Sociedad Argentina de Reumatología

Año 20 • Nº 3 • 2009
Año 20 • Nº 3 • 2009
Revista Argentina de
REUMATOLOGÍA
Sociedad Argentina de Reumatología
SOCIEDAD ARGENTINA
DE REUMATOLOGÍA
Revista Argentina de
REUMATOLOGIA
Fundada por el Dr. Armando Maccagno
SOCIEDAD
ARGENTINA DE
REUMATOLOGÍA
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Pintura de 1853 de
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[ sumario ]
8
11
Editorial
Biofármacos y biosimilares
Artículo original
Anticuerpos antipéptidos cíclicos
citrulinados como marcadores de
diagnóstico y actividad en artritis
reumatoidea temprana
20
Artículo original
26
Artículo original
37
Comité de Drogas de Alta Tecnología
(CODAT) Sociedad Argentina de
Reumatología
Determinantes de discapacidad funcional
en pacientes con espondilitis anquilosante
en Argentina
Caracterización inmunogenética de
pacientes con espondilitis anquilosante en
Argentina
[ contents ]
8
11
Editorial
Biopharmaceuticals and Biosimilars
Articles
Anti-cyclic citrullinated peptide antibodies
as diagnostic and activity markers in early
rheumatoid arthritis
20
Articles
26
Articles
37
“High Technology Drugs Committee” Argentinian Society of Rheumatology
Risk factors for functional disability in
patients with ankylosing spondylitis in
Argentina
Immunogenetic profile of ankylosing
spondylitis in Argentina
[ editorial ]
Biofármacos y biosimilares
Pablo Matar
Doctor en Bioquímica, Investigador Adjunto CONICET, Facultad de Ciencias Médicas, Universidad Nacional de Rosario.
¿Qué es un biofármaco?
Una definición clásica de biofármaco utilizada tanto en
ámbitos académicos como en la industria es: “producto
medicinal, terapéutico, profiláctico, o de diagnóstico in
vivo, cuyo principio activo es de naturaleza biológica y es
producido por biotecnología”. Los biofármacos pueden ser
proteínas recombinantes, anticuerpos monoclonales, vectores de material genético, fragmentos de anticuerpos, oligonucleótidos antisentido, vacunas, y otros. En la actualidad, uno de cada cuatro medicamentos disponibles en el
mercado farmacéutico es un biofármaco, los cuales se utilizan en el tratamiento de diversas patologías, como cáncer,
anemias, alteraciones de la hemostasia, enfermedades neurológicas, hematológicas, endocrinológicas y metabólicas,
y también en trasplantes y enfermedades autoinmunes.
Biofármacos en la terapia biológica de la
artritis reumatoidea
Las opciones terapéuticas para la artritis reumatoidea se
han incrementado enormemente en la última década con
el desarrollo de diferentes biofármacos. Estos incluyen
antagonistas de TNF-α (Infliximab, un anticuerpo monoclonal quimérico que neutraliza TNF-α tanto en su
forma soluble como unida a membrana; Etanercept, una
proteína de fusión quimérica soluble que reconoce también a TNF-β; y Adalimumab, un anticuerpo monoclonal
totalmente humano), bloqueantes de señales co-estimulatorias para la activación de linfocitos T, como Abatacept
(proteína de fusión soluble CTLA-4-Ig), y deplecionantes
selectivos de linfocitos B, tal el caso de Rituximab (anticuerpo monoclonal quimérico anti-CD20).
Correspondencia
pmatar@arnet.com.ar
Revista Argentina de Reumatología • Año 20 • Nº 3
El perfil de seguridad de los biofármacos utilizados
para el tratamiento de la artritis reumatoidea ha mejorado
con el avance de la tecnología empleada en su producción.
Algunas de las nuevas plataformas tecnológicas incluyen
la utilización de animales transgénicos, librería de fagos
y linfocitos B humanos inmunizados in vitro. Un desafío
adicional es el desarrollo de biofármacos dirigidos contra
nuevos y diferentes blancos moleculares identificados por
estudios genómicos y proteómicos, como el receptor de
IL-6 (Tocilizumab, anticuerpo monoclonal humanizado),
otras citoquinas implicadas en la patogénesis de las enfermedades inflamatorias, como IL-12 e IL-15, y algunas
quinasas intracelulares como JAK-3 y Syk.
¿Cómo se produce un biofármaco?
La producción de anticuerpos monoclonales por tecnología
del hibridoma y sus modificaciones, y la de proteínas recombinantes por ingeniería genética, son procesos extraordinariamente complejos consistentes en numerosas etapas
sometidas a estrictos controles de calidad. Los biofármacos
son producidos a partir de sistemas biológicos vivos (bacterias, hongos, levaduras, células de mamíferos, tejidos de origen vegetal o animal, animales de laboratorio). El proceso
completo incluye técnicas de biología molecular e ingeniería genética, complejos sistemas de producción industrial a
gran escala, tecnología especializada en aislamiento, purificación y análisis de productos biológicos y formulación del
producto para ser administrado en pacientes. Importantes
características diferencian a los biofármacos de las tradicionales drogas químicas, como su elevado peso y tamaño
molecular, estructura tridimensional compleja e inestable,
micro-heterogeneidad, inestabilidad física y química, posibles impurezas de difícil caracterización, actividad biológica
condicionada por el proceso de producción y características
farmacocinéticas y farmacodinámicas particulares.
8
Cada etapa del proceso global de producción de un
biofármaco es un área de permanente investigación y desarrollo. Cualquier cambio en algunas de estas etapas puede tener un profundo efecto sobre la actividad biológica
y perfil de seguridad del producto final. Las consecuencias no deseadas más significativas de las modificaciones
en algunas de las etapas del proceso de producción de un
biofármaco son los cambios en eficacia, seguridad e inmunogenicidad. La singularidad de cada proceso de producción de un biofármaco en particular ha conducido a la
afirmación de que “el producto es el proceso”.
¿Existen genéricos de biofármacos?
Algunas empresas de biotecnología están intentando desarrollar copias de biofármacos originales, a las que denominan “biosimilares”. Esta situación está motivando
profundos debates en ámbitos científicos, asistenciales y
en organismos de control. Los expertos en cada área coinciden en afirmar que un biosimilar no es igual a un genérico. Contrariamente a lo que sucede con los productos
medicinales de síntesis química, para los cuales es posible obtener fórmulas similares (genéricos) capaces de ser
comparadas por métodos físico-químicos y evaluadas a
través de ensayos de bioequivalencia, los biofármacos son
moléculas únicas, cuya formulación final es altamente dependiente del proceso global de producción, lo que hace
prácticamente imposible obtener copias a la manera de los
genéricos tradicionales. Cada biofármaco debe ser caracterizado mediante ensayos pre-clínicos y estudios clínicos apropiados para evaluar su actividad biológica y terapéutica, no siendo aplicables los principios de similitud y
equivalencia de los clásicos medicamentos genéricos.
La consecuencia clínica más relevante de la utilización
intercambiable de un biofármaco innovador por una copia
que no ha sido sometida a ensayos clínicos apropiados, es la
inmunogenicidad. No existe ningún sistema analítico de laboratorio capaz de predecir la inmunogenicidad de un biofármaco in vitro. En todos los casos se debe recurrir a ensayos clínicos que contemplen la evaluación de la respuesta
inmune hacia un fármaco determinado. La utilización de
biosimilares que no hayan cumplido con los exhaustivos
controles de calidad pre-clínicos y clínicos a los cuales son
sometidos los biofármacos originales, puede causar reacciones anafilácticas, neutralización del producto, alteraciones
farmacocinéticas y/o farmacodinámicas por formación de
complejos inmunes, e incluso falta de eficacia terapéutica.
