiendo.
Se monitorizaron la frecuencia cardíaca y la saturación de
O-, por pulsioximetría. En pacientes con respiración espontánea se dispuso de una fuente de oxígeno suplementario, a un
flujo variable en función de la saturación de oxígeno. En los
niños con ventilación mecánica se estableció una FÍO, del
100% y se disminuyó la presión positiva al final de la espiración (PEEP) a O o al mínimo tolerado.
Se empleó en la mayoría de los casos el FBC pediátrico estándar (Pentax-FB-lOX) con 3,5 mm de diámetro externo y
canal de trabajo de 1,2 mm. En niños intubados con tubos endotraqueales de 3,5 mm de diámetro interno se utilizó el FBC
Storz de 2,2 mm de diámetro externo y 0,9 mm de canal de
trabajo.
La inspección de la vía aérea incluyó la búsqueda de anomalías morfológicas y un estudio dinámico. El LBA se realizó
según indicación clínica introduciendo el fibrobroncoscopio
en el segmento pulmonar más afectado o enclavándolo en el
lóbulo medio o língula en los casos de afectación difusa. Se
lavó con 1-3 ml/kg de suero fisiológico repartido en cantidades alícuotas de 5 o 10 mi, según fueran pacientes de menos o
más de 5 kg de peso, respectivamente, y se procedió a su aspirado. Los primeros 5 mi eran desechados. Se procesaron
muestras para citología y microbiología. Se consideró citología normal aquella con menos de 250.000 células/mi y con el
siguiente recuento diferencial: macrófagos 81,2 ± 12,7%, neutrófilos < 6% (excepto en niños menores de 8 años, donde
puede haber proporcionalmente más), linfocitos < 18% y eosinófilos < 0,5%7.
TABLA I
Patología de base de los pacientes
Bronconeumonia
Leucemia
6
4
2
3
3
3
3
Infección por VIH
Postoperatorio de hernia
diafragmática
Fibrosis quistica
Tuberculosis pulmonar
Sarcoidosis
Gran quemado
Laringotraqueítis
Encefalopatía
Displasia broncopulmonar
Cardiopatía congénita
Síndromes
polimalformativos
Inmunodeficiencia
primaria
Enfermedad
meningocócica
Postoperatorio
cardiovascular
Pausas de apnea
Aspiración pulmonar
3
Reflujo gastroesofágico
1
2
Epiglotitis
Meningitis
tuberculosa
1
1
Miopatía
Trauma torácico
1
1
2
2
2
2
1
1
1
1
1
23 procedimientos (45%). El tubo endotraqueal se utilizó
como vía de acceso en 21 casos (41%). En 4 casos se
empleó el FBC ultrafíno (de 2,2 mm de diámetro externo), al tratarse de tubos endotraqueales de 3,5 mm. La
cánula de traqueostomía sirvió de entrada a 7 procedimientos (14%).
La tabla II recoge las indicaciones de las FB, agrupadas según su finalidad en diagnósticas y terapéuticas.
Las indicaciones más frecuentes fueron atelectasias persistentes o recidivantes (25%), neumonías en inmunodeprimidos (16%), complicaciones en pacientes traqueostomizados (14%) y neumonías de mala evolución
(12%). En el grupo de pacientes menores de un año
también fueron las indicaciones más frecuentes las atelectasias persistentes (9/21 casos) y las neumonías en
inmunodeprimidos (4/21).
Hallazgos de inspección de vías aéreas
Los hallazgos de la inspección de la vía aérea se exponen en la tabla III. En general, se encontraron anormalidades en el 65% de las exploraciones, con la incidencia más alta en pacientes con complicaciones de
la intubación, obstrucción de vías aéreas superiores
(OVAS) y estridor, en los que todas las FB aportaron
datos anormales a la inspección.
En los niños menores de un año, la inspección fue
anormal en 13/21 procedimientos, con especial interés
en el diagnóstico de malformaciones congénitas.
Hallazgos del lavado broncoalveolar (LBA)
Resultados
Se realizaron un total de 51 FB en 47 pacientes, 33
varones (70%) y 14 mujeres (30%). De ellos, 45 pacientes se exploraron una vez, uno lo precisó en dos ocasiones y otro en cuatro. Las edades estaban comprendidas
entre 10 días y 12 años. Veintiún niños (41%) eran menores de un año. La patología de base de los pacientes se
recoge en la tabla I, comprendiendo un amplio espectro
de situaciones clínicas. La vía de entrada fue la nasal en
526
Se realizó en 18 niños (35%), siete de ellos menores
de un año, con hallazgos microbiológicos en ocho. Su
principal indicación radica en las neumonías en inmunodeprimidos. La citología fue anormal en 6 de estos
8 pacientes. Cinco presentaron sólo hipercelularidad (3
de predominio linfocítico y 2 neutrofílico) y en un caso
se llegó al diagnóstico etiológico, observándose quistes
de P. carinii. Se obtuvieron hallazgos microbiológicos
en 6 casos: 3 inmunofluorescencias directas positivas
para P. carinii (confirmados con tinción de metenamina
26
E. GARCÍA GARCÍA ET AL.- UTILIDAD DE LA F1BROBRONCOSCOPIA EN EL PACIENTE CRÍTICO PEDIÁTRICO
TABLA II
Indicaciones de la fibrobroncoscopia
Diagnóstica
Neumonía en inmunodeprimidos
Complicaciones de la traqueostomía
Neumonía de mala evolución
Obstrucción de las vías aéreas
superiores (OVAS)
OVAS postextubación
Estridor
Dificultad de extubación
Quemadura de las vías aéreas
Sospecha de fístula traqueoesofágica
Sospecha de cuerpo extraño
Sospecha de fístula broncopleural
Terapéutica
Resolución atelectasia persistente
Toilette bronquial
N
%
37
8
7
6
73
16
14
12
4
3
3
2
1
1
1
1
14
13
1
8
6
6
4
2
7
2
2
27
25
2
TABLA III
Hallazgos de la inspección de la vía aérea
Vías aéreas superiores
Granulomas por vías aéreas artificiales
Parálisis de las cuerdas vocales
Edema laríngeo
Laringotraqueítis purulenta
Membrana subglótica congénita
Lesiones por quemaduras
Vías aéreas inferiores
Traqueomalacia
Compresión bronquial vascular
Compresión bronquial adenopática
Bronquio accesorio
Broncomalacia
Granuloma bronquial
Cuerpo extraño intrabronquial
Compresión bronquial por absceso
Hemorragia pulmonar
argéntica), un antígeno de virus respiratorio sincitial
(VRS), un aislamiento de P. aeruginosa y otro de hongos del género Mucor, que confirmó el diagnóstico de
mucormicosis pulmonar.
En los otros grupos de pacientes no hubo hallazgos
importantes. Cuatro casos presentaron hipercelularidad
inespecífica. En uno de ellos, una neumonía de mala
evolución, se aislaron pseudomonas y estreptococo. En
un fibrótico quístico se aisló P. aeruginosa, cuya colonización ya se conocía.
Rendimiento de la técnica
Contribuyeron al diagnóstico o al tratamiento de
nuestros pacientes 38 exploraciones (75%), haciéndolo
de las siguientes formas:
1. Aportaron fm diagnóstico difícil de obtener por
otros medios a través de la inspección de la vía aérea en
24 casos (47% del total) y del LBA en 5 pacientes (10%
del total de FB, 28% de las veces que se realizó LBA).
2. Fueron terapéuticas en 6 ocasiones (12% del total
de exploraciones, 43% de las exploraciones hechas con
este fin).
27
3. Excluyeron la patología sospechada haciendo innecesarias otras exploraciones en 5 pacientes (10%).
4. Seleccionaron el antibiótico adecuado y evitaron la
administración de otros en un enfermo (2%).
Complicaciones
En dos pacientes la realización de la FB se acompañó
de hipoxemia moderada requiriendo aporte de oxígeno
suplementario a través de gafas nasales, en un caso, y
aumento de la asistencia ventilatoria en otro que se hallaba con ventilación mecánica. En un niño se produjo
un laringoespasmo reversible con adrenalina aerosolizada. Como complicaciones graves se recogieron 2 casos:
un lactante de 3 meses con cardiopatía congénita e insuficiencia cardíaca descompensada por una broconeumonía presentó una bradicardia severa que impidió
completar la exploración requiriendo intubación y reanimación cardiopulmonar, y otro lactante de 2 meses
que cursaba una neumonía grave sufrió un empeoramiento de su insuficiencia respiratoria que requirió intubación 7 h después de la exploración.
Discusión
El espectro clínico de los pacientes críticos pediátricos sometidos a fibrobroncoscopia con finalidad diagnóstica o terapéutica es amplio. Las series publicadas
de FB en niños son diversas en cuanto a la importancia
relativa de las indicaciones, y varían en función de la
edad de los pacientes, la experiencia del grupo y la fecha de publicación. En un estudio que recopilaba la casuística de 51 centros europeos, la indicación más frecuente fue la neumonía de mala evolución8. En una
serie de 95 pacientes pediátricos las más frecuentes fueron según este orden: estridor, neumonía de mala evolución y complicaciones de la traqueostomía9. En otra serie de 50 niños fueron: atelectasias y neumonía en
inmunodeprimidos3. Esta última es una indicación cada
vez más frecuente'. Centrándonos en las publicaciones
sobre pacientes críticos, en una serie de 71 FB realizadas en intesivos pediátricos10 y en otra de 409 en adultos" la indicación más frecuente fue, como en la nuestra, la atelectasia persistente.
La FB es el mejor método para el diagnóstico de las
complicaciones de la intubación. El 87% de los pacientes intubados más de 24 h sufren patología laríngea en
el período postextubación inmediato, y el 8% padece
anomalías traqueobronquiales a largo plazo12. Los granulomas, la estenosis subglótica y la traqueomalacia
son las más frecuentes'3.
La sospecha de aspiración de cuerpo extraño (CE) en
nuestra casuística está escasamente representado, al no
ser habitualmente motivo de ingreso en Intensivos. La
mejora de la técnica de la FB está permitiendo su extracción con éxito en algunos casos, así como descartar
su presencia evitando una anestesia general. En 2 series
publicadas, la FB descartó la presencia de CE en el 84'
y el 92%14 de pacientes con sospecha de aspiración.
Con respecto al LBA, los estudios sobre valores citológicos normales en niños sanos son escasos, coin527
ARCHIVOS DE BRONCONEUMOLOGIA. VOL. 35, NUM.
cidiendo con los del adulto sólo en los mayores de
8 años7-'5. En niños menores de esta edad el valor absoluto y relativo de granulocitos se encuentra elevado en
condiciones normales' 6 . De forma comparable a nuestra
experiencia, en la bibliografía los hallazgos citológicos
suelen ser inespecíficos'. Cualquier infección bacteriana
o fúngica produce un aumento del porcentaje de neutrófilos' 7 . Por otra parte, la detección de patógenos oportunistas en inmunodeprimidos suele ser rentable. Así, en
dos series de 11 pacientes con sospecha de infección
oportunista se encontraron 7 y 6 agentes infecciosos,
respectivamente3'18 y en otra de 27 pacientes se encontraron 1519. En este último trabajo referido, al comparar los
resultados del LBA con los de la necropsia y la biopsia
pulmonar abierta, se demostró para aquella técnica una
sensibilidad del 75% y una especificidad del 100%19.
Con respecto a la contribución de la FB al diagnóstico de patología respiratoria pediátrica, en una serie extensa de 1.000 niños se obtuvo un diagnóstico endoscópico relevante en el 76% de ellas sólo por inspección 14 ,
cifra que sube al 86, 87 y 90% en otras series si se utiliza LBA'•3-2".
El papel terapéutico de la FB se ejerce sobre todo en
los pacientes con atelectasias21. En una serie de pacientes críticos pediátricos se logró efecto terapéutico en el
40% de las FB 10 . La presencia de broncopatía crónica,
que conlleva cierto grado de malacia bronquial, actúa
como factor negativo para el éxito de esta operación de
limpieza".
Las complicaciones mayores son raras en los trabajos
publicados. Se menciona la parada respiratoria3'22 y la
parada cardíaca10. Otras menores se observan en un 210% de los pacientes3'9. Dentro de éstas, es de especial
importancia el espasmo de glotis 22 y el broncoespasmo.
Leves y autolimitadas suelen ser la hipoxia durante el
procedimiento, las epistaxis 22 y las reacciones febriles".
En el paciente sometido a ventilación mecánica se ha de
tener en cuenta que la exploración produce disminución
del volumen por minuto, a causa de las fugas inevitables a través del canal de aspiración, aumento de las resistencias al flujo aéreo y aumento de la PEEP". Como
consecuencia, se producen disminuciones de la saturación de oxígeno arterial hasta en un 20% de los pacientes de UC1 21 . Nuestros datos apoyan la buena tolerancia,
en general, a esta técnica, tal como se describe en la bibliografía.
No existen contraindicaciones absolutas para su realización, aunque algunos pacientes habituales de UCIP,
como aquellos con obstrucción aérea severa, hipertensión pulmonar, coagulopatías, hipoxemia profunda y
alta auto-PEEP (> 15 cm H,0) tienen un riesgo mayor
y hemos de valorar minuciosamente la indicación
de FB 2122 .
Consideramos que la FB es una técnica útil en el
diagnóstico y tratamiento de la mayoría de los pacientes
528
1999
críticos pediátricos con patología respiratoria. El campo
de esta técnica es amplio y variado y dada su buena tolerancia, a pesar de tratarse de pacientes de alto riesgo,
su empleo va aumentando en el ámbito de la UCIP.
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28
ORIGINALES
Asma en urgencias: ¿podemos disminuir la tasa
de reingresos tras el alta?
A. Campo, J.B. Galdiz, M. Iriberri, I. Pascal y V. Sobradillo
Unidad de Patología Respiratoria. Hospital de Cruces. Baracaldo. Vizcaya.
Existe una tasa variable de reingresos en pacientes que
acuden al servicio de urgencias por crisis asmática. En nuestro medio encontramos en el año 1991 una tasa de reingresos tras el alta de urgencias de un 9%. Las recomendaciones
para el alta en urgencias hospitalarias se basan en estudios
sobre el número de reingresos o la solicitud de asistencia
médica. No existen trabajos que valoren la estabilidad posterior al alta y los factores relacionados con ella.
OBJETIVOS: Valorar la evolución, estabilidad clínica, de
los pacientes en el período inmediato tras el alta de urgencias. Valorar si existe algún parámetro predictivo de dicha
estabilidad. Valorar la tasa de reingresos en el período de
un mes después del alta tras la aplicación de un protocolo de
tratamiento, decisión de alta y control posterior en 72 h.
MATERIAL Y MÉTODOS: Estudio prospectivo, descriptivo
con control a las 72 h y al mes del alta. Lugar: servicio de
urgencias y neumología de un hospital general. Período de
6 meses. Pacientes: 82 pacientes asmáticos dados de alta del
servicio de urgencias.
RESULTADOS: Reingresaron 2 pacientes (2,43%). En un
primer control (72 h) fueron visitados 81 pacientes (98,78%),
y en un segundo control, 66 pacientes (80,5%). Se observó
estabilidad en el 70,3% de los pacientes a las 72 h y en el
86,4% al cabo de un mes. En el primer control existían diferencias en cuanto a la estabilidad si el PEF al alta había sido
mayor o menor del 70% (76,92 frente a 46,66%) (p < 0,05).
No se encontraron otros signos clínicos, epidemiológicos o
de tratamiento al alta que influyeran en la posterior estabilidad.
CONCLUSIONES: a) una alta proporción de pacientes se encuentran inestables a las 72 h tras el alta; b) un PEF al alta
superior al 70% incrementa de manera significativa la estabilidad a las 72 h; c) nuestra tasa de reingresos, un mes posterior tras el alta ha sido muy baja (2,43%), y d) no se observan diferencias en la estabilidad según hubieran recibido o
no corticoides orales al alta.
INTRODUCTION: The rate of readmission among asthmatic
emergency patients varíes. In 1991 we observed a 9% rate of
readmission following emergency room reléase. Studies of
the number of readmissions or request for medical care are
used as the basis for recommendations for releasing patients
from hospital emergency care. No studies have assessed disease stability following reléase or factors related to stability.
OBJECTIVES: To assess the course of disease and clinical stability of patients in the period immediately following reléase
from emergency room care. To determine factors that might
predict such stability. To determine the rate of readmission in
the month following reléase after appiying a treatment protocol and reléase criteria, with follow-up examination 72 h later.
MATERIAL AND METHODS: Prospective, descriptive study
with follow-up 72 h and one month after reléase. Setting:
Emergency and pneumology departments of a general hospital. Period: six months. Patients: 82 asthmatic patients released from the emergency room.
RESULTS: Two patients (2,43% were readmitted. At the
first follow-up visit (72 h) 81 patients (98.78%) were seen.
At the scond visit, 66 patients (80.5%) were examinated. We
observed stability in 70.3% of patients at 72 h and in 86.4%
after on month. Stability was statistically related to whether
peak expiratory flow greater or less than 70% (76.92% stable versus 46.66% unstable) (p < 0.05). No other clinical,
epidemiological or treatment variables recorded upon reléase were found to influence stability.
CONCLUSIONS: 1) A large proportion of patients are in stable conditfon 72 h after reléase. 2) When peak expiratory
flow upon reléase is > 70%, stability is significantly increased
72 h later. 3) Our 2.43% rate of readmission one month after
reléase is very low. 4) No differences in stability were seen to
be related to oral corticoid prescription upon reléase.
Palabras clave: Reingresos. Asma agudo. Peak-Flow.
Key words: Readmission. Acute asthma. Peak flow.
Asthma emergencies: can we lower the rate
of readmission after reléase?
(Arch Bronconeumol 1999; 35: 529-534)
Introducción
Es conocido que una alta proporción de pacientes
que acuden al servicio de urgencias hospitalarias por
Correspondencia: Dra. A. Campo.
Unidad de Patología Respiratoria. Hospital de Cruces
Pl. de Cruces, s/n. 48903 Baracaldo. Vizcaya.
Recibido: 16-3-99; aceptado para su publicación: 29-6-99.
31
una crisis asmática reingresan en el período posterior
inmediato al alta, oscilando las cifras según las series
entre un 4,06 y un 25 %'- 2 .
Existen diversas guías de tratamiento4'8 que han buscado minimizar este porcentaje de reingresos mediante
criterios de valoración de alta empleando el VEMS o
pico flujo espiratorio (PEE) con la instauración de tratamientos consensuados, sin que exista actualmente una529
ARCHIVOS DE BRONCONEUMOLOGIA. VOL. 35, NUM. 1 1, 1999
nimidad respecto a qué límites de estos parámetros emplear. Algunas de estas guíass indican de manera concreta la necesidad de un control en un período de 48-72
h tras el alta, sin que existan trabajos que hayan valorado el porcentaje de pacientes que presentan inestabilidad en este período de tiempo.
Los pacientes que sufren una reagudización asmática
presentan los días posteriores aumento de labilidad
bronquial así como persistencia de los síntomas, que
puede deberse bien a un tratamiento insuficiente o a las
características de la propia crisis11'1". Esta inestabilidad
clínica y funcional se ha valorado escasamente en los
estudios de seguimiento. En 1991", realizamos un análisis del porcentaje de reingresos de los pacientes asmáticos dados de alta en el servicio de urgencias obteniendo una tasa de reingresos del 9%.
Pacientes y métodos
Diseño
Estudio prospectivo longitudinal y descriptivo.
Población
Estudio llevado a cabo en los servicios de urgencias y neumología del Hospital de Cruces (Baracaldo, Vizcaya), un hospital general de 1.000 camas que cubre un área de población
de 360.000 habitantes.
bulizaciones cada 20 min y posteriormente horarias en función
de la evolución e incremento del PEE. Recibieron corticoides
i.v. u orales (0,7-1 mg/kg) los pacientes con datos clínicos de
gravedad o PEE inicial inferior al 40%. Los criterios al alta
eran los recomendados por la SEPAR5, un PEE superior al
70% o entre el 50 y el 70% cuando no existían criterios de
gravedad al alta. El tiempo máximo en urgencias era de 6 h.
Seguimiento
A los pacientes se les prescribió tratamiento al alta según
criterio del neumólogo que lo atendía. Se inició monitorización domiciliaria del PEE matinal y nocturno, facilitándose al
paciente un aparato de medición de las mismas características
que el empleado en urgencias. Fue valorado en el servicio de
neumología al cabo de 3 días. Se consideraron clínicamente
estables aquellos pacientes que precisaban beta 2 de rescate
en número inferior a cuatro veces al día, ausencia de síntomas
nocturnos y con una variabilidad del PEE (PEE matutino PEE nocturno/PEF máximo al día) menor del 20%. Aquellos
pacientes que no cumplían alguno de estos criterios se les modificó el tratamiento según criterio del neumólogo. Los pacientes fueron citados para un segundo control al cabo de un
mes con evaluación de la estabilidad clínica de forma similar.
Se consideró reingreso cuando alguno de los pacientes necesitó acudir al servicio de urgencias durante el período de seguimiento. Se confirmó que los pacientes no habían reingresado
en otros centros de nuestro ámbito geográfico mediante contacto telefónico.
Análisis estadístico
Período
Durante 9 meses se incluyeron pacientes mayores de 14 años
que acudieron a urgencias por rcagudi/.ación asmática, siempre que hubiera algún neumólogo de guardia en dicho servicio.
Criterios de inclusión
Pacientes de edad superior a 14 años con diagnóstico de
asma según criterios de la ATS' con reagudización entendida
como disnea y hroncospasmo. Se excluyeron los pacientes
con historia sugestiva o diagnóstico de EPOC. neumonía,
neumotorax o insuficiencia cardíaca, así como ingreso en urgencias en el último mes.
Método
Se recogieron las características referentes a la edad, sexo,
ingresos previos en urgencias, planta o UCI y seguimiento
previo por el especialista. Se reseñaron los datos relacionados
con las crisis: tactores precipitantes, duración de los síntomas,
exploración física (frecuencia cardíaca y respiratoria, cianosis. uso de musculatura accesoria y auscultación). Se registró
el valor de PEE. Se denominó crisis moderada grave si presentaban signos clínicos de gravedad (presencia de taquipnea
mayor a 24 rpm o uso de musculatura accesoria) y/o PEF al
ingreso inferior al 40%. La medición del PEE se realizó mediante aparato Minibell, tomándose los valores porcentuales
respecto al teórico en función de la edad y la talla según los
valores normales de Gregg y Nunn' 2 '". En los pacientes que
presentaban crisis moderadas graves se realizó gasometría,
hematimetría y radiografía de tórax.
Pauta de tratamiento
Tras la valoración de la crisis se inició tratamiento según las
recomendaciones de la SEPARS. Se administraban inicialmente 2,5 mg de salbutamol nebulizado, seguidos por otras 2 ne530
Se analizaron las diferencias en la evolución clínica de los
pacientes en relación a parámetros como edad. antecedente de
ingresos previos, signos clínicos de gravedad, valor de PEF al
ingreso y al alta. Se valoró la influencia de los diferentes tratamientos en el curso evolutivo. Se utilizó el test de ^ para
comparar datos cualitativos o de rango numérico y el test de
la t de Student para variables cuantitativas. Se consideraron
estadísticamente significativos valores de p < 0,05. Los datos
se presentan como media ± desviación típica.
Resultados
Características de los pudentes
Se incluyeron inicialmente 93 pacientes que acudieron a urgencias, cuyas características se exponen en la
tabla I. Como datos más reseñables se observa que el
88% (82/93) de los pacientes fueron dados de alta. De
los ingresados, 10 lo hicieron en planta y uno en la
UCI. La edad de los pacientes dados de alta era significativamente inferior (p < 0,05). y el PEE al ingreso significativamente superior (p < 0,001) respecto a los pacientes ingresados.
Características clínica y funcionales ( P E F )
de los pacientes dados de alta
El valor de PEE al alta fue superior al 70% en 65/81
(80,24%), y en 15/81 (18.5%) se encontraba entre el 50 y
el 70%. Exceptuando un paciente, todos los dados de alta
habían presentado una mejoría superior a un 20% del
PEE respecto al valor del ingreso. Un paciente presentó
un PEE al alta inferior al 50%, pero se consideró que rea-
A. CAMPO ET AL- ASMA EN URGENCIAS: ¿PODEMOS DISMINUIR LA TASA DE REINGRESOS TRAS EL ALTA?
Fig. 1. Porcentaje de pacientes estables en el pril ler control, a las 72 h, en
función del PEF al ingreso en urgencias.
Fig. 2. Porcentaje de pacientes estables en el primer control, a las 72 h, en
función del PKF al alta.
lizaba incorrectamente la maniobra y fue excluido del
análisis estadístico. Este paciente se mantuvo clínicamente estable durante todo el período de seguimiento.
la estabilidad en función del PEE al alta. Así, los pacientes con un PEE > 70% presentaban un mayor porcentaje de estabilidad (72,92%) respecto a los pacientes
con PEF al alta entre 50 y 70% (46,66%) (p < 0,05). Si
tomamos como valor de PEE al alta un valor superior al
80% únicamente el 12% se encontraban inestables.
Se valoró si el PEE < 40% al ingreso o los signos de
gravedad en la urgencia influyeron en la posterior evolución tras el alta, observándose una estabilidad inferior
aunque no significativa. En las figuras 1 y 2 se observan los porcentajes de estabilidad en relación con los
percentiles del valor de PEE al ingreso y al alta.
No existían diferencias respecto a la edad o a antecedentes epidemiológicos. No se encontró relación significativa entre estabilidad clínica y factores como la administración previa de corticoides o el antecedente de
corticodependencia. Tampoco existían diferencias significativas en cuanto al tratamiento pautado al alta. De los
pacientes con PEE al alta entre 50 y 70%, un 87%'
(13/15) recibieron corticoides. Este porcentaje había
sido del 46% (30/65) en el grupo de PEE > 70%. No se
observaron diferencias significativas de estabilidad en el
primer control en función de dicho tratamiento (fig. 3).
Primer control (72 h)
En el primer control fueron visitados 81/82 pacientes
dados de alta (98,38%) ya que un paciente reingresó en
los primeros 3 días. Se encontraban inestables 23/81
(28%). Existían diferencias significativas (p < 0,05) en
TABLA 1
Características clínicas epidemiológicas y de función
pulmonar (PEF) de los pacientes en función de la decisión
médica tomada en urgencias, ingreso o alta
Característica
Número de pacientes
Edad (media) (años)
Sexo(V/M)
Ingreso previo
en urgencias
Ingreso previo
en planta
Ingreso previo
en la UCI
PEF al ingreso (1/m)
PEF % al ingreso/PEF
teórico
Control especialista
Datos clínicos al ingreso
Frecuencia respiratoria
Frecuencia cardíaca
33
Ingresos
Alia
p
11
47,1 ± 2 2
4/6
X2
26,7 ± 15,2 < 0.05
40/42
NS
7 (70%)
28(34,1%) < 0,05
6 (60%)
19(23,17%) <0,05
1 (10%)
162±83
4 (4,87%)
NS
284 ± 1 0 1 < 0.001
32,2 ± 13
3/11
55.54± 19 < 0,001
52/82
NS
31 ±4,6
104,7 ±23
23,8 ±7,21 <0,01
96 ± 17
NS
Segundo control (un mes tras el alta)
Fueron visitados 66 pacientes de los cuales se encontraban inestables nueve (13,6%). No encontramos relación entre estabilidad en este control y parámetros generales de los pacientes, como edad o antecedentes de
ingresos previos en urgencias. Un paciente con datos de
531
ARCHIVOS DE BRONCONEUMOLOGÍA. VOL. 35, NUM. 11, 1999
Fig. 3. Evolución de los pacientes desde el alta hasta el primer control. Se indican los pacientes que reingresaron, los que se encontraban estables en este
primer control y el número de los que habían recibido corticoides orales al alta. *p < 0,05, entre ambos grupos.
inestabilidad en el primer control requirió ingreso en el
hospital dos días más tarde pese al cambio realizado en
su tratamiento al alta de urgencias, lo que hace que la
tasa global de reingresos sea del 2,43%.
Catorce pacientes no acudieron a este segundo control aunque existe constancia de que no acudieron a urgencias de nuestro hospital ni de otros hospitales de
nuestra área. Las características de estos 14 pacientes
en cuando a edad, PEF al ingreso, alta y a las 72 h, así
como el porcentaje de pacientes inestables en el primer
control eran similares a los controlados (tabla II).
De los 9 pacientes inestables en este control, siete se
habían encontrado estables en el primer control, existiendo dos pacientes con criterios de inestabilidad en los
dos controles.
Discusión
Son abundantes los trabajos14'17 que valoran los factores que pueden predecir los reingresos en un servicio
de urgencias después de una crisis aguda de asma. Sin
embargo, son escasos10'17'18 los que han tenido en cuenta
TABLA II
Comparación de las características de edad, valores del PEF
y estabilidad entre los pacientes controlados y los que no
acudieron al segundo control, un mes tras el alta
Característica
Edad
PEF al ingreso
PEF % al ingreso
PEP al alta
PEF % al alta
PEF 72 h
PEP%72h
Estabilidad 72 h
532
Pacientes
controlados
(n=65)
Pacientes
perdidos
(n = 14)
(t Student)
27,01 ± 16,49
288,09 ±102,2
56,38 ± 19,05
406,3 ± 98,29
79,35 ± 15,34
430,15 ± 89,36
85,19 ±16,82
49/65(73,8%)
26,42 ±9,17
275 ±102,71
54,12 ± 20,28
398,57 ± 71,98
78,29 ± 12,36
438,57 ± 98,76
85,93 ± 17,39
8/14(57,14%)
NS
NS
NS
NS
NS
NS
NS
NS
la persistencia de síntomas o la estabilidad funcional en
el período inmediato tras el alta. Los estudios de seguimiento de los pacientes dados de alta por crisis aguda
de asma se han limitado en su mayoría a un control de
reingresos o solicitud de asistencia médica o bien a un
seguimiento telefónico, en ocasiones con pérdida de un
número importante de pacientes.
En nuestro medio. Castillo' valoró el ingreso del paciente asmático en el servicio de urgencias hospitalario
de tercer nivel y observó una frecuencia de reingresos de
un 4,06%, lo que representa una cifra baja comparada
con otros autores2'16, que presentan cifras entre un 4,75
y un 25%. Sin embargo, su tasa de ingresos desde urgencias era muy alta (36,47%), claramente superior a la
cifra observada tanto en el trabajo de Real6 como en el
nuestro, donde fue del 12%. Castillo concluye que sus
datos sugieren una relación entre un mayor número de
ingresos y una menor tasa posterior de recaídas. Nuestra experiencia previa en 1991", en el seguimiento de
142 pacientes tras ser dados de alta y con control en el
plazo de un mes, nos presentaba un porcentaje de reingresos de un 9%, probablemente inferior al real porque
en dicho trabajo no se realizó control de ingresos en
otros hospitales, lo que hace que esta cifra sea un valor
mínimo pudiendo asumirse que la tasa real fuera mayor.
Esta tasa del 9% se puede considerar baja en comparación con otras series, pudiendo justificarse por la existencia de una jerarquización ya consolidada por esas fechas, lo que conlleva un mejor control ambulatorio del
paciente. La tasa actual del 2,43% es claramente inferior. Perdimos 14 pacientes en el segundo control pero
tenemos constancia de que solamente dos pacientes,
uno de ellos antes de los tres días del primer control y
otro en el plazo del mes tras el alta, debieron acudir de
nuevo a urgencias, lo que sugiere que con el protocolo
actual se consigue un descenso en el número de reingresos, siendo este porcentaje inferior, asimismo, al de
otras series2'16'23'28.
34
A. CAMPO ET AL- ASMA EN URGENCIAS: ¿PODEMOS DISMINUIR LA TASA DE REINGRESOS TRAS EL ALTA?
Existen trabajos9-10 habitualmente diseñados para valorar la importancia del tratamiento con corticoides orales en la evolución tras el alta en urgencias, que han
controlado el número de reingresos tras dicho alta, pero
no con la metodología empleada por nosotros. Littenberg9 realizó un estudio con administración aleatorizada
de metilprednisolona en urgencias y seguimiento posterior mediante contacto telefónico, y encontró un 42%
de recaídas, cifra muy superior a la obtenida en nuestro
trabajo. Stein10 no encontró beneficios en la administración temprana de esferoides en urgencias pero sí observó que una rápida mejoría en urgencias marcaba una
posterior evolución favorable, tras controlar a los 2 y 7
días a 77 pacientes asmáticos mediante contacto telefónico. Rose et al20 realizaron un seguimiento telefónico
de 107 pacientes dados de alta tras una crisis aguda de
asma. Consideraron recaídas las visitas no programadas
al médico o reingresos en urgencias y observaron un índice de recaídas de un 14% en un período de 10 días tras
el alta. Sin embargo, en este trabajo se habían excluido
26 pacientes por falta de datos y 25 por no tener teléfono. Los valores absolutos del PEF al alta no eran diferentes en los pacientes que recaían o no.
Por todas estas razones, el objetivo de nuestro trabajo
ha sido no sólo cuantificar la tasa de reingresos sino
también evaluar clínica y funcional mente la evolución
de la crisis en un plazo de 72 h y un mes. De esta manera podremos predecir cuáles son los pacientes susceptibles de control médico en un período corto de tiempo y
en quiénes se puede obviar dicho control o al menos su
indicación no debe ser tan estricta. Tuvimos en cuenta
la persistencia de síntomas, la necesidad de medicación
y la variabilidad diurna del PEF, que son criterios más
sensibles que la necesidad de acudir de nuevo a urgencias. Todos los pacientes de nuestro estudio habían recibido un tratamiento consensuado en urgencias y fueron
visitados en el primer control realizado a los 3 días tras
el alta.
Por otro lado, y pese a que el valor del PEF como criterio del alta es reconocido en los diversos consensos, el
porcentaje del PEF aconsejado como indicativo de estabilidad clínica tras una crisis continúa siendo un punto
de divergencia. El valor tomado como referencia varía
de un 50 hasta un 75% del teórico según las distintas
guías; así, Gina 4 considera un 70%, Separ5, un 70%, International Consensus6 un 70%, British Thoracic Society7, un 75% y Hargreaves un 50%. Otros autores proponen el 70% como cifra más oportuna, basándose en
diversos trabajos de Nannini 2 ', Kelsen 22 y Brenner23. En
nuestro trabajo el valor del PEF obtenido por el paciente para ser dado de alta ha sido el 70% del teórico pero
ampliando dicho valor al 50-70% cuando no existían
criterios clínicos que desaconsejaran dicha alta, según
recomendaciones de la SEPAR5. Se observó que en ese
segundo grupo existía una tasa de estabilidad en el primer control significativamente inferior a los primeros.
Estas diferencias no se explicarían por otros factores
como un tratamiento al alta diferente, en concreto a la
administración o no de corticoides, ya que prácticamente la totalidad de los pacientes con un PEF al alta entre
un 50 y un 70% en el 87,5% lo habían recibido y un
35
46% de los pacientes con un PEF superior al 70%, no
existiendo diferencias entre los que habían sido medicados y los que no. La importancia de los corticoides en la
evolución tras el alta es un tema controvertido y hay
trabajos a favor24 y en contra25-26. En general, se acepta
el efecto beneficioso de dicho tratamiento27 en la disminución de la tasa de reingresos. La mayor parte de los
trabajos que valoran dicha efectividad hacen mención al
número de reingresos en un período de tiempo superior
a 10 días y se refieren a la totalidad de los pacientes independientemente de los valores del PEF que presentaran al alta de urgencias.
No observamos diferencias en los pacientes tratados
con o sin corticoides, si bien no se pautaron de forma
aleatorizada. El 94,5% (35/37) de los pacientes que no
recibieron corticoides tenían un valor de PEF al alta superior al 70%, lo que no nos permite definir el papel
protector de los corticoides en los pacientes con un grado mayor de severidad asmática frente a los que no los
recibieron.
Otro factor valorado fue la relación entre la estabilidad de los pacientes y los valores de PEF que presentaban cuando acudían inicialmente al servicio de urgencias. No se observó una relación entre peor PEF inicial
y mayor inestabilidad si los pacientes mejoraban lo suficiente para alcanzar al menos el 70% de su PEF teórico. Esto concuerda con otros estudios como el de Nowak' 8 - 19 , que realizó una valoración a las 48 h del alta de
urgencias mediante un cuestionario de síntomas. De los
70 pacientes dados de alta 20 (28,57%) continuaban
con síntomas a las 48 h y los otros 50 se encontraban
asintomáticos, con lo que las cifras son muy similares a
las que encontramos en nuestro trabajo. En el trabajo de
Nowak los pacientes inestables en 48 h presentaban un
PEF al alta de urgencias significativamente menor
(216,7 1/m, 52,2%) que los estables (322,7 1/m, 71,7%).
El tratamiento de urgencias no había sido consensuado
ni se evaluó la influencia del tratamiento con corticoides. Con todos estos datos parece concluirse que la cifra
de un .70% del PEF teórico al alta es adecuada, si bien
en nuestro caso si dicha cifra se eleva al 80% sólo el
12% de los pacientes se encontraban inestables en el
primer control. En valores inferiores al 70% se observa
una persistencia importante de síntomas o labilidad de
flujos que ha de tenerse en cuenta, asegurando cuando
se decide el alta un control a corto plazo y una necesidad de cumplimiento terapéutico.
No acudieron al segundo control 14 de los 81 pacientes vistos en el primer control pero tenemos constancia
de que sólo dos de ellos debieron acudir de nuevo a urgencias durante el período del estudio, no existiendo
constancia de ingresos en otros hospitales de nuestra
área. Las características de estos pacientes en que sólo
ha existido un control (tabla II) no diferían en cuanto a
gravedad, edad o valores del PEF de aquellos que concluyeron todo el seguimiento del estudio.
Existe un porcentaje de pacientes (13,6%) que continúan inestables al mes del alta a pesar de haber realizado un primer control a las 72 h. Es por tanto deseable
un control médico de estos pacientes tanto en el período
inmediato tras el alta como a corto plazo, ya que es fre533
ARCHIVOS DE BRONCONEUMOLOGIA. VOL. 35, NÚM.
cuente la necesidad de ajuste del tratamiento, confirmándose la necesidad en algunos pacientes de un período prolongado de tiempo para conseguir la estabilidad
clínica tras una crisis aguda asmática.
Conclusiones
Pode mos resumirlas en cuatro puntos:
1. Existe una alta proporción de pacientes con criterios de inestabilidad a las 72 h del alta.
2. Un PEF al alta > 70% incrementa de manera significativa la estabilidad a las 72 h.
3. La tasa de reingresos en el mes posterior al alta ha
sido muy baja (2,43).
4. No se observan diferencias en la estabilidad según
los pacientes hubieran recibido o no corticoides al alta.
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36
ORIGINALES
Tratamiento del tabaquismo con nebulizador nasal
de nicotina. Resultados de un estudio multicéntrico
C.A. Jiménez Ruiz, S. Fiórez Martín, A. Ramos Pineda, J.J. Lorza, M.A. Hernández-Mezquita,
S. Solano Reina y M. Barrueco Perrero
Grupo de Trabajo Tratamiento del Tabaquismo. Área de Tabaquismo. Sociedad Española de Neumologfa y Cirugía Torácica. SEPAR.
Hemos realizado un estudio multicéntrico abierto de seguimiento con el objetivo de mostrar la eficacia de un tratamiento de tabaquismo que combina el apoyo psicológico
más la utilización de nebulizador nasal de nicotina. Se han
estudiado un total de 57 sujetos (37 varones, 20 mujeres)
con edad media de 40,3 ± 15,7, fumadores de 37,4 ± 4,7 cigarrillos/día y con puntuación media en el test de Fagerstrom
de 8,9 ± 1,1. Fueron tratados con apoyo psicológico mínimo
y nebulizador nasal de nicotina a una dosis recomendada de
1-2 mg/h, mientras el sujeto estuviera despierto, durante un
período de 3 meses reduciendo la dosis progresivamente.