Revista Argentina de Reumatología • Año 20 • Nº 3
Marco regulatorio
Las agencias de control de medicamentos carecen hasta el
momento de una legislación actualizada para el análisis de
documentación tendiente a la aprobación de copias de biofármacos. Para llenar ese vacío, la Organización Mundial
de la Salud está elaborando un documento definitivo que
contendrá los lineamientos básicos e indispensables para
la evaluación de los biosimilares. Este documento estará
disponible antes de la finalización del año 2009 en http://
www.who.int/biologicals/en/. En el mes de junio de 2009,
se publicó en el mismo sitio un documento preliminar para
su discusión pública. En este documento se destacan los
principios básicos para la aprobación de productos biológicos similares o copias de biofármacos innovadores: 1) estricta evaluación de calidad, estudios pre-clínicos y clínicos
respecto al biofármaco de referencia; 2) los productos biosimilares no son drogas genéricas, y por lo tanto los requisitos para la aprobación de genéricos no son aplicables a estos
fármacos; 3) los biofármacos de referencia y los biosimilares requieren una regulación apropiada y efectiva para minimizar riesgos y maximizar sus beneficios; 4) la decisión
de autorizar la sustitución automática de un biofármaco de
referencia por uno copia estará regulada exclusivamente
por la legislación vigente en cada país y deberá estar fundamentada en datos científicos y evidencia clínica teniendo en
cuenta el riesgo potencial de esta clase de fármacos.
Presente y futuro
La complejidad de los biofármacos, su investigación, desarrollo industrial y el control de su utilización para el
tratamiento de enfermedades humanas, requiere de una
legislación particular y actualizada que contemple el cumplimiento de todos los requisitos necesarios para su aprobación por las agencias de control, siendo indispensables
los datos aportados por ensayos clínicos diseñados para
evaluar la eficacia y seguridad de cada uno de ellos, así
como también de las modificaciones en los procesos de
elaboración que se puedan implementar.
Bibliografía
1. Wurm FM. Manufacturing of biopharmaceuticals and implications for biosimilars. Kidney Blood Press Res 2007;30(suppl
1):6-8.
2. Weaver AL. The impact of new biologicals in the treatment of
rheumatoid artritis. Rheumatology 2004;43(Suppl. 3):iii17-iii23.
3. Khraishi M. Comparative overview of safety of the biologics
in rheumatoid artritis. J Rheumatol 2009;36 Suppl 82:25-32.
9
[ artículo
original ]
Anticuerpos antipéptidos cíclicos citrulinados
como marcadores de diagnóstico y actividad en
artritis reumatoidea temprana
Debora Ingrid Sohn1, Ana María Berón1, María Selva Pino2, Maria Cristina Lunic1,3, Luis Seijo4, Gustavo
Nasswetter4,5
Reumatóloga¹. Bioquímica2. Psicoterapeuta3. Reumatólogo4. Jefe de división5. División Reumatología, Hospital de Clínicas José de San Martín,
Universidad de Buenos Aires.
Resumen
Summary
Objetivos: Determinar el valor diagnóstico de los Ac aCCP de segunda y tercera generación para AR de reciente comienzo y compararlos
con el valor diagnóstico del FR. Evaluar la actividad de la enfermedad
mediante el score DAS28 al establecer el diagnóstico de AR.
Resultados: Se analizaron los datos de 149 pacientes (75,3% mujeres
y 24,7% varones). La edad media de los pacientes fue 58 ± 14. Al final del
estudio, 61 (40,9%) cumplieron criterios para AR. Los valores de cribaje
de estos anticuerpos demuestran una sensibilidad superior para las dos
generaciones de Ac aCCP con respecto al FR, con una especificidad similar para todos los anticuerpos. La actividad de la enfermedad al momento
del diagnóstico medida por DAS28 fue similar en todos los grupos.
Conclusiones: Los resultados indican que no existen diferencias
estadísticamente significativas en los valores de cribaje entre los Ac
anti CCP de las dos generaciones para el diagnóstico de AR. Los valores de cribaje de estos anticuerpos demuestran una sensibilidad
superior para las dos generaciones de Ac aCCP con respecto al FR,
con una especificidad similar para todos los anticuerpos. No hubo
diferencias en la actividad de la enfermedad al inicio.
Objetives: To determine the diagnostic value of Ac ACCP second
and third generation in the early AR compared to the diagnostic
value of FR. To assess disease activity by DAS28 score to establish
the diagnosis of RA.
Results: We analyzed data from 149 patients (75.3% women and
24.7% males). The average age of patients was 58 ± 14. At the end of
the study, 61 (40.9%) met criteria for RA. The values of screening for
these antibodies demonstrated a higher sensitivity for the two generations of Ac aCCP with respect to the FR, with a similar specificity
for all antibodies. Disease activity at diagnosis by DAS28 score was
similar in all groups.
Conclusions: The results indicate that there were no statistically
significant differences among two generations of Ac aCCP for the
diagnosis of RA, with a large difference with respect to the RF. The
values of screening for these antibodies demonstrated a higher
sensitivity for the two generations of Ac aCCP with respect to the
FR, with a similar specificity for all antibodies. The activity at the
onset of the disease was similar for all the groups.
Palabras clave: artritis reumatoidea temprana, artritis reumatoidea, Ac anti CCP, factor reumatoideo, DAS28.
Key words: early rheumatoid arthritis, rheumatoid arthritis, Ac
aCCP, rheumatoid factor, DAS28.
Correspondencia
Hospital de Clínicas José de San Martín, Universidad de Buenos Aires.
División Reumatología. Av. Córdoba 2351, 8º piso, CP 1120. Ciudad
autónoma de Buenos Aires, Argentina.
Tel y Fax: 5411-5950-8998/5411-4823-5685.
debysohn@yahoo.com.ar
Revista Argentina de Reumatología • Año 20 • Nº 3
11
Introducción
El término artritis reumatoidea (AR) fue acuñado por Sir
Alfred Baring Garrod en 1852, aceptado por el Empire
Rheumatism Council en 1922 y por el American Rheumatism Association en 1941 (actualmente American College
of Rheumatology, ACR)1. Es una enfermedad inflamatoria, de etiología desconocida, caracterizada por poliartritis
simétrica de grandes y pequeñas articulaciones, compromiso sistémico y evolución crónica, progresiva y discapacitante con un impacto socioeconómico importante.
El diagnóstico de enfermedad es principalmente clínico. Hasta ahora no existen hallazgos al examen ni pruebas de laboratorio patognomónicas. El ACR desarrolla
en 1987 un grupo de criterios para la clasificación pero
muchos pacientes no los cumplen en especial al comienzo
de la enfermedad, retrasando el diagnóstico. Este es un
problema relevante ya que el pronóstico de la enfermedad depende en gran medida de un tratamiento precoz 2 y
una demora de tan solo 3 meses en iniciar el tratamiento
adecuado reduce la oportunidad de remisión de la enfermedad 3.
El único marcador serológico incluido en los criterios de clasificación del ACR es el Factor Reumatoideo
IgM (FR), cuyas desventajas son su baja especificidad y
su aparición tardía (no colabora en el diagnóstico precoz
de AR)1,4. Por estos motivos, la búsqueda de marcadores
tempranos de la enfermedad se ha profundizado en los
últimos tiempos, teniendo en cuenta su importancia para
iniciar un tratamiento adecuado y precoz que intente detener el daño articular.
Los anticuerpos antipéptidos cíclicos citrulinados (Ac
aCCP) son un grupo de autoanticuerpos específicos para
AR dirigidos contra residuos citrulinados de la filagrina
que prometen cumplir los requisitos para ser un marcador
precoz de enfermedad5,6.
No fue hasta 1998, cuando Schellekens y colaboradores comprobaron que los autoanticuerpos no se dirigían
contra toda la molécula de filagrina sino contra ciertos
fragmentos citrulinados de esta molécula, y comprobaron
que la citrulinización era necesaria para que las moléculas
de filagrina fuesen reconocidas por los autoanticuerpos
específicos de la AR7.
Schellekens y col desarrollan un primer estudio con
la técnica de enzimoinmunoanálisis (ELISA) utilizando
péptidos citrulinados de filagrina, con el que obtuvieron
una sensibilidad del 76% y una especificidad del 96%
para AR. El mismo grupo de trabajo consiguió, mediante
el ciclado de algunos de los péptidos, el desarrollo de un
12
ELISA de segunda generación que mejoró la sensibilidad
y especificidad de los primeros ensayos12. Por tratarse
de una técnica semicuantitativa, permite su estandarización y la posibilidad de ser utilizada por la mayoría de
los laboratorios de inmunología para su aplicación en la
práctica clínica13. No sustituyen al factor reumatoideo
(FR) pero aportan datos complementarios importantes
para el diagnóstico temprano y pronóstico de la enfermedad y, por lo tanto, influyen en las conductas actuales de
tratamiento5,6.
Diversos trabajos han podido demostrar la sensibilidad y especificidad de los Ac aCCP2 en la artritis reumatoidea. En resumen, todos ellos muestran una sensibilidad
de aproximadamente entre 65 y 75% para la artritis reumatoidea, con una alta especificidad que ronda el 95-99%,
con un valor predictivo positivo de 83% y un valor predictivo negativo del 79%15,16. La determinación conjunta
del FR y los Ac aCCP, al inicio de los síntomas, mostró
un valor predictivo positivo del 100%17,18. Riedemamm y
Kavanaugh, en una revisión publicada en 2005, hallaron
un odds ratios de 37,8 para desarrollar AR en pacientes
con poliartritis de reciente comienzo, sin diagnóstico previo con CCP2 positivo y de 15,9 en individuos sanos con
CCP positivo11.
Actualmente se postula que 70-80% de las AR son
Ac aCCP positivo y estas determinan un “subgrupo o
variante” más severa de la enfermedad con mayor actividad desde el comienzo (DAS28), mayor destrucción articular (progresión radiográfica por score van der Heijde
modificado), peor respuesta a los DMARDS y mayor deterioro de la función articular a largo plazo (HAQ)12-15.
En una cohorte de 125 pacientes con diagnóstico de AR
seguidos longitudinalmente por 10 años, se observó que
los Ac aCCP son predictores independientes de progresión radiográfica por score van der Heijde modificado
(OR = 4,0)16 .
Por otro lado, estos anticuerpos suelen permanecer estables durante el curso de la enfermedad, lo que apoya la
teoría de las variantes dentro de la AR4.
En el año 2005 comenzaron a estar disponibles en el
mercado equipos de ELISA con antígeno de tercera generación (CCP3) que permiten detectar anticuerpos anti
CCP3 IgG. Algunos pacientes con AR tienen en el suero
anticuerpos que no reaccionan con el antígeno de segunda
generación (Ac aCCP2 negativo), pero sí lo hacen al enfrentarlos a otras proteínas citrulinadas, lo que sugiere la
existencia de otros epítopes antigénicos que no están presentes en la secuencia del antígeno CCP229. Posteriormen-
te, se agrega el CCP3.1; el antígeno utilizado en el equipo
de ELISA es el mismo que el del CCP3 (tercera generación) pero contiene un conjugado que permite detectar
anticuerpos anti CCP3 clase IgA además de los habituales
anticuerpos anti CCP3 IgG18.
Como revisión de estos últimos 10 años de trabajo con
Ac aCCP (desde que Schellekens y colaboradores desarrollan el primer estudio), podemos sintetizar que estos
autoanticuerpos son:
1. Marcadores serológicos específicos para AR temprana.
2. Predictores tempranos de variantes o subgrupos de
AR más severa.
3. Indicadores tempranos de progresión del daño y
función articular.
4. Existe una predisposición genética (HLADRB1 y
PTPN22) para el desarrollo de este subgrupo de AR
severa.
5. Se constata una asociación positiva con tabaco en pacientes genéticamente predispuestos (HLADRB1)19.
Objetivos
• Determinar el valor diagnóstico (sensibilidad, especificidad y valor de verosimilitud) de los Ac aCCP de
segunda y tercera generación para AR en pacientes con
poliartritis/poliartralgias de reciente comienzo y compararlos con el valor diagnóstico del FR.
• Evaluar actividad de la enfermedad mediante el score
DAS2820-21 al establecer el diagnóstico de AR en cada
uno de los siguientes grupos y calcular el porcentaje de
pacientes en cada grupo:
1. CCP3 positivo y FR negativo;
2. CCP3 positivo y FR positivo;
3. CCP3 negativo y FR positivo;
4. CCP3 negativo y FR negativo.
Material y métodos
Criterios de inclusión:
1) Pacientes de ambos sexos, mayores de 16 años, con
poliartritis de 6 semanas a 6 meses de evolución sin diagnóstico previo que consultaron al servicio de Reumatología del Hospital de Clínicas, entre marzo 2004 y marzo
de 2005.
2) Pacientes con poliartralgias sin componente inflaRevista Argentina de Reumatología • Año 20 • Nº 3
matorio que consultaron al servicio de Reumatología del
Hospital de Clínicas, entre marzo 2004 y marzo de 2005.
Criterios de exclusión:
Pacientes que no concurren a las citas de seguimiento
y control.
Todos los pacientes incluidos en el trabajo firmaron el
consentimiento informado correspondiente.
Definiciones:
Se establece el diagnóstico de AR a todo paciente con
poliartritis, bilateral y simétrica de pequeñas y grandes
articulaciones que cumplan con los criterios de clasificación del ACR 1987 (Tabla 1).
El resto de los pacientes que no cumplieron con estos
criterios fueron clasificados en otras enfermedades reumáticas de acuerdo a los criterios que reunieron al final
del estudio.
DAS28: disease activity score.
Variables independientes:
Se analizaron las siguientes variables:
FR por la técnica de aglutinación de látex en placa.
Ac aCCP por ELISA de 2º y 3º generación (CCP3 y
CCP3.1).
Valoración clínica. Cada paciente fue evaluado con un
promedio de 4,5 veces a lo largo del estudio.
Evaluación de la actividad de la enfermedad por
DAS28.
Las extracciones de sangre se realizaron en fecha
próxima a la primera consulta en tubos con aceleradores
de la coagulación, el suero fue separado dentro de las 2 hs,
frizándose las muestras a –20º C hasta su procesamiento.
El FR (IgM) se determinó por aglutinación de partículas de látex Artritest (Wienner®) semicuantificándose
por diluciones al medio; se consideraron positivos valores
superiores o iguales a la dilución 1/40.
En este trabajo se utilizó la técnica de aglutinación
para determinar el FR, debido a esto podría haber alguna
discrepancia con otros trabajos que utilizan como método
la nefelometría o el ELISA.
Para la detección semicuantitativa de los Ac anti CCP
en el suero de los pacientes se realizó un enzimoinmunoensayo por adsorción. Se utilizaron equipos ELISA
QUANTA lite: CCP, CCP3 y CCP3.1 marca INOVA. Se
consideran positivos valores iguales o mayores de 20 UA.
INOVA llama al equipo de segunda generación de antígeno ELISA CCP en lugar de ELISA CCP2.
13
El antígeno del equipo ELISA CCP3 es el mismo antígeno de tercera generación que el del equipo CCP3.1.
Difieren en el conjugado, con el primero se detectan sólo
anticuerpos anti CCP3 isotipo IgG mientras que con el
conjugado del segundo equipo se detectan anticuerpos
anti CCP3 tanto en el isotipo IgG como en el IgA.
Se realizó una evaluación por reumatólogos expertos al momento de la consulta y cada 15 semanas por un
período de 1,5 años. En cada consulta se evaluaron los
datos expresados en la planilla de registro de datos. Los
diagnósticos se realizaron en el momento de la consulta
final.
Se registraron los siguientes datos para el cálculo de la
escala DAS28 (primera consulta):
Número de articulaciones dolorosas (N.A.D.). Rango:
0-28
Número de articulaciones tumefactas (N.A.T.). Rango
0-28
Eritrosedimentación o Proteína C Reactiva.
Evaluación global de la enfermedad por el paciente,
por EAV.
Para el conteo articular no se consideran las articulaciones de pies, tobillos y caderas.
Cálculo del DAS28:
Puede utilizarse con o sin evaluación global y, en
acuerdo a ello, contar con tres o cuatro ítems a volcar en
dos fórmulas diferentes:
DAS - 28 - 4 (4 variables) = 0,56 (√ N.A.D.-28) + 028 (√
N.A.T-28) + 0,70 (In VSG) + 0,014 (E.G.P.)
DAS - 28 - 3 (3 variables) = 0,56 (√ N.A.D. 28) + 0,28
(√ NAT 28) + 0,70 (In VSG) × 1,08 + 0,16
El rango del DAS28 va de 0 a 9,4.
Interpretación del DAS28:
DAS28 ≤3,2 = baja actividad.
DAS28 >3,2 - ≤5,1 = moderada actividad.
DAS28 >5,1 = alta actividad.
Diseño
Se realizó un estudio comparativo intrasujeto, prospectivo, observacional, descriptivo y longitudinal. Con muestras cegadas e independientes.