Los sujetos fueron visitados en 6 ocasiones (primer día de
consulta y a la primera, segunda y sexta semana después del
día de abandono, y al tercero y sexto mes).
Al tercer mes de seguimiento 22 pacientes (39%) permanecían abstinentes, y al sexto mes no fumaban sólo 20
(35%), de los 57 que habían sido incluidos.
Aunque la mayoría de los sujetos (más del 90% en los primeros 15 días, y más del 50% a los 3 meses) utilizaron el tratamiento, sólo un escaso porcentaje de ellos (3%) lo hacían a las
dosis adecuadas en los primeros 15 días, y el 31% a los 3 meses
de seguimiento. La puntuación media de la valoración del síndrome de abstinencia se triplicó con respecto a la basal en las
primeras 6 semanas de seguimiento. Más de las tres cuartas
partes de los sujetos sufrieron efectos adversos producidos por
el nebulizador, siendo los más frecuentes la irritación nasal, la
rinorrea y el lagrimeo; 5 pacientes (8,7% del total) abandonaron el estudio por intolerancia a la medicación.
En conclusión, nuestro estudio señala un 35% de éxitos en
la abstinencia a los 6 meses de seguimiento, una infrautilización de la medicación prescrita, un incremento de la intensidad del síndrome de abstinencia y una alta prevalencia de
reacciones adversas en los primeros días de tratamiento.
We have carried out an open multicenter follow-up study
of the efficacy of a smoking cessation therapy that combined
psychological support with use of a nicotine nasal spray.
Fifty-seven subjects (37 men, 20 women) with a mean age of
40.3 ± 15.7 yr and smoking 37.4 ± 4.7 cigarettes per day were
enrolled. The mean Fagerstrom test score was 8.9 ± 1.1. Patients received minimal psychological support and were prescribed a nicotine nasal spray at the recommended dose of 1 to
mg/h for use while awake for a period of three months, with
gradual reduction of dose. Subjects were seen on six occasions
(on the first day of consultation; 1, 2 and 6 weeks after quitting; 3 and 6 months after quitting).
After three months of follow-up, 22 patients (39%) were
abstinent; six months after first trying to quit, oniy 20 of the
57 enrolled had suceeded (35%).
Although most subjects (over 90% in the first 15 days, and
over 50% at three months) used the treatment, oniy a small
percentage (3%) followed the appropriate doses in the first 15
days and 31% reported doing so at the three-month checkup. The mean score reflecting withdrawai syndrome tripled
over baseline level during the first six weeks of follow-up.
Over theree quarters of the subjects suffered side effects caused by the spray, the most common being nasal irritation, rhinorrhea and tearing. Five patients (87%) lefthe study because of intolerance to medication.
In conclusión, our study found a rate of success of 35% after six months of follow-up. Use of the prescribed medication
was inadequate; withdrawai syndrome was more intense and
the prevalence of side effects increased during the early treatment period.
Palabras clave: Tabaquismo. Nicotina. Tratamiento.
Key words: Smoking cessation. Nicotine. Treatment.
Nasal nicotine spray treatment for smokers.
Results from a multicenter study
(Arch Bronconeumol 1999: 35: 535-538)
Introducción
La terapia sustitutiva con nicotina combinada con
apoyo psicológico mínimo es una forma de tratamiento
Correspondencia: Dr. C.A. Jiméne/.
Unidad de Tabaquismo. Servicio de Neumologfa.
Hospital Universitario de la Princesa. Diego de León, 62. 28006 Madrid.
Correo electrónico: Cjimenez C^hup.es
Recibido; 13-4-99; aceptado para su publicación: 22-6-99.
39
del tabaquismo que ha resultado eficaz en estudios aleatorizados a doble ciego y controlados con placebo'-2.
Existen dos tipos de sistemas de liberación de nicotina,
unos lentos, con los que se alcanzan concentraciones
plasmáticas con efecto terapéutico al cabo de las 6-8 h
de ser utilizados, y otros rápidos, con los que esas concentraciones son alcanzadas en los primeros 30 min
después de su utilización 3 . Prototipo de los primeros es
el parche y de los segundos el chicle y el nebulizador
535
ARCHIVOS DE BRONCONEUMOLOGÍA. VOL. 35, NÚM. 11, 1999
nasal. Pero, sin duda, es este último el sistema con el
que más rápidamente se alcanzan valores terapéuticos
de nicotina en plasma sanguíneo4.
La eficacia del nebulizador nasal de nicotina utilizado durante un año a dosis progresivamente decrecientes
ha sido probada tanto a corto como a largo plazo. Diversos estudios han señalado un índice de abstinencia al
tercer mes de seguimiento que oscilaba entre el 46 y el
39% en el grupo activo y el 17-19% en el placebo (p <
0,001). A los 6 meses estas cifras fueron 35-29% frente
a 18-12% (p < 0,001). Los resultados a un año fueron
27-24% frente a 9-7% (p < 0,001)5-7. Más recientemente, se ha publicado un estudio que arroja un índice de
abstinencia a los 3 años y medio de seguimiento del
15% para nebulizador activo frente al 6% para el placebo8. En otro estudio, en el que además se utilizaron parches de nicotina durante 5 meses, se realizó un seguimiento de 6 años y al cabo de este tiempo las cifras
fueron de 16 frente a 9%9.
Los estudios realizados con nebulizador sugieren
que ésta es la forma idónea para tratar a los fumadores
con alto grado de dependencia física por la nicotina y
con altos valores de cotinina sanguínea7. Sin duda, el
mayor inconveniente de este tipo de terapia es la elevada frecuencia con que se producen efectos adversos
locales durante los primeros días de tratamiento que
facilitan que muchos fumadores lo abandonen precipitadamente antes de sentir los beneficios que de él pueden obtener5'7.
El nebulizador nasal de nicotina ha sido introducido
recientemente en nuestro país. El grupo de trabajo de
tratamiento del Área de Tabaquismo de la Sociedad Española de Neumología y Cirugía Torácica ha realizado
un estudio multicéntrico abierto de seguimiento en el
que un grupo de fumadores con alta dependencia física
por la nicotina han sido tratados con nebulizador nasal
durante 3 meses. Los objetivos primordiales de este estudio han sido valorar la eficacia del nebulizador nasal
como forma de tratamiento del tabaquismo, así como
los efectos adversos que se asocian a su utilización. Presentamos en este artículo los resultados y conclusiones
de este estudio, el primero de estas características que
se realiza en nuestro país.
Metodología
Sujetos estudiados
El estudio ha sido realizado en cuatro centros hospitalarios
del estado español y los sujetos fueron incluidos mediante
anuncios locales. Un total de 57 individuos fueron admitidos.
De ellos, 37 eran varones y 20 mujeres. Su edad media fue
40,3 ± 15,7 años. Todos cumplían con los criterios de inclusión y exclusión que están reseñados en la tabla I.
Tratamiento
Todos los sujetos recibieron tratamiento combinado consistente en apoyo psicológico y nebulizador nasal de nicotina. El
apoyo psicológico fue similar para todos los casos y se realizó
por cuatro médicos neumólogos, uno por cada centro hospitalario, con experiencia en tratamiento del tabaquismo. Consis536
TABLA I
Criterios de inclusión y exclusión
Criterios de inclusión
Fumar 30 cigarrillos al día desde hace 3 o más años
Tener entre 18 y 70 años de edad
Estar en buen estado de salud
Estar en fase de preparación
Tener 7 o más puntos en el test de Fagerstróm
Criterios de exclusión
Sufrir enfermedad cardiovascular
Hipertensión
Alergia severa
Otras drogodependencias
Enfermedad psiquiátrica
Embarazo. Lactancia
Enfermedad aguda o crónica de las fosas nasales
tió en dar consejos de tipo conductual a cada fumador y proporcionarle una guía práctica y el decálogo para dejar de fumar realizados por el Área de Tabaquismo de la Sociedad Española de Neumología y Cirugía Torácica (SEPAR)10. Se
utilizó nebulizador nasal de nicotina facilitado por PharmaciaUpjohn, Consuer Health Care, Barcelona, España. El nebulizador consiste en una botella de pequeño tamaño equipada
con un mecanismo de multidosificación apto para adaptarse a
las fosas nasales. Dicha botella contiene una solución acuosa
isotónica a pH neutro de nicotina en una concentración de 10
mg por cada mi de solución. Una dosis de medicación consiste en la administración de una instilación de nebulizador en
cada fosa nasal. Cada "puff" libera 50 (ll de solución que contienen 0,5 mg de nicotina. Luego cada Üosis proporcionará 1
mg de nicotina 4 . Los sujetos fueron animados a elegir un día
para dejar de fumar (día D) y a partir de ese momento utilizar
nebulizador tantas veces como ellos necesitasen, sin sobrepasar una dosis total de 5 mg a la hora o 40 mg al día. La dosis
recomendada fue de 1 -2 mg cada hora, mientras que el sujeto
estuviera despierto. El nebulizador debía usarse a lo largo de
3 meses reduciendo progresivamente la dosis en aproximadamente 12 semanas a razón de un 25% menos cada mes. No
estaba permitido el uso del nebulizador más allá de 16 semanas.
Vista basal
Tenía lugar el día de la primera consulta y en ella se realizaban las siguientes exploraciones: historia clínica de tabaquismo, test de Fagerstróm", valoración del síndrome de abstinencia (un total de 8 síntomas eran controlados: deseo de fumar,
irritabilidad, inquietud, dificultad de concentración, ansiedad,
disforia, insomnio y aumento del apetito, en una escala de O a
4, donde O correspondía a la ausencia del síntoma y 4 a la presencia severa del mismo) y se determinaron las concentraciones de monóxido de carbono (CO) en aire espirado'2.
Seguimiento
Los sujetos fueron seguidos durante un período de 6 meses.
En este tiempo acudieron a consulta en cinco ocasiones (primera, segunda y sexta semanas después del día D y tercer y
sexto mes después del día D). En estas visitas de seguimiento
cuya duración era de aproximadamente 3-5 min se investigaba el estado de tabaquismo, se valoraba el síndrome de abstinencia y los efectos adversos. Se investigaba, además, la utilización del nebulizador, se realizada cooximetría y se prestaba
mínimo apoyo psicológico'3.
40
C.A. JIMÉNEZ RUIZ ET AL.- TRATAMIENTO DEL TABAQUISMO CON NEBULIZADOR NASAL DE NICOTINA.
RESULTADOS DE UN ESTUDIO MULT1CÉNTRICO
TABLA II
Características demográficas y de tabaquismo
N
Sexo (V/M)
Edad
NCD
TF
CO
IA
57
37(65)20(35)
40,3 ±15,7
37,4 ±4,7
8,9 ± 1 , 1
27,4 ± 5,6
3,4 ±1,2
Las cifras expresan media ± DE. Entre paréntesis figura el tanto por ciento. N: número; V: varón; M: mujer. NCD: número de cigarrillos diarios; TF; puntuación en el test
de Fagerstróm; CO: niveles de monóxido de carbono en aire espirado en ppm; IA: número de intentos previos de abandono.
Criterios de éxito
Se consideró éxito en la abstinencia a todo sujeto que declaró no fumar ni un solo cigarrillo a partir de la segunda visita de seguimiento (14 días después del día D), siempre y
cuando esta declaración verbal de abstinencia se confirmara
con valores de CO en aire espirado inferiores a 10 ppm 12 ' 3 .
Los sujetos que no acudieron a las visitas de seguimiento fueron considerados como fracasos.
Resultados
Características demográficas y de tabaquismo
La tabla II recoge las características del grupo de fumadores estudiado. Destaca que son fumadores con alta
dependencia física por la nicotina y que han intentado
dejar de fumar en varias ocasiones.
índice de abstinencia
A las 6 semanas de seguimiento, 36 sujetos permanecían abstinentes (63%). Esta cifra se redujo a 22 (39%)
TABLA III
índice de abstinencia
2.a semana
6.a semana
3." mes
6." mes
46 (81)
36 (63)
22 (39)
20 (35)
Se representa el número de sujetos abstinentes en las distintas visitas de seguimiento. Entre paréntesis figura el tanto por ciento con respecto al total de sujetos
incluidos en el estudio (57) fumadores.
TABLA IV
Valoración del síndrome de abstinencia
Basal
I." semana
2.a semana
6.a semana
3.^ mes
6." mes
6,5(1,4) 18.9(4,3) 19,3(4,2) 15,9(5,4) 7,7(2,1) 4,9(1,8)
Valores en media (DE)
TABLA V
Efectos adversos
6.a semana
l.a sein ana
1
II
III
IV
->
->
->
->
V
VI
VII
VIII
->
->
->
->
53(93)
52(91)
45 (79)
8! (14)
6(10)
4(7)
2(3)
3(5)
1
11
III
VI
-> 11(35)
-^ 10(32)
-> 5(16)
^ 2(6)
3." mes
Valoración del síndrome de abstinencia
En la tabla IV se representa la puntuación media ±
DE del síndrome de abstinencia obtenida en cada una
de las visitas de seguimiento. Teniendo en cuenta que
esta puntuación puede oscilar entre un mínimo de O y
un máximo de 32, destaca que durante la primeras 6 semanas de tratamiento se triplica la puntuación basal.
Cumplimiento del tratamiento
En la segunda semana, de los 46 pacientes que permanecían abstinentes 42 (91%) utilizaban el nebulizador. En la sexta semana, de los 36 abstinentes lo utilizaban 31 (87%), y al tercer mes 12 (54,5%) de los 22
abstinentes lo seguían utilizando. Siete pacientes (4%
del total) continuaron usando nebulizador más allá del
tercer mes y suspendieron su utilización entre el quinto
y sexto mes de seguimiento.
De los 42 sujetos que utilizaban nebulizador en la segunda semana, sólo 3 (7,1%) lo hacían a las dosis recomendadas. De los 36 de la sexta semana, sólo 10
(27,7%) lo hacían según la pauta de tratamiento prescrita. De los 22 sujetos del tercer mes, sólo 7 (31,5%) lo
utilizaban de la forma prescrita. Estos 7 pacientes fueron los que continuaron usándolo hasta el quinto o sexto mes.
Efectos adversos
La tabla V indica cuáles fueron los efectos adversos
más comunes en aquellos sujetos que utilizaron el tratamiento. Es de destacar la elevada frecuencia con que se
detectaron estos efectos en las primeras semanas de tratamiento. De los 11 fumadores que recayeron en la primera semana de seguimiento, cinco de ellos lo hicieron
por irritación nasal, rinorrea y lagrimeo intensos.
I ^ 1(8)
Las cifras representan el número de sujetos que sufrieron cada uno de los efectos
adversos controlados. Entre paréntesis figura el tanto por ciento con respecto al
número de sujetos que utilizaban el tratamiento en cada una de las visitas reseñadas. I: irritación nasal; II: rinorrea; III: lagrimeo; IV: tos; V; irritación orofaríngc;i: VI: cefalea; VII: marco; VIII: palpitaciones.
41
a los 3 meses, y a 20 (35%) a los 6 meses de seguimiento (tabla III). Es de destacar que en los cuatro centros
hospitalarios que se realizó el estudio, se obtuvieron índices de abstinencia por separado en torno al 30-40%.
Discusión
De acuerdo a los resultados de nuestro estudio, el
35% de los fumadores que recibieron apoyo psicológico
y tratamiento con nebulizador nasal de nicotina permanecieron abstinentes a los 6 meses de seguimiento. Ésta
es una cifra que concuerda con las publicadas por otros
autores5 7. No obstante, es de destacar que nosotros utilizamos nebulizador sólo durante 3 meses, y que 7 de
los 20 fumadores que alcanzaron con éxito el tercer mes
537
ARCHIVOS DE BRONCONEUMOLOGÍA. VOL. 35, NUM. 11, 1999
de seguimiento continuaron utilizándolo hasta más allá
del quinto mes. Aunque nuestros pacientes todavía no
han sido seguidos durante un año es de esperar que algunos de ellos recaigan con el abandono definitivo del
tratamiento8'9.
Conviene destacar que los índices de éxitos en la abstinencia que se obtienen en pacientes de similares características a los que aquí se presentan, utilizando otras
formas de TSN o sólo tratamiento psicológico, son sensiblemente inferiores al 35% obtenido en este estudio'-2.
Un aspecto importante de este trabajo es que el grupo
de sujetos estudiados estaba formado por fumadores de
un elevado número de cigarrillos diarios, con alta dependencia física y que estaban en fase de preparación.
El nebulizador nasal de nicotina parece ser la forma de
tratamiento más adecuada para estos casos3'5'7-10. Si bien
es cierto que todavía no existe en una indicación claramente establecida a este respecto. Aunque un alto porcentaje de los fumadores que permanecían abstinentes
utilizaban el tratamiento durante las primeras semanas,
bien es cierto que la mayoría de ellos lo hacían a dosis
inferiores de las recomendadas. Este hecho puede explicar que la puntuación media del síndrome de abstinencia se triplicara en este tiempo. Este aspecto de infrautilización del nebulizador nasal ya ha sido reseñado por
otros autores destacando qué ocurre fundamentalmente
en los primeros días de tratamiento y siendo debido a la
alta frecuencia con que aparecen efectos adversos3 9. Es
digno de reseñar que más de las 3/4 partes de nuestros
pacientes sufrieron irritación nasal, rinorrea y lagrimeo
de intensidad moderada-grave durante la primera semana de tratamiento, y que en cinco de ellos estas molestias fueron tan intensas que les obligaron a abandonarlo.
Sin duda, es éste el aspecto más negativo de este tipo de
terapia sustitutiva. No obstante, hay que destacar que la
frecuencia de aparición de estos efectos adversos disminuye dramáticamente más allá de la primera semana de
utilización de la terapia. Nosotros recomendamos que
se utilice nebulizador nasal en aquellos fumadores en
los que esté indicado pero, sobre todo, que estén altamente motivados para dejar de serlo y a quienes se les
halla explicado detenidamente tanto la forma correcta
de utilización como la necesidad de persistir en su uso a
pesar de las molestias, sobre todo nasales y conjuntivales, que aparezcan en los primeros días3'10.
En conclusión, hemos encontrado que el 35% de
nuestros fumadores permanecían abstinentes a los 6 meses de seguimiento, que aunque muchos de ellos utilizaban el nebulizador, la dosis a la que lo hacían era casi
538
siempre inferior a la recomendada. Probablemente, esta
infrautilización de la medicación explique la alta puntuación de la valoración del síndrome de abstinencia
que hemos observado y, casi con seguridad, sea debida a
la alta frecuencia de aparición de efectos adversos durante los primeros días de uso del nebulizador.
Agradecimiento
A Pharmacia-Upjohn, España, por suministrar gratuitamente la medicación utilizada en el estudio.
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42
ORIGINALES
Estudio comparativo de pacientes con enfermedad pulmonar
obstructiva crónica con y sin síndrome de apneas obstructivas
durante el sueño
E. Calderón-Osuna, C. Carmona Bernal, M. Arenas Gordillo, M.A. Fuentes Pradera,
A. Sánchez Armengol y F. Capote Gil
Unidad Médico-Quirúrgica de Enfermedades Respiratorias. Servicio de Neumología. Hospital Universitario Virgen del Rocío. Sevilla.
Nos hemos planteado estudiar si la existencia de un síndrome de apneas obstructivas durante el sueño (SAOS) en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) implica diferencias en lo referente a la sintomatología clínica, el
intercambio gaseoso durante la vigilia y el sueño, y la mecánica respiratoria, respecto a aquellos enfermos con una EPOC
aislada. Hemos estudiado a 48 enfermos con EPOC, en 26 de
los cuales (54,1%) se descartó la existencia de un SAOS (grupo
EPOC-no SAOS) mediante polisomnografía, y en 22 (45,8%)
se diagnosticó un SAOS asociado (grupo EPOC-SAOS). Los
pacientes del grupo EPOC-SAOS presentaron mayor somnolencia diurna y un menor grado de disnea. No hubo diferencias en el índice de masa corporal. En el grupo EPOC-SAOS
la PaO; diurna fue significativamente menor que en el grupo
EPOC-no SAOS (66,4 ± 10,4 frente a 75,5 ± 11,2 mmHg; p =
0,01), y no existieron diferencias en cuanto a la PaCO,. En el
grupo EPOC-SAOS la presión inspiratoria máxima (P.m,,) fue
de 70,6 ± 23,8 cmH,0, significativamente menor que la del
grupo EPOC-no SAOS (P,^, de 90,5 ± 26,1 cmHjO; p = 0,04).
Los pacientes del grupo EPOC-no SAOS presentaron una
mayor duración del sueño REM. Los parámetros de saturación nocturna se encontraron significativamente más alterados en el grupo con SAOS.
Concluimos que los pacientes con EPOC y SAOS presentaron alteraciones oximétricas no sólo durante el sueño sino
también en vigilia más marcadas que aquellos que sólo tienen EPOC. En dichas alteraciones, podría desempeñar un
papel importante la existencia de un deterioro de las presiones musculares respiratorias en este grupo de pacientes.
Ambos grupos también presentan diferencias en la intensidad de algunos síntomas, como el grado de somnolencia
diurna y la disnea.
We aimed to study whether the presence of obstructive
sieep apnea syndrome (OSAS) in patints with chronic obstructive pulmonary disease (COPD) led to differences in clinical picture, gas exchange during awake and sieep states
and mechanical ventilation, in comparison with patients
with COPD alone. We enrolled 48 COPD patients. In 26
(54.1%), OSAS was ruled out (non-OSAS COPD group) by
polysomnography, and in 22 (45.8%) associated OSAS was
diagnosed (OSAS COPD group). Patients in the OSAS
COPD group experienced greater daytime sieepiness and
less dyspnea. Body mass Índex was not significantly difference. The OSAS COPD group had significantly lower daytime PaO, (66.4 ± 10.4 mmHg in the OSAS COPD group
and 75.5 ± 11.2 mmHg in the non-OSAS COPD group; p =
0.01); there were no differenes in PaCO,. Pi^, in the OSASCOPD group was 70.6 ± 23.8 cmH^O, a level that was significantly lower than in the non-OSAS COPD group (Pi^,
90.5 ± 26.1 cmH,0; p = 0.04).
Patients in the non-OSAS COPD group experienced longer periods of REM sieep. Nighttime saturation parameters
were significantly different in the group with OSAS.
We conclude that patients with both OSAS and COPD experience greather oximetric changes than those without
OSAS, during both sieep and awake states. The deterioration of respiratory muscle pressures in such patients may
play an important role in the changes. The groups aiso present differences in the intensity of some symptoms, such as
degree of daytyme sieepiness and dyspnea.
Palabras clave: SAOS. EPOC. Sueño.
Key words: COPD. Sieep. SAS.
Comparison of patients with chronic obstructive
pulmonary disease with and without
obstructive sieep apnea
(Arch Bronconeumol 1999; 35: 539-543)
Introducción
En aquellos pacientes en los que se asocian un síndrome de apneas obstructivas durante el sueño (SAOS) y
una enfermedad obstructiva crónica (EPOC), asociación
Correspondencia: Dr. E. Calderón Osuna.
Torneo, 35-36, 3." D. Sevilla.
Recibido: 4-5-99; aceptado para su publicación: 7-9-99.
45
por otra parte frecuente dada la prevalencia de ambas
entidades, pueden aparecer las desaturaciones mantenidas durante la fase REM, típicas del paciente con EPOC,
junto con el trazado irregular, en "dientes de sierra", fruto de las constantes oscilaciones de la saturación de oxígeno arterial (Sa0¡) producidas por las frecuentes apneas.
Hay datos a favor de que la coexistencia de estas dos
enfermedades puede ocasionar una Pa0¡ diurna más
baja, una PaCO^ más alta y mayor incidencia de hiper539
ARCHIVOS DE BRONCONEUMOLOGÍA. VOL. 35, NÚM. 11, 1999
tensión pulmonar que en los pacientes que sólo presentan un SAOS sin obstrucción al flujo aéreo''4. Sin embargo, no está claro si la coexistencia de ambas entidades supone un mayor deterioro del intercambio gaseoso
que la existencia de una EPOC aislada, ya que aunque
numerosos estudios han comparado pacientes con EPOC
y SAOS con pacientes sólo con SAOS, no hemos encontrado en la bibliografía ningún estudio comparativo entre pacientes con EPOC con y sin SAOS (MEDLINE,
1980-1998; palabras clave: COPD, sieep).
El presente estudio intenta establecer si la coexistencia de un SAOS en pacientes con EPOC implica alteraciones en la sintomatología clínica, los parámetros de
saturación nocturna, la gasometría diurna y la función
respiratoria, respecto a aquellos enfermos que presentan
una EPOC aislada.
Pacientes y métodos
Entre agosto de 1990 y enero de 1997 fueron estudiados 48
pacientes varones diagnosticados de EPOC en el Servicio de
Neumología del Hospital Virgen del Rocío de Sevilla, en los
que se sospechó la existencia de un SAOS asociado. La sospecha de SAOS se estableció en aquellos pacientes roncadores habituales que presentaban también pausas respiratorias durante el
sueño, observadas por su pareja, y/o hipersomnolencia diurna.
El diagnóstico de 'EPOC se realizó según los criterios de la
European Respiratory Society (ERS)5. Todos los pacientes incluidos en este estudio tenían un índice FEV|/FVC menor o
igual al 65% del valor teórico para su peso, edad y altura.
A todos se les realizó: historia clínica, espirografía, pletismografía corporal, gasometría arterial y medida de la presión
inspiratoria máxima (P,m^), una radiografía simple de tórax y
electrocardiograma. Para la realización de la espirometría se
utilizó un espirómetro Masterlab v4.0 (Jaeger) y para el cálculo de los volúmenes estáticos un pletismógrafo Masterlab (Jaeger). Después de suspender la medicación broncodilatadora
con betaagonistas y bromuro de ipratropio al menos 12 h antes, se realizó una espirometría según el procedimiento estandarizado por la ATS6. El cálculo de la P,,^ se realizó mediante
un manómetro Sibelmed 163, realizando la maniobra inspiratoria máxima desde capacidad residual funcional, eligiendo la
mejor prueba tras conseguir tres que fueran reproducibles (variabilidad < 5 %). La gasometría se realizó de forma inmediata
tras extraer la muestra de la arteria radial (IL1610 Blood Gas
System gasometer, Instrumentation Laboratory, Italia).
El grado de disnea se estableció según la clasificación de la
New York Heart Association, valorando el esfuerzo necesario
para su aparición: a) grado O, no disnea; b) grado 1, grandes
esfuerzos; c) grado 2, esfuerzos moderados; d) grado 3, esfuerzos mínimos, y e} grado 4, en reposo.
La hipersomnolencia diurna se clasificó de forma subjetiva,
según la International Classification of Sieep Disorders7, de la
siguiente forma: O, no existía hipersomnolencia diurna; 1, si
aparecía en situaciones pasivas (ver la televisión, viajar como
pasajero); 2, si ocurría en situaciones activas pero monótonas
sin riesgo (leer, trabajos repetitivos), y 3, aquella que aparecía
en situaciones activas no monótonas o con riesgo (hablar, comer, conducir).
Para la realización del estudio polisomnográfico se utilizó
un polisomnógrafo Sieep Lab (Jaeger), monitorizándose los siguientes parámetros: electroencefalograma (EEG: C3-A2 y
C4-A1), electrooculograma (EOG: FP4-A2 Y FP2-A1), electromiograma submentoniano, electrocardiograma, movimientos toracoabdominales con bandas, flujo aéreo nasal con termístor y oximetría con pulsioxímetro digital Pulsox-7. Los
540
estadios del sueño fueron definidos según criterios estándares8.
El registro del sueño fue supervisado por personal de enfermería entrenado. Se realizaron los siguientes análisis: tiempo de
registro en cama, tiempo total de sueño, eficacia del sueño,
porcentajes del tiempo de sueño no REM y REM respecto al
tiempo total de sueño, índice de apnea-hipopnea, Sa0¡ basal y
mínima, y porcentaje del tiempo total de sueño con saturación
por debajo del 90%. Todos los pacientes incluidos en este estudio tenían una saturación basal, calculada durante el estudio
polisomnográfico como la media de los 3 min de vigilia previos al inicio del sueño, mayor de 90%.
El diagnóstico de SAOS se estableció cuando el índice apneahipopnea fue mayor o igual a 10 en el estudio polisomnográfico.
Se consideró que había una desaturación cuando se producía
una disminución de la SaO; igual o mayor del 4% respecto a la
Sa0¡ basal. Se definió la apnea como la ausencia del flujo aéreo
durante al menos 10 s, y la hipopnea como un descenso del flujo
del 50% o mayor respecto al basal, seguido de una desaturación.
Se realizó una comparación global entre los pacientes con
EPOC y SAOS, y aquellos con EPOC y sin SAOS. Para la
comparación de variables cuantitativas, se utilizó un test de
ANOVA en aquellos casos en que las variables seguían una
distribución normal, así como una H de Kruskal-WaIlis para
aquellas variables que no tenían una distribución normal. En
el caso de variables cualitativas se empleó el test de Fisher. Se
consideró estadísticamente significativa una p < 0,05. Los valores se encuentran expresados como media ± desviación estándar de la media. Se utilizó la base de datos EPI INFO 6.0,
y para el cálculo estadístico el programa SPSS.
Resultados
La edad media de los pacientes estudiados fue de 58
± 8,8 años y su índice de masa corporal (IMC) medio
de 33,8 ± 5,7 kg/irr.
En 22 pacientes (45,8%) se estableció el diagnóstico
de SAOS (grupo EPOC-SAOS). En los restantes 26 pacientes (54,1%) se descartó la existencia de un SAOS
mediante un estudio polisomnográfico completo (grupo
EPOC-no SAOS).
Al comparar el grupo EPOC-SAOS con el grupo
EPOC-no SAOS no existieron diferencias en cuanto a
edad e IMC (tabla I).
TABLA 1
Datos antropométricos, síntomas clínicos, factores de riesgo
y número de ingresos previos por exacerbaciones
respiratorias de los pacientes con EPOC con y sin SAOS
EPOC-SAOS
(N = 22)
Edad (años)
59 ± 8,8
IMC(kg/m 2 )
33,3 ±4,7
Somnolencia diurna*
2,1 ±0,6
Disnea**
1.5 ±0,7
N." de ingresos previos 0,5 ± 0,7
Despertares nocturnos
14
Cefaleas matutinas
7
Hipertensión arterial
8
Tabaquismo
12
Alcohol
9
Hipnóticos
O
EPOC-No SAOS
(N = 26)
57,1 ±8,9
34,2 ±6,5
1,4 ±0,9
2,1 ±0,7
0,1 ± 0,3
17
11
12
12
10
2
P
NS
NS
0,005
0,02
NS
NS
NS
NS
NS
NS
NS
*(): no existe somnolencia diurna; I : situaciones pasivas; 2: situaciones activas
monótonas y sin riesgo: 3: situaciones activas no monótonas y/o con riesgo.
''^Clasificación de la NYHA: O, no disnea; I , disnea a esfuerzos grandes; 2. disnea a esfuerzos moderados; 3, disnea a esfuerzos mínimos; 4, disnea de reposo.
IMC: índice de masa corporal; NS: sin significación estadística.
46
E. CALDERÓN-OSUNA ET AL.- ESTUDIO COMPARATIVO DE PACIENTES CON ENFERMEDAD PULMONAR OBSTRUCTIVA
CRÓNICA CON Y SIN SÍNDROME DE APNEAS OBSTRUCTIVAS DURANTE EL SUEÑO
TABLA II
Parámetros de función pulmonar de los pacientes
con EPOC con y sin SAOS
EPOC-SAOS
( N = 22)
FEV|/FVC%
FVC
FRC
TLC
RV
Raw, cmLLO/1/s
?„„„, cmH¡0
PaO,, mmHg
PaCO;, mmHg
EPOC-No SAOS
( N = 26)
Media
DE
Media
DE
53,6
72,9
138,9
113,4
174,5
3,3
70,6
66,4
46
10,4
16,1
26,6
16,3
47,3
1,6
23,8
10,4
7,8
55.5
72.1
145.4
113.8
185,1
3.2
90,5
75,5
42,7
9,6
21,2
35,7
21,9
57,2
1,3
26,1
11,2
5,8
P
NS
NS
NS
NS
NS
NS
0,04
0,01
NS
FEV|/FVC%: % del volumen espiratorio forzado en el primer segundo respecto
la capacidad vital forzada; FVC: % de la capacidad vital forzada respecto al valor
teórico; FRC: % de la capacidad residual funcional respecto al valor teórico;
TLC: % de la capacidad pulmonar total respecto a los valores teóricos; RV = %
volumen residual respecto a los valores teóricos; Raw: resistencia en la vía aérea,
Pimd^ presión inspiratoria máxima.
TABLA III
Parámetros polisomnográficos de los pacientes con EPOC
con y sin SAOS
EPOC -SAOS
( N = 22)
Media
Tiempo de registro
(min)
263,4
TTS(min)
226,1
IAH
49,7
Eficacia (tiempo
de registro/TTS)
86,7
Sueño no REM 1-2
(%TTS)
65
Sueño no REM 3-4
(%TTS)
11,2
Duración sueño REM
(%TTS)
12,7
Saturación basal
92,5
Saturación mínima
69,8
Tiempo con SaO,
< 90% (min) '
99
EPOC-FS>lo SAOS
( N = 26)
p
DE
DE
Media
117,5
124,5
26
290
234,5
0,8
13,5
80
14,1
0,05
23,4
51,5
15,5
NS
20,6
11,8
12,4
NS
14,7
2,9
16,6
23,1
92,8
82,3
18
2,1
10,1
0,03
NS
0,001
108,3
29,3
54,8
0,001
Discusión
98,5 NS
99,3 NS
1
<0,01
TTS: tiempo total de sueño.
La duración de los estadios 1 y 2, 3 y 4, y REM del sueño se expresan en porcentaje del tiempo total de sueño.
Todos los pacientes de ambos grupos eran roncadores
habituales. Los pacientes EPOC-no SAOS presentaban
una menor somnolencia y un mayor grado de disnea. No
hubo diferencias en cuanto a la incidencia de despertares
nocturnos recogidos de forma subjetiva por el paciente,
cefalea matutina, número de ingresos en los 2 años previos relacionados con patología respiratoria, ni incidencia de tabaquismo, etilismo e hipertensión arterial sistémica (tabla I). Dos pacientes del grupo EPOC-SAOS
tenían una fibrilación auricular. Ningún paciente de los
dos grupos presentaba un cor pulmonale, ni recibía oxigenoterapia domiciliaria continua. Estos datos fueron recogidos en la entrevista clínica con el paciente.
Tampoco hubo diferencias entre los dos grupos al
comparar los parámetros en función pulmonar, tanto espirométricos como pletismográficos, aunque el grupo
EPOC-no SAOS presentó mayores valores medios de
47
FRC y RV, aunque sin significación estadística (tabla II).
En el grupo EPOC-SAOS la P,,^ fue de 70,6 ± 23,8
cmHyO, significativamente menor que la del grupo
EPOC-no SAOS (P . de 90,5 ± 26,1 cmH?; p = 0,04)
(tabla II).
El grupo EPOC-SAOS presentó un mayor deterioro
del intercambio gaseoso diurno, con una Pa0¡ diurna
significativamente menor (66,4 ± 10,4 frente a 75,5 ±
11,2 mmHg en el grupo EPOC-no SAOS; p = 0,01).
Aunque no hubo diferencias en la PaCO^, la tendencia
era que ésta fuera mayor en el grupo EPOC-SAOS (46
± 7,8 frente a 42,7 ± 5,8 mmHg en el grupo EPOC-no
SAOS).
Al comparar los resultados del estudio polisomnográfico entre los grupos EPOC-SAOS y EPOC-no SAOS
(tabla III), encontramos que la eficacia del sueño fue
mayor en el primer grupo (86,7 ± 13,5 frente a 80 ±
14,1%), con una diferencia cercana a la significación
estadística (p = 0,05). La duración del sueño REM fue
significativamente mayor en el grupo no SAOS (12,7 ±
14,7 frente a 23,1 ± 18%), no existiendo diferencias en
la duración del sueño no REM. Los parámetros de saturación nocturna estaban significativamente más alterados en el grupo SAOS (tabla III).
La prevalencia del SAOS en los pacientes con EPOC
es muy similar a la de la población general9-10. La alta
frecuencia de SAOS (45,8%) en nuestra población de
EPOC se halla sesgada por la selección de ésta, ya que
los pacientes en los que se realizó una polisomnografía
presentaban síntomas compatibles con un trastorno respiratorio durante el sueño.
Estudios previos parecen demostrar que las desaturaciones nocturnas en la EPOC son más frecuentes e intensas en los pacientes con bronquitis crónica que en los
que tienen un enfisema predominante9". Los pacientes
con bronquitis crónica son frecuentemente obesos, lo
que también suele concurrir en el SAOS. En nuestro estudio no han existido diferencias en el grado de obesidad
entre los pacientes con y sin SAOS, presentando ambos
grupos un IMC mayor de 30 kg/m2. Hemos incluido únicamente a los pacientes con una saturación basal por encima del 90%, ya que en aquellos pacientes que presentan una hipoxemia importante durante la vigilia, las
desaturaciones durante el sueño posiblemente representen pequeños cambios en la Pa0¡, puesto que su relación
PaO^/Sa^O se encuentra en la zona inclinada de la curva
de disociación de la hemoglobina.
Como consecuencia de que la principal indicación de
la polisomnografía fue la presencia de una sintomatología compatible con un SAOS, la existencia de síntomas
propios de esta enfermedad en el grupo EPOC-no SAOS
fue muy elevada. A pesar de ello, el grado de somnolencia diurna fue mayor en el grupo EPOC-SAOS. Por otra
parte, los pacientes del grupo EPOC-no SAOS tenían
una mayor sensación de disnea que los del grupo EPOCSAOS (p < 0,05). Aunque en el presente trabajo no hemos determinado la respuesta ventilatoria hipercápnica
que presentaban los pacientes con SAOS12'13.
541
ARCHIVOS DE BRONCONEUMOLOGÍA. VOL. 35, NÚM. 11, 1999
Guilleminault et al encontraron un mayor deterioro
del intercambio gaseoso en aquellos pacientes con
EPOC y SAOS, que en EPOC aislada14, aunque su trabajo careció de grupo control y las diferencias no fueron significativas. Nosotros también hemos encontrado
que los primeros presentan una menor Pa0¡ (66,4 ±
10,4 frente a 75,5 ± 11,2 mmHg) y que esta diferencia
es significativa (p = 0,01). También la PaCO^ se encuentra algo más elevada en los pacientes con SAOS
(46 ± 7,8 frente a 42,7 ± 5,8 mmHg), si bien no existe
significación estadística. Así pues, la alteración de la
PaO, en vigilia es más intensa en los pacientes con
EPOC y SAOS que en aquellos con EPOC sola, lo que
podría deberse a varios factores: la alteración de la mecánica respiratoria en relación con la EPOC, la obesidad y/o la hipoventilación durante el sueño.
El deterioro gasométrico no parece relacionarse con
diferencias en el grado de alteración de los volúmenes
pulmonares o de los flujos espiratorios forzados. Aunque no hubo diferencias significativas en ninguno de estos parámetros entre los dos grupos, los pacientes con
EPOC aislada (con gases arteriales diurnos menos alterados) tenían mayor hiperinsuflación (mayores RV y
FRC) que los pacientes con EPOC y SAOS.
El grado de obesidad tampoco establecía diferencias,
aunque podría existir una obesidad más central (troncular) en los pacientes con SAOS.
Los pacientes con EPOC y SAOS, que además de apneas tengan períodos de hipoventilación mantenida durante el sueño causados por el aumento de las resistencias de las vías aéreas superiores, podrían sufrir una
"anestesia" del centro respiratorio, que al prolongarse al
período de vigilia causase una alteración gasométrica
diurna15. La alteración de la respuesta ventilatoria al
C0¡ en el SAOS, puesta de manifiesto en algunos trabajos'2 '3, puede reflejar también dicha "anestesia" del
centro respiratorio. De esta manera, el efecto de la
CPAP sobre los gases arteriales diurnos podría explicarse por este mecanismo.