Procesamiento de datos:
Se utilizó una planilla de registro de datos, que fue llenada a mano por reumatólogos entrenados para este estu14
dio, del servicio de Reumatología del Hospital de Clínicas
“José de San Martín” en cada consulta. Los datos recolectados en dicha planilla se almacenaron en computadora
(PC) a través del programa Microsoft Office Excel 2007®,
Windows XP Professional®.
Almacenamiento y procesamiento estadístico:
Los datos fueron volcados en una base de datos (Microsoft Excel 2003) y luego fueron analizados empleando
el paquete estadístico (Medcalc 9.1 y VCCstat 2.0). Para
todas las variables se estableció su distribución de frecuencias y/o porcentajes en relación con el total de casos. Para
aquellas medidas en escala ordinal o superior, se computaron las siguientes estadísticas: número de casos, valor
mínimo hallado, valor máximo hallado, media aritmética,
desvío típico y error típico. Cuando fue necesario se realizaron las estimaciones de valores de cribaje (sensibilidad,
especificidad, poderes predictivos y razones de verosimilitud), sus respectivos intervalos de confianza del 95% y
se graficaron las curvas ROC junto con la estimación del
área bajo la curva (ABC).
Resultados
Descripción de la muestra:
Se analizaron los datos de 149 pacientes (75,3% mujeres y 24,7% varones).
El promedio de edad fue 58 ± 14 (mínimo = 22, mediana = 58, máximo = 88).
Al final del estudio, 61 (40,9%) cumplieron criterios
de clasificación suficientes para AR; 17 (11,4%) para LES;
3 (2%) para Artritis Psoriásica; 7 (4,7%) para Poliartritis
Indeterminada; 50 (33,6%) para Fibromialgia y 11 (7,4%)
para otras patologías.
El análisis de los diferentes métodos de diagnóstico
para la detección de artritis reumatoidea se observa en las
Tablas 1 y 2.
En estas tablas se describen los anticuerpos que presentaron los pacientes que cumplieron criterios suficientes
para AR al final del estudio. Se tomaron los resultados
para el cálculo de sensibilidad y especificidad que se describen en las tablas.
Los valores de cribaje de estos anticuerpos demuestran
una sensibilidad superior para las dos generaciones de Ac
aCCP con respecto al FR, con una especificidad similar
para todos los anticuerpos. Los valores predictivos positivos también fueron similares para todos los anticuerpos.
Es de destacar que la razón de verosimilitud (RVP) fue
superior para los Ac aCCP principalmente para el Ac aCCP3, con una amplia diferencia con respecto al FR. Esto
indica que si el resultado del test es mayor, estos pacientes
presentan más chances de tener la enfermedad. Además
la RVP es independiente del número de determinaciones
realizadas a diferencia de los valores predictivos, lo cual es
útil en el caso de muestras pequeñas, sin perder exactitud
en los resultados. El PPP se asocia a la sensibilidad y el
PPN a la especificidad y dependen del número de determinaciones realizadas, por tal motivo es posible encontrar
resultados discordantes en este trabajo.
En este gráfico se comparan las áreas bajo la curva
(ABC) ROC evidenciando que los anticuerpos aCCP tienen valores más cercanos al 1 que es el valor ideal. En este
caso el Ac aCCP 3.1 es el que presenta un valor superior.
Con esta determinación estadística, podemos diferenciar
a la población sana de la enferma utilizando este método
de diagnóstico.
Si observamos el trazado de la curva ROC, vemos que
la curva de este anticuerpo tiene un valor levemente superior que el resto de los Ac aCCP, y mucho mayor que
el FR.
Si analizamos las diferencias entre las ABC, hallamos
valores estadísticamente significativos al comparar los Ac
aCCP y el FR, con un valor más significativo al comparar
el FR y el CCP3.1, ya que éste es el que presentaba el valor
más alto. Los intervalos de confianza del 95% se hallan
comprendidos en valores de más de una decena, debido a
que las determinaciones realizadas fueron escasas.
La comparación entre los métodos fue representada en
el Gráfico 1.
Las curvas ROC demuestran dos grupos de pruebas:
las de los Ac aCCP y las del FR. Para los Ac aCCP, las
curvas son muy similares entre sí y más cercanos al punto
0,1 que sería la clasificación perfecta, sin falsos positivos.
Se observa una ligera superioridad para el Ac aCCP 3.1.
La curva del FR está más cercana al punto 0,5, en el espacio ROC; ese punto indica que la mitad sería VP y la otra
mitad FP. Ya que el valor del eje de las X expresa los FP y
el eje de las Y los VP, esto puede comprenderse bien.
La Tabla 5 describe los porcentajes de pacientes encontrados en cada grupo de anticuerpos. En el grupo 2 se
presentaron el mayor número de pacientes. La actividad
de la enfermedad al momento del diagnóstico medida por
DAS28 fue similar en todos los grupos (p >0,05). A pesar
de que en la literatura el Ac aCCP es un marcador de mayor actividad, nosotros no hallamos diferencias al menos
al inicio de la artritis. Es de destacar que todos los grupos
Revista Argentina de Reumatología • Año 20 • Nº 3
tenían características demográficas similares, todos los
pacientes fueron evaluados al inicio de la enfermedad y
ninguno de ellos estaba en tratamiento al momento de la
determinación del DAS28.
El 37,7% (grupo 1) de los pacientes con AR tuvieron
Ac aCCP positivo y FR negativo; en ese grupo, llamativamente el porcentaje de mujeres (95%; 22:1) fue mayor a lo
descrito en la bibliografía (70%; 3:1).
El DAS28 al inicio de la enfermedad- promedio fue
5,85 (3,75 a 8,25).
De los 61 pacientes con diagnóstico final de AR, 32
presentaron FR negativo y dentro de este subgrupo 23
fueron positivos para CCP3 y 24 para CCP3.1.
Discusión
La determinación del RVP fue muy útil en nuestro trabajo ya que nos permitió independizar del número de casos
estudiados a diferencia de los valores predictivos positivos
y negativos (PPP y PPN).
La curva ROC es otra medida estadística que sirve
para comparar test de diagnóstico; la curva que obtuvimos sugiere que el Ac aCCP tiene mayor sensibilidad y especificidad que el FR ya que sus valores son más cercanos
al vértice superior izquierdo. Ese vértice expresa un valor
de sensibilidad y especificidad de 100%. En un estudio
prospectivo con AR establecida, Münevver y col compararon la sensibilidad y especificidad de ambos anticuerpos
encontrando resultados similares13.
El ABC también fue calculado y comparado para ambos anticuerpos, obteniendo diferencias estadísticamente
significativas a favor del Ac aCCP. Si evaluamos el ABC,
existe una leve diferencia a favor del Ac anti CCP3.1
con respecto al Ac anti CCP3. El intervalo de confianza
(IC95%) obtenido no se halló entre la misma decena debido a que el número de casos evaluados fue escaso.
La actividad de la enfermedad al inicio de la enfermedad fue similar en todos los grupos. El Ac aCCP no fue un
marcador de mayor actividad al inicio de la enfermedad en
nuestro estudio. En un estudio de Niewold y col, realizado
en AR establecida y bajo tratamiento de DMARDS, tampoco se halló correlación entre el Ac aCCP y parámetros
de actividad de la enfermedad como VSG, PCR, HLA,
DAS y EAV13. Sin embargo, Münevver y col encontraron
una correlación mayor entre el Ac aCCP y la actividad de
la enfermedad en comparación con el FR14 .
15
Conclusiones
Dg. final de AR
Los resultados indican que existen diferencias significativas en el valor diagnóstico de los Ac aCCP y del Factor
Reumatoideo. La sensibilidad fue mayor y la especificidad
similar al FR. Un resultado similar fue obtenido por Kitahara y col para AR temprana y establecida 30 .
Habría una diferencia a favor del ELISA CCP3 si consideramos la RVP. Esto indica que el paciente que tiene
este Anticuerpo positivo tiene más chances de tener Artritis Reumatoidea que el que tiene FR positivo.
Los AC aCCP al inicio de la enfermedad fueron más
frecuentes que el FR en forma aislada (44% vs. 6,5%), y
la asociación de ambos (41%). Por lo que probablemente
su aparición es más precoz que el del FR. Nosotros no
evaluamos en forma longitudinal a nuestra población para
confirmar esta hipótesis.
Nuestro trabajo presenta algunas limitaciones: el número de pacientes fue escaso, el estudio se extendió por un
año y medio, y no realizamos una nueva determinación de
estos anticuerpos.
Mayor número de pacientes, mayor tiempo de estudio
y un número superior de determinaciones de los anticuerpos podrían aportar más datos acerca del valor pronóstico
de Ac anti CCP.
Aún no existe consenso sobre qué método debería realizarse para el diagnóstico de la AR; muchos optan por
realizar las dos técnicas para mejorar la especificidad. El
FR está incluido en los criterios diagnósticos de AR de
1987; de acuerdo a nuestros resultados, los Ac anti CCP
son específicos para AR y podrían ser considerados como
otro criterio diagnóstico de Artritis Reumatoidea en el futuro. Más estudios clínicos deberían realizarse para confirmar estos datos.
Valores de Cribaje
FR
Pos
Neg
Total
Pos
29
3
32
Neg
32
85
117
Total
61
88
149
Dg. final de AR
Ac aCCP2
Pos
Neg
Total
Pos
48
3
51
Neg
13
85
98
Total
61
88
149
Dg. final de AR
Ac aCCP3
Pos
Neg
Total
Pos
51
3
54
Neg
10
85
95
Total
61
88
149
Dg. final de AR
Ac aCCP3.1
Pos
Neg
Total
Pos
52
5
57
Neg
9
83
92
Total
61
88
149
Tabla 1. El análisis de los diferentes métodos de diagnóstico para la
detección de artritis reumatoidea.
FR (IC95%)
Ac aCCP2 (IC95%)
Ac aCCP3 (IC95%)
Ac aCCP3.1 (IC95%)
Sensibilidad
48% (35 – 61)
79% (66 – 88)
84% (72 – 91)
85% (73 – 93)
Especificidad
97% (88 – 99)
97% (88 – 99)
97% (88 – 99)
94% (87 – 98)
VPP
91% (75 – 98)
94% (80 – 99)
94% (81 – 99)
91% (78 – 97)
VPN
73% (64 – 80)
87% (78 – 93)
90% (81 – 95)
90% (74 – 96)
RVP
13,9 (4,4 – 43,7)
23,1 (7,5 – 70,7)
24,5 (8,1 – 74,9)
15 (6,3 – 35,3)
RVN
0,54 (0,42 – 0,69)
0,22 (0,13 – 0,35)
0,17 (0,09 – 0,30)
0,15 (0,08 – 0,28)
Tabla 2. Valores de cribaje para los distintos anticuerpos.
16
ABC*
EE**
IC95%
FR
0,698
0,052
0,598 a 0,786
Ac aCCP2
0,854
0,037
0,769 a 0,917
Ac aCCP3
0,879
0,034
0,798 a 0,936
Ac aCCP3.1
0,887
0,033
0,807 a 0,942
Sensibilidad
Método
Tabla 3. Comparación entre los distintos métodos diagnósticos.
*ABC: área bajo la curva; ** EE: error estándar
FR ~ Ac. aCCP2
Especificidad 100
Diferencias entre ABC
0,156
Error estándar
0,057
95% intervalo de confianza
Gráfico 1. Curva de los distintos métodos diagnósticos empleados
para la detección de AR.
0,045 – 0,267
Nivel de significación
p = 0,006
Bibliografía
FR ~ Ac aCCP3
Diferencias entre ABC
0,180
Error estándar
0,057
95% intervalo de confianza
0,069 – 0,292
Nivel de significación
p = 0,002
FR ~ Ac aCCP3.1
Diferencias entre ABC
0,189
Error estándar
0,057
95% intervalo de confianza
0,077 – 0,300
Nivel de significación
p = 0,001
Tabla 4. Diferencias entre ABC de los distintos métodos diagnósticos.
Grupos
1. Arnett FC, Edworthy SM, Bloch DA et al. The American
Rheumatism Association 1987 revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1988;
31:315-24.
2. Boers M. Understanding the window of opportunity concept in early rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2003;
48(7):1771-4.
3. Verstappen SM, Jacobs JW, Bijlsma JWJ et al. Five-years followup of rheumatoid arthritis patients after early treatment
with disease-modifying antirheumatic drugs versus treatment
according to the pyramid approach in the first year. Arthritis
Rheum 2003; 48:1797-1807.
4. Rönnelid J, Wick MC, Lampa J, et al. Longitudinal analysis
of citrullinated protein/peptide antibodies (anti-CCP) during 5 year follow up in early rheumatoid arthritis: anti-CP
status predicts worse disease activity and greater radiological progression. Ann Rheum Dis 2005; 64:1744-9.
5. Gómez A. Anticuerpos anti-PCC. Rev Esp Reumatol. 2005;
32 (3):85-7.
Pacientes n (%)
Mujeres n (%)
Varones n (%)
DAS 28
Ac aCCP3+ / RF-
24/61 (39,0)
23 (95,8)
1 (4,4)
5,84 (3,82 – 7,57)
Ac aCCP3+ / RF+
27/61 (44,2)
16 (59,3)
11(40,7)
5,88 (3,73 – 8,70)
Ac aCCP3- / RF+
2/61 (3,2)
1 (50,0)
1 (50,0)
5,32 (3,75 – 6,23)
Ac aCCP3- / RF-
8/61 (13,1)
6 (75,0)
2 (25,0)
5,88 (4,38 – 7,50)
Tabla 5. Actividad de la enfermedad en los diferentes grupos.
Revista Argentina de Reumatología • Año 20 • Nº 3
17
6. Gómez Centeno A. Anticuerpos antipéptidos citrulinados en
artritis reumatoidea. Rev Esp Reumatol 2004; 31 (4):165-8.
7. Schellekens GA, De Jong BA, Van den Hoogen FH et al. Citrulline is an essential constituent of antigenic determinants
recognized by rheumatoid arthritis-specific autoantibodies. J
Clin Invest 1998; 101:273-81.
8. Schellekens GA, Visser H, De Jong BA et al. The diagnostic
properties of rheumatoid arthritis antibodies recognizing a
cyclic citrullinated peptide. Arthritis Rheum 2000; 43:155-63.
9. Steiner G, Nell V, Eberl G et al. Autoantibodies in very early
rheumatoid arthritis: diagnostic tools or pathogenic players?
Arthritis Res. 2003; 5:S37.
10. Nishimura K, Sugiyama D, Kogata Y et al. Meta-analysis: Diagnostic Accuracy of Anti–Cyclic Citrullinated Peptide Antibody and Rheumatoid Factor for Rheumatoid Arthritis. Ann
Intern Med 2007; 146:797-808.
11. Riedemann JP, Muñoz S, Kavanaugh A. The use of second
generation anti-CCP antibody testing in Rheumatoid arthritis-A systematic review. Clin Exp Rheumatol 2005; 23:s69s76.
12. Klareskoga L, Widhea M, Hermanssona M and Rönnelid
J. Antibodies to citrullinated proteins in arthritis: pathology and promise. Current Opinion in Rheumatology 2008;
20:300-305.
13. Serdaroflu M, Çakirbay H, Defer O, et al. The association
of anti-CCP antibodies with disease activity in rheumatoid
arthritis. Rheumatol Int. 2008 DOI 10.1007/s00296-0080570-3.
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rheumatoid arthritis: clinical and serological patient characteristics associated with radiographic progression over the
first years of disease. Rheumatology 2007; 46:342-349.
15. Van Venrooij WJ, Zendman AJ. Anti-CCP2 Antibodies: An
18
Overview and Perspective of the Diagnostic Abilities of this
Serological Marker for Early Rheumatoid Arthritis. Clinic
Rev Allerg Immunol 2008; 34:36-39.
16. Syversen SW, Gaarder PI, Goll, GL et al. High anti-cyclic
citrullinated peptide levels and an algorithm of four variables
predict radiographic progression in patients with rheumatoid arthritis: results from a 10-year longitudinal study. Ann
Rheum Dis 2008; 67:212-217.
17. Mittermayer S, Murray B, Kiyumitzu H et al. A comparison
of the frequency of autoantibodies to cyclic citrullinated peptides using a third generation CCP assay (CCP3) in systemic
sclerosis, primary billiary cirrhosis and rheumatoid arthritis.