El hecho de que la P,^^ sea menor en los pacientes
con EPOC y SAOS que en aquellos con EPOC aislada
(70 frente a 90 cmH^O) tampoco puede deberse a que
los primeros estén más insuflados, ya que, aunque sin
significación estadística, ocurre todo lo contrario. Aunque podría plantearse que en los pacientes con SAOS
existiera un aumento del trabajo respiratorio durante el
sueño, que se produciría como consecuencia de la sobrecarga que supone la inspiración contra una vía aérea
superior cerrada, y fuera responsable de un deterioro de
la función muscular respiratoria, resulta poco probable,
ya que en estos pacientes no se ha demostrado la existencia de una fatiga crónica de los músculos respiratorios'6. También una hipoxemia más marcada podría desempeñar un papel adicional en este sentido, ya que
estudios previos parecen demostrar la existencia de una
alteración de la contractilidad secundaria'7. En el trabajo de Vázquez et al'8, se encuentra una mejoría de la
Pimáx en los pacientes con EPOC y SAOS tras el tratamiento con CPAP, lo cual podría explicarse por varios
motivos: mejoría de la función muscular por descanso
de la misma, lo que supondría la existencia de una fati542
ga crónica previa que, como ya hemos comentado anteriormente, no parece existir en estos pacientes; la mejoría de la hipoxemia tras el tratamiento con CPAP, que
también podría contribuir a una mejor función muscular, y el descenso del RV, la FRC y la TLC que se produce en pacientes con EPOC y SAOS tras el tratamiento con CPAP'9.
Coincidiendo con otros trabajos"'14'20'22, los parámetros de SaO^ durante el sueño estaban más alterados en
el grupo EPOC-SAOS, lo que reflejaría la suma de las
frecuentes desaturaciones que siguen a las apneas en el
SAOS y la caída de la SaO, en la fase REM, que presentan los pacientes con EPOC.
En conclusión, los pacientes con EPOC y SAOS presentan alteraciones oximétricas, no sólo durante el sueño sino también en vigilia, más intensas que aquellos
que sólo tienen una EPOC. En dichas alteraciones, podría desempeñar un papel importante la existencia de un
deterioro de las presiones musculares respiratorias. Ambos grupos se diferencian también en la intensidad de
algunos síntomas, siendo la disnea mayor en los pacientes con EPOC aislada y la hipersomnolencia diurna en
los pacientes con un SAOS asociado.
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Does oximetry contribute to the detection of apneic events? Chest
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543
ARTICULO ESPECIAL
La trampa de la gestión en medicina.
Introducción a una discusión necesaria
D.O. Rodenstein
Service de Pneumologie. Cliniques Universitaires Saint- Lúe. Université Catholique de Louvain. Bruselas. Bélgica.
Entre las muchas y variadas características de la personalidad del médico figuran dos que son como las dos
caras de una moneda. Son indisolubles, y no se puede
tener la una sin la otra. Me refiero al deseo de curar por
un lado, y al deseo de dominación por el otro. El deseo
de curar está (o debiera estar) en la base del deseo de
ejercer la medicina; es una motivación altruista poderosa y benéfica. En contrapartida de la promesa de curación, el médico espera del enfermo gratitud y estima, tal
vez antes y más aún que la retribución monetaria por su
trabajo. Por medio de esa gratitud y estima, el enfermo
coloca al médico en una situación de superioridad, y reconoce así que el médico es quien tiene el poder de
cambiar el curso de la enfermedad, evitar su persistencia, su agravación y tal vez la muerte. En cierto modo,
el enfermo reconoce el poder y el dominio que sobre él
tiene el médico. Los médicos han sido siempre conscientes del poder que ejercen, al menos en tanto que poder de dañar, al punto de moderarlo en uno de los más
importantes aforismos médicos: primum non naceré. El
enfermo, que reconoce y hasta cierto punto consagra el
poder del médico, reacciona ante este poder con una
mezcla de sumisión y desconfianza (lo que constituye
una reacción general ante todo poder). La desconfianza
ante el médico tiene testimonios literarios en muchas
lenguas y culturas, de Luis de Góngora a Frankenstein,
pasando por Moliere.
La relación entre médico y paciente ha sido tradicionalmente una relación entre dos personas. Por parte del
enfermo, la relación podía estar basada en la confianza,
o en el pavor. Por parte del médico, en el altruismo o en
el afán de poder. Independientemente de las motivaciones más o menos conscientes, la relación era entre dos.
Uno de los símbolos míticos de esta relación entre dos
es la noción de secreto médico, que se encuentra explícitamente en todos les textos sagrados de la historia médica occidental: un secreto compartido entre dos y sólo
dos personas; aquella que posee el secreto, y aquella a
quien ésta lo confía'' 2 .
Correspondencia: Prof. D.O. Rodenstein.
Service de Pneumologie. Cliniques Universitaires Saint-Luc.
Av. Hippocrate. 10.1200 Bruxelles. Belgique.
Correo electrónico: rodenstein@pneu.ucl.ac.be
Recibido: 1S-5-99: aceptado para su publicación: 1-6-99.
(Arch Bronconeumol 1999; 35: 544-549)
544
El dinero también ha formado parte desde siempre de
esta relación entre dos, como elemento material del intercambio entre médico y enfermo. Por el lado del enfermo, su fortuna podía determinar la calidad, el renombre o la experiencia del médico consultado. Por el lado
del médico, el pago reclamado (el honorario, o tributo
debido a aquel a quien se debe honrar) debía ajustarse
no sólo al servicio rendido, sino también a la capacidad
económica del enfermo, que el médico debía apreciar
con prudencia y honestidad. Los textos sagrados ya
mencionados son explícitos en recordar al médico que
su arte debe ponerse al servicio del enfermo, rico o pobre, amo o esclavo (pero el hecho que hubiera que recordar este principio básico puede interpretarse como
evidencia de su falta de aplicación). De todas maneras,
el honorario sella materialmente la relación enfermomédico.
De estos principios básicos de la relación médico-enfermo poco queda hoy día. La transformación se está
produciendo aceleradamente, hoy mismo, delante nuestro, y no es nada seguro que el resultado vaya a ser mejor que la situación actual. Este esquema interpersonal,
con sus motivaciones y reglas particulares, comenzó a
resquebrajarse por los avances tecnológicos de la medicina, y ahora está siendo despedazado por los vientos
huracanados de la macroeconomía.
Los avances tecnológicos distorsionaron la relación
"de a dos" enfermo-médico, introduciendo en ella una
multitud de terceras personas. Un paciente con cáncer
de pulmón será visto por un médico y, además, por dos
o tres técnicos radiólogos, uno o dos técnicos de medicina nuclear, una o dos enfermeras endoscopistas, un
técnico de espirometría, un cierto número de enfermeras de planta,... Todo esto sólo para terminar un proceso
de diagnóstico y estadiaje. Ya ni hablemos del tratamiento. La noción de secreto médico se esfuma rápidamente cuando hay tantas personas involucradas. Y hay
que hacer muchos esfuerzos, en tales condiciones, para
mantener la noción de la relación interpersonal.
La aparición (bienvenida evidentemente) de los sistemas sociales de protección y seguro de salud en Europa
occidental constituyeron un enorme avance en la medicina, pues permitieron que cualquier individuo pudiera
tener acceso a cuidados médicos de la mejor calidad
disponible sin importar su fortuna personal o su situación social. Al mismo tiempo, introdujeron la noción
50
D.O. RODF-NSTEIN- LA TRAMPA DE LA GESTIÓN EN MEDICINA. INTRODUCCIÓN A UNA DISCUSIÓN NECESARIA
macroeconómica de presupuesto de salud en lo que habían sido hasta ese momento una multitud de pequeñas
y simples transacciones microeconómicas de poca monta. La aparición del concepto de presupuesto se acompaña naturalmente de la aparición de las personas que
gestionan y administran dicho presupuesto, los gestionarlos de salud. Aunque organizados de manera dispar
de un país a otro, todos los sistemas de seguro social
funcionaron en Europa con una base solidaria (todos
pagan para cubrir los gastos de algunos), y permitieron
ofrecer servicios médicos a la casi totalidad de la población. En los últimos 25 años, estos sistemas permitieron
la revaluación tecnológica que hemos conocido, desde
la incorporación masiva de los nuevos instrumentos de
radiología e imágenes hasta la diseminación de tratamientos de tecnología avanzada. En el tema que nos interesa en este texto, el sistema de seguro social implica
un efecto no deseado pero inevitable: en la relación interpersonal entre el enfermo y el médico aparece una
tercera persona, que es quien paga el honorario. Quien
honora (quien honra) ya no es el enfermo, sino un ente
impersonal y abstracto, el "seguro", con lo que se distorsiona la relación simbólica tradicional representada
por el honorario médico. El médico ya ni siquiera puede
decidir no cobrar por sus servicios a un paciente de bajos recursos económicos (con lo que el "pago" en gratitud y estima se devalúa paralelamente)
En la medida en que el pagador final de estos servicios médicos es un organismo estatal o paraestatal, los
presupuestos globales (ya no micro sino macroeconómicos) fueron mejor evaluados por los gestionarlos de
estos organismos. El poder político autorizó sucesivamente los incrementos de presupuesto necesarios para
incorporar los avances tecnológicos, y asegurar la difusión de los beneficios a todas las zonas geográficas de
cada país. Independientemente de la riqueza de cada
país, la mayoría alcanzó un grado similar de avance en
la salud pública y en la evolución de los indicadores de
salud. Así, por ejemplo, la mortalidad infantil ha decaído entre 1960 y 1996 de alrededor de 25 por 1.000 nacimientos a alrededor de 6 por 1.000 nacimientos en los
países de la Unión Europea (las cifras para España son
43,7 y 5,0, respectivamente). La esperan/a de vida aumentó en el mismo lapso de poco menos de 70 (69,9
para España) a poco menos de 80 años (76.8 para España). Estas mejoras se consiguieron con aumentos muy
modestos del gasto, considerado en porcentaje del producto bruto interno de cada país. En la Unión Europea.
el gasto total en salud pasó de alrededor de 4% del PBI
en 1960 a alrededor del 8% del PBI en 1997. Las cifras
para España son del 1,5 en 1960, 3.7 en 1970, 5,6 en
1980, 6,9 en 1990 y 7,4 en 1997, respectivamente. Estos datos están tomados de la publicación Eco-sanidad
98 de la Organización para la Cooperación y el Desarrollo Económico'.
La situación no es la misma en la economía dominante de este fin de siglo. En los Estados Unidos, alrededor del 20% de la población carece de todo seguro de
salud. Además, el gasto público representa menos del
50% del total (contra alrededor del 80% en los países de
la Unión Europea), lo que significa que la mayor parte
51
del gasto viene directamente del enfermo, sin participación solidaria. Por si esto fuera poco, el nivel de gasto
es exorbitante comparado con el modesto 8% antes señalado: en 1960 el gasto en salud representaba el 5,2%
del PBI, y en 1997 esta cifra subió al 14% del PBI. Y
pese a este nivel enorme de gasto, los resultados no son
los de esperar. La mortalidad infantil, que era menor a
la europea en 1960 (26 por 100.000) bajó a niveles mayores a los europeos en 1996 (7,8 por 100.000). La esperanza de vida es apenas similar a la europea3. Como
una buena parte de las suscripciones a los seguros de
salud de los empleados y obreros nortamericanos proviene de los empleadores, el nivel de aumento del gasto
comenzó a pesar en los resultados financieros de las
empresas. Los círculos empresarios influyentes (cámaras de comercio, grandes empresas, uniones industriales) comenzaron a reclamar una reforma que disminuyera drásticamente el coste de la salud 4 ' 5 . Esta posición
parece totalmente lógica y justificada, habida cuenta del
exceso de gasto, y de los pobres resultados del sistema,
comparados con países de nivel de vida similar (los
norteamaricanos pueden fácilmente compararse con Canadá, que tiene un sistema de salud de tipo europeo occidental).
Y aquí interviene lo que aparece como una deriva esquizofrénica: el discurso sobre el coste excesivo de la
salud, y sobre la necesidad de reducirlo rápidamente
(discurso, repitámoslo, justificado en el contexto norteamericano), se extendió a los círculos económicos internacionales, independientemente del contexto específico
de cada país. Nos enfrentamos así a un discurso desconectado de la realidad, a un discurso "de principios". En
todos los países de Europa occidental, en los organismos internacionales de crédito (Fondo Monetario Internacional, Banco Mundial) y de análisis económico
(Organización para la Cooperación y el Desarrollo Económico) la reducción del coste de la salud forma parte
del discurso oficial automático, curiosamente desligado
de un análisis objetivo de la eficiencia comparativa de
cada situación particular. Es como si se hubiera decidido que las prioridades han cambiado, que es necesario
liberar recursos financieros del sistema de salud para
dedicarlos a otros sectores, sin tener en cuenta si dichos
recursos están bien o mal invertidos, si su existencia se
justifica o no, ni qué consecuencias tendrá la reducción.
Es así que las políticas de contención y reducción del
coste de salud forman parte hoy día de la actitud cotidiana de todos los gobiernos, tanto de aquellos cuyo
gasto en salud es del 6,8%' del PBI (como Luxemburgo)
como de otros cuyo gasto es del 7,4% (España), 7.8%
(Bélgica), 9,8%; (Francia) o 10,5%; (Alemania). Repitámoslo, ésta es una actitud global, "de principio", de tipo
a priori, y no deriva de un análisis racional de la situación particular de cada sistema6.
Veamos ahora cuáles son los mecanismos propuestos
para ejercer concretamente este control del gasto. No
me referiré a mecanismos estrictamente financieros o
contables (tales como la noción de presupuesto global,
o de restricción del acceso a determinados tratamientos), sino a la metodología que tiende a desplazar al
médico cíe toda participación en las decisiones de polí545
ARCHIVOS DE BRONCONEUMOLOGIA. VOL. 35. NÚM. I I , 1999
tica médica. Sin pretender ser exhaustivo, se pueden citar el "efecto cuestionario (o efecto calidad de vida)", el
"efecto randomised triáis", el "efecto coste-beneficio",
el "efecto tendencia hacia la media", el "efecto enfermera de referencia", completados por el "efecto aunque
no estemos seguros", que pasaremos a ver en cierto detalle. Cabe aclarar que lo que sigue es una visión muy
personal de una situación cambiante y muy dinámica.
El efecto "cuestionario" puede definirse como la intención de dar una apariencia de objetividad cuantificable a los síntomas referidos por el paciente. El objetivo
no es clínico, sino epidemiológico (poder comparar grupos de individuos), e, intencionalmente o no, escamotea
la figura del médico. En lugar de un individuo (el médico) que, con mayor o menor grado de empatia, intenta
saber cómo se siente otro individuo (el paciente) con
preguntas como "¿qué tal se siente hoy?", "¿le ha disminuido el dolor?", "¿cómo anda del ahogo cuando
sube las escaleras?" nos encontramos con un individuo
(el paciente) ennegreciendo cuadraditos en una hoja de
papel, o atribuyendo números a sus sensaciones. Las
preguntas son formuladas objetivamente por escrito, y
en el caso en que deban ser leídas por una tercera persona, deberán serlo con voz monótona y estudiada para no
influir en las respuestas. Existen cuestionarios globales,
destinados a descubrir el grado de felicidad de un individuo; cuestionarios específicos para saber cómo influye una enfermedad (o un síntoma) en la salud, o en las
actividades diarias, o en la felicidad general. Existen,
asimismo, cuestionarios para evaluar los resultados de
un cambio (sea por un tratamiento, o espontáneo). Además, existen cuestionarios para saber no sólo cómo se
siente el enfermo, sino qué valor le atribuye éste a la
pérdida de vitalidad (o de felicidad, o de posibilidad de
limpiar su casa). Y, claro está, qué valor le atribuiría (o
cuánto estaría dispuesto a pagar) por la recuperación
virtual de un estado ideal de salud (o de reducción de la
enfermedad, o del síntoma). Todos estos cuestionarios
deben ser diseñados científicamente usando muestras
adecuadas de pacientes con determinada patología, validados en muestras independientes, estratificados en
muestras con niveles específicos de gravedad, traducidos a otras lenguas teniendo en cuenta las especifidades
culturales y sociológicas y recurriendo como control a
la retraducción al original. La reproducibilidad debe ser
conocida, y todos los cuestionarios deben incluir preguntas duplicadas, en forma explícita y/o escondida,
para evaluar la fiabilidad de los resultados 7 . Todo esto
no merecería crítica alguna, a no ser porque existe la
tendencia a aplicar estas metodologías a la clínica, no a
la epidemiología clínica, y porque existe la tendencia a
creer que porque los síntomas son "cuantificados" (es
decir, puestos en cifras) son más objetivos, más serios,
más "presentables". Con lo que se crea el riesgo de la
situación absurda siguiente: que la frase escrita de mano
del médico "fulano está mejor" tenga menor valor que
la frase siguiente escrita de mano de la enfermera: "fulano subió 2 puntos en la dimensión emocional, y 1 en
la física. No hubo cambios en la dimensión afectiva".
El ridículo llega al colmo en las evaluaciones terapéuticas. Es así que podría decidirse un día no lejano que tal
546
tratamiento es mejor que tal otro (y por lo tanto el segundo no puede ya aplicarse) porque mientras que el
primero permite una ganacia de 4 puntos en el cuestionario de calidad de vida, el segundo sólo permite una
ganacia de 3 puntos. Con lo que se aplicarán conclusiones epidemiológicas a casos individuales. Este peligro
no es imaginario, sino bien real. Hoy día, como lo saben todas las empresas farmacéuticas, se hace casi imposible obtener la autorización para un nuevo fármaco
si no se ha procedido, además de demostrar que el fármaco es activo biológica y fisiológicamente, a demostrar qué ganancia ofrece en calidad de vida con respecto
a los fármacos existentes. Lo que lleva a seudoestudios
en los que se trata de encontrar la quinta pata al gato, a
usar métodos estadísticos cada vez más sofisticados y
difíciles de entender, para llegar a conclusiones favorables. Ya no se trata de demostrar que el producto X es
efectivo en tal y cuál medida en el asma. sino de demostrar que es un 2,5% mejor que el producto Y del laboratorio situado en la vereda de enfrente. Un excelente
ejemplo de esto puede verse en el artículo (realizado
con el apoyo financiero de la firma productora de uno
de los fármacos administrados en el estudio) "Oral
Montelukast, Inhaled Beclomethasone. and Placebo for
chronic asthma", cuyos autores son K. Malmstrom, G.
Rodríguez-Gómez, J. Guerra. C. Villaran, A. Piñeiro, L.
X. Wei, B. C. Seidenberg y T. E. Reiss. publicado en
Ai-inals of Inte nuil Medicine, en 1999. volumen 130, páginas 487-495 (artículo que me servirá de ejemplo en
varios párrafos de este texto y al que me referiré como
"artículo-ejemplo"). Vale la pena leer la sección "Measurements", párrafos 2 y 3. Pero recordemos que, desde
mi punto de vista, lo esencial es la noción que el médico es incapaz de evaluar correctamente el estado de su
enfermo, y que hay que corregir su evaluación, demasiado empalica y subjetiva, por otra objetiva, distante y
fríamente
científica.
Los ensayos clínicos, ya sea de métodos diagnósticos
(p. ej., qué hacer con una sospecha de embolia pulmonar en un paciente sin o con factores de riesgo), de tratamientos (p. ej.. el uso de inhibidores de leucotrienos
en el asma) o de actitudes clínicas (p. ej.. cada cuánto
debe un paciente hipertenso controlarse la tensión arterial para garantizar el mejor resultado) deben responder
a los últimos criterios de la moda, es decir, deben ser
controlados por placebo, a doble ciego, aleatorizados, y
cruzadoss. Los elementos a evaluar deben ser fijados de
antemano; el número de participantes debe ser calculado exactamente para evitar errores estadísticos de tipo
beta o alfa (quienquiera comprenda una sola línea de la
sección "Statistical Analysis" del "artículo-ejemplo"
merecería recibir la medalla "Field" de la Asociación
Matemática Americana); todos los participantes deben
aceptar libremente la participación en el estudio, luego
de haber sido informados de manera completa, exhaustiva y detallada de acuerdo a un protocolo aprobado por
una comisión de ética oficialmente reconocida por las
autoridades9. Nada habría de criticable en estos elementos. a no ser porque en la realidad de todos los días reina una gran dosis de hipocresía en torno a estos elementos. La mayoría de los folletos de información y libre
52
D.O. RODENSTEIN- LA TRAMPA DE LA GESTIÓN EN MEDICINA. INTRODUCCIÓN A UNA DISCUSIÓN NECESARIA
consentimiento están escritos en un lenguaje que un especialista avezado apenas comprende, y dan un exceso
de información que frisa el absurdo para la gran mayoría de los ciudadanos que sufren de alguna enfermedad'"'". El respeto (aunque más no fuera de forma) de
estas normas introduce costes enormes, que, en el caso
de ensayos terapéuticos, se verán reflejados en el precio
final del nuevo producto. Además, en la mayoría de las
ocasiones, este nivel de exigencia científica aparece
desmesurado en relación al valor intrínseco del producto o de la actitud diagnóstica o clínica que se está evaluando. Por último, pareciera que el no respetar estas
normas quita toda validez a la observación de los hechos por parte del médico, y una vez más reduce el papel del mismo al de un individuo indigno de fe, del que
conviene desconfiar. El tratamiento de pacientes afectados por un síndrome de apneas del sueño por presión
positiva continua por vía nasal durante el sueño es un
buen ejemplo de este efecto "randomised triáis". Para
cualquiera que haya utilizado este tratamiento en pacientes, los cambios fisiológicos y clínicos son tan tajantes y concordantes que no queda mucho lugar para la
duda en cuanto a su valor clínico. Sin embargo, Wright
señaló que tal tratamiento carecía de valor, puesto que
nadie había demostrado su valor de acuerdo a los últimos criterios de la moda l2 . A partir de ese momento, varios centenares de pacientes han sido incluidos en estudios controlados por placebo, doble ciego, cruzados, y
repartidos al azar. Como cualquier clínico podía esperar, los primeros resultados señalan que el tratamiento
activo es mejor que el placebo, que existe un efecto placebo, y que los pacientes suelen preferir el tratamiento
activo al placebo. Una dosis enorme de esfuerzo, ingenio y tenacidad está siendo necesaria para demostrar
que, como ya lo sabíamos, el tratamiento por presión
positiva continua por vía nasal es útil en pacientes con
síndrome de apneas del sueño. Un número elevado de
pacientes han tenido que privarse temporalmente de un
tratamiento eficaz, y someterse a un tratamiento placebo ineficaz, para contentar a Wright, que sólo cree en
los ensayos doble ciego controlados, etc. Porque los pagadores creen en Wright. Ciegamente. Para volver al
"artículo-ejemplo", la lectura de la sección "Protocol"
es una demostración sin par de lenguaje opaco e incomprensible. Además, en este estudio 237 (sí, ¡doscientos
treinta y siete!) pacientes con asma fueron tratados con
un placebo durante 3 meses. ¿Puede justificarse hoy día
privar de tratamiento a 237 pacientes con asma? Los
muchos y muy diversos comités de ética dijeron que sí.
Veamos ahora el efecto "coste-beneficio". El paso a
la macroeconomía y la centralización de los organismos
de pago ha llevado naturalmente a emplear la lógica
macroeconómica a los flujos financieros relacionados
con la salud. Por ende, a tratar de maximizar los beneficios, minimizar los costes y aumentar la eficiencia económica del sistema. El hecho que definir los términos
beneficios, costes, o eficiencia sea algo más complejo
cuando se trata de salud que cuando se trata de productos industriales (o incluso financieros) no ha sido obstáculo para la extensión de dichas nociones al campo de
la salud. El administrador quiere saber qué está com53
prando, es decir, qué se le está vendiendo por su dinero,
y si puede obtener el mismo "producto" por un precio
menor, o si un precio bastante menor permitiría obtener
un producto de calidad un poquito menor, pero aún
aceptable, y en qué punto la baja de calidad produciría
una disminución de rentabilidad, o de qué manera por el
mismo precio se puede obtener un producto mejor, aumentando así la rentabilidad de la inversión. Así, por
ejemplo, se podría saber si la diferencia de precio global entre una dilatación coronaria percutánea y una revascularización quirúrgica de miocardio se justifica en
términos de las diferencias obtenidas en calidad de vida
(evaluada por los cuestionarios ya mencionados), ajustadas al número de años de vida restante de la población estudiada. No es lo mismo obtener una mejoría de
4 puntos en calidad de vida cuando sólo quedan 4 años
de vida, que cuando se puede aprovechar esa mejora
durante 12 años: el coste por año será el triple, puesto
que se deberá amortizar en un tiempo menor. Y ni hablemos si la mejora es de 2 puntos con 4 años de vida
residual, comparado con una mejora de 4 puntos con 12
años de vida residual: ¡el coste por punto y por año será
6 veces mayor! Una diferencia del 600%, o como se
dice hoy día, ¡un odds ratio de 6! De la misma manera,
se puede hacer una encuesta para saber si el valor monetario imaginario atribuido por un grupo de pacientes
potenciales (pero personas sanas actualmente) a determinado tratamiento que ofrece la posibilidad de mejorar
en un 42% los síntomas de una enfermedad, si dicho
valor pues es superior o inferior al precio real de dicho
tratamiento actualmente. Así se podrían favorecer los
tratamientos cuyo coste real es menor al valor monetario que los potenciales beneficiarios le atribuirían, y
desfavorecer o suprimir aquellos cuyo coste real excede
el valor que la gente estaría dispuesta a pagar por el beneficio prometido. Otro ejemplo está dado por el cálculo que permite determinar cuántas vidas pueden ser salvadas aplicando determinada estrategia diagnóstica con
respecto a otra que tenga distintos niveles de sensibilidad y especificidad. A partir de este dato, y conociendo
el coste de las dos estrategias, se puede calcular el coste
por vida suplementaria salvada, que nuevamente puede
ajustarse a la vida residual, para conocer el coste por
año suplementario de vida suplementaria salvada, que,
a su vez, debe ajustarse con respecto a la desvalorización esperada del dinero (puesto que el gasto se hará en
un momento dado y el beneficio será obtenido durante
los años ulteriores). Esto se consigue aplicando una determinada tasa de descuento. Y a partir de estos datos
podría decidirse que usando determinada estrategia
diagnóstica cara (p. ej., para una sospecha de embolia
pulmonar) se salvarán 10 vidas más por 100.000 sospechas que usando la estrategia alternativa barata, pero
que el coste por año de vida suplementaria es demasiado elevado, y por lo tanto que se seguirá aplicando la
estrategia alternativa barata. Usando el concepto de número mínimo necesario, que se está poniendo de
moda l3 , se podrá decir en este ejemplo que será necesario evaluar con la nueva estrategia cara 10.000 personas
con sospecha de embolia pulmonar para salvar una vida
más que con la antigua estrategia barata. Y que por lo
547
ARCHIVOS DE BRONCONEUMOLOG1A. VOL. 35. NUM. 1 1 , 1999
tanto, y habida cuenta de la diferencia de coste...
El efecto "tendencia hacia la inedia" consiste en la
aplicación de los resultados de estudios científicos de
metodología correcta a individuos enfermos. Es la suposición que se puede extrapolar de la epidemiología
clínica al individuo aislado. Y que lo que es válido en
un caso lo será en el otro. Es decir, que el individuo enfermo del que uno debe ocuparse obtendrá los mismos
resultados ante determinada actitud médica que el promedio de los enfermos que participaron en los ensayos
clínicos en los que uno se basa para decidir justamente
qué actitud módica adoptar. Hay gente que piensa que la
mayoría de los enfermos individuales reales son bastante diferentes de los pacientes que participan en ensayos
clínicos' 3 . Y cualquiera que haya participado en ensayos
clínicos "serios" sabe cuan difícil es incorporar pacientes a esos ensayos, y cuántos pacientes hay que descartar (por innumerables motivos, desde el vivir lejos al tener enfermedades concomitantes, prohibidas en el
protocolo) por cada paciente incorporado al estudio (en
el "artículo-ejemplo, 2.253 pacientes fueron consultados, y sólo S95 fueron incluidos). Lo que en efecto lleva a pensar que las poblaciones de los ensayos clínicos
no son necesariamente las mejores representantes del
paciente individual del que debemos ocuparnos. Y que
por lo tanto las extrapolaciones de un ensayo clínico a
un enfermo individual no pueden ser simples y directas.
Esto no sólo se aplica a los efectos benéficos esperados,
sino también (y tal vez sobre todo) a los efectos adversos, que suelen ser mucho más frecuentes en la vida
real que en los ensayos clínicos' 3 . ¿Y cómo le explica
uno a un hemipléjico por hemorragia cerebral que los
anticoagulantes eran necesarios puesto que los ensayos
clínicos doble ciego controlados, etc., han demostrado
que es mejor recetarlos que no recetarlos con un riesgo
relativo de 1,6, intervalos de confian/.a de 1,1-2,2?
El efecto "enfermera de referencia" se refiere al hecho que en muchas patologías crónicas en que el seguimiento es uno de los puntos claves del éxito terapéutico,
una consulta de enfermería realizada por un/a enfermero/a especializado/a obtiene resultados iguales o mejores que un seguimiento hecho por un/a médico/a. Hay
ejemplos de esto/a en el/la hipertensión arterial, el/la fallo/a cardíaco/a (para hablar en "políticamente correcto"), las apneas del sueño, la diabetes, entre otros. La
ventaja más evidente es que una hora de enfermera
cuesta mucho menos que una hora de médico. La desventaja, que el médico puede llegar a perder una buena
parte de su relación con el enfermo, que en parte es uno
de los motivos que llevó al médico a estudiar medicina.
En otras palabras, la "enfermera de referencia" y los
cuestionarios se interponen una vez más entre el médico
y el enfermo, y alejan al médico del enfermo. Con lo
que existe el riesgo de transformar poco a poco el papel
del médico, que de interlocutor privilegiado del enfermo
se transformará en un director de un equipo médico, formado por 4 o 5 enfermeras de referencia en diversas patologías. cada una con su cuestionario, y una enfermera
de referencia general, preparada con un cuestionario de
cribado que orientará al paciente hacia una de sus colegas de referencia. Una vez completadas, las planillas se54S
rán visadas por el médico, que aprobará el diagnóstico,
el plan de estudios complementarios y el tratamiento
propuesto. Algo así ha sido imaginado recientemente
por el Redactor en Jefe de la revista Chest14.
Para terminar, debemos referirnos al efecto "aunque
no estemos seguros". Se trata del hecho que una buena
parte de las decisiones con base económica que puedan
tomarse en el terreno de la salud reposan sobre bases inseguras, poco firmes, poco claras. En efecto, la ciencia
de la evaluación económica de la salud es muy joven.
Los expertos en el tema no están de acuerdo entre ellos
en cuestiones metodológicas' 51( '. Los datos en que se
basan son escasos y de pobre calidad' 7 . Los modelos
econométricos son burdos y aproximativos. Los expertos en estadística que son esenciales para la planificación, la adquisición y el análisis de los datos económicos no abundan, y están divididos entre bayesianos y no
bayesianos is . Sus relaciones son tan cordiales como las
que reinan entre partidarios del Barca y del Real Madrid. Y ni ellos pueden aconsejarnos sobre la mejor manera de comparar costes. Parece que sencillamente no
tenemos aún útiles estadísticos validados de comparaciones de costes en estudios controlados''' •'".
Pero dejemos ahora la ironía y el humor de lado. Supongo que la gran mayoría de los neumólogos clínicos
abonados a ARCHIVOS DE BRONCONHUMOI-OGÍA se sentirán tan perplejos como yo al tratar de integrar los elementos que venimos de evocar con la práctica clínica
diaria, en la que uno intenta definir qué actitud adoptar
ante el abuelo de 84 años aún válido pero con antecedentes de hipertensión, una ligera intolerancia a la glucosa, y una artrosis moderada, al que se le acaba de descubrir un carcinoma bronquial epidermoide, y si en su
caso una quimioterapia se justifica antes de una eventual resección, o si se justifica una mediastinoscopia
para asegurarse del estado de los ganglios mediastínicos, o si será mejor para él y su familia una radioterapia
aislada, o un tratamiento sintomático. ¿Qué tiene que
ver esa situación concreta con las nociones económicas
de coste-beneficio o de coste-útil ¡dad? ¿Y cómo pueden
los cuestionarios de calidad de vida remplazar el valor
de la mirada de don Manuel cuando discutimos con él
su diagnóstico y las opciones terapéuticas?
La relación entre las dos esferas, la clínica y la económico-epidemiológica es muy difícil de definir. Pero
sería muy tonto por nuestra parte seguir ignorando que
las dos esferas existen, y que la influencia de la segunda
sobre la primera será cada vez mayor en los próximos
años. Debemos tomar conciencia que los administradores y planificadores de los sistemas de salud esperan
que nosotros mismos les proporcionemos los datos que
les permitan definir lo que es lícito y lo que no lo es, lo
que es justificado y lo que no lo es. Es a partir de estudios clínicos masivos que los economistas y estadísticos
decidirán si se debe administrar un antibiótico en la
bronquitis aguda, y si debe usarse durante 6 días, o durante 4 días. Debemos tomar conciencia que nos corresponde a nosotros, los clínicos, defender al paciente más
que al sistema (incluso si la defensa del sistema redunda en nuestro propio beneficio). Debemos tomar conciencia que poco a poco estamos empezando a utilizar
54
D.O. RODENSTEIN.- LA TRAMPA DE LA GESTIÓN EN MEDICINA. INTRODUCCIÓN A UNA DISCUSIÓN NECESARIA
un lenguaje (el económico) que no es el nuestro, y del
que no comprendemos ni las sutilezas ni las implicaciones. Y que tal vez lo que digamos tendrá un sentido
muy diferente al que quisimos darle. Y que las conclusiones que se pueden sacar de nuestra pobre, imprecisa
e inexperta utilización de términos económicos podrían
parecemos sorprendentes. Debemos tomar conciencia
que va siendo hora que defendamos el lugar al que aspiramos, es decir al lado del enfermo, y no frente a él. Si
fallamos en esta tarea de largo aliento, difícil y compleja, terminaremos tal vez por reconocer sorprendidos
que, después de todo, la medicina no es muy diferente
de un supermercado 21 . Pero no estoy seguro que nos
complazca el puesto de cajero22.
El médico que quiso ser médico por vocación altruista de ayudar y curar, por deseo de acercarse al otro que
sufre, se encuentra hoy día ante un doble dilema: por un
lado se le recuerda que el método científico, objetivo y
frío, es indispensable para el avance de la medicina,
pero esto implica que el paciente pasa a ser, nos guste o
no, de un sujeto que sufre a un objeto de estudio; por
otro lado, se le recuerda al médico que una gestión rigurosa es una condición indispensable para evitar el racionamiento y el dispendio de recursos escasos, con lo que
el enfermo pasa a ser, nos guste o no, de un sujeto que
sufre a un consumidor de bienes y servicios de salud.
Entre estos dos escollos debe el médico conducir el frágil barco de la relación médico-paciente.
12
18.
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549
REVISIÓN
Toxicidad pulmonar por fármacos
F. Carrión Valero y J. Marín Pardo
Servicio de Neumología. Hospital Clínico Universitario. Universidad de Valencia.
Introducción
Los efectos beneficiosos de los medicamentos van unidos al riesgo de que produzcan efectos indeseables, que
pueden afectar a cualquier órgano y suponer un importante problema diagnóstico''4. Los fármacos son una causa
frecuente de iatrogenia en el organismo y originan una
morbilidad y mortalidad importantes, hasta en el 5% de
los enfermos hospitalizados sometidos a tratamiento farmacológico5 7. En la actualidad se conocen alrededor de
100 fármacos que pueden producir reacciones adversas
en el parénquima pulmonar, la pleura o las vías aéreas8 9.
En los EE.UU., la morbilidad resultante de las enfermedades pulmonares inducidas por fármacos afecta a
varios cientos de miles de personas cada año10. Muchas
de estas enfermedades son reversibles si se reconocen
precozmente. Para ello es necesario, junto al conocimiento adecuado de esta patología, un alto grado de
sospecha clínica"- 14 . De hecho, se ha estimado que menos del 5% de todas las enfermedades pulmonares inducidas por fármacos son reconocidas, porque a menudo
los clínicos desconocen la magnitud de este problema15.
El sistema respiratorio, por su doble exposición al sistema circulatorio y al medio ambiente, representa un
blanco excelente para la toxicidad por los fármacos.
Además, los pulmones son capaces de alterar metabólicamente los medicamentos y, debido a su alta tensión de
O,, pueden incrementar la producción de radicales libres
de O, y facilitar la aparición de reacciones tóxicas16.
Por otro lado, debido a que constantemente aparecen
nuevos fármacos y se recomiendan nuevas combinaciones de ellos potencialmente tóxicos, cabe esperar que la
frecuencia y severidad de las enfermedades pulmonares
inducidas por los mismos vaya en aumento en los próximos años17'25. Por ello, una actualización constante
sobre el tema está plenamente justificada. En este sentido se centra esta revisión.
Mecanismos de toxicidad
Los mecanismos subyacentes en la mayoría de reacciones inducidas por fármacos son poco conocidos. Por
Correspondencia: Di". F. Carrión Valere.
Servicio de Neumología. Hospital Clínico Universitario.
Avda. Blasco Ibáñez, 17. 46010 Valencia.
Recibido: S-12-99: aceptado para su publicación: 29-6-99.
(Arch Bronconeumol 1999; 35: 550-559)
550
lo general, resulta de la combinación de un mecanismo
tóxico directo del fármaco o de su metabolito y de un
mecanismo inflamatorio o inmunológico 26 .
La mayoría de fármacos son moléculas de peso molecular pequeño que, para estimular la síntesis de anticuerpos o la sensibilización de los linfocitos, necesitan
activarse a través de la unión covalente a proteínas, carbohidratos o ácidos nucleicos27. En algunos pacientes se
han encontrado deficiencias enzimáticas genéticas en la
patogenia de la enfermedad, como en el caso de la apnea por succinilcolina 28 . Los cambios en la regulación
de las enzimas del citocromo P450 también pueden tener un papel importante en las variaciones interindividuales de la toxicidad farmacológica29.
Las enfermedades pulmonares inducidas por fármacos pueden manifestarse en la práctica clínica con distintos patrones, tal como se apunta en la tabla I. La
neumonitis intersticial representa uno de los tipos
de lesión pulmonar más frecuente3". En la tabla II se
presenta una clasificación de los principales fármacos
responsables de enfermedad pulmonar inducida por los
mismos.
Los pacientes presentan una sintomatología, exploración física, radiología y exploración funcional respiratoria inespecíficas y el diagnóstico puede resultar dificultoso. De hecho, el pulmón reacciona con un número
limitado de formas frente a las diversas agresiones y, a
menudo, es necesario establecer un diagnóstico diferencial con el efecto adverso de otras medicaciones que
toma el paciente, las infecciones respiratorias o la extensión al pulmón de la enfermedad 3132 .
A pesar de esta diversidad, es posible establecer algunas generalizaciones respecto a tema33:
7. El comienzo de la enfermedad puede ser insidioso
o fulminante.
2. El tratamiento siempre incluye la retirada del fármaco potencialmente causal y medidas de soporte.
3. La adición de corticoides es, a menudo, inefectiva.
La decisión de utilizarlos se basa en los datos disponibles para cada fármaco.
Por otro lado, ningún fármaco está completamente libre de ocasionar efectos secundarios. Aunque las actuales normas farmacológicas permiten prescribir medicamentos con confianza en su pureza, biodisponibilidad y
eficacia34, siempre es conveniente contrapesar esta potencial toxicidad con los beneficios esperados en cada
caso particular.
56
F. CARRIÓN VALERO Y J. MARÍN PARDO- TOXICIDAD PULMONAR POR FÁRMACOS
Diagnóstico por la imagen
La radiografía de tórax es una exploración habitual
de primera línea en el diagnóstico y seguimiento de los
pacientes con sospecha de enfermedad pulmonar inducida por fármacos. Sin embargo, las limitaciones en su
sensibilidad y especificidad hacen necesaria, en algunos
casos, la utilización de otras técnicas de imagen35. En
este sentido, con el propósito de detectar la enfermedad
en una etapa precoz o para diferenciar la toxicidad farmacológica de otras patologías, se ha empleado la TCIft
y la gammagrafía con galio 67. En el futuro, la RM espectroscópica puede facilitar, aún más, el proceso diagnóstico.
En una serie de 100 pacientes tratados con bleomicina por tumores testiculares, la TC fue capaz de detectar
daño pulmonar en el 38% de los pacientes, frente al
15% de la radiografía convencional 37 . Además, Bellamy et al38 encontraron una relación inversa entre la
capacidad de difusión pulmonar y la densidad radiológica, expresada en unidades Hounsfield. Sin embargo,
aunque en ocasiones puede ayudar al diagnóstico3^
en muchos casos de toxicidad pulmonar por fármacos
la TC es inespecífica y resulta difícil diferenciarla
de otras causas de enfermedad parenqui matosa pulmonar4"'41.
La gammagrafía pulmonar con citrato de galio 67 ha
sido utilizada en la evaluación de la actividad de procesos inflamatorios42'43. En el caso de pacientes con sarcoma de Kaposi, se ha podido observar que una captación
positiva precede a la sintomatología de toxicidad por
bleomicina44. Sin embargo, a menudo la exploración
también puede resultar patológica en otras entidades y,
por tanto, ser inespecífica. Además, resulta difícil la obtención de conclusiones definitivas, porque la mayoría
de los estudios han sido realizados de manera retrospectiva35'45'4".
TABLA I
Patrones de lesión pulmonar inducida por fármacos
Trastornos vasculares pulmonares
Edema pulmonar
Tromboembolia pulmonar
Vasculitis pulmonar
Hemorragia pulmonar
Hipertensión pulmonar
Respuestas adversas de las vías aéreas
Broncospasmo
Bronquiolitis
Enfermedad pleural
Inflamación
Derrame
Enfermedad mediastínica
Adenopatías
Lipomatosis
Disfunción neuromuscular
Depresión del sistema nervioso centra]
Bloqueo neuromuscular
Lupus eritematoso sistémico inducido por fármacos
Síndrome de enfermedad sistémica con participación pulmonar
Neumonitis intersticial y/o fíbrosis
Aguda
Subaguda
Crónica
57
En estudios in vitro de fíbrosis pulmonar inducida
por bleomicina en ratones47, la evaluación del tejido
pulmonar mediante RM espectrometría ha evidenciado
diferencias significativas en los valores T2 del tejido fibrótico, en comparación a los controles. Si esta técnica
pudiera aplicarse in vivo, sería útil en el manejo de los
pacientes, al permitir diferenciar entre varias situaciones que se asocian con alteraciones en la distribución de
agua dentro del pulmón, como neumonitis aguda, fíbrosis, edema y hemorragia pulmonar 48 .
Anatomía patológica
El pulmón reacciona frente a distintas agresiones con
un número limitado de posibilidades, que pueden encontrarse en la enfermedad pulmonar inducida por fármacos (tabla III)49. A menudo, estas lesiones se mezclan
con otras enfermedades que pueden presentar los pacientes y el diagnóstico histopatológico de la toxicidad
pulmonar resulta complejo.
En el caso de los fármacos citostáticos se han descrito diversos hallazgos histopatológicos que tienen interés
diagnóstico y pronóstico. La presencia de fíbrosis establecida se relaciona con mal pronóstico e implica irreversibilidad, mientras que una neumonía intersticial
descamativa sugiere un pronóstico favorable y buena
respuesta al tratamiento con corticoides. Con independencia del mecanismo de producción de la toxicidad
pulmonar por distintos fármacos, los hallazgos histopaTABLA II
Fármacos que provocan enfermedad pulmonar intersticial
Citostáticos
Antibióticos
Nitrofurantoína
Sulfasalazina
Agentes antiinflamatorios
Aspirina
Sales de oro
Penicilamina
Metotrexato
Agentes cardiovasculares
Amiodarona
Tocainida
Celiprolol
Agentes hormonales
Nilutamida
Lupus eritematoso inducido por fármacos
Procainamida
Isoniazida
Hidralazina
Difenilhidantoína
Penicilamina
Antihipertensores
Hexametonio
Pentolinio
Mecamilamina
Otros
Oxígeno
Fármacos que inducen infiltrados pulmonares con eosinofilia
L-triptófano
Hidroclorotiazida
Metisergida
Practolol
Extractos de hipófisis
551
ARCHIVOS DE BpONCONEUMOLOGlA. VOL. 35, NUM. I I , 1999
TABLA III
Enfermedad pulmonar inducida por fármacos.
Patrones histopatológicos
Neumonía intersticial inespecífica
Proliferación con atipias de neumocitos tipo II
Neumonía intersticial descamativa
Fibrosis
Eosinofilia
Neumonía intersticial linfocítica
Proteinosis alveolar
Bronquiolitis obliterante
Reacción granulomatosa
Vasculitis
Cambios específicos
TABLA IV
Relación de fármacos causantes de eosinofilia pulmonar
Acido acetiisalicílico
A/atioprina
Bleomicina
Clorpropamida
Cromoglicato sódico
Estreptomicina
Imipramina
Mefenesina
Metotrexato
Naproxen
Penicilina
Salazopirina
Derivados sulfa
Tiazidas
Tolazamina
Captopril
Citostáticos
Para-aminosaalicilato
Beclometasona dipripionato
Carbamazepina
Clorproma/ina
Contraceptivos orales
Hidrala/.ina
Isoniacida
Metilfenidato
Minociclina
Nitrofurantofna
Penicilamina
Sales de oro
Tetraciclinas
Tiopramina
Toibutamina
Cloroquina
tológicos encontrados suelen ser similares5". Al principio hay destrucción de las células endoteliales y de los
neumocitos tipo I, con formación de exudados alveolointersticiales. Se produce hiperplasia con presencia de
atipias de los neumocitos tipo II, que sintetizan fosfolípidos y lecitina. Más tarde, la llegada de células inflamatorias facilitará la sustitución del tejido pulmonar
normal por abundante tejido fibroso.
Muchos fármacos pueden ser causa de eosinofilia
pulmonar 51 ' 57 , aunque en la mayoría de casos se trata de
observaciones esporádicas (tabla IV). En particular, la
nitrofurantoína es el fármaco que con mayor frecuencia
ha sido descrito como factor etiológico de un buen número de cuadros de eosinofilia pulmonar por fármacos.
Entre los agentes causales de vasculitis pulmonar se
incluyen los siguientes: hidralacina, fenilbutazona, propiltiouracilo, quinidina, promacina, derivados sulfa e
hidantoínas58.
La penicilamina se ha implicado en la patogenia de
cuatro procesos pulmonares difusos: bronquiolitis obliterante, infiltrados intersticiales, síndrome de Goodpasture y broncospasmo596". Hace ya casi 30 años que se
asoció el uso de este fármaco con el desarrollo de bronquiolitis obliterante. Sin embargo, esta relación sólo se
ha comprobado en pacientes con artritis reumatoide, de
forma que no se han descrito casos similares cuando el
fármaco se ha empleado en pacientes que sufrían otras
patologías01. Se han considerado características diferen552
ciales de este tipo de bronquiolitis su curso rápidamente
progresivo y la obstrucción constrictiva concéntrica en
la anatomía patológica. Por lo general, la sintomatología aparece antes del año de haber empezado el tratamiento y, aparte de la retirada del fármaco, se han empleado corticoides y ciclofosfamida en su tratamiento 62 .
Las sales de oro se han implicado también como causa
de bronquiolitis obliterante en pacientes con artritis reumatoide o psoriásica".
La bronquiolitis obliterante con neumonía organizada
se ha observado en pacientes tratados con agentes antiinflamatorios h4 (mesalazina, sulfasalazina, naproxeno
y sulindaco), citostáticos (metotrexato. bleomicina y
mitomicina), antimicrobianos (anfotericina B, minociclina y cefalosporinas), amiodarona M y acebutolol.
A pesar de esta complejidad, la biopsia de pulmón
puede establecer un diagnóstico compatible con toxicidad pulmonar por fármacos en un contexto clínico adecuado pero, excepto en casos excepcionales, la histopatología no es específica de ningún agente farmacológico
particular66'67.
Como se puede apreciar, existe una gran variedad de
fármacos causantes de reacciones pulmonares patológicas, capaces de inducir una mezcla de lesiones histológicas con numerosas estructuras afectadas. Como consecuencia, a menudo resulta dificultosa una visión global o
una clasificación del tema. Por estas razones, realizamos
un tratamiento individualizado de los fármacos o grupos
terapéuticos más representativos, que en nuestra opinión
son los que siguen: agentes citostáticos, amiodarona, nitrofurantoína, oxígeno, ácido acetiisalicílico y fármacos
que provocan insuficiencia respiratoria aguda.
Toxicidad pulmonar en el tratamiento del cáncer
La toxicidad pulmonar inducida por el tratamiento
oncológico constituye una entidad clínica poco conocida y mal definida, cuya frecuencia puede ser muy superior a la que se ha descrito hasta ahora68 -w. Además de la
quimioterapia, el campo debe ampliarse a nuevas formas de tratamiento, como la hormonoterapia o los inmunomoduladores. Los fármacos empleados en el tratamiento sintomático o de la patología asociada también
pueden ocasionar lesiones pulmonares 70 .
En términos generales, la clínica de los pacientes es
bastante homogénea, pudiéndose distinguir tres grupos71: a ) los que tienen sintomatología aguda, compatible con una reacción de hipersensibilidad; h) los que sufren un edema agudo de pulmón no cardiogénico, y c )
los que tienen clínica de neumonitis crónica o fibrosis
pulmonar.
En la tabla V se han apuntado los principales fármacos empleados en el tratamiento del cáncer que pueden
causar toxicidad pulmonar. Los citostáticos constituyen
el grupo farmacológico que con mayor frecuencia ocasiona neumopatía intersticial, de forma que son responsables del 20% de los infiltrados pulmonares que presentan los sujetos inmunodeprimidos.
Entre los principales mecanismos patogénicos de lesión pulmonar inducida por citostáticos, se han señalado los siguientes:
58
F. CARRIÓN VALERO Y J. MARÍN PARDO.- TOXICIDAD PULMONAR POR FÁRMACOS
TABLA V
Tratamiento del cáncer. Toxicidad pulmonar
Antibióticos: bleomicina, mitomicina, adriamicina,
actinomicina, zinostatín
Nitrosureas: BCNU. CCNU. metil-CCNU, clorozotocina
Alquilantes: busulfan, ciclofosfamida, melfalan. ifosfamida,
clorambucil
Antimetabólicos: metotrexato, ara-C, fludarabina, azatioprina
Alcaloides: vincristina, vinblastina, VR 16, VM 26
Miscelánea: asparraginasa, procarbacina
Hormonoterapia: tamoxiteno
Modificadores de la respuesta metabólica: GM-CSF, IL-2. TNF.
BCG, INF, ciclosporina
Fármacos no antineoplásicos: salicilatos, metadona, fenitoína,
flufenacina. haloperidol, carbamacepina
GM-CSF: factor estimulante del crecimiento cíe granulocitos y monocitos; IL-2:
intericucina 2: BCG: bacilo de Calmette-Guerin: INF: inicrfcrones: TNF: Factor
de necrosis tumoral.
- Alteración en el balance oxidación-antioxidación.
Los sistemas oxidantes como anión superóxido, agua
oxigenada o radical hidroxilo, sintetizados por granulocitos, macrófagos y eosinófilos, pueden producir oxidación de los ácidos grasos de la membrana celular y del
ácido araquidónico y desencadenar reacciones inflamatorias72. En este sentido, se ha señalado que diferentes
sistemas antioxidantes, como catalasas, glutatión, ceruloplasmina o superóxido dismutasa, son capaces de
contrarrestar estas acciones73-74.
- Alteración del sistema inmunológico. La quimioterapia, al modificar la respuesta inmunológica, puede facilitar la toxicidad pulmonar por fármacos.
- Alteración del sistema de reparación de la matriz.
extracelular y del sistema proteolítico. De esta forma se
favorece la proliferación de fibroblastos o la activación
de la acción proteolítica75.
- Otros mecanismos. Se ha señalado que el metotrexato es capaz de facilitar la aparición de edema pulmonar no cardiogénico, por alteración del sistema nervioso
en el hipotálamo y en la médula espinal 76 .
El diagnóstico es por exclusión en pacientes que están recibiendo un fármaco tóxico conocido y muestran
cambios histológicos compatibles con enfermedad pulmonar inducida por fármacos. Desafortunadamente,
muchos patólogos son incapaces de diagnosticar esta
entidad y, como resultado, muchas series de infiltrados
pulmonares en el paciente inmunodeprimido no incluyen esta posibilidad.
Como medicamento representativo de este grupo,
analizaremos con más detalle la bleomicina.
Toxicidad pulmonar por bleomicina
La bleomicina es un antibiótico citostático aislado de
Streptomyces verticillus por Umezawa et al77 en 1966,
que se utiliza en el tratamiento de linfomas, tumores de
cabeza y cuello y de testículo7"7t). Su afectación constituye el prototipo de enfermedad pulmonar inducida por
fármacos8".
Ejerce la acción antineoplásica por su capacidad de
alterar el ADN y, consecuentemente, modificar el ARN
y la síntesis proteicas1. El fármaco se liga al hierro y es
59
reducido por el oxígeno, con la producción de radicales
capaces de desarrollar fibrosis pulmonar y la muerte en
algunos casos. En este sentido, en un reciente estudio
experimentái s2 , la administración de amifostina, una
sustancia que facilita la eliminación de radicales libres,
fue capaz de reducir la intensidad de la injuria pulmonar por bleomicina. Otras formas de toxicidad pulmonar
por bleomicina incluyen la neumonía eosinófilas3, como
expresión de neumonía por hipersensibilidad, que se ha
descrito en pocos casos, y el síndrome de dolor
torácicos4, que se ha observado durante la infusión continua de bleomicina.
En diversos estudios, la incidencia de toxicidad pulmonar por bleomicina varía ampliamente (3-40%), probablemente por la utilización de diferentes criterios
diagnósticos y por la existencia de factores de riesgo
adicionales s5 . Entre los factores de riesgo de toxicidad
pulmonar bleomicina se incluyen los siguientes:
/. Edad. Simpson et ais6 encontraron una edad media
mayor entre los casos fatales de toxicidad pulmonar por
bleomicina (55 frente a 33 años).
2. Dosis. Tanto en los modelos animales de experimentación como en las personas se ha observado una
relación dosis-efecto, aunque con variaciones en la predisposición individuái s7 . En el caso de las personas, a
partir de 450 unidades de bleomicina aumentan significativamente la incidencia y mortalidad por fibrosis pulmonar. En este sentido, hasta una dosis acumulada de
449 unidades existe toxicidad en el 3-5%, mientras que
cuando es de 450-549 unidades, la incidencia de toxicidad es del 13%^.
3. La radioterapia torácica. Aumenta la frecuencia de
toxicidad pulmonar 89 . En un estudio911, 7 de 16 pacientes
con cáncer de esófago que habían sido tratados con radioterapia (5.000-6.000 rads) y bleomicina (120-240
unidades) desarrollaron toxicidad pulmonar, y 4 fallecieron. Sin embargo, en los controles, que recibieron
dosis menores de radioterapia y bleomicina, no se encontró toxicidad pulmonar. Resultados similares se han
encontrado con otros regímenes de quimioterapia 91 .
4. Oxigenoterapia suplementaria. De forma aislada,
tanto el oxígeno cuando se administra a alta concentración, como la bleomicina, pueden desarrollar toxicidad
pulmonar por la producción de radicales libres de oxígeno. En modelos animales de experimentación, Tryka
et al92 encontraron una mortalidad del 90% en hámsters
tratados con bleomicina y oxígeno al 70%, mientras que
en los que sólo recibieron bleomicina la mortalidad fue
del 15%. Por otro lado, se ha apuntado que la hipoxia
puede tener un papel protector contra la toxicidad por
bleomicina en ratas93.
5. Función renal alteradas294.
6. Poliquimioterapia. Por la sinergia para deplecionar
el glutatión reducido y dañar las defensas antioxidantes95.
La injuria inicial parece estar causada por los radicales libres de oxígeno, que además de dañar las membranas celulares y facilitar la peroxidación lipídica, pueden
aumentar los valores de prostaglandinas y la síntesis de
colágeno96.
553
ARCHIVOS DE BRONCONEUMOLOGIA. VOL. 35. NUM. 11, 1999
Un aspecto que ha suscitado interés ha sido el papel
de la exploración funcional respiratoria en el diagnóstico precoz de la toxicidad pulmonar, porque una vez establecido el proceso, la mortalidad es alta. Sin embargo,
como en la práctica los pacientes que desarrollan anomalías significativas en las pruebas de función pulmonar no justificadas por otra causa, no reciben bleomicina adicional, no es posible predecir en quiénes esta
exploración hubiera sido de utilidad para prevenir la toxicidad pulmonar. Además, debido a la marcada variación en los valores de las pruebas funcionales respiratorias en diferentes estudios y a la existencia de otros
factores de confusión (anemia, cirugía intercurrente), no
se ha podido encontrar un patrón de cambios en la función pulmonar previo a la aparición de la enfermedad
clínica97. Por otro lado, aunque en un estudio98 la alteración del patrón ventilatorio durante el ejercicio fue la
prueba más sensible, a menudo los pacientes no están
en condiciones clínicas de someterse a esta exploración.
Amiodarona
Es un derivado benzafurano con dos átomos de yodo,
eficaz en el control de las arritmias supraventriculares y
ventriculares resistentes a otras terapéuticas. Con frecuencia ocasiona efectos secundarios en diferentes órganos, que pueden provocar la supresión del fármaco
hasta en el 82% de los pacientes después de 4 años de
tratamiento 99 , aunque en otros estudios la tolerancia ha
sido mejor10". La toxicidad pulmonar es una de las principales causas que limitan su uso, porque puede ocasionar un cuadro severo que determine, incluso, la muerte
del paciente' 01 .
A pesar de que fue introducida en el arsenal terapéutico en 1967 como medicamento antianginoso, la afectación pulmonar por amiodarona se describió por primera vez en 1980'"2, coincidiendo con el inicio de su
empleo en los EE.UU. como fármaco experimental para
las arritmias ventriculares, con dosis superiores a las
que se utilizaban hasta entonces en Europa.
Por lo general, la toxicidad pulmonar se manifiesta
como neumopatía intersticial que afecta predominantemente a los lóbulos superiores, con una incidencia del
4-9% i"3-104. Sin embargo, a menudo es complejo distinguir este tipo de toxicidad de las manifestaciones clínicas y radiológicas de la insuficiencia cardíaca que con
frecuencia presentan los pacientes.
El diagnóstico se establece por exclusión, en un contexto clínico apropiado. El pronóstico es difícil de establecer, en parte por las diferencias en el criterio diagnóstico y en la enfermedad de base de los sujetos
tratados. Por estas razones, las tasas de mortalidad entre
los pacientes con toxicidad pulmonar por amiodarona
han oscilado entre el O y el 60%69-1"5, según las series,
con un 25% de promedio106. La patología cardíaca subyacente puede ser la determinante del pronóstico. Así,
en un estudio107, durante el seguimiento de 15 pacientes
con toxicidad pulmonar hubo 9 muertes, de las que sólo
dos pudieron ser atribuidas a la amiodarona.
Debido a que la enfermedad se puede presentar como
un proceso agudo, a menudo febril, o como una reac554
ción crónica, se ha sugerido la existencia de dos mecanismos de toxicidad, directo e indirecto108. Con respecto
a la evidencia de toxicidad directa, la amiodarona es un
fármaco catiónico, amfifílico, que produce inclusiones
laminares que contienen fosfolípidos en las células del
parénquima pulmonar"". Aunque hay dudas sobre su
papel tóxico, en diversos estudios se ha podido comprobar que la acumulación de lisofosfolípidos provoca alteraciones de la membrana celular en modelos de enfermedad como isquemia-reperfusión 110 y formación de
úlcera gástrica'". También se ha implicado el papel de
los oxidantes, la liberación de factor de necrosis tumoral alfa 112 o el efecto detergente, entre otros mecanismos
patogénicos. Sin embargo, con independencia del mecanismo inicial, se ha señalado que un aumento del calcio
libre citosólico puede ser el mediador intracelular último de la injuria celular' 13 '" 4 .
Del análisis de los casos publicados, el único elemento común de riesgo es la dosis de mantenimiento mayor
de 400 mg al día, lo que estaría de acuerdo con los resultados de los estudios en animales de experimentación que apuntan hacia una toxicidad directa del fármaco sobre el tejido pulmonar"''"6. No obstante, aunque
la mayoría de enfermos toman más de 400 mg al día de
amiodarona, ni los valores séricos ni la dosis total acumulada correlacionan con la reacción pulmonar. También habrá que considerar como situaciones potencialmente peligrosas aquellas que aumentan la vida media
del fármaco, como la obesidad. La falta de asociación
entre la dosis acumulada de amiodarona y la exploración funcional respiratoria sugiere que la idiosincrasia
individual puede desempeñar un papel en la aparición
de la toxicidad pulmonar.
Desde el punto de vista histopatológico, los cambios
son característicos y consisten en fosfolipidosis inducida
por fármacos"7. Los macrófagos alveolares tienen un citoplasma abundante y espumoso. Existe proliferación e
hiperplasia de los neumocitos tipo II. Las paredes alveolares están engrosadas con infiltrado celular rico en linfocitos, células plasmáticas e histiocitos y, en menor grado, en polinucleares y eosinófilos. La amiodarona
induce la formación de inclusiones laminares en diversos tejidos celulares. En el pulmón pueden aparecer en
células epiteliales y endoteliales, histiocitos, macrófagos
alveolares y fibroblastos. En modelos experimentales, la
amiodarona ha sido capaz de causar la formación de estas inclusiones laminares en células endoteliales de la arteria pulmonar bovina lls , aunque el mecanismo preciso
de esta alteración no es bien conocido en la actualidad.
Aunque los hallazgos patológicos del pulmón de
amiodarona son característicos, la demostración histológica de células espumosas e inclusiones laminares ultraestructurales no permite distinguir a los pacientes con
toxicidad de los que no la tienen.
Por otro lado, recientemente se ha descrito una nueva
complicación respiratoria de la ingesta crónica de amiodarona: el desarrollo de un cuadro de síndrome de distrés respiratorio agudo en el postoperatorio de cualquier
tipo de intervención" 9 , o después de exploraciones radiológicas como la angiografía120, posiblemente mediado por radicales tóxicos de oxígeno.
60
F. CARRIÓN VALERO Y J. MARÍN PARDO- TOXICIDAD PULMONAR POR FÁRMACOS
Con respecto al tratamiento, se ha utilizado la prednisona de manera empírica. Sin embargo, los datos de la
bibliografía no son concluyentes, de forma que se han
comunicado casos con resolución espontánea y otros
que han mejorado con diversas dosis de corticoides.
También se ha comunicado la utilidad del óxido nítrico
inhalado para mejorar la hipoxemia 12 '.
A pesar de la amplia difusión de la amiodarona, todavía se desconocen aspectos fundamentales de su farmacología, o la existencia de alteraciones subclínicas pulmonares y su transcendencia clínica. En un estudio
de 61 pacientes con el antecedente de infarto agudo de
miocardio'22, que recibían amiodarona sin síntomas de
toxicidad, se encontraron 3 casos de neumonitis intersticial. Las pruebas funcionales respiratorias no demostraron más alteraciones en los sujetos que recibían amiodarona que en los controles (pacientes con la misma
patología, pero que no recibían amiodarona), de forma
que las alteraciones descritas (disminución de la PaO,
media y valores bajos de la FVC, TLC o TLCO en algunos pacientes) parecían estar relacionadas con la patología cardiovascular subyacente o con el antecedente
de tabaquismo de muchos pacientes.
Por estas razones, la realización sistemática de exploración funcional respiratoria no se ha demostrado rentable en el diagnóstico precoz de la toxicidad pulmonar
por amiodarona123. A pesar de ello, según nuestra opinión y la de otros autores106, un deterioro no justificable
por otras razones (disminución mayor del 25% de la
TLC y la TLCO) debe alertar al clínico sobre la posibilidad de toxicidad pulmonar y, en el caso de ser posible,
buscar alternativas terapéuticas.
en el parénquima pulmonar, hasta la fibrosis128-129. En
cuanto a la patogenia, se ha apuntado el exceso de producción de radicales libres de oxígeno tóxicos y la respuesta inflamatoria mediada por neutrófilos como causantes de la injuria inicial, que precede y contribuye a la
proliferación de fibroblastos™- 131 .
En este sentido, se ha señalado que los metabolitos de
oxígeno son capaces de impedir la función enzimática e
inhibir la biosíntesis del ADN, proteínas y surfactante132
y que las preparaciones antioxidantes, como liposomaencapsulado y polietileno glicol-conjugado, podrían minimizar la severidad de la toxicidad pulmonar133.
El curso temporal de la toxicidad pulmonar por oxígeno en humanos, cuando se administra al 100%, incluye las siguientes etapas133: a las 6 h, hay reducción de la
velocidad del moco traqueobronquial; a las 14 h, aparecen síntomas de traqueobronquitis; a las 24-48 h, se
producen cambios fisiopatológicos, como reducción de
la FVC, TLCO y compliance pulmonar y anormalidades en el intercambio pulmonar de gases, como reducción de la PaO, y aumento del shunt intrapulmonar; a
las 72-96 h aparecen cambios morfológicos en el pulmón, como edema e inflamación, y por encima de 96 h,
aparece la fibrosis.
En modelos animales de experimentación134, el tratamiento de la injuria pulmonar por oxígeno con surfactante, aunque ha facilitado una protección parcial de las
células endoteliales y epiteliales, también ha aumentado
la acumulación de fibroblastos en el pulmón.
En cualquier caso, mantener una PaO^ menor de 120
mmHg y una FIO^ menor del 40%, reducirá la probabilidad de desarrollar esta complicación de la oxigenoterapia.
Nitrofurantoína
Ácido acetílsalicílico
Es un fármaco que fue muy utilizado en el tratamiento de las infecciones urinarias. Puede producir una enfermedad pulmonar aguda o crónica, con una frecuencia
de un caso por cada 44.000 frascos vendidos124, aunque
ésta es mayor en el caso de la forma aguda.
La forma aguda se inicia entre 2 h y 7 días después de
instaurar el tratamiento y suele mejorar al retirar el fármaco. La forma crónica se caracteriza por una sintomatología
similar a la de la fibrosis pulmonar idiopática, acontece
después de 6-12 meses de tratamiento y puede evolucionar
hacia la insuficiencia respiratoria grave. En una amplia serie realizada en Suecia, el 0,5% de las formas agudas y el
8% de las formas crónicas resultaron fatales'25.
El mecanismo patogénico de la forma aguda es desconocido, aunque se ha apuntado la posibilidad de que
las reacciones de hipersensibilidad de los tipos I, III y
IV desempeñan un papel importante126. En el caso de la
forma crónica, se ha demostrado que la nitrofurantoína
es capaz de generar radicales libres de oxígeno que pueden producir un daño oxidante crónico en las células
del parénquima pulmonar 127 .
La sobredosis, aguda o crónica, de ácido acetílsalicílico puede provocar la aparición de un edema pulmonar
no cardiogénico, cuando los valores séricos de salicilato superan los 40 mg/dl' 35137 . Se produce estimulación
central de la respiración y aumento de la permeabilidad
de la membrana alveolocapilar de los pulmones, por
efecto directo. Además, también se ha postulado la posibilidad de un efecto indirecto, a través de la alteración
en la función de las plaquetas o en las prostaglandinas'38. La edad avanzada y el tabaquismo se han apuntado como factores predisponentes.
Toxicidad pulmonar por oxígeno
La oxigenoterapia, cuando se administra a elevadas
concentraciones, puede producir cambios significativos
61
Insuñciencia respiratoria aguda por fármacos
Por lo general, la aparición de insuficiencia respiratoria como expresión de toxicidad pulmonar inducida por
fármacos, puede suceder por diversos mecanismos: edema agudo de pulmón, broncospasmo, hemorragia alveolar e hipoventilación alveolar.
En las tablas VI y VII quedan reflejados los principales fármacos que se han asociado con la aparición de
edema agudo de pulmón y broncospasmo, respectivamente57^9-140.
La incidencia de bronscospasmo inducido por salicilatos oscila desde menos del 1 % en la población general,
hasta el 20% en alguna serie de pacientes asmáticos141.
555
ARCHIVOS DE BRONCONEÜMOLOGI'A. VOL. 35, NÚM. 11. 1999
TABLA VI
Toxicidad pulmonar. Principales fármacos
que causan edema pulmonar
Narcóticos
Salicilatos
Antiinflamatorios no esteroideos
Naloxona
Amiodarona
Ti azi das
Tocolíticos
Protamina
Citosina arabinósido
Metotrexato intratecal
Bleomicina
Dextrano
Medios de contraste
Fenotiacinas
Colchicina
Interleucina 2
TABLA VII
Toxicidad pulmonar. Principales fármacos
que causan broncospasmo
Salicilatos
Antiinflamatorios no esteroideos
Hidrocortisona
Bloqueadores beta, incluye colirio
Protamina
Metotrexato
Nitrofurantoína
Bloqueadores neuromusculares
Medios de contraste
Dipiridamol
Interleucina 2
Vimblastina
Los principales fármacos asociados con el desarrollo
de hipoventilación alveolar central son los narcóticos, el
alcohol y los sedantes'42. Sin embargo, conviene recordar que a menudo otros medicamentos pueden contribuir
al fallo respiratorio143 (antihistamínicos, litio, cimetidina
y lidocaína, entre otros). Considerar esta posibilidad en
el manejo de los pacientes con insuficiencia respiratoria
puede ser muy beneficioso para su control.
Por otro lado, aunque se han notificado más de 50 fármacos que pueden facilitar la aparición de bloqueo neuromuscular, los que con más frecuencia producen esta
complicación son aminoglucósidos, polimixinas, colistina, antagonistas del calcio y D-penicilamina145. Entre los
diferentes mecanismos de acción, que en ocasiones actúan
conjuntamente, se incluyen los siguientes: inhibir la síntesis, movilización o liberación de acetilcolina en la
unión neuromuscular; bloquear competitivamente la
función de los receptores de la acetilcolina (efecto postsináptico, curarizante); impedir la generación o propagación del potencial de acción a través del músculo, o prevenir el acoplamiento normal excitación-contracción.
En definitiva, la toxicidad pulmonar por fármacos,
por su frecuencia y gravedad, representa un importante
problema clínico que a menudo pasa desapercibido. Por
esta razón, para facilitar el diagnóstico y mejorar el pronóstico de los pacientes, es necesario un alto grado de
556
sospecha clínica y el conocimiento adecuado de las
complicaciones potenciales de los medicamentos que se
prescriben.
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559
NOTAS CLÍNICAS
Insuficiencia respiratoria aguda como primera manifestación
de lesiones del tronco cerebral
G. Juan, M. Ramón, M.A. Ciscar, B. García, T. Lloret, M.A. Cervelló* y J. Marín**
Servicios de Neumología y Neurología. *Hospital General Universitario y '^Hospital Clínico Universitario.
Facultad de Medicina de Valencia. Valencia.
Presentamos tres pacientes con diferentes lesiones en tronco cerebral (angioma bulbar, infarto bulbar y malformación
de Arnold-Chiari) que debutaron como insuficiencia respiratoria aguda. En los tres casos las otras manifestaciones neurológicas que presentaban pasaron desapercibidas en un
primer momento. La insuficiencia respiratoria empeoraba
notablemente durante el sueño hasta ser necesaria la ventilación mecánica o producir la muerte del paciente (maldición
de Ondina). El paciente con angioma bulbar se mantiene con
ventilación asistida vía nasal únicamente por la noche con
buena calidad de vida.
Se concluye: a) la necesidad de investigar en el sistema
nervioso central como causa de insuficiencia respiratoria
global con pulmones normales; b) la conveniencia de estudiar el control de la respiración, sobre todo por la noche
(polisomnografía) a los pacientes con lesiones del tronco cerebral, y c) aunque en vigilia mantienen una ventilación
adecuada, por la noche pueden necesitar ventilación mecánica.
Acute respiratory insuffíciency as the fírst sign
of cerebral brainstem lesión
Palabras clave: Insuficiencia respiratoria aguda extrapulmonar.
Lesiones cíe tronco cerebral con insuficiencia respiratoria. Maldición de Ondina.
Key words: Acule extrapiilinonury respiratory insiifficiency.
Brainstem lesions with respiratory insuffíciency. Ondina ' s curse.
We describe three patients with different brainstem lesions (bulbar angioma, bulbar infarct, and Arnold-Chiari
malformation) who debuted with acute respiratory insuffíciency. Other neurological manifestations had gone unobserved in all three cases. Respiratory insuffíciency worsened
notably during sieep to the point that mechanical ventilation
was required or death occurred (Ondine s curse). The patient with a bulbar angioma is stable with oniy assisted ventilation by a nasal route at night, with good quality of life.
Our conclusions are that: a) central nervous system anomalies need to be investigated as possible causes of respiratory insufficiency when lungs are normal; b) the respiratory
control of patients with brainstem lesions shouid be studied,
particularly at night (polysomnography), and c ) even when
awake-state ventilation is adequate, nighttime assisted ventilation may be required.
(Arch Bronconeumol /999; 35: 560-563)
Introducción
Observación clínica
Las lesiones del tronco cerebral, fundamentalmente
vasculares y tumorales, producen diferentes manifestaciones neurológicas dependiendo de las estructuras que
se afecten'. Es excepcional que las lesiones con esa localización se inicien con manifestaciones respiratorias
que motiven que los pacientes afectados ingresen en
servicios de neumología. Presentamos 3 casos con lesiones del tronco cerebral (infarto bulbar, malformación
de Arnold-Chiari y angioma de bulbo) que se iniciaron
como insuficiencia respiratoria que empeoraba notablemente con el sueño, y que se diagnosticaron merced a
un estudio neurológico más completo en la búsqueda de
causas de insuficiencia respiratoria extrapulmonar.
Caso 1
Paciente mujer de 75 años que consultó por disnea de esfuerzo, somnolencia, astenia y disfagia de una semana de evolución. La exploración clínica fue normal, así como las determinaciones analíticas habituales, salvo una gasometría arterial que
demostró hipoxemia (PaOi 49 mmHg) e hipercapnia (PaCO,
64 mmHg) con pH 7,29. La radiografía de tórax y la espirometría fueron normales. Cuando se le indicaba a la paciente que
hiperventilase la saturación de hemoglobina determinada por
oximetría subía de 88 a 96%. La esofagoscopia fue normal.
Una RM del SNC demostró infarto bulbar izquierdo (fíg. 1). La
paciente se monitorizó con oximetría, estando habitualmente
con oxígeno suplementario nasal a 1 1/inin con una saturación
de 90-95%. La primera noche del ingreso no se apreciaron desaturaciones significativas, pero la paciente refirió no haber
dormido. La segunda noche la paciente entró progresivamente
en coma presentando una gasometría arterial con FiC^ 0,4,
PüO, 41 mmHg, PaCO; 159 mmHg y pH 6,9. Iniciadas las maniobras de reanimación no se consiguió recuperar a la paciente.
Correspondencia: Dr. G. Juan.
Servicio de Neumología. Hospital General Universitario de Valencia.
Avda. Tres Cruces, s/n. 46014 Valencia.
Recibido: 13-7-99: aceptado para su publicación: 13-7-99.
560
66
G. JUAN ET A L - INSUFICIENCIA RESPIRATORIA AGUDA COMO PRIMERA MANIFESTACIÓN DE LESIONES
DEL TRONCO CEREBRAL
Caso 2
Paciente mujer de 78 años de edad que ingresa por disnea
y somnolencia. No tiene antecedentes respiratorios de interés y
la clínica es de 2 meses de evolución. A su ingreso la exploración es normal salvo por la presencia de edemas en las piernas
y tendencia al sueño. De las determinaciones analíticas únicamente destacaba una gasometría arterial respirando aire ambiente con Pa0¡ 42 mmHg, PaCO; 84 mmHg y pH 7,32. La
radiografía de tórax fue normal. Se ingresa con medidas de fisioterapia y oxígeno a bajo flujo. La misma noche del ingreso
presenta parada respiratoria. Durante la misma se comprueba
que mantiene una frecuencia cardíaca de 75 lat/min y presión
arterial 150/90. Se consigue recuperarla con ventilación mecánica. Cuando la paciente estaba conectada al respirador se
mantenía alerta, con parámetros hemodinámicos y exploración
neurológica normales. Sin embargo, si no se le estimulaba y se
le desconectaba del respirador, no hacía ningún esfuerzo respiratorio mientras la PaCO^ estaba por debajo de 50 mmHg. Si
se dejaba subir la PaCO^ por encima de 50 mmHg, espontáneamente la paciente ventilaba con un VT de 80-100 mi y una frecuencia respiratoria de 12-16 rpm. Sin embargo, dirigida podía
ventilar hasta un VT de 600 mi. Lógicamente mientras dormía
dependía por completo del respirador, ya que hacía parada respiratoria. En la búsqueda de la causa de estos trastornos del
control de la respiración, una RM del SNC (fig. 2) evidenció
una gran impresión basilar (toda la vértebra C2 estaba por encima de la línea de Chamberlain), malformación de ArnoldChiari y deformidad bulbar. Se propuso a la paciente para corrección quirúrgica y/o implantación de marcapasos frénico,
pero el día 30 de su estancia en la UCl el cuadro se complicó
con una neumonía nosocomial que motivó el fallecimiento de
la paciente 13 días más tarde.
normorreactivas con movimientos erráticos de los ojos. El
resto de la exploración era normal. Una gasometría arterial a
su llegada al hospital evidenció una PaO, de 35 mmHg,
PaCO, de 110 mmHg y pH de 6,93. Con las maniobras de exploración y reanimación y antes de conectarlo a la ventilación
mecánica, el paciente empieza a moverse y bruscamente presenta taquipnea y aumento de la excursión respiratoria, despertando al poco rato. A los 30 min de su llegada a urgencias
la gasometría arterial con O, basal a I 1/m era: PaO^ 82,
PaCO^ 48 y pH 7,36. La exploración neurológica indicó marcha atáxica, discreta hiperreflexia y espasticidad en los cuatro
Caso 3
Paciente varón de 22 años de edad que ingresó en el servicio de urgencias del hospital en coma. La exploración neurológica puso de manifiesto una tetraparesia flaccida con reflejos profundos disminuidos, pupilas centradas isocóricas y
67
561
ARCHIVOS DE BRONCONEUMOLOGIA. VOL. 35, NUM.
miembros, y nistagmus rotatorio. Una vez recuperado el paciente refiere que había sido intervenido de un cavernoma
bulbar hacía 3 años y que hasta que se fue a dormir ese día,
había estado asintomático. Repetida la RM se demostró una
recidiva local del cavernoma bulbar (fig. 3). Posteriormente,
se le hicieron determinaciones analíticas habituales que fueron normales. Espirometría: VC 4.781 (87%), FEV, 3,48 1
(78%), VR 1,76 1 (118%), CPT 6,39 1 (91%). Durante el día
estaba alerta y con la gasometría descrita
anteriormente. Se le
practicó polisomnografía estándar2 demostrando 76 apneas/h
centrales fundamentalmente (aisladas obstructivas en REM),
con un 28% del tiempo de sueño en apnea y desaturaciones de
hasta 62%. Las apneas tenían lugar en todas las fases del sueño, aunque eran más frecuentes y con componente obstructivo
en la fase REM. Durante el resto del sueño que no estaba en
apnea, la respiración era con una frecuencia de 8 a 12 rpm y
con saturaciones de Hb inferiores al 90%. Se le instauró ventilación asistida por vía nasal con un respirador volumétrico
Home 1 (BIO MS) con 14 rpm y 16 1/min durante el sueño,
con lo que se conseguía que tuviese una SHb mayor del 90%
toda la noche, haciendo vida normal por el día. Para evitar
una hemorragia del tumor y, en lo posible, el crecimiento del
mismo se le trató con radiocirugía en Unidad Gamma con una
dosis de 17 Gy sobre el tumor. Después de un año de seguimiento el paciente hace vida poco limitada y la adaptación a
la ventilación mecánica es excelente. No tenía antecedentes
de otro familiar con cavernoma cerebral.