Clin Rheumatol. 2008; 27:77-83. DOI: 101007/s10067-0070656-4.
18. Vieira LEA, Pereira IA, D’dorsi E et al. Rheumatoid arthritis
diagnosis: a comparative study of second and third generation anti-cyclic citrullinated peptide (CCP) ELISAs. Arthritis
Rheum 2007; 56: S724.
19. Niewold, M.J. Harrison and S.A. Paget. Anti-CCP antibody
testing as a diagnostic and prognostic tool in rheumatoid arthritis. Q J Med 2007; 100:193–201.
20. Prevoo MLL, van‘ t Hof MA, Kuper HH, van Leeuven MA,
van de Putte LBA, van Riel PLCM: Modified disease activity scores that include twenty-eight-joint counts. Development and validation in a prospective longitudinal study of
patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1995;
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21. Fransen J, Stucki G, van Riel PLCM: Rheumatoid Arthritis
Measures. Disease Activity Score (DAS), Disease Activity
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Rheumatology (RADAR), and Rheumatoid Arthritis disease activity index (RADAI). Arthritis Rheum 2003; 49,
(5S): 214-224.
[ artículo
original ]
Determinantes de discapacidad funcional en
pacientes con espondilitis anquilosante en
Argentina
M. F. Marengo, E. E. Schneeberger, S. Gagliardi, J. A. Maldonado Cocco, G. Citera
IREP (Instituto de Rehabilitacion Psicofisica - Buenos Aires - Argentina).
Resumen
Summary
La espondilitis anquilosante (EA) es una enfermedad crónica que
se caracteriza por dolor lumbar, rigidez, limitación de la movilidad
espinal, fatiga y depresión que conducen a pérdida de la capacidad
funcional. El objetivo de este estudio fue determinar las principales
variables asociadas a discapacidad funcional en pacientes con EA.
Pacientes y métodos: Se incluyeron pacientes con EA (criterios de
NY modificados) mayores de 16 años. Se recolectaron datos demográficos, nivel educacional, demanda física diaria laboral, por medio
de la escala de Jaime Pujol. La actividad de la enfermedad y la
capacidad funcional fueron evaluadas por los cuestionarios BASDAI
y BASFI, respectivamente. También se realizaron HAQ-A y HAQ-S.
Todos los pacientes completaron además cuestionarios de calidad
de vida (ASQoL), de depresión (CES-D) y escala de fatiga (FSS), los
cuales fueron previamente validados al español en Argentina en
nuestro centro. Para el análisis estadístico, correlación de Pearson
de las principales variables. Las variables continuas fueron comparadas por test de Student y ANOVA. Las posibles variables asociadas
a discapacidad funcional fueron analizadas por regresión lineal.
Resultados: Se incluyeron 64 pacientes, 88% varones, con una
edad mediana de 44 años (RIQ: 33,25-53) y un tiempo mediano de
evolución de la enfermedad de 17 años (RIQ: 10,25-28). La mediana
de BASFI fue 45,35 mm (RIQ: 16,8-64), la mediana de HAQ-A fue
Ankylosing Spondylitis (AS) is a chronic disease, characterized by
inflammatory back pain, stiffness, limitation in spinal mobility fatigue and depression leading to loss in functional capacity. Objective:
To identify main variables associated to functional disability in AS
patients.
Material and Methods: AS patients older than 16 years according to New York modified criteria were included. Demographic,
socioeconomic and laboral characteristics were collected. Functional capacity was observed using the Bath Ankylosing Spondylitis
Functional Index (BASFI) and the Health Assessment Questionnaire
for the Spondyloarthropathies (HAQ-S) and disease activity using
Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI). Quality
of life, depression, and fatigue were respectively evaluated using
ASQoL, CES-D, FSS Questionnaire which were previously validated
into Spanish in our centre.
Results: 64 patients were included, 88% male, median age 44 years
(IQR: 33.25-53) and median disease duration 17 years (IQR: 10.2528). Mean score for BASFI was 45.35 mm (IQR: 16.8-64). BASFI had
a very good correlation with HAQ-S (r: 0.83), p <0.0001, depression
(r: 0.47), fatigue (r: 0.53), and quality of life (r: 0.77) (p <0.0001) and
negative correlation with education level (r: -3.41, p = 0.006). No
association was found between BASFI and peripheral joint involve-
Correspondencia
Gustavo Citera. IREP, Echeverría 955, Capital Federal.
gustavocitera@gmail.com
20
0,5 (RIQ: 0,15-1) y HAQ-S fue 0,7 (RIQ: 0,32-1,2). El BASFI presentó
una excelente correlación con HAQ-A (r: 0,77) y HAQ-S (r: 0,83), p
<0,0001. El BASFI presentó muy buena correlación con las escalas
de depresión (r: 0,47), fatiga (r: 0,53), calidad de vida (r: 0,77) (p
<0,0001) y una correlación negativa con los años de educación (r:
-3,41, p = 0,006). No hubo diferencias significativas en el BASFI
entre pacientes con y sin compromiso periférico, como tampoco
entre los pacientes con reemplazo articular. Al comparar el BASFI
con los distintos grados de demanda física diaria de los pacientes,
no encontramos diferencias significativas. En la regresión lineal utilizando como variable dependiente el BASFI, el BASDAI fue la variable que se asoció con mayor intensidad (B: 0,628, p =<0,0001).
Conclusiones: La actividad de la enfermedad fue la principal variable asociada a discapacidad funcional en pacientes con EA, justificando un 60% de las variaciones del BASFI.
ment, or the degree of physical demand on job. In multivariate analysis disease activity was the only variable associated with BASFI.
Conclusion: Disease activity is the main variable that impairs
functional capacity in AS patients.
Key words: ankylosing spondylitis, disability, social impact.
Palabras clave: espondilitis anquilosante, discapacidad, impacto
social.
Introducción
La Espondilitis Anquilosante (EA) es una enfermedad inflamatoria crónica que afecta principalmente a hombres y
mujeres jóvenes. Se caracteriza por el compromiso de las
articulaciones sacroilíacas, columna vertebral, caderas y
en menor medida articulaciones periféricas. Las principales manifestaciones son el dolor, la rigidez, la disminución
de la movilidad espinal y la fatiga1,2. Los cambios radiográficos comienzan en las articulaciones sacroilíacas y
ascienden progresivamente involucrando al resto de la columna vertebral3.Tanto los síntomas inflamatorios como
el daño estructural producen limitaciones funcionales, los
cuales influyen en la calidad de vida de los pacientes.
Estudios previos han identificado factores determinantes de la discapacidad funcional en EA. Los factores
de riesgo tradicionales incluyen el compromiso de articulaciones periféricas, compromiso de cadera y columna cervical, menor edad al comienzo, la edad avanzada,
enfermedades comórbidas, sexo masculino y la actividad
de la enfermedad. Sin embargo, muchos de estos estudios
carecían de análisis estadísticos apropiados y no tenían en
cuenta la totalidad de variables implicadas en la funcionalidad4. Ward reportó que la presencia de enfermedades
comórbidas, el tabaquismo, y trabajos con mayor demanda física eran los principales factores asociados a las limiRevista Argentina de Reumatología • Año 20 • Nº 3
taciones funcionales en EA; mientras que el mayor nivel
educativo, historia familiar de EA, la práctica de ejercicios
regulares y el acceso de soporte social eran protectores
de las mismas5,6. El conocimiento de los factores que influyen sobre la capacidad funcional es de importancia, ya
que una intervención temprana evitaría la progresión de la
discapacidad, mejorando el estado de salud.
El objetivo de nuestro estudio fue identificar los factores
asociados a limitaciones funcionales en pacientes con EA.
Material y métodos
Se realizó un estudio de corte transversal donde se incluyeron pacientes con EA según criterios de Nueva York
modificados7, con una edad mayor a 16 años, atendidos en
el Servicio de Reumatología del Instituto de Rehabilitación Psicofísica (IREP).
Se obtuvieron datos a través de un cuestionario prediseñado realizado por dos reumatólogos, teniendo en
cuenta las siguientes variables:
Sociodemográficas: sexo, edad, estado civil (soltero,
casado, viudo, separado), escolaridad (primaria, secundaria, terciaria) y el número de años efectivos.