Discusión
La respiración es un proceso fundamentalmente automático, regido por centros situados en la unión bulbomedular, que reciben información de los quimiorreceptores periféricos y proyectan sus fibras eferentes sobre
las neuronas motoras que inervan los músculos respiratorios3. Este control automático de la respiración se ve
influenciado por la corteza cerebral en actitudes volitivas, como hablar o simplemente si de forma voluntaria
se decide hiperventilar o dejar de hacerlo. Lógicamente,
es durante el sueño cuando la respiración depende en
exclusiva del controla automático4.
El accidente isquémico vertebrobasilar produce habitualmente afectación de pares craneales bajos y diversa
afectación motora. La lesión bulbar es frecuente que
produzca alteraciones de la deglución y de la respiración5, pero lo excepcional es que estas alteraciones se
presenten de forma aislada como es el primer caso que
presentamos6. En este caso, el hecho de mantener el
control voluntario de la respiración y afectarse únicamente el automático sugiere una lesión selectiva de los
centros bulbares generadores del ritmo respiratorio, respetando los tractos corticospinales. Recientemente se ha
publicado un caso7 en que la lesión (metástasis de un
cáncer de pulmón) afectó a la vía corticospinal y corticobulbar, respetando los centros generadores del ritmo
respiratorio.
La malformación de Arnold-Chiari es una disrafía
congénita, que con frecuencia se asocia a otras malformaciones (platíbasia, siringomielia, síndrome de Klippel-Feil)8. Puede producir insuficiencia respiratoria central de instauración aguda o crónica9. Sin embargo, el
que la insuficiencia respiratoria sea la primera manifestación sólo sucede de forma excepcional"' ", y aún es más
562
excepcional (no hemos encontrado referencias de casos
publicados similares en una búsqueda en MEDLINE),
como sucede en nuestro segundo caso, que el inicio sea
tan tardío sin haber dado ninguna otra manifestación
neurológica. El mecanismo de producción de la insuficiencia respiratoria debe ser a través de: a) denervación
del cuerpo carotídeo por lesión del noveno par craneal,
b) compresión de las motoneuronas frénicas por la siringomielia asociada o compresión vascular, y c ) compresión bulbar directa del centro respiratorio por la apófisis
odontoides o desplazamiento de las amígdalas cerebelosas".
Los cavernomas cerebrales son una malformación
vascular caracterizada por espacios vasculares anormales tapizados por una única capa de endotelio. En un
50% son esporádicos, siendo el resto familiares 12 , pudiéndose diagnosticar en vida merced a la RM donde se
aprecia una típica lesión de intensidad variable, rodeada
por un anillo oscuro atribuible a hemosiderina (fig. 3).
En nuestro tercer caso el paciente no tenía antecedentes
familiares de cavernomas por lo que se debe considerar
esporádico. La rareza de la localización, con la dificultad de extirpación que implica, y el excelente control
con ventilación asistida nocturna es lo que da singularidad al caso.
Los 3 pacientes tenían en común varios aspectos. Por
una parte, en todos ellos sus lesiones se iniciaron con
síntomas respiratorios en relación con insuficiencia respiratoria hipercápnica (considerando la reagudización
del tercero como nueva presentación), lo cual, aunque
raro, no es excepcional en casos de lesión del tronco cerebral6-10'13. La falta de antecedentes y de signos de afectación respiratoria, unido a una (A-a)O, normal orientan
a una causa extrapulmonar de la insuficiencia respiratoria, que por eliminación nos llevó al SNC. También los
3 pacientes presentan el hecho común de que la insuficiencia respiratoria se manifestase o fuese mucho más
grave durante el sueño, hasta ocasionar la muerte o necesitar ventilación mecánica. Este hecho indica una lesión exclusiva de los centros del control automático de
la respiración en la unión bulbomedular (donde tenían
las lesiones los pacientes), y de una integridad de control consciente de la respiración, es decir, de los haces
espinomedulares. Se trataría pues de 3 casos de "maldición de Ondina". Este término lo utiliza por primera
vez Severinghaus y Mitchell para describir 3 casos de
fallo agudo respiratorio automático 14 . Se ha asociado a
cordotomía bilateral cervical, poliomielitis bulbar, tumores15 e infarto bulbar 5 . La diferencia con nuestros
casos es que en vigilia aún mantienen (sobre todo el último caso) en parte el control automático de la respiración. En este sentido Plum y Swanson 16 sugieren,
a propósito de 20 pacientes con poliomielitis bulbar,
3 estadios de disfunción en el control de la respiración:
estadio 1, que consistiría en una respiración normal durante la vigilia y apneas centrales durante el sueño; estadio 2, con irregularidades del ritmo respiratorio durante la vigilia, pero el sujeto puede iniciar y mantener
voluntariamente la respiración, y estadio 3, con una severa alteración del ritmo respiratorio en vigilia que el
paciente no puede controlar voluntariamente.
68
G. JUAN ET AL.- INSUFICIENC1A RESPIRATORIA AGUDA COMO PRIMERA MANIFESTACIÓN DE LESIONES
DEL TRONCO CEREBRAL
En el segundo paciente se comprobaron dos hechos
relevantes durante su estancia en la UCI. Por una parte,
la monitorización del paciente únicamente con oximetría transcutánea, mientras estaba sin ventilación mecánica y recibiendo oxígeno suplementario (Fi0¡ 0,35).
fue inadecuada ya que la SHb no bajaba del 90% hasta
que la PaCO¡ subía de 80-90 mmHg, lo cual es lógico
ya que la diferencia alveoloarterial de la paciente era
normal. Este hecho apoyaría el uso de monitores con
control de la PaCO, transcutánea en pacientes con lesiones neurológicas y alteraciones en el control de la
respiración. Por otra parte, el hecho de que sólo tuviese
respiración automática en vigilia a partir de una PaCO¡
mayor de 50 mmHg señala una alteración del umbral de
PCO, como iniciador de la respiración, probablemente
secundario a la lesión de los centros respiratorios17-'9.
Concluimos que en los casos de insuficiencia respiratoria extrapulmonar de causa no aclarada se investigue
el SNC como posible causa. Asimismo, en casos de lesiones de tronco cerebral se debe investigar el control
de la respiración (incluso con polisomnografía) porque
probablemente esté afectado. Y, por último, cabe resaltar que aunque en vigilia estos pacientes pueden mantener una ventilación aceptable, durante el sueño con frecuencia hacen paro respiratorio que requiere ventilación
mecánica y puede ocasionar la muerte del paciente.
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563
NOTAS CLÍNICAS
Leiomiomatosis pulmonar benigna metastatízante.
A propósito de tres casos
R. Pifarré, J. Izquierdo, A. Calatrava*, C. Martínez, J. Ruiz y J. Morera
Servicio de Pneumología y *Servicio de Anatomía Patológica del Hospital Germans Trias i Pujol. Badalona. Barcelona
El leiomioma benigno metastatizante es una variedad infrecuente de los leiomionias, que son tumores derivados del
tejido muscular liso. El leiomioma pulmonar benigno metastatizante afecta a mujeres de edad media, con antecedentes
de leiomioma uterino, siendo la afectación pulmonar en forma de nodulos múltiples sin afectación sistémica. Presentamos tres casos de leiomioma pulmonar benigno metastatizante en los cuales se realizó el diagnóstico por toracotomía,
y en uno de ellos el marcador para receptores estrogénicos
fue positivo.
Palabras clave: Leiomiomu metiistuli:.uini'/ineliis1iisis pulmonares.
Benign metastasizing leiomyomatosis ofthe lung.
A report of three cases
The bening metastazing leiomyoma is an uncommon variety of leiomyoma, tumor derived from sniooth muscular
tissue. The bening metastasizing leiomyoma affects a middie
age women, with antecedents of uterine leiomyoma, the pulmonary lesions appeared as a múltiple nodules, without sistemic affectation. We present three cases of bening metastasizing leiomyoma that de diagnosis was made for biopsy by
thoractotomy; and in one case the markers from strogens'
receivers were positive.
Key words: Metcisiciising leiomyoinu/pulinonary metástasis.
(Arch Bronconeumol 1999; 35: 564-566)
Introducción
Los leiomiomas son tumores benignos derivados del
tejido muscular liso entre los que se encuentra el leiomioma pulmonar benigno metastatizante, una entidad
poco frecuente que afecta a mujeres de edad media con
antecedentes de leiomioma uterino. Describimos tres
casos de pacientes diagnosticadas por biopsia pulmonar
quirúrgica las cuales tenían antecedentes de tumores
uterinos.
bacteriológico del BAS fue negativo. Se practicó biopsia por
toracotomía de un nodulo presentando el estudio histológico
una proliferación de músculo liso sin criterios de malignidad
(ausencia de pleomorfismo y necrosis, una mitosis por 50
campos de gran aumento). En controles radiológicos sucesivos se comprobó aumento del tamaño de los nodulos pulmonares. por ello se inició tratamiento con tamoxifeno que inicialmente hubo que suspender por intolerancia digestiva.
Posteriormente se reintrodujo el tratamiento, siguiendo la paciente controles en consulta del servicio de oncología y encontrándose asintomática pero con progresión radiológica de
las lesiones.
Caso !
Paciente de 56 años, sin hábitos tóxicos ni alergias medicamentosas conocidas. A los 38 años se le practicó una histerectomía por un leiomioma uterino. A los 51 años, en una radiografía de rutina se detectó la presencia de varios nodulos
pulmonares bilaterales de 0,5 a I cm de diámetro. La paciente
estaba asintomática y la exploración física fue normal. Las
pruebas de función respiratoria demostraron unos valores
dentro de la normalidad. El hemograma y la bioquímica de
rutina eran normales. Se practicó una tomografía axial computarizada (TAC) torácica que detectó la presencia de dos nodulos en LSD y un nodulo en LSI. La broncoscopia no demostró lesiones endobronquiales. El estudio citológico y
Correspondencia: Di". R. Pifarre.
Servicio de NeLimoloí.'1'a (Planta 1 1 ) . Hospila! Germans Trias i Pujol.
Cira. de Canyet. s/n. OS9 Ifi Badalona. Barcelona.
Recibido: 24-3-99: aceptado para su publicación: 25-5-99.
564
Caso 2
Paciente de 45 años sin hábitos tóxicos, que a los 35 años
se le practicó una hi.sterectomía sin extirpación de anexos por
un mioma uterino. A los 37 años presentó expectoración hemoptoica de escasa cantidad y autolimitada. La exploración
física fue normal. La radiografía de tórax fue normal y la fibrobroncoscopia no demostró lesiones endobronquiales. El
estudio citológico y microbiológico del broncoaspirado
(BAS) fue negativo. Ocho años después, a los 45 años, la paciente consultó por disnea de medianos esfuerzos. La exploración física era irrelevante. El hemograma y la bioquímica resultaron normales. La radiografía simple y la TAC de tórax
presentaron nodulos pulmonares múltiples bilaterales en ambos campos pulmonares de diferente tamaño (de milímetros a
varios centímetros), siendo el de mayor tamaño un nodulo parahiliar derecho de 4 cm de diámetro. La espirometría puso de
manifiesto una alteración ventilatoria obstructiva de grado ligero: FVC 3,24 1 (100%), VEMS 2,15 1 (85%), FEF 25-75%
70
R. PIFARRÉ ET AL- LEIOMIOMATOSIS PULMONAR BENIGNA METASTATIZANTE. A PROPÓSITO DE TRES CASOS
Fig. 1. Nodulos pulmonares bilaterales.
Fig. 2. Fascículos de fibras musculares lisas.
1,13 1 (44%), IT 66. Se practicaron una fibrobroncoscopia,
una ecografía abdominal y ginecológica que fueron normales.
La determinación de LH fue de 0,12 mU/ml, la FSH de 6,54
mU/ml y el estradiol de 2,1 ng/dl. Los estudios citológico y
bacteriológico del BAS resultaron negativos. Se practicó una
biopsia por toracotomía de uno de los nodulos pulmonares. El
estudio histológico evidenció una tumoración constituida por
haces de fibras musculares lisas, desprovistas de atipia nuclear,
con un máximo de dos mitosis por diez campos de gran aumento, siendo estos hallazgos compatibles con un leiomioma
benigno metastizante. Se realizó una ooforectomía bilateral.
En los controles radiológicos con TAC de tórax, realizados al
año y a los tres años de la intervención, no se observaron
cambios respecto al estudio inicial.
Discusión
Caso 3
Paciente de 52 años, sin hábitos tóxicos ni antecedentes patológicos de interés. Ingresó en el servicio de ginecología por
metrorragias de 10 días de evolución. En la exploración física,
el útero estaba aumentado de tamaño. La ecografía presentó un
útero agrandado de aspecto miomatoso. En la radiografía de
tórax se observaron varios nodulos pulmonares bilaterales que
se confirmaron por TAC torácica (fig. 1). Sus bordes estaban
bien definidos y la densidad era homogénea; el mayor tenía
un diámetro máximo de 2 cm. Las estructuras mediastínicas
eran normales. Se practicó una histerectomía y ooforectomía
bilateral. El estudio histológico del útero presentó un leiomioma intramural de 6 cm parcialmente hialinizado, sin hipercelularidad, pleomorfismo ni actividad mitótica. La fibrobroncoscopia y la espirometría fueron normales. Se practicó
biopsia pulmonar por toracotomía, extirpándose un nodulo
bien circunscrito. El estudio histológico demostró que estaba
constituido por fascículos de fibras musculares lisas sin pleomorfismo ni mitosis (fig. 2). La tinción inmunohistoquímica
para receptores de estrógenos fue intensamente positiva en la
mayoría de los núcleos de las células tumorales, siendo estos
resultados compatibles con un leiomioma benigno metastatizante. La determinación de gonadotrofinas tras la intervención ginecológica fue: LH 30,7 mU/ml, FSH 58,8 mU/ml,
progesterona 77 ng/dl y estradiol < 2 ng/dl. La paciente sigue
controles periódicos en consultas externas y no presenta sintomatología respiratoria. En los controles radiológicos se apreció, al año de la intervención, una ligera disminución de tamaño de un nodulo pulmonar izquierdo, permaneciendo el resto
de ellos con las mismas dimensiones y aspecto.
71
El leiomioma benigno metastatizante es una entidad
poco frecuente de la que se han descrito pocos casos en
la bibliografía. Steiner' describió en 1939 un caso de
una mujer joven que falleció por cor pulmonale, y en la
autopsia se objetivaron tumores de tejido muscular liso
que envolvían los pulmones, ganglios linfáticos y útero.
Este autor utilizó el término fíbroleiomioma metastatizante para describirlo.
Entre los tumores que se originan a partir del tejido
muscular liso se pueden diferenciar seis entidades que
presentan unas características y un curso clínico diferente2: el leiomioma benigno metastatizante (LBM), la
linfangioleiomiomatosis (LFL), la leiomiomatosis peritoneal diseminada, la leiomiomatosis intravenosa, el
leiomioma metastásico y el hamartoma fibroleiomiomatoso pulmonar múltiple.
Martín2 dentro del término leiomiomatosis incluye
cuatro entidades: el leiomioma benigno metastatizante,
la linfangioleiomiomatosis, la leiomiomatosis peritoneal diseminada y la leiomiomatosis intravenosa, las
cuales tienen como características comunes el afectar a
mujeres, originarse de un leiomioma uterino y ser hormonosensibles; en cambo, al leiomioma metastásico y
al hamartoma fibroleiomiomatoso pulmonar múltiple
los considera entidades diferentes, dado que el primero
afecta a varones adultos o niños, es más invasivo, no es
hormonosensible, tiene su origen en un leiomioma de
cualquier localización y puede evolucionar hacia un
sarcoma; en tanto que el segundo se presenta en ambos
sexos, a cualquier edad, no hay evidencia de tumor primario y tiene un pronóstico benigno3.
El leiomioma benigno metastatizante, el leiomioma
metastásico y el hamartoma fibroleiomiomatoso pulmonar múltiple afectan al pulmón en forma de nodulos
múltiples y la linfangioleiomatosis con un patrón reticulonodulillar y/o derrame pleural (quilotórax), o neumotorax por rotura de pequeños quistes, planteando un
diagnóstico diferencial amplio.
Nuestras pacientes habían sido diagnosticadas previamente de un leiomioma uterino.
565
ARCHIVOS DE BRONCONEUMOLOGIA. VOL. 35, NUM. I I, 1999
De forma característica las pacientes con leiomioma
benigno metastatizante tienen antecedentes de un leiomioma uterino concomitante o intervenido previamente,
incluso 14 años antes2.
Aunque lo habitual es que las pacientes estén asintomáticas en el momento del diagnóstico, se han descrito
casos en los que los nodulos pulmonares son tan extensos y grandes que causaban insuficiencia respiratoria4 o
se asociaban con metástasis en peritoneo, retroperitoneo, tejido muscular o subcutáneo5-6. La paciente del
primer caso había presentado expectoración hemoptoica
10 años antes y la paciente del caso 2 tenía disnea de
esfuerzo de aparición reciente y una alteración ventilatoria obstructiva de grado ligero. Sin embargo, no tenemos argumentos para atribuir estos síntomas a los leiomiomas pulmonares.
El diagnóstico de leiomioma benigno metastatizante5-7 se debe sospechar en pacientes con antecedentes de
leiomioma uterino presente o intervenido, presencia de
nodulos pulmonares múltiples bilaterales en ausencia de
síndrome sistémico. El diagnóstico histológico de leiomioma, tanto uterino como pulmonar, se aconseja que
se realice sólo tras biopsia quirúrgica para poder excluir
con certeza un leiomiosarcoma. Por este motivo no se
considera como definitivo el diagnóstico mediante
biopsia por punción.
Hasta hace unos años, la diferenciación entre leiomioma y leiomiosarcoma se establecía fundamentalmente tomando como base el índice mitótico 57 . Sin embargo, en la actualidad se consideran un conjunto de
características (celularidad, pleomorfismo, delimitación
de la tumoración con respecto al tejido circundante y
presencia de necrosis), admitiéndose una serie de variantes del leiomioma que se encuentran en situación intermedia, pero que en largas series han demostrado un
comportamiento benigno (leiomioma celular, leiomioma pleomórfico y leiomioma mitóticamente activo)8. La
fase S' es un indicador del crecimiento celular y del potencial de malignidad. Así, para el leiomioma uterino la
fase S se encuentra en un rango de 0,10-0,70%, mientras que para el sarcoma uterino es de 5,30%2.
La evolución del leiomioma pulmonar benigno metastatizante es variable, aunque generalmente benigna,
pudiendo permanecer estable, causar regresión o evolucionar pudiendo provocar insuficiencia respiratoria crónica y cor pulmonale cuando los nodulo son abundantes. Se consideran tumores hormonosensibles, pues se
ha observado que aumentan de tamaño durante el embarazo y con el tratamiento con estrógenos, mientras que
disminuyen de tamaño tras la menopausia. En el caso 3
se demostró la presencia de receptores estrogénicos en
el nodulo pulmonar, mientras que el parénquima pulmonar restante presentaba múltiples focos de proliferación
muscular, lo que sugeriría un proceso de etiología hormonal.
Se han ensayado diferentes tipos de tratamiento con
resultado diverso. Así, Banner9 indica la salpingooforectomía bilateral, especialmente en pacientes premenopáusicas, siendo atribuible la respuesta a la ablación estrogénica que podría enlentecer la evolución de la
enfermedad en la linfangioleiomiomatosis o curativa en
566
el leiomioma pulmonar benigno metastatizante. La radioterapia no se ha demostrado efectiva5 y con la quimioterapia se han obtenido resultados contradictorios,
habiéndose ensayado el tratamiento con tamoxifeno10.
También se ha indicado el tratamiento hormonal con
progesterona" o con agonistas LHRH (gosereline)' 2 .
Los agonistas LHRH se han utilizado en tumores dependientes de estrógeno como es el caso del leiomioma
uterino' 3 , en los que se han demostrado receptores específicos, y en pacientes afectados de leiomioma pulmonar benigno metastatizante 5 ' 4 . Algunos grupos proponen la extirpación de las lesiones pulmonares si la
castración no es efectiva'-''-'6. Se realizó ooforectomía en
dos de las pacientes sin que se observara progresión de
la afectación pulmonar. En una de ellas las lesiones no
experimentaron cambios y en la otra se objetivó por
TAC torácica una ligera disminución de tamaño en uno
de los nodulos pulmonares al año de la intervención.
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72
NOTAS CLÍNICAS
Mutación 20210G/A del gen de la protrombina en un paciente
con trombosis venosa profunda y embolia pulmonar
sin otros factores de riesgo trombótico
P. de la Cuadra*, M.D. Nauffal*, A. Vaya Montaña**, M.A. Martínez* y M. Perpiñá*
*Servicio de Neumología. **Unidad de Hemostasia y Laboratorio de Biopatología Clínica. Hospital Universitario La Fe. Valencia.
En 1996 se describió una nueva anomalía genética predisponente a la trombosis venosa: la sustitución de guanina (G)
por adenina (A) en la posición 20210 de la región 3'-UT del
gen de la protrombina. Esta anomalía se asocia con la elevación de los valores plasmáticos de protrombina y con un incremento del riesgo de aparición de fenómenos trombóticos
en el sistema venoso.
Presentamos el caso de un paciente que, en ausencia de
factores de riesgo trombótico conocidos, sufrió una embolia pulmonar masiva y una trombosis venosa profunda en
ambas extremidades inferiores. En el estudio de trombofilia practicado, se constató que el paciente y tres familiares
de primer grado eran portadores de la variante heterozigota 20210G/A del gen de la protrombina. Dos de los familiares portadores del defecto genético habían padecido
algún episodio de trombosis venosa profunda con anterioridad.
Palabras clave: Enfermedad tromboembólica venosa. Gen de la
protrombina. Trombo filia familiar.
202106/A mutation of the prothrombin gene in a
patient with deep venous thrombosis and
pulmonary embolism with no further risk factors
for thrombosis
A new genetic anomaly predisposing to venous thrombosis was described in 1996, namely the transition of guanine
(G) to adenine (A) at position 20210 in the 3 -untranslated
región of the prothrombin gene. This mutation is associated
with high levéis of plasma prothrombin and increased risk
of thrombotic events in the venous system.
We report the case of a man who, lacking known risk factors for thrombosis, suffered a massive pulmonary embolism
and deep venous thrombosis in both lower legs. Thrombophilic analysis confirmed that the patient and cióse relatives
were carriers of the heterozygotic 20210G/A variant of the
prothrombin gene. Two relatives with the genetic defect had
aiso suffered some type of deep venous thrombosis.
Key words: Venous thromhoembolic disease. Prothrombin gene.
Familial thrombophilia.
(Arch Bronconeumol 1999; 35:567-570)
Introducción
La enfermedad tromboembólica venosa (ETV) es un
problema médico frecuente, con una incidencia anual
aproximada de 1 caso/1.000 habitantes'. Determinadas
circunstancias conducen a un estado de hipercoagulabilidad, que predispone al padecimiento de la ETV. Dichas circunstancias pueden ser adquiridas o hereditarias. Hasta hace poco tiempo sólo se conocían algunas
alteraciones genéticas asociadas a un riesgo elevado de
ETV: los déficit hereditarios de inhibidores fisiológicos
de la coagulación (proteína C, proteína S y antitrombina-III), cuyo defecto constituye, en conjunto, un 15%
de las trombofilias familiares2. En 1993 se describió la
resistencia hereditaria a la proteína C activada3, causada
por una variación genética del factor V (factor V de
Correspondencia: Dr. P. de la Cuadra.
Servicio de Neumología (Planta 12.-' del Hospital General).
Hospital Universitario La Fe.
Avda. Campanar. 21. 46009 Valencia.
Recibido: 6-4-99; aceptado para su publicación: 22-6-99.
73
Leiden)4; éste es el factor de riesgo genético más frecuente para la ETV, ya que se han publicado prevalencias en pacientes con ETV que oscilan entre 20 y 60%5.
En 1996 se publicó el hallazgo de una mutación en el
gen de la protrombina, consistente en la sustitución de
G (guanina) por A (adenina) en la posición 20210 de la
región 3'-UT del gen; dicha mutación aumenta el riesgo
en los portadores de padecer una ETV.
A continuación describimos el caso de un paciente
con una embolia pulmonar masiva y una trombosis venosa profunda en ambos miembros inferiores en ausencia de cualquier factor de riesgo ambiental, en el que se
detectó el alelo 20210A del gen de la protrombina. Tres
familiares de primer grado del paciente eran también
portadores de la mutación heterozigota, dos de los cuales tenían antecedentes trombóticos.
Caso clínico
Varón de 54 años, agricultor de profesión. Era fumador de
5 cigarrillos al día, y cumplía criterios clínicos de bronquitis
crónica simple. Refería la presencia de varices en las extremi567
ARCHIVOS DE BRONCONEUMOLOGÍA. VOL. 35, NÚM. 11, 1999
Fig. 1. TAC torácica. Trombo de gran tamaño en la arteria pulmonar derecha; pequeño derrame pleural derecho.
dades inferiores desde hacía años, que nunca habían presentado complicaciones.
Tres semanas antes de acudir a nuestro centro el paciente
presentó dolor pleurítico derecho de inicio súbito, fiebre y expectoración hemoptoica, junto con dolor y tumefacción en la
extremidad inferior derecha (EID). Su médico de cabecera le
realizó una radiografía simple de tórax, que fue normal, y
pautó tratamiento con cefonicid intramuscular. A pesar de dicho tratamiento, persistió la clínica respiratoria, apareciendo
expectoración purulenta, disnea de moderados esfuerzos, febrícula vespertina, sudación nocturna y pérdida de 2-3 kg de
peso. Por este motivo se repitió la radiografía simple de tórax,
en la que se detectó un pequeño derrame pleural derecho. El
paciente fue remitido a nuestro centro para estudio.
En la exploración física únicamente destacaba la existencia
de tumefacción y signo de Homans positivo en la EID, junto
con la abolición del murmullo vesicular en la base del hemitórax derecho. El hemograma y la bioquímica sanguínea fueron
normales. En el estudio de coagulación inicial todos los parámetros fueron normales, salvo una ligera elevación del fibrinógeno (591 mg/dl). El ECG presentó un ritmo sinusal a 95
lat/min, con eje eléctrico a 0°. La gasometría arterial, respirando aire ambiente, evidenció una hipoxemia ligera (PaO; 78
mmHg) sin otras alteraciones. Se realizó una gammagrafía de
ventilación/perfusión pulmonar, que indicó una hipoperfusión
global del pulmón derecho, con defectos más importantes en
el lóbulo medio y el segmento superior del lóbulo inferior derecho, con ventilación normal a dicho nivel, siendo en conjunto de alta probabilidad de TEP. La eco-Doppler de ambos
miembros inferiores fue normal. Se instauró tratamiento con
heparina intravenosa y se practicó una TAC toracoabdominal
(fig. 1) en la que se observó un trombo de gran tamaño en la
arteria pulmonar derecha (APD), que se confirmó mediante
una arteriografía pulmonar. Por este motivo se realizó fibrinólisis con estreptocinasa, demostrándose posteriormente la resolución completa del trombo en la APD mediante una segunda arteriografía pulmonar. Ante la alta sospecha de trombosis
venosa profunda (TVP) en la EID, se realizó una flebografía
de las extremidades inferiores, que puso de manifiesto la existencia de un trombo flotante en la vena femoral común derecha de localización inguinal. Se colocó un filtro temporal en
la cava inferior, por vía yugular, con el fin de efectuar una fibrinólisis local. Para dicho tratamiento se intentó la introducción de un catéter venoso por vía femoral izquierda, objetivándose una imposibilidad para el paso del catéter, motivo
por el que se repitió la flebografía de los miembros inferiores.
En ella se detectó la aparición de una obstrucción completa de
568
Fig. 2. Radiografía simple de abdomen. Situación definitiva de los filtros en
la cava inferior; dos filtros inferiores cerrados y englobados por el trombo;
filtro superior abierto y localizado por encima de las venas renales.
las venas femoral común izquierda e ilíaca izquierda. Debido
a esta situación de TVP bilateral progresiva, a pesar de tratamiento anticoagulante correcto, se inició fibrinólisis sistémica
con activador tisular del plasminógeno recombinante (r-TPA),
que debió ser interrumpida por la aparición de hemorragias
abundantes en zonas de venopunción previas. En una TAC
abdominal de control, previa al recambio del filtro temporal
por un filtro definitivo de cava inferior, se objetivó el crecimiento del trombo hasta la cava inferior. Una vez comprobada la estabilización del trombo, se procedió a retirar el filtro
temporal, lo que provocó un rápido ascenso del trombo, que
englobó al filtro definitivo, impidiendo su apertura. Este fenómeno se repitió con un segundo filtro, quedando finalmente el
tercer filtro colocado a la altura de la cava infrahepática, por
encima de las venas renales (fig. 2). Tras una valoración por
el servicio de cirugía cardiovascular, se decidió mantener una
actitud expectante, con vigilancia de los parámetros hemodinámicos y de la función renal, que permanecieron normales
durante toda la evolución. Se realizó un estudio de neoplasia
oculta (fibrobroncoscopia, endoscopia digestiva, ecografía abdominal, marcadores tumorales), siendo todas las exploraciones negativas.
Finalmente, el paciente fue dado de alta hospitalaria con
tratamiento anticoagulante oral, que se mantuvo durante un
año. Al finalizar dicho tratamiento, se llevó a cabo un estudio
de trombofilia, detectándose la presencia de la mutación heterozigota 20210G/A del gen de la protrombina. Por este motivo, se practicó un estudio familiar con los siguientes resulta74
P. DE LA CUADRA ET AL- MUTACIÓN 20210G/A DEL GEN DE LA PROTROMBINA EN UN PACIENTE CON TROMBOSIS
VENOSA PROFUNDA Y EMBOLIA PULMONAR SIN OTROS FACTORES DE RIESGO TROMBÓTICO
dos: se encontró la mutación heterozigota 20210G/A en dos
hermanas y una hija del paciente. Una de las hermanas, de 57
años de edad, había padecido una TVP a los 46 años, durante
el puerperio. La hija, de 28 años de edad, presentó una TVP
en el postoperatorio de un glioma. La segunda hermana, de 41
años, en la que también se detectó la mutación, no tenía antecedentes de enfermedad tromboembólica. Un tercer hermano
y un hijo varón no eran portadores del defecto genético estudiado. Actualmente, el paciente sigue tratamiento anticoagulante oral con carácter indefinido, mientras que sus familiares
portadores del defecto genético sólo han aceptado un seguimiento periódico, que permita establecer la profilaxis adecuada en las situaciones de posible riesgo trombótico.
Discusión
La protrombina (PT) o factor II es el precursor de la
trombina, una proteasa sérica fundamental en los procesos de trombosis y hemostasia', que presenta actividades procoagulantes, anticoagulantes y fibrinolíticas. Actúa sobre los factores de la coagulación y las plaquetas,
y es el efector final de la cascada de la coagulación que
lleva a la formación de la fibrina.
El gen de la PT está formado por 21 kilobases localizadas en la banda llpll-ql2 del cromosoma 11. Está
organizado en 14 exones y 13 intrones, que poseen las
regiones 5'-UT y 3'-UT (untranslated, regiones que no
sufren la migración desde el núcleo al citoplasma o
translación), que pueden tener un papel regulador en la
expresión del gen. La mutación 20210G/A consiste en
la sustitución de G por A en el nucleótido que ocupa la
posición 20210 en la región 3'-UT del gen de la PT'.
Se ha encontrado una fuerte asociación entre la mutación 20210G/A y una elevación de los valores plasmáticos de PT''2'6'8. Dicha elevación es, por sí misma, un
factor de riesgo de trombosis', ya que el riesgo de ETV
aumenta proporcionalmente a los valores de PT2. Por
ello, parece muy probable que el riesgo de ETV asociado a esta mutación sea mediado por la PT plasmática2.
Aún permanece poco claro de qué forma el aumento de
la PT puede estimular la formación de trombos venosos,
aunque se especula que dicha alteración podría ser responsable de un incremento de la velocidad de generación de trombina cuando se activa la coagulación1'7, llevando a un excesivo crecimiento de los coágulos de
fibrina'. Tampoco ha sido bien establecido el mecanismo por el cual el alelo 2021 OA puede contribuir a elevar los valores de PT. Sin embargo, la localización de la
transición G/A en la región 3'-UT del gen parece apuntar a la posibilidad de una mayor eficiencia en la translación o una mayor estabilidad del ARNm transcrito', lo
que condicionaría un aumento en la síntesis de PT.
La prevalencia en la población general de la mutación descrita oscila entre 0'7 y 3'7%l•2.5•6•8•9-^. La mayoría de los portadores de la variante del gen de la PT son
heterozigotos (genotipo 20210G/A)2'5-6-8'9-"''2, existiendo
muy pocos casos descritos en la bibliografía de portadores homozigotos (genotipo 20210A/A)'-7, para los que
se calcula una prevalencia esperada de O'014%'.
La prevalencia de la mutación es significativamente
mayor en los pacientes afectados de ETV que en la población general, variando según los diferentes estudios
75
entre un 5 y l9%1.2.5-6'7-9-11, lo que indica una clara asociación entre el defecto genético y un incremento del
riesgo de trombosis venosa, con una odas ratio para dicho padecimiento, en los portadores heterozigotos de la
mutación, entre 2 y 11,5'-2-5-7-9-10. Esta asociación persiste cuando se controlan variables como la edad, el sexo y
los factores de riesgo adquiridos, como el tabaquismo,
la obesidad y el tratamiento con anovulatorios hormonales'. Asimismo, la mutación incrementa el riesgo de
ETV en ambos sexos y para todos los grupos de
edad'-5-8.
Existe una gran variabilidad en la expresión clínica
del riesgo trombótico en los portadores del alelo
20210A8'13, lo que podría explicarse en ocasiones por la
coexistencia de esta mutación con otros factores de riesgo adquiridos6-"-14 o hereditarios6'9'12'13-15, cuya presencia
incrementaría de forma significativa el riesgo de ETV,
motivando en los portadores de defectos genéticos combinados una mayor incidencia de episodios trombóticos6'9-12'13'15, los cuales aparecerían a una edad más
temprana6'8 y tendrían mayor tendencia a la recurrencia6'8. Inversamente, también se ha descrito una mayor
prevalencia del genotipo 20210G/A en los pacientes
sintomáticos portadores de otras anomalías genéticas
predisponentes a la ETV'-6'8'9.
El hecho de que la trombina intervenga de forma directa en algunas respuestas celulares importantes en la
patogenia de la arteriesclerosis10, junto con el conocimiento de la asociación existente entre otras variaciones
genéticas -como la mutación del factor V de Leiden
(FVL)- y la enfermedad trombótica arterial'6, ha llevado a plantear la posible relación entre la mutación del
gen de la PT y la enfermedad vascular arterial. Hasta la
fecha, la mayoría de los trabajos publicados indican que
el alelo 20210 A no predispone a la trombosis arterial
coronaria, cerebral o periférica6'7-"'17. Algunos estudios,
que encuentran asociación entre los dos fenómenos,
plantean problemas en la selección de los enfermos o en
el escaso número de éstos10'14'16, por lo que este punto
permanece todavía sin aclarar.
La mutación del FVL es frecuente en los sujetos de
raza blanca y muy rara en los asiáticos y africanos.
Los primeros estudios realizados sobre la variante
20210G/A del gen de la PT parecían indicar que dicha
variante seguía un patrón de distribución similar, ya que
resultaba difícil de encontrar en personas de razas diferentes a la blanca6'16'18. Sin embargo, un estudio reciente
detectó una prevalencia del genotipo 20210G/A del 2%
en individuos brasileños de origen africano10. Este hallazgo sugiere una distribución más uniforme de dicha
variante genética entre los caucasianos y africanos que
la mutación del FVL, y apoya la teoría de un origen histórico más antiguo que el de esta última, que apareció
hace 21.000 a 34.000 años10.
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76
CARTAS AL DIRECTOR
Quilotórax por fractura de húmero
y resolución tras tratamiento
conservador
Sr. Director: El quilotórax es una colección de líquido de aspecto lechoso en el espacio pleural debido a la rotura del conducto torácico. Las causas más frecuentes son: ci)
neoplasias; b) traumatismos iatrogénicos, y c )
traumatismos no iatrogénicos, menos frecuentes que los anteriores', que pueden ser
penetrantes o cerrados. Las causas más frecuentes de traumatismos cerrados son los accidentes de tráfico y los accidentes laborales2.
La rotura del conducto torácico por un
traumatismo no iatrógeno es muy rara. Tiene
que ser un traumatismo torácico grave, como
fracturas costales o contusión pulmonar asociada a fracturas-dislocación de la columna
vertebral, capaces de lesionar el conducto torácico. Esta lesión puede ser directa por fragmentos óseos de fracturas vertebrales, hasta
un 20% según Forster et al3 o por un mecanismo de hiperextensión de la columna vertebral hacia el lado izquierdo 4 .
Presentamos una enferma con quilotórax
tras una fractura de húmero por un traumatismo en el hombro, sin evidencias de traumatismo torácico. Esta asociación no ha sido reflejada en la bibliografía. El cese del drenaje
del quilotórax, de forma espontánea, tras la
toracocentesis evacuadora es un hecho inusual que se presentó en nuestra paciente.
Mujer de 74 años de edad, que ingresó en
urgencias por disnea de reposo, 24 h después
de una fractura de húmero tras un traumatismo en el hombro.
En la exploración tísica se apreció taquipnea (32 respiraciones/min) y dolor en el brazo derecho, sin observarse en la inspección
signos de contusión torácica ni dolor a la palpación de los arcos costales. En la auscultación pulmonar se objetivó hipofonesis en el
campo medio e inferior del pulmón derecho.
El hemograma indicó leucocitosis y en la gasometría arterial se apreció una hipoxemia
leve. El estudio radiológico reveló una fractura de húmero derecho impactada, con un
fragmento óseo desplazado, y un derrame
pleural derecho (fig. 1). No se detectaron
fracturas en la parrilla costal. La tomografía
axial computarizada (TAC) sólo reveló el derrame pleural. Dado el gran trabajo respiratorio se procedió a una toracocentesis evacuadora. Se estableció la presunción de
quilotórax por su aspecto lechoso. El diagnóstico se confirmó con el estudio bioquímico, que evidenció una elevación de proteínas
y de triglicéridos y valores bajos en colesterol. Con la tinción de rojo Congo se demostró
la presencia de abundantes quilomicrones en
el derrame pleural. El cultivo microbiológico
resultó estéril. Se evacuaron 1.000 mi, tras lo
cual cedió, de forma espontánea, el drenaje.
En las radiografías de tórax posteriores sólo
se apreció un pinzamiento del seno costofrénico derecho. El tratamiento llevado a cabo
fue conservador, instaurándose una dieta pobre en lípidos de cadena larga. Se procedió al
seguimiento del quilotórax que no precisó, en
momento alguno, de la colocación de un tubo
de drenaje. La paciente fue dada de alta después de 2 semanas, asintomática, pendiente
de intervención quirúrgica del húmero derecho.