Relacionadas a la enfermedad: edad de comienzo,
tiempo de evolución, actividad inflamatoria medida a tra21
vés de Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI)8, y capacidad funcional por Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index (BASFI)8, Health
Assessment Questionnaire versión argentina (HAQ-A)9
y modificada para espondilitis (HAQ-S)10, cuestionario
de depresión: Center for Epidemiological Studies Depression Scale (CES-D)11,12 y de fatiga: Fatigue Severity Scale
(FSS)13; por último evaluamos la calidad de vida por medio
de un cuestionario específico para espondilitis: Ankylosing Spondylitis Quality of Life (ASQoL)14. Todos los índices fueron validados al español en Argentina y testeados
previamente.
Consignamos antecedentes de compromiso de articulaciones periféricas y de reemplazo articular. Además se
interrogó sobre hábitos tóxicos (alcohol, tabaquismo, uso
de drogas) y enfermedades comórbidas (cardiovasculares,
respiratorias, gastrointestinales, traumáticas, neuropsiquiátricas, entre otras).
Evaluación laboral:
a) Situación actual (ocupado, desocupado).
b) Tipo de trabajo actual, consignándolo en 8 categorías según la Clasificación Internacional Uniforme de
Ocupaciones, estipuladas por la Oficina Internacional del
Trabajo en Ginebra de 199115: 1) Miembros del poder ejecutivo y de los cuerpos legislativos y personal directivo de
la administración pública y de empresas, 2) Profesionales científicos e intelectuales, 3) Técnicos y profesionales
de nivel medio, 4) Empleados de oficina, 5) Trabajadores
de los servicios y vendedores de comercio y mercados,
6) Agricultores y trabajadores calificados agropecuarios
y pesqueros, 7) Oficiales, operarios y artesanos de artes
mecánicas y oficios, 8) Operadores de instalaciones, máquinas y montadores, trabajadores no calificados, 0) Fuerzas armadas.
c) Demanda física del trabajo, clasificada según Jaime
Pujol16 en: “Sedentario” levanta 5 kg como máximo, incluye estar sentado, pararse y caminar. “Liviano” levanta 10
kg como máximo, incluye caminar o estar de pie o estar
sentado por mucho tiempo, mientras se utilizan los brazos
o pies, empujando o atrayendo objetos. “Medio” levanta
25 kg como máximo, levantar y transportar a menudo
objetos de más de 12 kg. “Pesado” levantar y transportar
objetos de más de 25 kg y “Muy pesado” levanta objetos
que pesan más de 50 kg, incluye levantar y transportar
frecuentemente objetos de más de 25 kg.
También consignamos el tiempo en meses desde el
inicio del trabajo hasta la actualidad o, en caso de estar
desocupado, el tiempo en meses desde que está en esa con22
dición y el tiempo de evolución de la enfermedad al dejar
de trabajar.
d) Trabajos previos (tipo, períodos de tiempo y motivo
de cambio o abandono).
En cuanto al análisis estadístico, los cuestionarios
CES-D, FSS y ASQoL fueron específicamente validados para este estudio, siguiendo los lineamientos previamente establecidos. Los cuestionarios BASDAI, BASFI,
HAQ-A y HAQ-S fueron previamente validados en
nuestro centro8,9,21.
Las variables continuas fueron graficadas en histogramas con curva de distribución. En caso de distribución
no normal, las mismas fueron transformadas a logaritmo
o raíz cuadrada, con el fin de utilizar tests paramétricos
(prueba de T de Student para muestras independientes,
con prueba de Levene para homogeneidad de varianzas y
ANOVA). Las variables categóricas fueron comparadas
por Chi 2 o test exacto de Fisher. Se realizó correlación de
Pearson entre las principales variables.
Las variables asociadas a discapacidad funcional fueron analizadas por regresión lineal múltiple utilizando el
valor de BASFI como variable dependiente.
Para el análisis se utilizó el paquete estadístico SPSS
versión 11.5.
Resultados
Se incluyeron 64 pacientes con EA, de los cuales el 89,1%
eran de sexo masculino. La mediana de edad fue de 44
años (RIQ: 33,2-53), el 78,8% de los pacientes presentaban enfermedades comórbidas, siendo la más frecuente la
hipertensión arterial. El 26,2% se encontraban desocupados (Tabla 1).
Edad (años) m (RIQ)
44 (33,2-53)
Sexo masculino n (%)
57 (89,1%)
Años efectivos de educación m (RIQ)
13 (10-17)
Edad de inicio de la enfermedad (años) m (RIQ)
20 (16,2-30)
Tiempo de evolución (años) m (RIQ)
17 (10,3-25)
Compromiso articular periférico n (%)
31 (48,4)
Reemplazo de caderas n (%)
13 (20,3)
Presencia de comorbilidad n (%)
48 (78,7)
Desocupación n (%)
16 (26,2%)
Tabla 1. Características demográficas y clínicas en 64 pacientes con EA.
En cuanto a las características de la enfermedad, la mediana de duración de la EA fue de 17 años (RIQ: 10,3-25),
con una edad de inicio a los 20 años (RIQ: 16,2-30). La
mediana de BASFI fue de 45,4 (RIQ: 18,1-66,1), HAQ-A
y HAQ-S de 0,5 (RIQ: 0,15-1) y 0,7 (RIQ: 0,32-1,2), respectivamente. Los pacientes se encontraban activos de la
enfermedad, con índices elevados de depresión y fatiga y
mala calidad de vida (Tabla 2).
Finalmente, realizamos un análisis de regresión múltiple utilizando el BASFI como variable dependiente e
incluimos como variables independientes a aquéllas más
frecuentemente asociadas en estudios previos. Encontramos que sólo la actividad de la enfermedad (BASDAI) se
asoció significativamente con peor capacidad funcional
(Tabla 4).
BASDAI m (RIQ)
40,7 (16,9-64,7)
Variables
BASFI m (RIQ)
45,4 (18,1-66,1)
Sexo masculino
HAQ-A m (RIQ)
0,5 (0,15-1)
HAQ-S m (RIQ)
0,7 (0,32-1,2)
Depresión m (RIQ)
0,66 (0,38-1,05)
Fatiga m (RIQ)
3,7 (2,6 -4,8)
Calidad de vida m (RIQ)
5,5 (2-10)
Tabla 2. Capacidad funcional y otras variables asociadas en 64 pacientes con EA.
El BASFI correlacionó significativamente con HAQ-S
(r: 0,83), con la actividad de la enfermedad (r: 0,72), con depresión (r: 0,47), fatiga (r: 0,53) y calidad de vida (r: 0,77) e
inversamente con los años de educación (r: -3,41).
En el análisis univariado, no encontramos asociación del
BASFI con ninguna de las variables analizadas (Tabla 3).
BASFI X (SD)
p
SÍ
NO
44,5 +/- 27
42,2 +/- 35
ns
Compromiso periférico
SÍ
NO
47,2 +/- 25,7
40,4 +/- 30,8
ns
Reemplazo de caderas
SÍ
NO
47,3 +/- 26,3
43,6 +/- 28,54
ns
Enfermedades
comórbidas
SÍ
NO
46,6 +/- 26
35,3 +/- 32
ns
Ocupación
SÍ
NO
40 +/- 28,4
54,5 +/- 24,7
ns
Demanda física alta
SÍ
NO
37,4 +/- 25
40,8 +/- 29,5
ns
Tabaquismo
SÍ
NO
48,6 +/- 26,9
39,4 +/- 28,7
ns
Tabla 3. Comparación de distintas variables en pacientes con BASFI
como variable dependiente.
Coeficientes no estandarizados
Modelo
Coeficiente
estandarizado
t
p
-0,376
0,709
B
Error típico
Beta
(constante)
-5,619
14,960
Edad
0,200
0,236
0,098
0,848
0,400
Años de educación
-0,260
0,588
-0,041
-0,442
0,660
Duración de la enfermedad
0,336
0,240
0,153
1,403
0,166
BASDAI
0,603
0,103
0,628
5,861
0,000
CES-D
9,483
5,941
0,159
1,596
0,116
Fatiga
1,971
1,874
0,111
1,052
0,298
Enfermedades comórbidas
-2,707
6,221
-0,039
-0,435
0,665
Tabla 4. Principales variables asociadas a capacidad funcional. Regresión lineal múltiple. Variable dependiente BASFI.