El diagnóstico de sospecha del quilotórax
se establece por los hallazgos radiológicos y
la presencia de un líquido estéril y de aspecto
lechoso. Posteriormente, se lleva a cabo el estudio bioquímico, que pone de manifiesto un
aumento de los triglicéridos, de las proteínas
y de los linfocitos y una disminución de los
valores de colesterol. Se necesita, no obstante, determinar la presencia de quilomicrones
para hacer el diagnóstico diferencial con
otros derrames lechosos. Todo este protocolo
diagnóstico lo cumplía nuestra paciente. El
diagnóstico de confirmación lo proporciona
la linfografía, que indica la localización de la
lesión. Sin embargo, esta prueba, dada su dificultad técnica, ha quedado relegada para
aquellos pacientes en los que se plantea la intervención quirúrgica, hecho que no sucedía
en nuestra enferma.
El tratamiento debe individualizarse en
función de cada paciente. Inicialmente debe
ser conservador, incluyendo reposo, dieta absoluta o sin lípidos de cadena larga, nutrición
parenteral y drenaje del quilotórax mediante
toracocentesis o con un tubo de drenaje torácico. Algunos autores' se han basado en el
tiempo requerido para inducir una inmunosupresión a la hora de determinar la duración de
dicho tratamiento. Por ello no debe exceder
de 14 días' y, aunque se ha descrito una ampliación de dicho período a 6 semanas, para
Fig. 1. Radiografía de tórax: fractura de húmero
asociada a un quilotórax.
77
la mayoría de los autores lo más aceptado son
las 2 semanas. Según Graham et al5 si el paciente está asintomático tras la toracocentesis
podría iniciarse un tratamiento con dieta durante algunas semanas, antes de plantearse la
indicación quirúrgica, por la posibilidad del
cierre de la fisura de forma espontánea con la
reexpansión del parénquima pulmonar. Esto
fue, precisamente, lo que sucedió en nuestro
caso. Si fuera necesario un tubo de drenaje, y
después de verificar su correcta colocación, si
no ha cesado o, al menos, no ha disminuido
significativamente el contenido de la cavidad
pleural en un plazo de 5-7 días, debe intervenirse quirúrgicamente''.
F. González Lorenzo,
R. Alvarez-Sala y B. Ortega
Servicio de Neumología. Hospital
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Tumor neuroectodérmico
periférico de mediastino posterior
en un paciente anciano
Sr. Director: Los tumores neuroectodérmicos periféricos (TNEP) configuran un grupo heterogéneo de neoplasias de células pequeñas y redondas que se caracterizan por
originarse a partir de células progenitoras de
fenotipo neural inmaduro y por su elevado
grado de diferenciación celular'. Suelen presentarse en niños y adultos jóvenes, siendo
inusual en el adulto. La localización primaria
mediastínica es infrecuente incluso en la población pediátrica. En la presente observación clínica presentamos un caso de TNEP
de mediastino posterior en un paciente anciano. Tras revisar la bibliografía en los últimos
10 años (MEDLINE, 1988-1998), destacamos las escasas descripciones de este tumor
en adultos.
Varón de 80 años de edad, que ingresó en
nuestro hospital por disfagia y dolor torácico
de un mes de evolución. La exploración reveló un síndrome de vena cava superior. Analíticamente destacaba: VSG 99 mm/h, hemo-
571
ARCHIVOS DE BRONCONEUMOLOGIA. VOL. 35, NÚM. 11, 1999
rosis múltiple, bloqueo del nervio trigémino,
trauma craneal y herniación uncal. El edema
pulmonar agudo neurogénico que sigue a una
grave crisis es una entidad bien definida y se
describió inicialmente por Shanahan en 1908.
Es un hecho raro, poco frecuente y de fisiopatología no totalmente aclarada. Su gravedad
es variable aunque usualmente tiene un pronóstico favorable y suele resolverse en horas.
Fig. 1. Detalle de la monotonía celular y disposición en sábana. Presencia
de mitosis y vascularización capilar. (Hematoxilina-eosina, x500).
globina 7,6 g/dl, VCM 81fL y LDH 3.270
U/l. Los marcadores tumorales (CEA, PSA,
beta-HCG y alfa-fetoproteína) fueron normales. La radiografía de tórax evidenció una
masa en el mediastino posterior. La tomografía axial computarizada confirmó la presencia
de una masa homogénea de 1 2 x 8 cm de diámetro en mediastino posterior, que desplazaba el árbol traqueobronquial y el esófago y en
íntimo contacto con los grandes vasos. La
evolución clínica fue rápidamente fatal. El
enfermo falleció por una insuficiencia respiratoria aguda. Los hallazgos autópsicos indicaron una tumoración en mediastino posterior, que infiltraba por continuidad el cuerpo
vertebral, el esófago, el pulmón y el pericardio. El detalle celular puso de manifiesto células redondas pequeñas, relativamente uniformes con núcleo redondeado y oval, siendo
la tinción de PAS negativa en el citoplasma
(fig. 1). Se identificaron rosetas de tipo Homer-Wright de centro fibrilar. La inmunohistoquimia señaló positividad para enolasa, vimentina y desmina.
Los TNEP se han descrito localizados en
cabeza y cuello, región toracopulmonar (tumor de Askin), corazón, región urogenital,
hueso y retroperitoneo. En el paciente adulto
son excepcionales. En los últimos 10 años se
han descrito 4 casos2'5. Son tumores muy
agresivos, con tendencia a la recidiva local y
de rápida diseminación. La localización toracopulmonar suele manifestarse con tos, dolor
torácico y alteración del estado general.
Cuando se localiza en el mediastino, hecho
incluso inusual en niños, puede aparecer un
síndrome compartimental, como ocurrió con
nuestro paciente. En la radiografía simple de
tórax se describe como una masa en pared torácica con frecuente afectación costal; raramente se localiza en el mediastino y parénquima pulmonar. La lesión pleural es común.
La tomografía axial computarizada de tórax
suele confirmar una tumoración heterogénea
en ocasiones con zonas necróticas y hemorrágicas, características que no orientan sobre la
naturaleza del tumor. Por todo ello, el proceso suele requerir exploraciones invasivas para
llegar al diagnóstico3. El tumor suele diagnosticarse en fases avanzadas y con una mortalidad prácticamente del 100%4-5. El tratamiento de los TNEP comprende una amplia
resección quirúrgica complementada con radioterapia local y quimioterapia5. A pesar de
que no existe un tratamiento quimioterápico
establecido las antraciclinas y agentes alquilantes parecen ser las drogas recomendadas.
572
Las similitudes morfológicas, inmunohistoquímicas y la microscopía electrónica hacen difícil, en ocasiones, la subclasificación
diagnóstica de estos los tumores. La reciente
identificación de translocaciones específicas
en el 98% de tumores tipo Ewing/TNEP, han
incluido las técnicas de citogenética y la biología molecular entre los diversos procedimientos diagnósticos que a menudo deben utilizarse para llegar al diagnóstico definitivo6.
J. Torné, M. Castro* y M.T. Peñarrubia
Servicios de Medicina Interna y *Anatomía
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Edema pulmonar neurogénico
tras crisis epiléptica
Sr. Director: Se considera edema pulmonar neurogénico (EPAn) al edema pulmonar
que se desarrolla después de un daño producido sobre SNC'. Ha sido descrito tras graves
crisis epilépticas, procesos neuroquirúrgicos,
hemorragia cerebral y subaracnoidea, tumor
cerebral, ligadura de la arteria vertebral, escle-
Varón de 65 años de edad, que ingresó en
estado poscrítico tras una crisis convulsiva.
Destacaban como antecedentes personales:
hipertensión arterial (HTA) en tratamiento con nifedipino, epilepsia tardía de origen
vascular por infartos vasculares isquémicos y
crisis parciales secundariamente generalizadas tonicoclónicas desde 1996 (última crisis
en marzo de 1997). Ingresó en estado postcrítico, con bajo nivel de conciencia, pero respondiendo a estímulos dolorosos, tras una
crisis convulsiva tonicoclónica generalizada.
No había datos de traumatismos, aspiración
ni consumo de drogas. Durante su estancia en
observación, el paciente permaneció afebril y
estable en decúbito prono, con bajo nivel de
conciencia (Glasgow 8) por sedación debido
a agitación durante la noche, que mejoró a las
8 h hasta Glasgow 15. No refería disnea,
dolor torácico, tos ni expectoración. En la exploración sólo se objetivaban crepitantes bilaterales finos difusos y la exploración neurológica no revelaba focalidad. Las exploraciones
complementarias definieron un hemograma
con leucocitosis, que posteriormente se corrigió. La bioquímica sérica y el estudio de coagulación fueron normales. La VSG era de 70
mm a la primera hora. La gasometría arterial
sin oxígeno al ingreso evidenciaba: Pa0¡ 53
mmHg, PaCO, 40 mmHg y pH 7,41; se mantuvo la insuficiencia respiratoria parcial durante toda la estancia hospitalaria. Los valores al alta fueron: Pa0¡ 78 mmHg, PaCO, 35
mmHg y pH 7,32. La serología de bacterias
atípicas era negativa. El ECG y la punción
lumbar fueron normales. La TAC craneal
confirmaba un infarto occipital antiguo. La
radiografía de tórax objetivaba un infiltrado
alveolar izquierdo basal, que posteriormente
se hizo difuso y bilateral (fig. 1), con posterior predominio derecho y finalmente izquierdo, ocurriendo todo esto en un período de horas-días. A lo largo de toda su estancia
hospitalaria el paciente se mantuvo asintomático, salvo por una "ligera" sensación disneica, afebril y estable, tolerando el decúbito. La
espirometría realizada indicó un patrón restrictivo de grado moderado severo.
El EPAn es poco frecuente, describiéndose
en un solo caso de 45 sujetos a los que se les
realizó una radiografía de tórax tras una grave crisis epiléptica2. Paradójicamente, se encuentra con frecuencia superior al 80% en las
autopsias de los pacientes epilépticos que
mueren inexplicablemente 3 . La causa de esta
discrepancia es desconocida aunque podría
estar en relación con la infrecuente realización de radiografías de tórax tras una crisis
epiléptica, con lo que no se diagnosticarían
los EPAn subclínicos. El mecanismo y la fisiopatología del EPAn son desconocidos4. El
edema puede ser unilateral o bilateral. En
nuestro caso, inicialmente las lesiones radiológicas eran unilaterales, convirtiéndose posteriormente en bilaterales. Asimismo, se describen casos de recidiva en un mismo
78
CARTAS AL DIRECTOR
Fig. 1. Radiografía de tórax.
paciente, argumentándose en este caso la posibilidad de una predisposición individual 5 .
Suele presentarse con disnea aguda, tos y,
ocasionalmente, hemoptisis. En nuestro caso
el paciente presentó tos y discreta disnea. La
gravedad es muy variable, aunque usualmente tiene un pronóstico favorable y suele resolverse en horas, con muy escasas manifestaciones clínicas, por lo que puede pasar
desapercibido. Sin embargo, también puede
ocasionar una muerte súbita inexplicada en
un paciente epiléptico6. Nuestro paciente presentó escasas manifestaciones clínicas, que
contrastaban con la afectación gasométrica y
radiológica. Puede presentarse en dos formas
distintas: la más frecuente, como ocurrió en
nuestro caso, de una forma precoz, en minutos o escasas horas tras el daño neurológico,
o bien, de una forma tardía, una vez pasadas
12 o 72 h. Para el diagnóstico del EPAn es
importante, además del antecedente del daño
del SNC, que no se encuentre evidencia de
aspiración gástrica, infección pulmonar o enfermedad cardíaca o respiratoria previa. En
nuestro paciente, la clínica, la exploración física, la afectación gasométrica, la radiografía
de tórax y el estudio funcional respiratorio
eran concordantes con un edema pulmonar y
existía el antecedente de una crisis epiléptica.
Asimismo, no había antecedente de aspiración gástrica y la evolución radiológica, con
aparición inmediata del infiltrado, los cambios observados en su distribución y la rápida
resolución apoyan el diagnóstico de EPAn en
contra del de una neumonía por aspiración.
Por otra parte, el paciente no tenía antecedentes cardiorrespiratorios y era manifiesta la ausencia de signos de disfunción ventricular izquierda. Respecto al tratamiento, además del
manejo de la causa, y muy ocasionalmente la
necesidad de ventilación mecánica, la rápida
resolución espontánea, en la mayoría de los
casos, justifica una actitud conservadora,
como fue la nuestra.
D. García, A. Pereira y R. Ayerbe
Sección de Neumología. Hospital Juan
Ramón Jiménez. Huelva.
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Broncospasmo y eosinofília
en relación con la administración
de fosinopril
Sr. Director: Los inhibidores de la enzima
de conversión de angiotensina (IECA) son
derivados peptídicos ampliamente utilizados
para el tratamiento de la hipertensión arterial
y de la insuficiencia cardíaca o para la reducción de la morbimortalidad tras un infarto de
miocardio. Entre las reacciones adversas asociadas a este grupo de fármacos se han descrito diversas manifestaciones pulmonares
que, en ocasiones, obligan a retirar el tratamiento, siendo la tos la más frecuente. Otros
efectos más raros son el broncospasmo o el
desarrollo de un síndrome de infiltrados pulmonares y eosinofilia.
El fosinopril es un éster profármaco que
pertenece al grupo farmacológico de los
IECA. Existen estudios que señalan una menor incidencia de reacciones adversas de este
fármaco comparándolo con otros del mismo
grupo' o, incluso, la desaparición de la tos
con el cambio de otro IECA por fosinopril2.
A pesar de su aparente mayor inocuidad, describimos el caso de una paciente que desarrolló un cuadro de broncospasmo y eosinofilia
asociados a la toma de fosinopril.
Mujer de 68 años, con antecedentes de hipertensión arterial, que acudió a urgencias
por un cuadro progresivo de dos semanas de
evolución con disnea y sibilantes. No tenía
antecedentes de enfermedad pulmonar previa. Trabajaba como ama de casa y negaba
hábitos tóxicos o "hobbies". Carecía de antecedentes familiares de asma. Un mes antes
de su ingreso había comenzado tratamiento
con fosinopril a dosis de 10 mg/día. Previamente controlaba su tensión arterial con diuréticos.
La exploración física revelaba cianosis periférica, frecuencia cardíaca 110 lat/min, 32
respiraciones/min, presión arterial 140/90
mmHg y temperatura 36,5 °C. En la auscultación pulmonar destacaban sibilantes bilaterales y espiración alargada. La bioquímica y la
coagulación séricas fueron normales. En el
hemograma había una eosinofilia periférica
del 23% (total 3.800 eosinófilos/mm3), siendo el resto de las series normales. La gasometría arterial basal fue: PaO, 53 mmHg, PaCO,
42 mmHg, pH 7,43 saturación O, 83%, diferencia alveoloarterial de oxígeno 44,5
mmHg. La radiografía de tórax no señaló
condensaciones ni otros hallazgos patológicos. El coprocultivo, el estudio de parásitos
en heces y la serología hidatídica fueron negativos. El "prick" cutáneo a neumoalergenos
fue negativo. La IgE sérica fue 30 U/l. El
"RAST" frente a Aspergillus también fue negativo. La TAC torácica de alta resolución no
presentó hallazgos patológicos.
Durante la hospitalización fue retirado el
fosinopril y se inició tratamiento con oxigenoterapia, broncodilatadores y corticoides. El
broncospasmo cedió gradualmente, y a los
5 días del ingreso se habían normalizado el
hemograma y la gasometría arterial. La paciente fue dada de alta sin reintroducir el fármaco y 2 meses después continuaba asintomática, con estudio funcional respiratorio
normal (FEV, 1,61 1 [84%], FVC 1,92 I
[101%],FEV,/FVC84%).
Las alteraciones pulmonares inducidas por
fármacos pueden presentarse como manifestaciones bronquiales (tos, asma, broncospasmo), parenquimatosas (infiltrados pulmonares, alveolitis difusa fibrosante), de la
vascularización pulmonar (vasculitis) y de la
pleura (pleuritis o fibrosis pleural). La mayoría de las enfermedades pulmonares inducidas por fármacos son reversibles con su retirada, como ocurrió en el caso expuesto, pero
en ocasiones pueden ser irreversibles o incluso progresivas.
Entre las reacciones adversas pulmonares
secundarias a los IECA, la tos es la más habitual, pudiendo aparecer hasta en el 10%3
de los pacientes con los que representa el
75%4 de los casos declarados de tos iatrogénica. Con menor frecuencia aparece el broncospasmo, que puede explicarse por la acumulación pulmonar de bradicinina y
sustancia P, que en condiciones normales
son degradadas por la ECA5. Estas manifestaciones iatrógenas no tienen relación con la
edad, el sexo, la dosis ni los antecedentes
respiratorios de los pacientes6. Pueden aparecer al inicio del tratamiento o bien al cabo
de meses o incluso años3. Los IECA también
se han relacionado con enfermedad parenquimatosa, como el síndrome de infiltrados
pulmonares y eosinofilia 7 . La asociación de
eosinofilia y manifestaciones clínicas pul573
ARCHIVOS DE BRONCONEUMOLOG1A. VOL. 35, NÚM. 1 1 , 1999
monare.s plantea el diagnóstico diferencial
entre las reacciones a fármacos, infecciones
parasitarias y vasculitis pulmonares, como
causas más frecuentes. Puesto que los IECA
se han asociado recientemente a la eosinofília pulmonar, algunos autores piensan que
deberían incluirse en el diagnóstico diferencial de los fármacos capaces de inducir una
neumonía eosinófila 7 .
Como se ha comentado previamente, el fosinopril es un fármaco de la familia de los
IECA que presumiblemente presenta menos
efectos adversos pulmonares. Sin embargo,
describimos la aparición de una eosinofilia,
con broncospasmo grave e insuficiencia respiratoria aguda en una paciente sin antecedentes de enfermedad pulmonar, tras un mes
de tratamiento con fosinopril. Con la retirada
del fármaco y el tratamiento del broncospasmo, el cuadro se resolvió por completo. Destacamos que la paciente no presentó tos per-
574
sistente ni condensaciones pulmonares. Con
la comunicación de nuestro caso, pretendemos ampliar el conocimiento de las reacciones adversas debidas a este grupo de fármacos.
A.B. Gómez, E. Martínez*, y E. Fernández*
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retrospective cohort study. Br J Clin Pharmacol 1995;39:265-270.
7. Benzaquen-Forner H, Doumovo P, Tandjaoui-Lambiotte H, Sullerot A, Mahé C, Bonin
A et al. Hypoxic eosinophilic pneumonia in
two patients treated with ACE inhibitors.
Rev Mal Respir 1998; 15: 804-810.
80
índice de autores
Acereda Ridruejo, A.l., 27
Aguar, M.C., 280, 471
Aguilar, X., 245, 248, 250
Agiistí, A.G.N., 33
Alba García Baquero, P., 411
Alberola, A., 324
Alcaide Megías, J., 267
Alfageme Michavila, I., 357,
367
Alfonso Aguirán, E.R., 379
AIkiza, M.E., 488
Almar, E., 223
Altet Gómez, M.N., 267
Alvarez Gutiérrez, F.J., 317
Álvarez Sala, J.L., 312
Alvarez Sala, R., 242, 305,
507,510,513,571
Ancochea, J., 518
Amelo, C., 339
Antó, J.M., 20, 223
Antolín García, M.T., 302
Aran, X., 440
Arenas Gordillo, M., 329, 539
Arenas Linares, C.J., 9
Arnau, A.,324
Arnedillo Muñoz, A., 60
Arriero, J.M., 422, 464
Ai-rondo, J., 461
Asensio Sánchez, S., 301, 411
Ayerbe, R., 572
Baamonde, C., 334
Badorrey, I., I 13, 219
Ballester, R, 20
Baquero,R, 339
Barbé, R, 33
Barreiro, E., 280
Barros Tizón, J.C., 446
Barrot Cortés, E., 513
Barrueco Perrero, M., 187,
499,535
Batista Hernández, J., 79
Bauza, R, 33
Berruete Ivelti, M., 179
Blanco Alonso, R., 248
Blanco García, J.J., 465
Blanco Orozco, A.l., 257
Blasco, E., 297, 483, 512
Bonet Papell, M.G., 248
Borro, J.M., 97, 129,334,
360
Bosch, M., 33
Bou, R., 488
Boyero Uranga, A., 179
Bravo, C., 334
Bretcha, P., 183
Briones Gómez, A., 299, 455
81
Brito Jardim, J.R., 385
Broquetas, J.M., 280, 440, 471
Buitrago, J., 294
Bustamante, A., 446
Cabeza Sánchez, R., 179
Cabriada, V., 189
Cafarena, J.M., 129
Calatrava, A., 564
Calderón, R.,461
Calderón Osuna, E., 317, 539
Calderón Seoane, E., 194
Callol Sánchez, L.. 395
Calvo,V., 129,297,483
Calvo Bonachera, J., 54, 143
Calvo Macías, C., 525
Cal vo Medina, V., 477, 512
Caminero Luna, J.A., 5
Camino, J., 189
Campo, A., 189,529
Cande] Calderón, M.,412
Cantó, A.,324, 512
Cañizares, M.A., 324
Capote Gil, E, 539
Carballal Regidor, J.M., 410
Carmena Bernal, C., 539
Carreño, M.C., 334
Carrera, M., 33
Carretero Gracia, J.A., 27
Carrión Pareja, J.C., 412
Carrión Valero, E, 39, 51,
145,499,550
Casanova Hernández, C., 79
Casanova Macario, C., 79
Casanova Viudez, J., 417
Casas, E, 446
Cases, E., 108,455,463
Castillo, D., 317
Castillo, J., 435
Castillo, P., 317
Castillo Arévalo, E, 15
Castillo Gómez, J., 202, 275,
317,404
Castro, M., 571
Castro Esnal, E., 179
Cejudo,?., 117
Cervelló, M.A., 560
Chiner, E., 422
Cimas, J.E., 15
Ciscar, M.A,, 560
Cobos, N., 339
Collard, P., 143
Coloma Navarro, R., 55
Colomer, E.J., 245
Conesa Bernal, C., 54
Congregado Loscertales, M.,
9,51
Cordero, P.J., 108, 196,299
Cordero Guevara, J., 208
Córdoba Doña, J.A,, 60
Corominas, J., 143
Cremades, M.J., 167
Cruz Morón, 1., 357, 367
Cuadra, P., 567
Cuesta, C., 71
Cueto Ladrón Guevara, A.,
84, 197
Cueat,E., 179
Dapena Fernández, F.J., 275
Delgado, L., 71
Deu, M., 300
Díaz Cañaveral, L., 513
Díaz Hellín Gude, V., 390
Díaz Lobato, S., 249, 464, 467
Díaz López, J., 51
Díaz Nuevo, G., 299, 465
Diez Pina, J.M., 84, 197
Digon, J., 329
Doménech Ciar, R., 455
Domingo, Ch., 122,428
Domingo, M.L., 233
Domingo Morera, J.A., 51
Doménech, R., 360
Duce, E, 345, 435
Duran Cantolla, J., 100
Duran Tauleria, E., 428
Elias Hernández, M.T, 117,
261,275
Emparanza Knórr, J., 179
Enrique, E., 248
Escudero, C., 446
España, P.P., 446
Esparcía, A., 464
Espinosa, M.J., 518
Estada, J., 334
Fagerstrom, K.O., 229
Félez,M.A.,440,471
Fernández, E., 573
Fernández Berni, J.J., 60
Fernández Fau, L., 1, 152,
159
Fernández Gómez, J.A., 379
Fernández Liesa, J.L, 461
Fernández Vázquez, E., 101
Ferrando, D., 108
Ferrer,A., 122
Ferrer, J., 105
Ferreras Fuente, A.M., 302
Fidalgo, I.,461
Fleming Torrinha, J.A., 71
Elórez Martín, S., 499, 535
Fraj Lázaro, J., 345
Franco, E., 407
Freixinet, J., 140, 144,494
Fuentes, I., 422
Fuentes Pradera, M.A., 407,
513,539
Fullana, J.J., 167,360
Gabriel, R., 152, 159,518
Galán, G., 129,477
Galán González Serna, J.M.,
202
Galbis.J.M.,214
Galdiz, J.B., 529
Galera Mendoza, L., 458
García, B., 560
García, D., 572
García, J.E, 312
García Arroyo, I., 208
García Barajas, S., 390
García Bermejo, P.A., 360
García Díaz, E, 9
García García, E., 525
García González, A., 136
García González, L., 48
García López, E, 334
García Pardo, G., 250
García Peiró, 1., 167
García Polo, C., 357, 367
García Río, E, 242
García Santué, J.L., 100
García Zarza, A,, 297, 483
Gea,J., 143,280,440,471
Gilabert, M.J., 167
Gimeno Peribáñez, M.J., 379
Ginel Cañamaque, A., 257
Girón Arjona, J.C., 9
Gómez, A.B., 573
Gómez Domínguez, E, 275
Gómez Pastrana Duran, D.,
413
Gómez Stern Aguilar, C., 242
Gómez Terreros Caro, F.J.,
242,463
Gómez Terreros Sánchez,
F.J., 395, 507
Goncette, L., 143
González, A., 518
González, C., 312
González Lorenzo, E, 249,
464, 571
González Moraleja, J., 312
González Moya, J.E., 194
González Vázquez Prada, I.,
15
575
ARCHIVOS DE BRONCONEUMOLOGIA. VOL. 35, N U M . 11, 1999
González Vega, J.M., 499
Gregorio, M.A., 233, 379
Grupo Cooperativo
Trasplante, 97
Grupo Español Estudio
Europeo Asma, 223
Grupo Trabajo Tratamiento
Tabaquismo Área
Tabaquismo, 499
Grupo Trasplante Pulmonar
Valencia, 129
Guallar Segarra, J., 287
Guerrero, T, 173
Gutiérrez Vicente, M., 365
López Campos Bodineau,
J.L.,404,510
López Casanova, C., 194
López Encuentra, A., 301
López Espinosa, E, 267
López Mejías, J., 511
López Milena, G., 458
López Prieto, M.D., 413
Lorente, P., 167
Lores Obradors, L., 219
Lorza, J.J., 535
Loscertales, J., 9, 51
Lozano, C., 129
Luque Sánchez, E, 102
Haro Estarriol, M., 55
Hermida Gutiérrez, J.A., 465
Hernández Borge, J., 48
Hernández Gracia, M.C., 79
Hernández Hazañas, M., 367
Hernández Mezquita, M.A.,
Madariaga, B., 379
Maestre, J., 334
Magarolas, R., 245, 248
Maiz, L., 339
Maldonado Díaz Losada, J.,
535
Hernández Ortiz, C., 179
Herrera, J.M., 64
Herrera, M., 379
Hostalet, E, 324
Hoyuela, C., 183
Hurtado Ayuso, J.E., 194, 329
Hussein, M., 140,494
Iriberri, M., 529
Isaba Senosiain, L., 179
Izquierdo, J., 365, 564
Izquierdo Ayuso, G., 9
Izquierdo Elena, J.M., 179
Izquierdo Patrón, M., 55
Jaén, A., 122
Jardí, R., 446
Jiménez, C.A., 152, 159
Jiménez Castro, D., 299, 465
Jiménez Fuentes, M.A., 471
Jiménez Merchán, R., 9, 51
Jiménez Ruiz, C.A., 39, 229,
415,499,535
Juan, G., 512, 560
Lama, R., 334
Larrú Cabrero, E., 390
Larumbe Sola, Y., 27
Laserna Martínez, E., 404
Lecuona Fernández, M., 79
León Jiménez, A., 60, 100
Light, R.W., 105
Llanes Ruiz, E, 202
Llatjós, M., 113
Lloret, T, 560
Llórela, J., 471
López, M.E., 312
López Añalejo, A., 494
576
267
Manresa, E, 435
MarchAyuela, P., 136
Marco, C., 183
Marco, J., 422
Marín, A., 122,428
Marín, J., 20, 560
Marín Ferrer, M.D., 464
Marín Pardo, J., 145, 550
Marinan Gorospe, M., 417
Marrón Fernández, C., 390
Martín, E., 324
Martín Arroyo Caballero,
J.A., 48
Martín Nicolás Serrahima,
J.L., 390
Martín Vivaldi Martínez, E,
101
Martínez, C., 564
Martínez, E., 573
Martínez, G.P, 515
Martínez, J., 435
Martínez, M.A., 108, 567
Martínez, M.T., 446
Martínez Casan, P., 477
Martínez García, M.A., 463
Martínez González Río, J., 470
Martínez Gutiérrez, M.A., 27
Martínez Moratalla, J., 223
Martínez Parra, C., 9
Martínez Pérez, E., 413
Martínez Valverde, A., 525
Masa, J.E, 152, 159
Maté, M., 513
Mateu Navarro, M., 183
Maya Martínez, M.R., 51
Mayayo, E., 245
Mayoralas Alises, S., 249
McNeil, K., 64
Medina Benítez, A., 458
Medina Cruz, M.V, 5
Medrano Peña, J., 379
Melchor R., 363
Mena, M.J., 363
Mendieta, J.M., 461
Merelles, T, 20
Miguel Diez, J., 100,465
Milano Manso, G., 525
Minguella, J., 471
MiraFornés,Y.,413
Miravitlles, M., 152, 159,
173, 446
Moggi Zafferani, V, 192
Molina, J.C., 245
Molins, L., 294
Monedero, M., 329
Monsó,E., 113,219
Montalvá, E., 324
Montemayor Rubio, T, 117,
261,275
Montero Martínez, C., 410
Montserrat Canal, J.M., 100
Morales, P., 97, 334, 339, 360
Morales, R., 329
Morant, R, 129, 334
Morcillo, A., 129,297,477
Morell, E, 334
Moreno Balsalobre, R., 1
Moreno Vega, A.L., 103
Morera, J., 113,564
Mosquera, J.A., 308
MouraSá.J.,71
Muñoz Cabrera, L., 510
Muñoz Lucena,E, 357
Muñoz Méndez, J., 367
Murió, C., 173
Nauffal Manzur, D., 299, 413,
567
Nebreda Mayoral, T, 27
Nicoiau Pastrie, E, 192
Oliva Fernández, C., 79
Orcastegui, J.L., 412
Ormaza, I., 122
Oromí, J., 488
Orozco Levi, M., 280, 440
Ortega, B., 571
Ortega, E, 117
Ortega Herrera, R., 458
Ortega Ruiz, E, 261, 275, 407
Ortiz Saracho, J., 103
Ortiz Tardío, J., 413
Oteo Lozano, M., 390
Otero Candelera, R., 194,
261,329,407
Pablo, A., 334
Padilla, J., 297, 483, 512
Palenciano Ballesteros, L.,
195,362
Pallas, O., 143
Panadero, A., 461
París, E, 129,477,483
Pascal, I., 189, 529
Pascual Lledó, E, 54, 143
Pascual Torramadé, J., 267
Pastor, J., 297, 483
Pastor Ferrer, Y, 194
Payo Losa, E, 195,223,362
Pellicer,C., 167,360
Peñalver, J., 300
Peñai-rubia, M.T, 571
Pereira, A., 223, 572
Pérez, A., 324
Pérez, D., 385
Pérez Antón, J.A., 390
Pérez Frías, J., 339, 525
Pérez Hoyos, S., 20
Pérez Llano, L.A., 248, 361
Pérez Petit, M., 317
Pérez Rodríguez, E., 299, 465
Pérez Ruiz, E., 525
Perpiñá, M., 108, 167, 199,
435,567
Pifarré.R., 113,564
Pijoan Zibizarreta, J.L, 417
Plaza, V, 372
Prados, C., 242, 507, 510
Prats Bardají, M.S., 248
Pueyo, F.J., 214
Pueyo, J., 214
Quesada Rodríguez, L., 525
Rabaza Espigares, M.J., 458
Rami Porta, R., 179
Ramírez, T., 507, 510
Ramis Bisellach, P, 192
Ramón, J.M., 488
Ramón, M., 512, 560
Ramos, E, 97, 129
Ramos, J., 223
Ramos, P, 357
Ramos Pineda, A., 535
Ramos Pinedo, A., 499
Ramos Seisdedos, G., 103
Redondo, E., 140
Remírez Molina, A., 52
Ribas, A., 308
Ribeiro, S.A., 385
Richart, C., 245
Ríos Martín, J.J., 511
Rivas Andrés, J.J., 300
Rivera, M.L., 20
Rodenstein, D.O., 544
Rodrigo Garzón, M., 301
Rodríguez, E, 518
Rodríguez, M., 513
Rodríguez, P, 140, 144
Rodríguez Becerra, E., 202,
404,510
Rodríguez Castro, E, 140, 253
Rodríguez Nieto, M.J., 363
Rodríguez Pascual, L., 208
Rodríguez Roisin, R., 515
82
ÍNDICE DE AUTORES
Rodríguez Suárez, R, 494
Rojas, J.L., 357
Román, A., 334
Romea, S., 488
Romero Plaza, A., 192
Rosado Martín, M., 202
Rosano Romero, A., 60
RoseIl,A., 113,219
Rosillo Fernández, R, 103
Rubiato Aragón, R., 143
Rué.M., 122,428
Ruiz, J., 564
Ruiz,L.A., 189
Ruiz Ávalos, A., 48
Ruiz Borrego, M., 103
Ruiz Manzano, J., 248
Ruiz Pardo, M.L, 499
Ruiz Zafra, J., 84, 102, 197
SáezRoca.G., 101
Sales, G., 97, 129
Salieras Sanmartí, Ll., 267,
488
Saltó, E., 488
Salvatierra, A., 334
Sampablo Lauro, I., 219
Sánchez,H., 117
Sánchez Armengol, A., 539
83
Sánchez Cos Escuín, J., 94
Sánchez Gil, R., 261
Sánchez Gómez, J., 317
Sánchez Navarro, J.M., 257
Sánchez Falencia Ramos, A.,
84,102
Sánchez Riera, H., 261, 275
Sánchez Varilla, J.M., 511
Sanchis, E, 108
Sanchis, J., 372
Sanchis, J.L., 108,455,463
Sancho Chinesta, J., 145
Sans Torres, J., 428
Santana,N., 140, 144,494
Santos, R, 334
Sapage,J.M.,71
Sauleda, J., 33, 280, 440
SauretValet,J.,91
Segú.J.L., 173
Serrano, J., 372
Serrano Iglesias, J.A., 100
Serrano Peña, M.S., 463
Sesma, P., 312
Sierra López, A., 79
Signes Costa, J., 422, 464
Sobradillo, V., 57, 152, 159,
417,435,529
Soilán Cerro, J.L., 361
Solano Reina, S., 499, 535
Solé, A., 196, 334
Soriano, J.B., 20
Soto Campos, G., 317
Sunyer, S., 223
Tarrazona Hervás, V., 97, 129,
477
Tenías, J.M., 20
Terán Santos, J., 208
Tierno Sanquirico, C., 27
Togores, B., 33
Toledo González, J., 390
Toral Marín, J., 117
Torné,;.,571
Torre, W., 214
Torres Cansino, M., 257
Torres Luna, A., 79
Vellisco García, A., 317
Veloso, S., 250
Ventura Huañe, I., 179
Vera, R, 196
VereaHernandeo.H.,410
Veres Racamonde, A., 361
Vicente, R., 97, 129
Vidal, G., 294
Vidal, R., 446
Viejo, J.L., 152, 159,435
Villamor León, J., 242, 305,
463,507
Villasante, C., 152, 159,435
Villena.V, 149,411
Wallwork, J., 64
Wells, R, 64
Weynand, B.,143
Winck,J.C.,71
Ussetti, P, 334
Yagüe Zapatero, E., 103
Valencia, A., 435
Vara Cuadrado, R, 147
Várela, A., 334
Vaya, A., 567
Vázquez, C., 339
Vega Gómez, A., 195, 362
Zabala López, S., 52
Zalacain, R., 189
Zuazua Verde, RL, 417
Zugasti García, K., 179
índice de materias
Absceso cerebral, 407
- pulmonar, 360
Ácido nítrico, 145
Adenocarcinoma colon, 52
Adenosindesaminasa normal, 250
Amiloidosis primaria, 464
Amplificación genética, 79
Aneurisma aórtico, 511
- arteriosclerótico gigante, 458
Apnea postoperatoria, 412
Archivos Bronconeumología, 287
Asma, 122, 167,248,435,529
- bronquial, 308
- estudio Europeo, 223
- evitación alergénica, 345
- factores pronósticos, 372
Aspergilosis pulmonar, 197
-- invasiva, 513
Azoospermia primaria, 510
Bambuterol, 412
Broncospasmo, 573
- paradójico, 51
Bronquiolitis obliterante, 55
- - neumonía organizada, 301
- - - organizada, enfermedad Crohn, 411
Bronquitis crónica, 122
- - tratamiento, 173
Calidad vida, I 17, 261,428
Cámara pleural residual, 294
Cáncer colorrectal, 183
- pulmón, 512
- - diagnóstico precoz, 395
- - tratamiento, 470
Carcinoma adenoide quístico, 257
- broncogénico, 297, 301, 483
- broncopulmonar, 94
Chronic Respiratory Disease
Questionnaire, 428
Ciclofosfamida, 196
Cirugía videotoracoscópica, 477, 494
Clasificación TNM, 94
Conductancia específica (SGaw), 195
Consentimiento informado, 367
Consumo tabaco, 229, 488
Corticoides inhalados, 365
Crisis epiléptica, 572
Criterios clasificación, 248
- diagnósticos, 248
Cuerpos asbesto, 113
Déficit alfa-1 -antitripsina, 446
Densidad capilar, 471
Derivación ventriculoperitoneal, 249
578
Derrame pleural, 249, 464
--diagnóstico, 149
- - metaneumónico, 108
Deshabituación tabáquica, 415
Diagnóstico imagen, 233
Dióxido nitrógeno, 101
Discinesia ciliar primaria, 510
Disnea, 261
Diuréticos, 248
Docencia, 305
Hipercoagulabilidad patológica. 329
Hipoglucemia, 102
Hipoxemia arterial, 515
Edema pulmonar, 101, 194, 513
- - neurogénico, 572
Eficiencia asistencia! neumológica, 202
Embolia pulmonar, 464
Embolismo pulmonar masivo, 413
Enfermedad pulmonar obstructiva
crónica, 539
- - - crónica, reingresos, 465
- tromboembólica venosa, 329
Enfisema congénito, 446
Engrosamiento pleural, 108
EPOC, 152
- trasplante pulmonar, 334
- tratamiento, 57, 173
Esclerosis lateral amiotrófica, 48
Estadificación cáncer, 390
Exploración quirúrgica, 390
Leiomiomatosis pulmonar benigna, 564
Liposarcoma mediastínico, 144, 189
Factor V Leiden, 413
Fibrobroncoscopia, 525
Fibrosis pulmonar idiopática, 363, 404,
510
- quística, 275, 339
Fiebre Q, 299
Fisioterapia respiratoria, 275
Fístula arteriovenosa pulmonar familiar,
407
- colopleural, 52
Fosinopril, 573
Fuga aérea persistente, 294
Función diafragmática, 280
Gestión medicina, 544
Granulomatosis Wegener, 100
Hábito tabáquico, 219
Hemoptisis amenazante, 379
- coital, 463
Hemosiderosis pulmonar idiopática, 507
Heridas torácicas, 84
Hidatídosis pulmonar bilateral, 300
Hidroneumotórax secundario, 360
Hidrotórax tardío, 143
IBERPOC, 159
Infecciones respiratorias, 510
Insuficiencia respiratoria aguda. 560
Internet, I
Invasión diafragmática, 297
Melanoma maligno. 455
Mesotelioma fibroso, 143
--pleural, 102
Metástasis pulmonares, 183,455
Miastenia grave, 5, 9
Micobacterias ambientales, 5
Mieloma múltiple, 54
Miopatía periférica, 143
Músculo intercostal externo, 471
Músculos periféricos, I 17
— respiratorios, 440
M\cohacteriiim kansusii, 410
Nebulizador nasal nicotina, 535
Neoplasia primaria múltiple pulmonar
sincrónica, 245
Neumoconiosis, 103
Neumología, 305, 467
Neumonectomía, 197,512
Neumonía adquirida comunidad, 27
- necrotizante, 511
- varicelosa, 357, 465
Neumonías, 312
- adquiridas, normativas, 253
- - tratamiento, 253
Neumotorax bilateral, 363
- espontáneo idiopático, 179
Nodulos pulmonares solitarios, 214
Obstrucción flujo aéreo, 122
Osteólisis costal, 458
Oxigenoterapia domiciliaria, 33
- líquida, 60
Pacientes asmáticos, 435
Papilomatosis pulmonar, 299
- traqueal, 299
Patrón miliar, 55
Pericardiectomía, 512
84
Í N D I C E DE M A T E R I A S
Pickwick, 9 1 , 5 1 1
Pleuritis tuberculosa, 105
Plinio,91,511
Población asmática, 518
Presión positiva, 208
Prótesis endobronquial, 360
Publicidad deshonesta, 187
Quilotórax, 571
Quiste hidatídico, 51
Reducción volumen, 512
Registro Nacional, 446
Remodelado vías aéreas asma, 199
Ritodrina, 513
Seudohemoptisis, 194
Seudoquilotórax tuberculoso, 250
Sevoflurano, 194
85
Síndrome apnea obstructiva sueno, 208,
539
- apneas-hipoapneas durante sueño,
tratamiento, 100
- hiperestimulación ovárica, 192
- Kartagener, 242
- vena cava superior. 461
- Young, 361
Suberosis, 71
Succinilcolina, 412
Tabaquismo, 385, 535
- escolar, 317
- pasivo, 39
Técnica inhalación, 15
Test provocación bronquial inespecífíca,
362
- somnolencia Epworth, 422
Timomas, 140, 324
Tomografía emisión positrones, 103
Toracotomía anterior transesternal, 300
Toxicidad pulmonar, 145, 196
- - fármacos, 550
Transfusión perioperatoria, 417
Trasplante bipulmonar secuencia!, 129
- pulmonar, 64
- unipulmonar, 97
Tratamiento directamente observado
tuberculosis, 267
- tabaquismo, 499
Trombosis venosa profunda, embolia, 567
Tronco cerebral, 560
Tuberculosis, enfermedad pulmonar, 302
- epidemiología, 136
- pulmonar multirresistente, 413
Tumor células pequeñas pulmón, 103
- neuroectodérmico, 571
Urgencias hospitalarias, 20
VEMS, 195
Videotoracoscopia, 214
579
AB3DVOSDE
BMMIMIOGIA
Órgano Oficial de la Sociedad Española
de Neumología y Cirugía Torácica SEPAR
Volumen 35, Suplemento 2, Mayo 1999
Índice de Autores
XXXII Congreso Nacional de la Sociedad
Española de Neumología y Cirugía Torácica
Barcelona, 15-18 de mayo de 1999
Fe de errores
Por un error informático, el Índice de Autores de este número se ha reproducido incompleto.
Repetimos este Índice en forma de separata para subsanar el error.
Igualmente por error figura como sede del Congreso Madrid, cuando la sede del mismo es Barcelona.
índice de autores
Abad, J., 2, 109
Abad Santamaría, N., 116
Aba], J., 48
Abejón, D., 91,92, 93
Abellán Martínez, M.C., 21
Abilleira, S., 247
Abós.R.. 15
Abreu, J., 48, 70
Acilona, V., 232
Acosta.O., 18, 114
Acosta González, C., 97
Adrián, M.J., 235
Afonso, O., 44, 50
Aguar, M.C., 50, 70
Agüero, R., 49
Aguilar, J., 36
Aguilar, M., 32
Aguilar, X., 12
Aguilera, J.M., 231, 232, 233, 248
Aguirre, I., 90
Aguirre, J.J., 241
Aguirrebengoa, K., 47, 100
Agustí,C.,31,36,46,54,59,65
AgustíG.N.,A., 1 , 3 , 5 , 8 , 2 1
Agustín. B.D., 94
Aicart, M.D., 20
Aizpuru, P., 24
Alamar, J., 4
Alarcón, A., 53, 54
Alba, P., 24
Albarracín, A., 82
Albiach, J.M., 28, 90
Alcaide, J., 44
Alcántara, R., 33
Alcázar, J., 19, 33, 53, 55
Alcázar,?., 19,53,55
Alegre, M., 251
Alemani, M., 246, 253
Alemany, M., 235, 245, 253,
254,255
Alemany Rodríguez, M.J., 115
Alfageme Michavila, 1., 56
Alfonso, E.R., 33, 37
AlgarAlgar,J.,69,76,91,94
Alix, A., 32, 78
Almar, E., 80
Almonacid, C., 59, 60, 82, 83,
88, 89
Alonso, E., 69,114
Alonso, G., 75
Alonso, J., 1, 10, 12
Alonso, M., 18, 19,49,53,244
Alonso, M.A., 67
Alonso, S., 60, 67, 82, 83, 88, 89
Alonso Álvarez, M.L., 24
Alonso Mediavilla, C., 24
AIsina.J., 109
Altet, M.N., 44
Altuzarra Corral, A., 248
Álvarez, A., 48
130
Álvarez, F., 67
Álvarez, L., 95
Álvarez, M., 70, 73, 246
Álvarez, M.R., 32
Álvarez,R., 235
Álvarez Gutiérrez, F.J., 3, 54, 88,
89
Álvarez Kindelán, A., 69, 76, 91,
, 94
Álvarez Llaneza, E., 46
Álvarez Sabín, J., 247
Álvarez Sala, R., 40, 104. 105,
110
Alvaro Álvarez, D., 62, 105, 110
Alves, C., 46
Amaro, A., 2
Amilibia, J., 27
Anciones, B., 244
Ancochea, J., 59, 60, 61, 67, 73,
82,83, 104, 106
Andreo,F.,30,41
Andrés, I., 45
Andrés, M.T., 235
Andueza Orduna, J., 53, 55
Aneiros, A., 238, 247, 252
Angrill, J., 46, 54
Amelo, C., 104
Antó, J.M., 3, 5, 80, 96
Antolín García, M.T., 80, 83
Antón, A., 14, 16, 26
Antona.J.M., 18,25
Antuñana, J.M., 83, 84
Aracil.C., 29,41
Aragón, A.,87
Aragoneses, F.G., 75
Aramendia, J.M., 75
Arancibia, F.,6
Aranda, 1., 113
Arbizu,J.,251
Arbizu,T., 232
Arboix, A., 24
Arcaya, J., 250
Arenas Gordillo, M., 81
Arenas Linares, C., 35, 77
Arévalo, M., 16, 80
Ariño, 1., 33
Aristizábal, D., 20, 26
Aristu, J., 75
Arjona,A.,231,248,250
Armengol, M., 34
Armengol, S., 81
Arnal, C., 247
Arnau Obrer, A., 78
Arnedillo, A., 36
Arpa, J., 241,243
Arrabal, R., 70, 73, 79
Arranz, M.L, 94
Arribas, J., 63
Arriero, J.M., 14, 15,22
Arroyo, R., 244
Artalejo, A.L., 30, 78
Arzola, M., 79
Asensio, O., 31
Aspa, J., 43, 45, 55
Astudillo, J., 74
Asunción Escolar, M.A., 109
Atance, J.C., 82, 83
Atxotegi, V., 57
Ausina,V.,47,50,51,98
Aviles, M.J.,32, 81
Avisbal.N., 19,33
Ayarra, J., 36, 77
Ayerbe García, R., 36, 58
Ayllón, E., 61
Aymerich, N., 234
Ayuso, M.C., 36
Ayuso, T., 234,243
Ayuso Peralta, L., 240
Baamonde Laborda, C., 69, 76,
91,94
Badia, J.R., 6, 97, 22, 25
Badia, R., 23
Badorrey,M.I.,29,41,47
Baiges, J., 236
Baldó, X., 9, 29, 40, 74
Balibrea, A.J., 72
Ballabriga, J., 256
Ballester,E.,3,22,23,31, 102
Balsalobre Aznar,., 233
Balust,J., 101
Bango, A., 67
Baranda, F., 57
Barbé, F., 3, 21
Barbeito, L., 55
Barbera, J.A., 1,6,9, 10,59,65,
96, 101,102
Barbeta, J., 23
Barcena, I., 47, 99, 100
Barcenilla, B., 240
Barcia Salorio, J., 249
Bardagi, S., 3
Baré, M.L., 68
Barquero, M.S., 250
Barranco, L.C.. 7, 71
Barreiro, E., 5, 10,65
Barreiros, E., 111
Barrios, I., 104
Barrón, J., 47
Barroso, E., 72, 107, 113
Barrot.E., 15
Barrueco, M., 84, 86, 87, 90
Basart, E., 236
Bastida, M.T., 54
Batista, J.J., 18. 114
Batle, S., 5
Batlle, J., 255
Bauer, T.T., 6, 54, 57
Bechich, S., 24
Belda,J., 16,29,40,74
Belenguer Aparicio, J.L., 66
Bello, M.D., 114
Belloch,A.,59,61,66
Bengoechea, O., 70
Benito, J., 235, 245, 253
Benito, N., 46
Benito León, J., 233, 238, 241,
246,253
Berbel, A., 233, 235, 237, 238.
241,246,252,253,255
Berbel García, A., 254
Berciano, J., 250
Bereciartua, E., 47
Bermejo Pareja, F., 252
Bernabeu,R., 110
Bernal Rosique, M.S., 17
Berrojalbiz, A., 57
Bilbao, T., 45
Blanc, A., 99
Blanca, C.P., 103
Blanca, M., 242
Blanco, J., 48, 85
Blanco, L., 7
Blanco, M., 48, 55, 69, 114
Blanco, M.L., 7
Blanco Aparicio, M., 66, 114
Blanco Orozco, A., 35
Blanquer, J., 43
Blanquer, R., 12,51
Blanquer Olivas. R., 29, 90
Blasco, D., 78
Blasco, M., 43
Blasco, M.L., 16
Blasco Armengod, E., 77
Blesa, E., 106
Blesa, R., 246
Bofill, J.M., 48
Bolarín López, J., 21
Bolívar, I., 3
Bolos, C., 7, 71
Bonet,G.,41,47
Bonfill.X.,41
Borderías, L., 52
Bordes, V., 249
Borro, J.M.,91
Bosch,J.,81
Bosque, M., 31
Botebol Benhamou, G., 2, 21
Botella, J., 23
Boto Bueis, A., 58
Bravo, C., 91,92, 93
Bravo, P., 94
Bravo Bravo, J.L., 32
Bravo Santervás, J.M., 94
Bretón Lesmes, I., 4
Briones, A., 58, 65, 106
Briones, M.. 43
Briones Gómez. A.. 38, 101
Briz, E., 49, 53
ÍNDICE DE AUTORES
Broquetas, J., I, 7, 65
Broquetas, J.M., 7, 12, 71
Brotons Brotons, B.. 66
Bruet, M., 92
Brufal,M.,39,71
Brugal, M.T., 44
Buendía, B., 55
Buendía, J., 11
Buendia, M.J., 11
Buendfa, R.M.J., 8
Bueno, M.J.. 96
Bugarin, R., 238
Bugés.J.,54,81
Buitrago, J., 7, 74
Bujalance, J., 19,33,53,55
Bujanda, M., 234
Burgos, F., 65, 96
Burgos, P., 114
Burgués, C., 39,71,98
Busquéis, X., 1,5, 8
Cabadés, F., 78
Caballero, P., 73
Cabanela, D., 57
Cabello, M., 49
Cabezas, C., 238, 239
Cabezas, O., 1
Cabrera, P., 44, 50, 73
Cabrera Navarro, P., 17, 18, 107
Cabriada, V., 8, 27, 47, 52, 102,
Cacabelos, P., 238, 239, 245,
247,252
Cacho, J., 250
Cadenas, A., 28, 30
Cadenas Álvarez, A., 42, 106
Calar, N., 98, 99
Calatrava, A., 51
Calderón Osuna, E., 3, 54, 88, 89
Callejas, M.A., 29, 40, 74
Callejo, M.A., 69, 114
Callen, M., 109
Callol, L., 40
Galopa, M., 245
Calpena, M.. 99
Calvo,:., 115
Calvo, J.M.,241
Calvo, V., 41, 91
Calvo Bonachera, J., 17
Calvo Medina, V., 77
Calzada, M.D., 20
Camacho.A.,234,240,251,
253,255
Camarena, J.J., 51
Camargo, R., 33
Caminero, J.A., 44, 50
Camino, J., 111
Campo, A., 8, 10,45,47,84,
102,111
Campo, F., 25, 69, 114
Campos, S., 236
Campos Herrero, M.L, 44, 50
Canalís, E., 9, 29, 40, 74
Cañas, I., 20
Candela, A., 72
Canela, M., 92
Canela Cardona, M., 31
Cañete, C., 62
Cano, S., 22
Cano Gómez, S., 21
Cañón, J., 38
Cantó Armengod, A., 78
Cantón, R., 236
Capelastegui, A., 49, 50
Capitán, A., 98
Capote, F., 22, 23
Capote Gil. F., 2, 21
Carascal, C., 25
Carazo, L., 46
Carballal, J., 49, 57, 69, 114
Carballal Regidor, J.M., 39
Carballo, M.J., 88
Carbó,R.,51
Cardona, P.J., 50
Carmena, C., 22
Carmena, M.A., I , 7
Carmona Bernal, C., 2, 21
Carneado, J., 252
Carpió, V., 101
Carpió Muñoz, V., 81
Carpizo.R., 18, 19
Carrascosa, I., 8, I I I
Carreño, C., 94
Carreño, M., 93, 101
Carreño, M.C., 35, 92
Carretero, J.L., 69, 114
Carrillo Arias, F., 14
Carrillo Padilla, F., 243, 255
Carrión, F., 40
Carrión, M., 31
Carrión, M.T., 59
Carrizo, S.J., 12
Carvajal, A.F., 30
Casado, A., 232
Casado, M.E., 13,80, 106
Casal, M., 34
Casáis, C., 95
Casan, P., 96, 98, 99, 109, 1 1 1
Casanova, M.C., 114
Casanova Hernández, C., 18
Casanova Macario, C., 18
Casanova Viudez, J., 83
Casas, I., 47
Cascante, J.A., 46
Cascante Rodrigo, J.A., 94
Cascón, A., 72
Cases, E., 106
Cases Viedma, E., 38
Casimiro, E., 103
Casolivé, V., 15
Cassini.L., 115
Cassini, L.F., 20, 57, 82
Castañar, A., 1 8 , 2 5 , 3 4 , 8 9
Castañón, C., 26
Castaños, M.L., 81
Castedo, E., 69, 76
Castejón, 1., 69
Castelao, J., 60, 67
Castelao Naval, J., 14
Castell, E., 55
Castella,J.,39,71,98
Castellanos, J.M.,237
Castells,E., 19,33,53
Castillo, D., 89
Castillo, J., 1,242
Castillo, M.J., 32
Castillo, P., 88
Castillo Diéguez Adame, P., 89
Castillo Gómez, J., 3, 21, 28, 31,
32,37,38,39,54,61,88,89
Castillo Olivares, J.L., 95
Castillo Otero, D., 3, 54, 88
Castillón, G., 90
Castro, A., 242, 245
Castro, F.J., 72, 84, 90
Castro, J., 77
Catalán, M., 29, 40. 74
Caylá, J.A., 44, 52
Cebrián, J.J., 79, 104
Cebrian García, J.J., 104
Cejudo, P., 1
Celis, R., 54
Celli.B., 12
Celorrio,N., 14, 15,84
Centelles, M., 74
Cerda, R.,56
Ceresuela, L., 62
Cerezo Madueño, F., 69, 76, 91
Cervera.A., 12
Cervera,C.,241
Cervera Juan, A., 29
Chacón, J., 246
Checa, J.M., 34
Chic, S., 84
Chillón, M.J.,35, 40
Chinchón, I., 240
Chiner.E., 14, 15,22
Chiva, L.M., 75
Cienfuegos Agustín, M.L, 13
Cifrián, J.M., 18, 19
Ciruelos, E., 57
Cisneros, C., 59, 88, 89, 106
Clavería, L.E., 238, 239, 256
Clemente, L., 87
Cobiella, J., 69, 76
Codina, A.,241
Codina, E., 98, 99, 111
Codina Jane, C., 53
Colas, C., 63
Coll, P., 39, 54
Coloma Navarro, R., 80
Comet, R., 68
Compte.L., 15,23,56,58,59,
60, 65, 66, 67, 96
Conde, A., 63
Conget,F., 107
Congregado Loscertales, M., 6,
35,77
Contessotto, C., 32
Contreras, M.A., 249
Cordero, P., 25, 43, 44
Cordero, P.J., 81, 106
Cordero Guevara, J., 24
Cordero Rodríguez, P.J., 38
Córdoba, M., 32, 39, 75
Cordovilla, R., 72, 86, 87
Cornudella, R., 37
Corrales, M., 26
Cortada, A., 102
Cortés, C.M., 103
Costán, J., 63
Costell,J.E.,81
Cremades, M.J., 43
Cruz,G., 57
Cruz, J.L., 79
Cruz, M.J., 48, 63, 113
Cruz Martínez, A., 241, 243
Cruz Morón, I., 56
Cuadra, P., 43
Cuadra García, P., 38
Cuadrado, N., 252
Cuaresma, J., 36, 77
Guanero, E., 231, 232, 233, 239,
248
Cubillo, J.M., 11
Cucurull. J., 236
Cuenca. E., 26
Cueto Ladrón Guevara, A., 76
Curull.V.,7,65,71
Czaika.G., 10
Dambrava, P., 12
Danés, C., 46
Dapena, D., 242
Dapena, M.D.,238
Delgado, F., 22
Delgado, G., 234
Delgado, J.M., 28
Delgado, M., 20, 57, 115
Díaz, F., 50, 73, 235
Díaz, G., 30
Díaz, J.,4
Díaz, J.R., 20
Díaz Atauri, M.J., 13,24,80
Díaz Cabanela, D., 49
Díaz Cañaveral, L., 28, 31, 39
Díaz Hellín Gude, V., 78
Díaz Lobato, S., 62, 104
Díaz López, F., 17
Díaz Nuevo, G., 28, 42, 106
Díaz Otero, F., 243
Diego, A.,23, 54, 58, 59, 61, 65,
66, 67, 88, 96
Diego, C., 67
Diego, J., 252
Diego Damiá, A., 60
Diego Fernández, R.M., 98
Diez, F., 57, 82, 115
Diez, I., 52
Diez, L.F., 20
Diez, R., 49
Disdier C., 25, 70
Disdier Vicente, C., 71
Doménech, R., 15
Domingo, CH., 7, 31,56, 68
Domingo, J., 236
Domínguez, J,, 47
Domínguez, J.R., 96
Domínguez, M., 250
Domínguez Reboiras, S., 38
Drakulovic, M.B., 57
Duarte, J., 238, 239, 256
Duce, F., 63
Dueñas, Y., 45,108
Dueñas Pareja, Y., 17
Duran, C., 241
Duran, J,, 24, 27
Echave Sustaeta, J., 13, 24, 80,
106
Echazarreta, A.L., 59, 65
Echebarria, S.G., 242, 249
Egido, J.A., 235
Eguía,M., 15
Eguia,P., 100,99
Elias Hernández, M.T., 61
Encabo Montiño, A., 1 1 1
Escalante, C., 99, 100
Escamilla, F., 240, 244, 247
Escamilla Sevilla, F., 248
Escarrabill, J., 14, 15,84
Escobar, H., 104
Escobar, I., 74
Escobar, J., 115
Escobar, J.A., 28, 88, 90
131
A R C H I V O S DE BRONCONEUMOLOGÍA. VOL. 35, SUPLEMENTO 2, 1999
Escolar Castellón, J.D., 109
Escribano, L., 94
Escudero, C.,46
España, P., 50
Espin, E., 34
Espinal, J.B., 252
Espino, A., 256
Espino, R., 231,250
Espinosa Monteros, M.J., 59, 60,
61,67,73
Estada, J., 35, 93, 94, 101
Esteban, J., 15
Esteve, M., 47
Estirado, C., 17,24,27
Estrada, G., 30
Ewig, S., 9
Faba. O., 246
Fabra, J., 58, 64
Fabra, J.M., 64
Parré, A., 14
Parré, R., 22, 23, 25
Farrero.E., 14, 15,84
Feijoo Carnero, C., 77
Feixas, T., 98, 99
Félez.M., 1,7, 12,65
Fernández, A.. 6, 19, 25, 27, 70,
97
Fernández, A.J., 19
Fernández, C., 16.72,107,235
Fernández, D., 240
Fernández, E., 20
Fernández, F., 2
Fernández, J., 33
Fernández, J.A., 33, 37
Fernández, J.L., 72, 79
Fernández, L., 26
Fernández, M., 247
Fernández, M.D., 247
Fernández, M.F., 244
Fernández, M.J., 26
Fernández, O., 74, 232, 239,242
Fernández, R., 48,70
Fernández, S., 18, 19
Fernández Barreiro, A., 249
Fernández Bedoya, A., 27
Fernández Berni, J.J., 36
Fernández Bolaños, R., 233
Fernández Borque, J., 113
Fernández Crehuet, N., 97
Fernández Fabrellas, E., 29, 40
Fernández Fau, L., 35, 37, 38
Fernández Fernández, M., 248
Fernández Infante, B., 49, 53
Fernández Lorente, F., 241
Fernández Martínez Septiem, C.,
24
Fernández Morata, J.C., 64
Fernández Ordóñez, R., 256
Fernández Pérez, M.D., 244, 248
Fernández Pérez, M.L., 114
Fernández Rodríguez, A., 71
Fernández Rozas, S., 49
Fernández Sola, A., 102
Ferrando, D., 43, 44, 81,96
Ferrando, M.C., 49
Ferreiro, M., 93, 101
Ferreiro, M.J., 35, 92, 94
Ferrer, A., 10, 12,48,93, 1 1 1
Ferrer, I., 245, 252
Ferrer, J., 13,40
132
Ferrer, M., 6, 23, 57
Perreras Fuente, A.M., 80, 83
Perrero, M., 52, 238, 239, 256
Ferris, G., 4
Fidalgo, J., 74
Figuerola, A., 236
Figuerola, J.A., 107
Filella, X., 9
Findiey, L., 3
Fiz.J.A.,2,65, 109
Flandes,J.,29,38,41,45
Floriach, C., 235, 245
Floriach.M.,251,253,255
Floriach Robert, M., 246, 253
Fogué, L., 94
Polqué Gómez, E., 75
Fontán, I.. 57
Fontán, L., 39, 49
Pomas, C., 6, 97
Forniés, E., 43, 45, 55, 106
Fort. J.M., 34
Fraga P.. 101,93
Fragoso, M., 252
Framis, D., 44
Francisco, G., 30, 106
Franco, J., 51
Franco Serrano, J., 90
Freixinet. J., 30, 76, 78, 107, 115
Frutos, J., 25, 114
Frutos.J.F., 69
Fuente, S.. 43, 45, 55. 59, 60, 61,
67,73.88,89, 106
Fuentes, F., 18,25.34,89
Fuentes,!., 14, 15,22
Fuentes, M., 58, 64
Fuentes, M.A., 22, 23
Fuentes Pradera, M.A., 21
Gabriel, R., 236, 252
Gahete,C.,241
Galán, J., 233, 248
Galán, L., 234, 238, 240, 245,
246,251,254
Galán Dávila, L., 253
Galán Gil, G., 41
Galarza, A., 52
Galbis, J., 75
Galbis, J.M., 74
Gáldiz, B., 8
Gáldiz.J.B., 10, 1 1 1
Galdós Tangüis, H., 44, 52
Galed, 1., 34
Galí, N., 47
Gallardo Carrasco, J., 14
Gallardo Vigil, M.A., 86
Gallego, B., 12
Gallego, J., 234
Gallego, V., 28, 90, 115
Gamboa, F., 51
Camero, M.A., 232
Gámez.C.,251
Gamez,J.,241
Gámez, P., 35, 69, 76, 93, 95
Gando, J., 94
García, A.,48, 91
García, E., 23, 39
García, F., 46
García, G., 59, 65
García, I., 44
García, J., 83, 108
García, J.J., 29, 41,45
García, J.M., 79, 104
García, M., 73. 98
García, M.D.. 98
García, M.L., 26
García, M.T., 238. 239, 256
García, P., 23
García, R., 52, 107,250
García, T., 240. 244, 247
García Alonso, M., 72
García Aymerich, J.. 5
García Barajas, S., 78
García Bunguer, B., 240
García Cabrera, M., 17, 18, 107
García Casa, O., 66
García Cosío, F.B.. 13
García Díaz, F., 35, 77
García Eróles. L., 24
García Fernández, A., 32
García Foncillas, J., 251
García Fontán, E., 75
García García, J.E., 104
García Jiménez, D., 58
García Jiménez, J.A., 36
García Jiménez, J.M., 104
García López, J., 17
García López, P., 2, 21
García March, G., 249
García Medina, J., 34
García Miguel, M., 98
García Morales. 1.. 234, 237,
238,240,245,251,253,254
García Moreno, J.M., 232, 246
García Olalla, P., 44. 52
García Pérez, J., 20, 82, 83
García Peris, P., 4
García Planells, J., 243
García Puche, M.J., 81
García Quero, C., 110
García Rayo, S., 74
García Río, F., 62, 104, 110
García Salmones. M., 11, 38, 94
García Sánchez, F., 97
García Solis, D., 37
García Talayera, I., 18, 114
García Zarza, A., 77
Garfias, M., 57
Garmendia, A., 109
Garrapiz, J., 52
Garrido, A., 97
Garrido, E., 86, 87
Garrido, M.,7,71
Garrigues, V., 65
Gascón, J.M., 12
Gasía Rocha, R., 109
Gaspar, M.. 99
Gatell, J.M., 46
Gaudó, J., 38, 94
Gaudó Navarro, J., 11
Gavaldá.J.,91,93
Cávela, E., 23
Gavela.J.E., 102
Gea,J.,7, 10, 12,65, 1 1 1 , 1
Gil, D., 30, 42
Gil, E., 236
Gil,J., 113
Gil, L., 60, 67
Gil, M., 96
Gil Fortuno, F., 50
Gil Zarzosa, L.F., 62
Giménez, E., 253
Giménez, I., 81
Gimeno, A., 89
Gimeno, M.J., 33, 37
Gimferrer,J.M.,29,40,74
Giner,J.,96,99, 109
Giró, E., 14
Girón, R., 45, 82, 83, 104, 106
Girón Arjona, J.C., 35
Gisbert, R., 9
Gispert, X., 62
Gispert Nicoiau, F.J., 86
Godoy, R., 8
Golpe, R., 18, 19,49,53
Gómez, A., 45, 57, 72, 84, 102
Gómez, E., 16
Gómez, F., 72, 77
Gómez, F.J., 92
Gómez, G., 30
Gómez, I., 104
Gómez, J.F., 93
Gómez, J.M., 36
Gómez, M., 29, 41,45, 108
Gómez, M.T., 18
Gómez Camello, A., 248
Gómez Carrera, L., 62
Gómez Entrena, M., 36
Gómez Escalonilla, C., 240, 251,
253,254
Gómez Escalonilla, C.L, 253,
254,255
Gómez Izquierdo, L., 32
Gómez Mendieta, M.A., 62, 104,
110
Gómez Nieto, J., 91
Gómez Rosado, J.C., 36, 77
Gómez Santos, D., 116
Gómez Terreros Caro, J., 62, 104
Gómez Terreros, F.J., 35, 40
Goñi, J., 2
González, A., 59,60, 61,67
González, C., 250
González, E., 12, 102
González, F., 50, 62, 105, 110
González, G., 80
González, I., 48
González, I.J., 70
González, J., 2. 9, 29, 46. 54, 74
González, J.A., 249
González, J.L., 235
González, L., 26
González, M., 98, 99
González, M.A., 73
González, M.C.. 4
González, M.G., 16
González, M.T., 84, 90
González, S., 88, 90
González, V., 110
González Buitrago, J.M., 250
González Constan, E., 29
González Delgado, F.J., 243, 255
González Gómez, A., 80
González Mangado, N., 26, 111,
114
González Molina, A., 106
González Ruiz, J.M., 72, 84
González Suso, J.M., 1, 10
Gorordo, I., 49, 50
Gorostiza, A.. 8
Gracia, J.. 48
Granda, J.L, 28, 88, 90. 115
Grande, M.A.. 246
Grassino, A., 10
Graus, F., 244
Grávalos Guzmán, J., 36
ÍNDICE DE AUTORES
Gregorio, M.A., 33, 37
Grupo Estudio Carcinoma
Broncogénico, 72
Grupo Estudio Carcinoma
Broncopulmonar, 71
Grupo Estudio Nedices, 252
Grupo Trabajo Neumomadrid
Fibrosis Quística, 105
Grupo Trasplante Pulmonar. 94
Guallar, J., 20
Gíiell.R., 10, 14, 16,97, 111
Guerra, J.M., 24
Guerrero, M., 242
Guerrero, P., 238, 239, 256
Guerrero, R., 242
Guerrero, T., 9
Guillaumet, B., 255
Guillen, D., 90
Guillen, M., 234
Guillermo Rodríguez, M.L., 31
Gullón, J.A., 48, 70
Gutiérrez, M., 67
Gutiérrez, T., 28, 88, 90, 115
Gutiérrez Maire Richard, E., 80,
83
Hamad, I., 48, 92. 102
Haro, J., 64
Haro,M., 16,28,42,56
Haro Estarriol, M., 80
Hayot.M., 10
Henry,B., 105
Hernández, A., 12,47,98
Hernández, C., 6, 48, 97
Hernández, D., 56
Hernández, G., 104
Hernández, J.M., 25
Hernández, L., 22, 3, 23, 25,
107,113
Hernández, M.A., 242
Hernández, M.C., 70
Hernández, N.,10
Hernández Flix, S., 13
Hernández Gracia, M.C., 18
Hernández Martínez, J., 21, 66
Hernández Mezquita, M.A., 86,
87,90
Hernández Rey, I., 86
Hernández Rodríguez, H., 32
Hernández Valle, M., 71
Hernando, F., 72
Herrera, A., 28, 88, 90
Herrera Rosa, A., 115
Herrero, J., 249
Herrero, M.T., 6, 97
Hervás, M., 232, 239
Hidalgo, M., 58
Homs, A., 65
Huerta, M., 236
Huertas Cifredo, M., 36
Hurtado Ayuso, J.E., 101
Hussein, M., 30, 78
Hussein Hussein, M., 115
Iglesias, A., 34
Iglesias, C., 26, 239, 255
Inchaurraga, I., 12
Inchaurraga Álvarez, I., 29
Indakoetxea, B., 247, 252
Infante, J., 250
Iñigo,?., 18,25,34,89
Iriarte, L.M., 233
Iribarren, J.L., 53
Iriberri, M., 8
Irima,P.,251
lrimia,P.,251
Isasia,T., 83
lscar,M.; 13,48
Izquierdo, G., 232
Izquierdo, J., 62, 65
Izquierdo, J.L., 60, 67
Izquierdo Alonso, J.L., 14
Izquierdo Patrón, M., 80, 83
Jaca, C., 45, 47, 84, 102
Jane, R., 2,65
Jansá, J.M., 44, 52
Jara Chinarro, B., 116
Jarauta, F., 243
Jardí, R.,9
Jareño, J., 35, 40
Jato, M., 232
Jaumá, S., 245
Jerez, F.R., 14, 16
Jiménez, A., 18, 19,49,53
Jiménez, C., 86, 89
Jiménez, D., 30
Jiménez, F., 243
Jiménez, F.N., 16
Jiménez, J., 28, 42, 56, 80
Jiménez, J.R., 115
Jiménez, M., 82
Jiménez, M.A., 44
Jiménez, M.D., 231, 232, 233,
239,248
Jiménez, M.F., 75
Jiménez, M.J., 9
Jiménez, N., 56, 80
Jiménez, R., 89, 91,92, 93
Jiménez Castro, D., 28, 42, 106
Jiménez Jiménez, F.J., 240
Jiménez López, J., 80
Jiménez Merchán, R., 6, 35, 77
Jiménez Ortiz, C., 252
Jiménez Ruiz, C.A., 86, 87, 88, 89
Joan, M., 3
Juan, M., 58, 64
Julia Serdá, G., 17, 18,50
Julián Gómez, E., 51
Julve,R., 40
Juretschke Moragues, M.A., 116
Kraemer, C., 96
Lacruz, F., 234
Laiglesia, M., 243
Láinez, J.M., 237
Láinz, J.M., 237
Lama Martínez, R., 91, 94
Lámela, J., 48, 52, 55
Larrauri, B., 27
Larrú Cabrero, E., 78
Laserna Martínez, E., 2, 21, 37
Lasierra, P., 107
Latorre, M., 4
Laynez, F., 20,115
Lázaro, M., 92, 93, 101
Lázaro, M.T., 35
Lázaro, T., 94
Leiva.J., 19,33,53,55
Lema, M., 238, 242, 245
Lema, R., 57
León, A.,36
León.B., 18
León, C., 30, 232
León, M.,23,66,88
León, T., 236
León Atance, P., 75
León Fábregas, M., 60
León Guerrero, M.J., 86
León Medina, D., 75
Lesmes, A., 232
Levy, G., 20,92
Light, R.W., 40
Lillo, A.. 70
Lizán García, M., 80
Lloberes, P., 20, 26
Llórente, J.L., 27
Lloret.T., 103
Lobo, J.L., 17
Lobo.V., 1 5
Lonca, J., 50
López, A., 57, 73, 115
López,C., 114
López, F., 57
López, J., 236
López, J.A., 24
López J.L., 54
López, L., 75, 97
López, M., 96
López, M.J., 239, 247, 255
López,?., 54, 103
López, R., 91
López, S., 19,70,80,97
López Artalejo, A., 115
López Campos Bodineau, J.L.,
38, 73
López Castro, P., 74
López Encuentra, A., 13, 80, 84,
106
López Ferrer, A., 7, 71
López Gómez, A.M., 28
López Laso, E., 254
López Munain, A., 247, 252
López Muñoz, J.A., 86
López Péñate, A., 17, 18, 107
López Pujol, F.J.,69, 76, 91
López Sañudo, S., 94
Lores, L., 43, 65, 85
Losada, C., 43, 45, 59. 83, 88,
89,106
Loscertales, J., 6, 35, 77
Lozano, C., 115
Lozano, E., 240
Luburich, P., 36
Lucas, C., 249
Lucas, M., 232
Lucas, P., 15
Lucas Ramos, P., 4
Lujan, M., 7, 31,56
Luna, M.,46
Luque, G., 242
Luque,P., 19,53,55
Luquin,M.R., 251
Luquín, M.R., 245
Luquin Fernández, M., 51
Macián, V., 15.23,56,65,96
Macías, A., 75
Madariaga, B., 33, 37
Madariaga, J.R.. 33
Maestre, J.. 91.92, 93, 240, 244
Maestre, J.A., 92
Maestre Alcacer, J.A., 31
Maestro, M.L., 72
Magarolas, R., 12
Magro, R., 60, 67
Magro Perteguer, R., 62
Mairal, P., 52
Maíz.L., 11,38,94, 104
Majó,J., 113
Maldonado, A., 6
Maldonado, D., 12
Maldonado Pérez, J.A., 36, 58
Mañas Bonet, N., 31
Manaut Gil, E., 254
Mancebo, J., 16
Mancini.M., 16, 102
Mañero, M., 94
Manes, N.,78
Manresa, F., 84
Manterola,J.M.,47,50,51
Marco, A., 243
Marco, J., 15,22
Marco, J.M., 14,22
Marco, M.T., 31
Marcos, P., 48
Marcos, R., 101
Marenco, J.L., 239
Mari, B., 56
Marín, A., 7, 68
Marín, B., 49, 53
Marín, J., 4, 16,43,249
Marín, J.M., 12
Marín, M., 70
Marín González, M., 29
Marín Royo, M., 50
Marinan, M., 10
Marinan Gorospe, M., 83
Mariscal, D., 56
Márquez, F.J., 89
Márquez, F.L., 34
Márquez Várela, F., 6
Marrades, R., 36
Marrades, R.M., 1,5,6, 10,97
Marrón, R., 87
Marrón Fernández, C., 78
Martí, S., 13,26
Martí Massó, J.F., 247
Martín, C., 107
Martín, E., 6, 97, 241
Martín, M., 62
Martín, M.D., 57, 82
Martín, M.J., 19, 25, 27
Martín, P., 25
Martín, R., 8, 11,90
Martín, T., 250
Martín, V., 4
Martín Baranera, M., 86
Martín Escribano, P., 5, 13, 24,
80
Martín Fernández, J.J., 249
Martín García, M., 111
Martín Juan, J., 28, 31,32, 38,
39
Mac Nee, W., 5
Machengs, I., 74
Machín, M.A., 87
Martín Nicolás, J.L., 78, 84
Martín Palanca, A., 33
Martín Vivaldi, L., 17
MartíneVila,E.,251
133
A R C H I V O S DE BRONCONEUMOLOGIA. VOL. 35, SUPLEMENTO 2. 1999
Martínez, A., 237. 245
Martínez. C.. 1 2 . 5 1 , 104, 109,
113, 115
Martínez. E.. 44. 58, 81.88
Martínez. I.. 78
Martínez, J.. 46
Martínez. M.. 60, 99. 100,247
Martínez, M.A.. 15,54,56,67,
96
Martínez, M.T., 104
Martínez, N.,244
Martínez Abad, Y., 8, I I
Martínez Albiach, J.M., 1 15
Martínez Arroyo, M., 94
Martínez Berganza, A., 107
Martínez Francés, M.E., 66
Martínez García, M.A., 38. 101
Martínez Gil. A., 252
Martínez González. Moro, I., 110
Martínez Heras, P., 13
Martínez Iposada, A.. 235
Martínez Lage, J.M., 251
Martínez Moragón, E., 40, 59, 66
Martínez Moratalla, J., 16. 80
Martínez Pal I í, G.. 101
Martínez Parra, D., 36
Martínez Puente, V., 6
Martínez Riaza, M.. 16
Martínez Salió. A.. 233, 234,
235,241,253.254
Martínez Vallina. P., 78
Martínez Vila, E., 245, 251
Martínez Zabaleta. M., 252
Martínez Zorzano, V.S., 77
Más, A., 90
Masa,J.F., 19,25,27.70
Masana, L., 13
Masbout, G., 249
Masjuan, J., 232
Matas, L., 47
Matas Andreu, L., 51
Mateo buque, D., 97
Mateos, F., 234
Mayol. J., 2
Mayordomo, C., 48
Mayorga, C., 242
Mayos, M.,14, 109
Medina, A., 114
Medina. M.. 232
Medina, V.. 44, 50, 73
Medina Cruz, M.V.. 107
Medina Cruz, V., 17. 18
Medina Goncalvez, A., 18
Medranda, M.A.,81
Medrano, J., 33, 37
Melchor. G., 17
Melchor. R., 108
Mena,M.J..29,41
Mena Rodríguez, M.J., 17, 26,
108. 1 1 1
Méndez, F., 34
Méndez Martínez. P., 21
Mendiola, A.. 27
Mendoza, A., 238. 239,256
Mendoza, D., 234
Mendoza Grimón, D., 1 15
Menéndez, R., 43, 44, 54,81
Menéndez Villanueva, R., 101
Mesejo, A., 43
Mezquita, P., 63
Migue] Diez, J., 20, 116
Miguélez, C.. 32, 39, 75
134
Milá, C.. 44
Milla, J., 46
Mingo, M.. 72
Mingúela, A., 32
Mínguez. A..247
Mintegui.J.. 109
Mira Fornés. Y.. 101
Miralda. R., 98, 99
Miralles.C., 1 , 5 , 8
Miralles, J.C., 98
Miralles, M.T., 51
Miralles López, J.C., 21
Miravet. L., 78
Miravitlles, M., 9, 45, 48
Miret.C.,54,81
Miró, J.M.,46
Molina, C., 247
Molina. F., 49. 57, 114
Molinos. L., 46
Molins. L., 7, 74
Monferrer, R., 70
Monforte. C., 236
Montbrte, V., 91, 92, 93
Monsó,E.,5,29,41,47
Monsó.R., 12
Montaner, L., 28, 30
Montaner Cáceres, L., 42, 106
Montañés. C., 87
Montemayor, T., 1
Montero, C.. 29, 34, 69, 74, 101,
114
Montero. C.S., 66
Montero. M.C., 39
Montes Suárez, E., 53
Montoliu. M.A.. I 10
Montón, C.. 56, 68
Montori, M., 232
Montserrat, J.M., 3, 6, 22, 23, 24,
25, 97
Monzón, M.J., 237
Monzón, M .J., 237
Mora, F.. 250
Mora, H., 49
Mora Sambricio, A.M., 86
Morales, J.M., 252
Morales, P., 91,92
Morales. R., 101
Moranta, F., 256
Moraza, J., 49, 50
Morcillo Aixelá, A., 41, 77
Morell.F.,9. 13,20,26,48.63,
91,92,93, 113
Moreno. A., 1, 10,46
Moreno, C., 39, 54
Moreno, F., 247, 252
Moreno Balsalobre, R., 35, 37,
38
Moreno Iribas, C., 53, 55
Moreno Mata, N., 75
Moreno Muñoz, R., 50
Moreno Vega, B., 72
Morera, J., 2, 12.29.30.41,47,
51,65. 102, 109
Morillas, C., 12
Morillas. J.. 30
Morillo Velarde, E., 17
Mostacero, E., 236
Mosteiro, M., 34
Mota,S., 10,96, 109, 1 1 1
Muchart, J., 30
Mullol, J., 58, 64
Muñiz Girón, J., 80, 83
Muñoz. A., 3 , 2 1 , 2 6
Muñoz. C., 43
Muñoz. F., 16,28,42
Muñoz. L., 239
Muñoz. M.J., 99, 100
Muñoz. V.,33
Muñoz, X.. 13.26
Muñoz Lucena, F., 56
Muñoz Méndez, J.. 56
Muñoz Torres. M., 63
Munteis, E., 254
Murcia, I., 28, 42
Murió, C., 9
Nadal, C., 236
Nadal, M.J., 60, 67
Nadal Blanco. M.J.. 62
Naranjo Gómez, J.M.. 75
Nauffal.D., 15.56
Nauffal Manzur, D.. 101
Navajas, D., 22. 23, 25
Navalón, R., 82, 83
Navarro, L., 35
Navarro, M., 68
Navarro, R., 103
Navio, P., 38, 94
Navio Martín, P.. 1 1
Neira.M.A., 104
Nerín, I., 90
Nicolás, J.M.. 46, 57
Nieto, B.. 55
Nieto, M.A.. 13.24
Nieto, M.B.. 43. 45
Nieto, M.L., 65
Nieto Barbero. A.. 13
Noé.E.,245,251
Nogué, S., 57
Nogueira, J.M., 51
Noguera, A.,5
Nogués Ramia, E., 115
Nonell, F., 54
Novo, C., 66
Novoa, N., 75,82
Noya, M.,242,247.252
Nualart, L., 13
Núñez.A.,2, 11,28,42,56.80
Núñez López, R., 233
Ojanguren, I., 29. 41
Ojea, M., 239
Ojea, T., 232,239
Olea González. A., 110
Olivera, M.J., 73
Oliveros Cid, A., 251
Ollier, J., 243
Olveira.C., 104
Ornar, F., 247
Ornbuena, J.V., 99
Ontañón, J., 32
Orfao, A., 94
OrozcoLevi, M.. 10. 12
Orriols.R., 13, 113
Ortega, F.. I
Ortega, M., 114
Ortega, M.D.. 247
Ortega Cuesta, B., 110
Ortego, N., 63
Orti, A., 236
Ortiz, I., 57
Orts.D.,72, 113
Orusco Palomino, E., 75
Osorio, A., 239, 255
Oteo Lozano, M., 78
Oterino, A., 250
Otero, !„ 34, 39, 66, 69, 114
Otero Candelera, R., 101
Ovejero, L., 13
Pablo, A., 35, 92, 93, 94, 101
Pac Ferrer, J., 83
Pacheco, A., 38, 94
Pacheco Galván, A., I I
Padilla, E., 50
Padilla Alarcón, J., 77
Padró, L.L., 247
Páez, F., 79
Pagés, C., 79
Pagés Navarrete, C., 70, 73
Pahissa,A.,91,93
Palacios.;., 10,26,99
Paiau, A., 243
Palau. F., 243
Palenciano, L., 110. 113
Pallissa, E., 92
Palma, M.A., 63
Palomeque, J., I
Panadero,A., 74
Paradas, C., 231,233, 248
Paradis, A., 78
Pardellas, H., 238, 245, 247
Pardo, J., 238, 239
Pardo Moreno, J., 244
Pardo Serrano, F., 50
Paredes, C., 25, 69, 114
Paredes, T., 88
Paricio, P., 81
París Romeu, F., 41,77
Parra, O., 24
Parrilla, G., 234, 235, 240, 251,
253,255
Parrilla, J.L., 232
Pascual, G., 72
Pascual, I.. 87
Pascual, L.F.. 236
Pascual, M., 49, 255
Pascual Calvet, J.. 254
Pascual Lledó. F., 17
Pastó, M., 1 , 7
Pastor Guillen. J., 77
Pastrana, M.. 93, 101
Pavón. J., 44, 48
Payo, F., 26
Paz.L., 103
Paz González, M.L., 4
Peces Barba, G., 17.26, 114
Pedraza,S..241
Pedresa, M., 63
Pedroso, P.. 47
Peinado, V.L. 6
Peleteiro, M.. 239. 245. 255
Pellisé. A.. 255
Peña. J.M.. 102
Pena, M.J..44. 50
Peña, N., 15
Peña, T., 88, 90
Peña García, I., 98
Peñafiel, M., 73
Pereira Vega, A., 36, 58
Perelló. M.. 99
Perelló,0.,59,60,61,67,73,
88,89, 106
ÍNDICE DE AUTORES
Perendreu, J., 30
Pérez A.M., 18,25,34, 89
Pérez, B., 255
Pérez, D.A., 237
Pérez, E., 63, 104
Pérez, J., 92
Pérez, L., 114
Pérez, M., 64
Pérez, P., 2, 8, I I
Pérez, V., 24, 106
Pérez Aguirre, E., 72
Pérez Amor, E., 82
Pérez Antón, J.A., 78
Pérez Blanco, M.T., 113
Pérez Chica, G., 97
Pérez Fragero, R., 83
Pérez Frías, J., 104
Pérez García, I., 1 1 1
Pérez Martínez, D., 234
Pérez Martínez, D.A., 233, 235,
238,240,253,254
Pérez Martínez, DM.D., 234
Pérez Negrín, L.M., 18
Pérez Oteyza, C., 115
Pérez Péñate, G., 17, 18,73
Pérez Rodríguez, E., 28, 30, 42,
106
Pérez Trullén, A., 53, 55, 87, 107
Pérez Vélez.J., 31
Pérez Yarza, E., 109
Pericas,;., 3, 21
Peris Cardells, R., 66
Perpiñá, C., 240
Perpiñá, M., 4, 15, 23, 44, 54,
56,58,59,60,61,65,66,67,
81,88,96,99, 106
Perpiñá Tordera, M., 38, 101
Pérula Torres, L.A., 231
Picado, C., 31, 58, 61, 64
Picerno, D., 31
Pifarré,R.,29,41
Piñeiro, L., 34
Pino García, J.M., 62, 110
Planas, A., 91,92, 93
Plata Pulido, I., 97
Platas, D., 39
Plaza, V., 58, 61, 66, 109
Plaza Valía, P., 90
Polo, J.M., 250
Pomares, E., 245
Pondal, M., 252
Pons, A.R., 5
Ponseti, J.M., 34
Porta Etessam, J., 233, 234, 235,
237,238,240,241,246,253
Portóles, M., 236
Posada, 1., 238
Pou, A.,232
Pou,L.,45,91
Poyato, B., 79
Prados, C., 62, 104, 105
Prat, J., 245
Prats, E., 14, 15,84
Prats, M.S., 30
Prats Gracia, E., 116
Prieto, E., 43, 45, 55
Prieto, J.A., 49
Prieto, J.M., 242
Prieto Vicente, J., 35, 37, 38
Prieto Yaya, E., 28
Puente, L., 2, 8, 11
Puente Muñoz, A.L, 238
Puerto, M.J., 84, 90
Pujols, L., 58, 64
Pujols, M., 64
Pumarola, T., 46
Pun, Y.W., 35, 37,;38
Puyo, M.,69, 114
Puzo,C.,39,71,98
Querol,R.,241
Quesada, M.M., 246
Quintó, LL., 3
Rajas, O., 43, 55, 59, 60, 61, 67,
73,88,89, 106
Ramírez, J., 6
Ramírez, J.M., 232, 241
Ramírez, E., 97
Ramírez, T., 104
Ramírez Prieto, M.T., 62, 110
Ramo, C., 232, 236
Ramón, J.M., 84
Ramos, A., 111, 235, 237, 253,
254
Ramos, F., 91
Ramos, R., 236
Ramos, S., 67
Rano, A.,46, 54, 102
Recober, A., 256
Redondo, M.J., 5
Redondo Euque, E., 76
Regalado, J., 96
Rego.G., 113, 115
Regueiro Mira, F., 78
Reinares, C., 88
Relova, J.L., 255
Renedo.A., 110
Represa, C., 69
Revilla. M., 246
Reyes, E., 93, 113
Reyes, N.,56
Ribas, J., 9, 102
Riesco, J.A., 97
Rimóla, A., 101
Río Borreguero, T., 60, 62, 67
Ríos, A., 96
RÍOS, C., 236
Ríos, M., 81
Ripollés, F., 40
Rivas,F.,29,41
Rivas, J.J., 32, 39, 75
Rivas, J.P., 84, 90
Rivas, P., 86, 87
Rivera, A., 90
Robleda, G., 97
Robles, A., 252
Roca, A., 20,26
Roca,J., 1,6,9, 10, 16,23,36,
59,65,96, 101, 102
Roca, M.J., 78
Roca Ferrer, J., 64
Rochera, M., 93
Roda, J., 69, 76
Rodero, A., 28, 90, 115
Rodés, G., 96
Rodrigo, M.J., 48, 63, 113
Rodríguez, B., 110
Rodríguez, E., 13, 34, 45, 54. 81
Rodríguez, F., 238, 239, 256
Rodríguez, J.R., 2
Rodríguez, M.C., 77
Rodríguez, M.D., 3,21
Rodríguez, M.J., 6, 23, 57
Rodríguez, P., 30, 76, 78
Rodríguez, S., 102
Rodríguez Becerra, E., 37
Rodríguez Campello, A., 254
Rodríguez Castro, F., 44, 73
Rodríguez Frías, F., 9
Rodríguez Fuertes, F., 20
Rodríguez González Moro, J.M.,
4
Rodríguez Matute, C., 37, 81
Rodríguez Nieto, M.J., 17, 26,
45J08, 111
Rodríguez Panadero, F., 28, 31,
32,38,39
Rodríguez Pascual, E., 24
Rodríguez Roisin, R., 1, 6, 9, 10,
16,36,59,65,96,97, 101, 102
Rodríguez Sálvanos, F., 43
Rodríguez Sálvanos, J., 45
Rodríguez Suárez, J.R., 5
Rodríguez Suárez, P., 107, 115
Rogado, M.C., 20,57,82
Roger, A.,26
Roig, F., 40
Roig D'Cunha Kamath, V., 66
Rojas Boix, J.E., 56
Rojo Marcos, R., 83
Roldan, J., 40
Roldan, J.P., 77
Roldan, P., 249
Román, A., 91,92, 93
Román, P., 4
Romero, J., 73
Romero, M., 232, 239, 248
Romero, S., 5, 72, 107, 113
Romero Contreras, J.A., 37, 81
Romero Palacios, F.J., 86
Romero Romero, B., 2, 28, 31,
38, 39
Roques Escolar, M., 109
Rosa, M.D., 237
Rosales, M., 19,33,53,55
Rosell.A.,41,47
Rossell, M., 6, 97
Rossi, A., 16
Rotellar, F., 74, 75
Rotger, M., 22, 23
Rovira,A., 241
Rovira, E., 40
Rovira, M., 46
Rovira, R., 247
Royo, J.A., 50, 70
Royo, R., 12
Ruano, M.E.F., 95
Rubinos, G., 48, 70
Rubio, E.. 87, 237
Rubio, M., 19,27,29,40,74
Rubio, M.E., 114
Rubio, P., 37
Rubio, R., 24, 27
Rubio Félix, S., 52
Rué, M., 7
Rueda, C., 19,33,53,55
Ruiz,A.,55, 105
Ruiz.C.,37, 107
Ruiz, G., 238
Ruiz,J..2,41, 102,245
Ruiz, M.A., 54
Ruiz, M.J., 51
Ruiz, T., 25, 69, 114
Ruiz Manzano, J., 30, 50, 51
Ruiz Martínez, J., 247
Ruiz Morales, J., 233, 253, 255
Ruiz Pardo. M.J., 86
Ruiz Zafra, J., 76
Rumbero, J.C., 10
Rumbero Sánchez, J.C., 83
Sabadell,C.,41,51
Sabín,P.,91
Sáez,R.,28, 88,90, 115
Sáez Royuela, A., 70
Sagalés, M.T., 20
Saiz, A., 244
Saiz Díaz, R., 234, 237, 238,
240,246
Saiz Díaz, R., 253
Saiz Díaz, R., 254
Saiz Díaz, R.A., 238
Saiz Díaz, R.A., 254
Sala, E., I , 102
Sala,F., 10
Sala,J., 13
Sala, M., 56
Salama Benoniel, R., 13
Salas, J., 82
Salavert, M., 54
Salazar, J.A., 232, 239
Salcedo, A., 83, 104
Saldaña, D., 94
Salinas, C., 49, 50
Salmones, M.G., 94
Salvatella, D., 2, 65
Salvatierra, A., 69
Salvatierra Velázquez, A., 76,
91,94
Sampablo, I., 43, 85
Sampol.G., 13,20,26
Sánchez, A., 22, 23, 245
Sánchez, A.M., 19,27,70
Sánchez, C., 244
Sánchez, E., 82
Sánchez, F., 79, 239, 248
Sánchez, G., 104
Sánchez, H., 1
Sánchez, 1., 60, 67
Sánchez, J., 30, 73
Sánchez, J.C., 247
Sánchez, E.,4
Sánchez, M.J., 244
Sánchez, R., 16
Sánchez, T., 81
Sánchez Álvarez, J.C., 248
Sánchez Armengol, A., 21
Sánchez Blanco, J.M., 36
Sánchez Caballero, F., 232
Sánchez Caro, M.D., 21
Sánchez Cifuentes, M.V., I 14
Sánchez Cos Escuín, J., 71
Sánchez Cos, J., 70
Sánchez Gascón, F., 21, 32, 98,
110
Sánchez Gil, R., 61
Sánchez Gómez, J., 3, 54, 88, 89
Sánchez Gómez, J.F., 3
Sánchez Guerra, M., 250
Sánchez Hernández, A.M., 71
Sánchez Hernández, I., 14
Sánchez Hernández, I.M., 62
Sánchez Eloret, J., 29, 74
Sánchez Falencia Ramos, A., 76
135
A R C H I V O S DE BRONCONEUMOLOGÍA. VOL. 35. SUPLEMENTO 2, 1999
Sánchez Ramos, J.L., 58
Sánchez Román, J., 32
Sánchez Simón Talero, R., 80
Sánchez Toril López, F., 66
Sánchez Valle, R., 246
Sánchez Yagüe, J., 77
Sanchis, F., 106
Sanchis, J., 16,58,61,96,98,
99, 111
Sanchis, J.L., 106
Sanchis Aldas, J.L., 38
Sancho, J., 16
Sangenís, M., 1 1 1
Sanjuás, C., 65, 71
Sanpablo, 1., 68
Sans Torres, J., 7
Santacruz,A., 8, 11
Santacruz Siminiani, A., 4
Santamarina, J., 59, 67
Santana, N., 30, 78
Santana Rodríguez, N., 107, 115
Santiago, S., 243
Santos,C., 8
Santos, M., 95
Santos, S., 6, 102, 236
Santos Luna, F., 91,94
Sanz, A.,52
Sanz, I., 30
Sanz, M.L., 2, 8, 11
Sanz, P., 2 , 8 , 1 1
Saracibar, N., 252
Sarria, J., 243
Sauleda, J., 1, 5
Sauri, F., 99
Sebastián, A., 63
Secades, J.J., 237
Segú, J.L., 9
Sempere, A.P., 239
Sequeiros, A., 104
Ser, T., 236, 252
Serra, J., 68
Serra, M., 29, 40, 74
Serra Batlles, J., 66
Serrado, A., 62
Serrano, C., 256
Serrano, J., 61
Serrano, S., 62, 71, 101, 104, 105
Serrano Iglesias, J.A., 116
Servera, E., 4, 16
Sesar, A., 252
Sevilla, J.C., 13
Sevillano, D., 238, 239, 256
Signes Costa, J., 14, 15,22
Sigrit/,N.,3,21
Siguero. J.P.L., 104
Silvente, T., 98
Simón Heras, R., 254
Sirera,R., 106
Sobradillo, V., 5, 45, 57, 84
Sobradillo Peña, V., 83
Sobrido, F., 32, 39, 75
Sobrino, J., 235
Sojo, M.A., 19
Sojo González, M.A., 71
136
Sola, J., 2
Solanes.I.,39,71,98
Solano, S., 88, 89
Solans, M., 3
Solé, A., 91
Solé. J., 93
Solé, J., 92
Solé, T., 31
Solé Montserrat. J., 31
Soler, A., 19,53,55
Soler, J.J.,4
Soler, M.J., 72
Soler, N., 9
Soler. R., 243
Soler, X., 30
Sopeña, J.J., 24
Sopeña, N.,47
Soriano, G., 234, 243
Soriano.M.J.,81
Soto Campos, G., 3, 54, 88, 89
Soto Campos, J.G., 3
Souza, M.L., 44, 45, 92
Soy Muner. D., 53
Suárez, F.J., 107
Suárez, J., 2
Suárez Pinilla, F.J., 53
Suárez Sola, M.L., 243, 255
Sueiro, A., 30, 38, 94
Sueiro Bendito, A., 11,28
Sunyer, J., 96
Tábara, J., 52, 55
Tabernero, C., 238, 239, 256
Tabernero, E., 96
Tabernero Hughet, E., 3
Talamantes, F., 249
Tallón Barranco, A., 240
Tamayo, J.A., 232
Tamborero, S., 20
Tarrazona Hervás, V., 41
Tárrega.J., 14, 16, 109
Tatay, E., 2, 8, 1 I
Teixidó.A., 13
Teixidor, J., 92
Teixidor Sureda, J., 31
TejeirO., 240
Tejero, C., 236
Tellado, J.M., 4
Téllez, J.C., 69, 76
Temes, E., 48
Tenorio, L., 93
Terán Santos, J., 24
Togores, B., 8
Toledo, M., 233, 234, 235, 238,
251,254
Toledo González, J., 78
Toledo Heras, M., 238, 253
Tomás, L., 17,24,27
Tomás, R., 13
Toral, A., 32
Toral, J., 73
Toral Marín, J., 1
Torella, M., 23
Tornero,A., 28, 42
Torre, M.. 39, 75
Torre, W., 74. 75
Torrecillas, M.D., 231, 232, 233,
248
Torrego, A., 31
Torrego Ballester, A.. 25
Torrejón, M., 99
Torres, A.. 6, 9, 46, 53, 54, 57
Torres, A.J., 72
Torres, J., 32, 39, 79. 104
Torres, M., 54, 81,235
Torres, M.L, 44
Torres, M.J., 49
Toubes, E., 48
Toubes, M.E., 52, 55
Traveria, J., 40
Trigo, G.R., 58
Trujillo, J.L., 114
Trujillo Castilla, J.L.. 18
Tudurí, I., 252
Tura, J.M., 40
Ugarte, J., 69, 76
Urcelay, M.L, 52
Uresandi, F.. 84. 102
Ureta, E., 34
Urra, E., 45
Urrestarazu, E., 251
Urrutia, I., 49, 50
Urtasun, M., 252
Usseti,P.,91
Ussetti, P., 92, 93, 94, 101
Vadillo, F.J., 245, 247
Vadillo, J., 255
Vadillo, M., 43
Val, P., 52
Valencia, A., 5, 79, 104
Valencia, M., 26
Valiño, F., 95
Valiño, P., 69
Valles, J.M., 44, 81
Valles Tarazona, J.M., 38
Valls Solé, J.. 246
Vara, E., 35
Várela, A., 35. 69, 76, 91,93, 95
Várela, G., 70, 75, 82
Várela, M., 47
Várela Seijas, E., 235, 243, 250
Vargas,T., 8, 1 1
Vargas González, R., 28, 31, 38,
Velázquez, A., 69
Velicia,M.R.,241
Vellisco García, A., 88, 89
Vendrell, M., 48
Ventosa, E., 88
Verano Rodríguez. A.. 81, 101
Verde,C., 98
Verea, H., 34, 39, 49, 57, 66, 69
Verea Hernando, H., 114
Vergara, P., 16
Vicente, P., 19,33,53,55
Vicente, R., 91
Vicioso Recio. L., 70, 73
Vidal. G., 7. 74
Vidal, R., 9, 45, 92, 102
Viejo, J.L., 5
Vila, J.. 3
Vilá, S., 9, 40
Vila, V., 67
Vilalta, J., 237
Vilamor,J., 105
Vilas, A., 2
Vilches, R.M., 240
Villa Asensi, J.R., 20
Villacampa Aubá, J.M., 110
Villagómez, R., 1
Villagra. A.. 242
Villamor.J., 104, 110
Villanueva, J.A., 234
Villar, F., 34
Villarino, M.A., 40
Villasante, C., 62, 104, 110
Villaie,J.L,52
Villaverde, J.M., 5
Villaverde, R., 249
Villegas, F., 35, 40
Villegas, I., 232
Villena, V.. 80, 106
Viñuela, A., 252
Vivancos, J., 236
Vizcaya, M., 28, 42, 56
Wagner, P.D., 1, 10
Whipp, B., 8
Xaubet,A.,9,31,36,46,58,64,
102
Yagüe Frías, A.. 13
Yélamos.F., 115
39
Vaya Montaña, A., 1 0 1
Vázquez, A.V., 243
Vázquez, N., 7 1 , 9 8
Vázquez, O.,52
Zalacain, R., 45, 47. 99. 100
Zamarrón, C., 2
Zambrana, J.L.. 20, 57, 82, 115
Zamora, E., 55, 82, 83
Vecchi, A.A., 20
Zavala, E., 1 6
Vega, A.,26
Zenner, G.. 232
Zorrilla. V., 17.24,27
Zuil. M., 35
Zurdo. M.. 240
Vega, M.T., 86, 87
Vega, S., 252
Velayos. A., 88, 97
ÍNDICE DE AUTORES
Perendreu, J., 30
Pérez A.M., 18,25,34,89
Pérez, B., 255
Pérez, D.A., 237
Pérez, E., 63, 104
Pérez,J., 92
Pérez, L., 114
Pérez, M., 64
Pérez. P., 2, 8, 11
Pérez, V., 24, 106
Pérez Aguirre, E., 72
Pérez Amor, E., 82
Pérez Antón, J.A., 78
Pérez Blanco, M.T., 113
Pérez Chica, G., 97
Pérez Fragero, R., 83
Pérez Frías, J., 104
Pérez García, I., 1 1 1
Pérez Martínez, D., 234
Pérez Martínez, D.A., 233, 235,
238,240,253,254
Pérez Martínez, DM.D., 234
Pérez Negrín, L.M., 18
Pérez Oteyza, C., 115
Pérez Péñate, G., 17, 18,73
Pérez Rodríguez, E., 28, 30, 42,
106
Pérez Trullén, A., 53, 55, 87, 107
Pérez Vélez.J., 31
Pérez Yarxa. E., 109
Pericas, J., 3, 21
Peris Cardells, R., 66
Perpiñá, C., 240
Perpiñá, M., 4, 15.23,44,54.
56,58,59,60,61,65,66,67,
81,88,96,99, 106
Perpiñá Tordera, M., 38. 101
Férula Torres, L.A., 231
Picado, C., 31,58, 61,64
Picerno, D., 31
Pifarré,R.,29,41
Piñeiro, L., 34
Pino García, J.M., 62. 110
Planas, A., 91, 92, 93
Plata Pulido, I., 97
Platas, D., 39
Plaza, V., 58, 61,66. 109
Plaza Valía, P., 90
Polo, J.M., 250
Pomares, E., 245
Pondal, M., 252
Pons, A.R., 5
Ponseti, J.M., 34
Porta Etessam, J., 233, 234, 235,
237, 238, 240,241,246.253
Portóles, M., 236
Posada, I., 238
Pou, A.,232
Pou,L.,45,91
Poyato, B., 79
Prados, C., 62. 104, 105
Prat, J., 245
Prats.E., 14, 15,84
Prats, M.S., 30
Prats Gracia, E., 116
Prieto, E., 43, 45, 55
Prieto, J.A., 49
Prieto, J.M.,242
Prieto Vicente, J., 35, 37, 38
Prieto Yaya, E., 28
Puente, L., 2, 8, 11
Puente Muñoz, A.L, 238
Puerto, M.J., 84, 90
Pujols, L., 58. 64
Pujols, M., 64
Pumarola, T., 46
Pun, Y.W., 35, 37, 38
Puyo, M.,69,114
Puzo.C.,39,71,98
Querol.R.,241
Quesada, M.M., 246
Quintó, LL., 3
Rajas, O., 43, 55, 59, 60, 61. 67.
73,88,89, 106
Ramírez, J., 6
Ramíre/.,J.M.,232,241
Ramírez, L., 97
Ramírez, T., 104
Ramírez Prieto, M.T., 62, 110
Ramo, C., 232, 236
Ramón, J.M., 84
Ramos, A., 1 1 1 , 235, 237, 253,
254
Ramos, F.,91
Ramos, R., 236
Ramos, S., 67
Rano, A., 46, 54, 102
Recober, A., 256
Redondo, M.J., 5
Redondo Luque, E., 76
Regalado, J.. 96
Rego.G., 113, 115
Regueiro Mira, F., 78
Reinares, C.. 88
Relova, J.L., 255
Renedo.A., 110
Represa, C., 69
Revilla, M., 246
Reyes, L., 93,113
Reyes, N.,56
Ribas, J., 9, 102
Riesco, J.A., 97
Rimóla, A., 101
Río Borreguero, T., 60, 62, 67
Ríos, A., 96
RÍOS, C.,236
Ríos, M., 81
Ripollés, F., 40
Rivas, F., 29, 41
Rivas, J.J., 32, 39, 75
Rivas, J.P., 84, 90
Rivas, P., 86, 87
Rivera, A., 90
Robleda, G., 97
Robles, A., 252
Roca, A., 20, 26
Roca.J., 1,6,9, 10, 16,23,36.
59,65,96, 101, 102
Roca, M.J., 78
Roca Ferrer, J., 64
Rochera, M., 93
Roda, J., 69, 76
Rodero, A., 28, 90, 115
Rodés, G., 96
Rodrigo, M.J.,48, 63, 113
Rodríguez, B.. 110
Rodríguez, E., 13, 34, 45, 54, 81
Rodríguez, F., 238, 239, 256
Rodríguez, J.R., 2
Rodríguez, M.C, 77
Rodríguez, M.D.,3,21
Rodríguez, M.J., 6, 23, 57
Rodrigue/.. P., 30, 76, 78
Rodríguez, S., 102
Rodríguez Becerra, E., 37
Rodríguez Campello, A., 254
Rodríguez Castro, F., 44, 73
Rodríguez Frías, F., 9
Rodríguez Fuertes, F., 20
Rodríguez González Moro, J.M.,
4
Rodríguez Matute, C., 37, 81
Rodríguez Nieto, M.J., 17, 26,
45,108,111
Rodríguez Panadero, F., 28, 31,
32,38, 39
Rodríguez Pascual, L., 24
Rodríguez Roisin, R., 1, 6, 9, 10,
16,36,59,65,96,97, 101, 102
Rodríguez Sálvanos, P., 43
Rodríguez Sálvanos, J., 45
Rodríguez Suárez, J.R., 5
Rodríguez Suárez, P., 107, 115
Rogado, M.C., 20, 57, 82
Roger, A., 26
Roig, F., 40
Roig D'Cunha Kamath, V., 66
Rojas Boix, J.L., 56
Rojo Marcos, R., 83
Roldan, J., 40
Roldan, J.P., 77
Roldan, P., 249
Román, A., 91, 92, 93
Román, P., 4
Romero, J., 73
Romero, M., 232, 239, 248
Romero, S., 5, 72, 107, 113
Romero Contreras, J.A., 37, 81
Romero Palacios, F.J., 86
Romero Romero, B., 2, 28, 31,
38,39
Roques Escolar, M., 109
Rosa, M.D., 237
Rosales, M., 19,33,53,55
Rosell.A.,41,47
Rossell, M., 6, 97
Rossi,A., 16
Rotellar, F., 74, 75
Rotger, M., 22, 23
Rovira, A., 241
Rovira, E., 40
Rovira, M., 46
Rovira, R., 247
Royo, J.A., 50, 70
Royo, R., 12
Ruano, M.L.F., 95
Rubinos, G.. 48, 70
Rubio, E., 87, 237
Rubio. M., 19,27,29,40,74
Rubio. M.L., 114
Rubio, P., 37
Rubio, R., 24, 27
Rubio Félix, S., 52
Rué, M., 7
Rueda, C., 19,33,53,55
Rui/, A., 55, 105
Ruiz,C.,37. 107
Ruiz, G., 238
Ruiz.J.,2,41, 102,245
Rui/, M.A., 54
Ruiz, M.J., 51
Ruiz, T., 25, 69, 114
Ruiz Manzano, J., 30, 50, 51
Ruiz Martínez. J., 247
Ruiz Morales, J., 233, 253, 255
Ruiz Pardo, M.J., 86
Ruiz Zafra. J., 76
Rumbero. J.C., 10
Rumbero Sánchez, J.C., 83
Sabadell.C.,41.51
Sabín,P.,91
Sáez,R..28. 88,90, 115
Sáez Royuela, A., 70
Sagalés, M.T.. 20
Saiz, A.. 244
Saiz Díaz. R.. 234, 237, 238,
240,246
Saiz Díaz. R., 253
Saiz Díaz, R., 254
Saiz Díaz, R.A., 238
Saiz Díaz. R.A.. 254
Sala, E.. 1. 102
Sala,F.. 10
Sala,J.. 13
Sala, M.. 56
Salama Benoniel, R., 13
Salas,J., 82
Salavert. M.. 54
Salazar, J.A.. 232, 239
Salcedo, A.. 83, 104
Saldaña, D., 94
Salinas, C., 49. 50
Salmones. M.G., 94
Salvatella, D., 2, 65
Salvatierra. A., 69
Salvatierra Velázquez, A., 76,
91,94
Sampablo. I.. 43. 85
Sampol.G., 13.20,26
Sánchez. A.. 22, 23, 245
Sánchez, A.M., 19,27,70
Sánchez, C., 244
Sánchez. E., 82
Sánchez, F.. 79, 239, 248
Sánchez, G., 104
Sánchez, H . , 1
Sánchez. I., 60, 67
Sánchez, J., 30, 73
Sánchez, J.C.,247
Sánchez, L.,4
Sánchez. M.J.. 244
Sánchez. R.. 16
Sánchez, T., 81
Sánchez Álvarez, J.C., 248
Sánchez Armengol, A., 21
Sánchez Blanco, J.M., 36
Sánchez Caballero, F., 232
Sánchez Caro, M.D., 21
Sánchez Cifuentes, M.V., 114
Sánchez. Cos Escuín, J., 71
Sánchez Cos, J., 70
Sánchez Gascón, F., 21, 32, 98,
110
Sánchez Gil, R., 61
Sánchez Gómez, J., 3, 54, 88, 89
Sánchez Gómez, J.F., 3
Sánchez Guerra, M., 250
Sánchez Hernández, A.M., 71
Sánchez Hernández, I., 14
Sánchez Hernández, I.M., 62
Sánchez Lloret, J., 29, 74
Sánchez Falencia Ramos, A., 76
135
A R C H I V O S DE BRONCONEUMOLOGIA. VOL. 3'i, SUPLEMENTO 2. 1999
Sánchez Ramos, J.L., 58
Sánchez. Román, J., 32
Sánchez Simón Talero, R., 80
Sánchez Toril López. F., 66
Sánchez Valle, R.. 246
Sánchez Yagüe, J., 77
Sanchis,F., 106
Sanchis.J., 16.58,61,96,98,
99, 1 1 1
Sanchis, J.L.. 106
Sanchis Aldas, J.L., 38
Sancho, J., 16
Sangenís. M.. 1 1 1
Sanjuás, C., 65. 71
Sanpablo. I.. 68
Sans Torres, J., 7
Santacruz, A., 8, I I
Santacru/ Siminiani, A., 4
Santamarina, J.. 59, 67
Santana, N., 30. 78
Santana Rodríguez, N., 107, 115
Santiago, S., 243
Santos, C., 8
Santos, M., 95
Santos, S., 6, 102,236
Santos Luna, F., 91,94
Sanz, A.,52
Sanz, I., 30
Sanz, M.L., 2, 8, I I
San/, P., 2, 8, 11
Saracibar, N., 252
Sarria, J., 243
Sauleda.J., 1 , 5
Sauri, F., 99
Sebastián, A., 63
Secades,J.J., 237
Segú, J.L.. 9
Sempere, A.P., 239
Sequeiros, A., 104
Ser, T., 236, 252
Serra, J., 68
Serra, M., 29, 40, 74
Serra Batlles, J.. 66
Serrado, A., 62
Serrano, C., 256
Serrano, J., 61
Serrano, S., 62, 71, 101, 104, 105
Serrano Iglesias, J.A., I 16
Servera, E., 4, 16
Sesar, A., 252
Sevilla, J.C., 13
Sevillano, D., 238, 239, 256
Signes Costa, J., 14, 15, 22
Sigritz,N.,3,21
Siguero,J.P.L., 104
Silvente, T., 98
Simón Heras, R.. 254
Sirera, R., 106
Sobradillo, V., 5, 45, 57, 84
Sobradillo Peña, V., 83
Sobrido, F., 32, 39, 75
Sobrino, J., 235
Sojo.M.A.. 19
Sojo González, M.A.,71
136
Sola, J., 2
Solanes,L.39,71,98
Solano, S., 88, 89
Solans. M., 3
Solé, A., 91
Solé, J., 93
Solé, J., 92
Solé, T., 31
Solé Montserrat, J., 31
Soler, A.. 19,53,55
Soler, J.J.. 4
Soler, M.J., 72
Soler. N., 9
Soler, R.. 243
Soler. X., 30
Sopeña. J.J., 24
Sopeña. N., 47
Soriano, G., 234, 243
Soriano. M.J.. 81
Soto Campos. G., 3. 54, 88, 89
Soto Campos. J.G.. 3
Souza, M.L., 44, 45, 92
Soy Muner, D., 53
Suárez. F.J., 107
Suáre/, J., 2
Suárez Pinilla, F.J., 53
Suárez Sola, M.L., 243, 255
Sueiro, A., 30. 38, 94
Sueiro Bendito. A.. 11, 28
Sunyer, J., 96
Tábara, J.. 52. 55
Tabernero, C., 238, 239, 256
Tabernero,E., 96
Tabernero Hughet, E., 3
Talamantes, F., 249
Tallón Barranco, A., 240
Tamayo, J.A.. 232
Tamborero, S., 20
Tarra/.ona Hervás, V., 41
Tárrega.J.. 14, 16. 109
Tatay. E., 2, 8. 11
Teixidó.A., 13
Teixidor, J., 92
Teixidor Sureda, J.. 31
TejeirO.. 240
Tejero, C., 236
Tellado.J.M.,4
Téllez. J.C., 69. 76
Temes, E.. 48
Tenorio, L., 93
Terán Santos, J., 24
Togores, B., 8
Toledo, M., 233, 234, 235, 238,
251,254
Toledo González, J., 78
Toledo Heras, M., 238, 253
Tomás, L.. 17, 24, 27
Tomás, R., 13
Toral, A., 32
Toral, J., 73
Tora] Marín, J., 1
Torella, M., 23
Tornero. A., 28, 42
Torre, M.. 39. 75
Torre, W.. 74. 75
Torrecillas. M.D.. 231, 232. 233,
248
Torrego, A., 31
Torrego Ballester, A.. 25
Torrejón, M.. 99
Torres, A., 6, 9, 46, 53. 54. 57
Torres, A.J., 72
Torres, J.. 32. 39. 79. 104
Torres. M.. 54. 81.235
Torres, M.L, 44
Torres, M.J.. 49
Toubes, E., 48
Toubes, M.E., 52, 55
Traveria, J.. 40
Trigo, G.R.. 58
Trujillo, J.L., 114
Trujillo Castilla, J.L.. 18
Tudurí. I.. 252
Tura, J.M., 40
Ligarte. J., 69, 76
Urcelay, M.L, 52
Uresandi. F.. 84, 102
Ureta, E.. 34
Urra, E.. 45
Urrestara/u. E.. 251
Urrutia, I..49. 50
Urtasun, M.. 252
Usseti,P.,91
Ussetti, P., 92. 93, 94, 101
Vadillo, F.J., 245. 247
Vadillo. J., 255
Vadillo. M.. 43
Val, P., 52
Valencia. A.. 5. 79. 104
Valencia, M.. 26
Valiño, F., 95
Valiño, P.. 69
Valles, J.M.,44. 81
Valles Tarazona, J.M.. 38
Valls Solé. J., 246
Vara, E., 35
Várela, A.. 35. 69. 76. 91. 93. 95
Várela. G.. 70. 75. 82
Várela. M.. 47
Várela Seijas. E., 235, 243. 250
Vargas, T., 8. 1 1
Vargas González, R., 28, 31. 38,
Velázquez, A., 69
Velicia.M.R.,241
Vellisco García. A.. 88. 89
Vendrell, M., 48
Ventosa, E., 88
Verano Rodríguez. A.. 81, 101
Verde,C., 98
Verea, H., 34, 39, 49, 57, 66. 69
Verea Hernando, H., 114
Vergara, P., 16
Vicente, P., 19, 33, 53. 55
Vicente, R., 91
Vicioso Recio, L.. 70, 73
Vidal, G., 7, 74
Vidal, R., 9, 45, 92, 102
Viejo, J.L., 5
Vila, J., 3
Vila, S., 9, 40
Vila, V., 67
Vilalta, J., 237
Vilamor.J., 105
Vilas, A., 2
Vilches, R.M., 240
Villa Asensi.J.R., 20
Villacampa Aubá, J.M., 110
Villagómez, R., I
Villagra, A., 242
Villamor.J., 104, 110
Villanueva.J.A.,234
Villar, F., 34
Villarino, M.A., 40
Villasante, C., 62, 104, 110
Villate.J.I.,52
Villaverde, J.M., 5
Villaverde, R., 249
Villegas, F., 35, 40
Villegas, L, 232
Villena, V., 80, 106
Viñuela. A., 252
Vivancos, J., 236
Vizcaya, M., 28, 42, 56
Wagner,P.D., I, 10
Whipp, B., 8
Xaubet, A., 9.31, 36, 46, 58, 64,
102
Yagüe Frías, A., 13
Yélamos.F., 115
39
Vaya Montaña, A., 101
Vázquez, A.V.. 243
Vázquez, N., 71,98
Vázquez, O., 52
Vecchi, A.A.. 20
Vega, A., 26
Vega, M.T.. 86. 87
Vega,S., 252
Velayos. A., 88, 97
Zalacain, R., 45, 47, 99, 100
Zamarrón, C., 2
Zambrana, J.L., 20, 57, 82, 115
Zamora, E., 55. 82. 83
Zavala, E., 16
Zenner. G., 232
Zorrilla, V., 17.24,27
Zuil.M.,35
Zurdo, M., 240