Revista Argentina de Reumatología • Año 20 • Nº 3
23
Discusión
La discapacidad funcional es la principal responsable de la
desocupación y de los costos atribuibles a la enfermedad,
ambos impactan en gran medida en la calidad de vida de
los pacientes con EA17.
Nuestro grupo se propuso estudiar la discapacidad
funcional y los factores que la determinan, ya que los datos publicados en la literatura son controvertidos debido
al escaso número de pacientes y ausencia de grupo control. Además se incluyeron índices que evalúan aspectos
psicológicos y calidad de vida por medio de cuestionarios
específicos para EA.
En nuestro estudio, la discapacidad funcional correlacionó positivamente con la actividad de la enfermedad,
la depresión, la fatiga y la calidad de vida, y en forma negativa con el nivel de educación. La mayor actividad de
la enfermedad fue el principal responsable del deterioro
de la capacidad funcional. Estos datos demuestran, a su
vez, la importancia del control estricto de la enfermedad
independientemente del tiempo de evolución.
Son muy pocos los estudios que tuvieron en cuenta aspectos que impactan en la calidad de vida de los pacientes.
Ariza-Ariza evaluó el deterioro, tanto de la función física
como de la calidad de vida, en 92 pacientes españoles con
EA17 y Ward se ocupó de identificar los diferentes aspectos que influyen en la calidad de vida en 175 pacientes de
California18. Sin embargo, en ambos estudios se utilizaron
cuestionarios genéricos como el SF-36 y EuroQol.
En nuestro trabajo, sin embargo, utilizando cuestionarios más específicos para EA, la actividad de la enfermedad fue la única responsable del deterioro de la capacidad
funcional.
Ward, en un estudio transversal con 326 pacientes, identificó que el trabajo con mayor demanda física, la presencia
de comorbilidades, el tabaquismo y el menor nivel educativo eran factores predictores de discapacidad funcional5.
Guillemin y col. habían demostrado que los pacientes
expuestos a trabajos sedentarios preservaban su capacidad
funcional 20. En nuestro estudio, el 76,8% de nuestros pacientes se encontraba realizando actividad laboral con una
distribución uniforme entre los diferentes tipos de ocupaciones. Al analizar específicamente los distintos tipos
de trabajo y las demandas físicas relacionadas, no se halló
asociación. Previamente, nosotros estudiamos el status laboral de los pacientes con EA y llamativamente tampoco
hallamos asociación alguna entre la limitación funcional,
el tipo de trabajo y la desocupación, siendo la edad más
24
avanzada, la actividad de la enfermedad y la depresión los
únicos factores vinculados con la falta de trabajo21.
Al igual que en el estudio de Ward5, el mayor nivel
educativo de nuestros pacientes se asoció con menor discapacidad funcional. Esto podría explicarse por una mayor facilidad de acceso a seguros de salud y adaptación
social acorde. Otro reporte del mismo autor demostró que
los pacientes con bajo nivel educativo tienen peor calidad
de vida18.
Concluimos, que en nuestro estudio, la limitación funcional de los pacientes con EA correlacionó positivamente
con la actividad de la enfermedad, la depresión, la fatiga
y la calidad de vida, y en forma negativa con el nivel de
educación. En el análisis multivariado, la actividad de la
enfermedad fue la principal y única responsable del deterioro de la capacidad funcional, explicando el 60% de las
variaciones del BASFI.
No encontramos relación con demanda física laboral,
tipo de trabajo o presencia de reemplazos articulares.
El conocimiento de los principales factores asociados
a la discapacidad funcional de los pacientes con EA permitiría implementar estrategias terapéuticas más agresivas
con el fin de minimizar el deterioro físico y su impacto
social negativo.
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25
[ artículo
original ]
Caracterización inmunogenética de pacientes
con espondilitis anquilosante en Argentina
Gustavo Citera1, Emilce E. Schneeberger1, José A. Maldonado Cocco1, Juan-Manuel Anaya2
Instituto de Rehabilitación Psicofísica, Buenos Aires, Argentina, 2Centro de Estudio de Enfermedades Autoinmunes (CREA) Universidad de
Rosario, Corporación para Investigaciones Biológicas, Bogotá, Colombia.
1
Resumen
Summary
Objetivo: Evaluar la influencia del polimorfismo genético del HLA
clase I y II, TNFα e IL1β en pacientes argentinos con espondilitis
anquilosante (EA).
Material y métodos: Este fue un estudio de asociación en el que se
incluyeron pacientes con EA clasificados de acuerdo a los criterios
de New York modificados. Se registraron datos demográficos y clínicos de la enfermedad. Un grupo no relacionado, pero pareado, de
154 personas fue utilizado como grupo control. La genotipificación
fue realizada utilizando técnicas basadas en la reacción en cadena
de la polimerasa. Se evaluaron alelos HLA clase I (A y B) y II (DR),
polimorfismos de nucleótido simples del TNF (-238 y 308) y del gen
IL1β (-511 y +3954).
Resultados: Se incluyeron 52 pacientes con EA, de los cuales
90,4% fueron varones, con una edad mediana de 44 años rango
intercuartilo (RIQ) 34-53. Confirmamos la asociación del HLA-B27
con la enfermedad (90,4% vs. 5,2%, con OR: 171,5, p = 1x10-30). El
subtipo más frecuente tanto en pacientes como en controles fue el
B27*05 (85%). La comparación de alelos de clase A y B no B27 entre
controles y pacientes no mostró diferencias significativas. La comparación entre los alelos clase II evidenció una mayor frecuencia
del HLA-DR1 (59,6% vs. 20%, OR: 6,1, p = 1x10-5). El genotipo TNF
-308 GA fue un factor de riesgo (94% vs. 81%, OR: 3,96, p = 0,02),
Objective: To determine the influence of the genetic polymorphism
of HLA class I and II, TNFα and IL1β in Argentinean patients with
ankylosing spondylitis.
Material and Methods: This was an association study where AS
patients according to modified New York criteria were included. We
recorded demographic and clinical data of the disease. A non related but age and sex matched group of 154 people was used as
controls. Genotyping was performed using polymerase chain reaction (PCR) techniques. We evaluated HLA class I (A and B) and class
II (DR), single nucleotide polymorphism of the TNFα (-238 and 308)
and IL1β (-511 and +3954).
Results: We included 52 patients with AS of whom 90.4% were
male with a median age of 44 years (IQR 34-53). We confirm the
association of HLA-B27 with disease (90.4% vs 5.2%. OR 171.5, p
= 1x10-30). The most common subtype in both patients and controls
was B27*05 (85%). Comparison between class A and B alleles non
B27 between controls and patients did not show significant differences. Comparison between class II alleles showed a statistically
significant higher frequency of HLA-DR1 in AS patients (59.6% vs.
20% OR 6.1, p = 1x10-5). TNF -308 GA genotype was a risk factor
for AS (94% vs. 81% OR 3.96 p = 0.02), while the -238 GA genotype had a protective effect and was more frequently observed in
Correspondencia
Gustavo Citera. IREP, Echeverría 955, Capital Federal.
gustavocitera@gmail.com
26
mientras que el genotipo -238 GA fue protector (53% vs. 76%, OR:
0,19, p >0,0001). El alelo IL1β-511C se asoció con la EA (66% vs.
53%, OR: 1,74, p = 0,03).
Conclusión: En el presente estudio, hemos replicado por primera
vez en la población argentina la influencia del HLA, TNF e IL1β en
la EA. Estos hallazgos permiten una comprensión homogénea de la
fisiopatogenia de la enfermedad.
controls (76% vs. 53%, OR 0.19, p >0.0001). IL1β -511 allele was
associated with a higher susceptibility to AS (66% vs. 53%, OR 1.74
p = 0.03).
Conclusion: In the present study, we have replicated for the first
time in the Argentinean population, the influence of HLA, TNFα, and
IL1β in patients with AS. These findings allow a uniform understanding of the physiopathology of the disease.
Palabras clave: HLA-B27, genética, espondilitis anquilosante.
Key words: HLA-B27, genetics, ankylosing spondylitis.
Introducción
caucásica de Canadá y china de Taiwan, se demostraron
asociaciones con genes del grupo de la IL119,20.
Dado que la influencia que puede tener el polimorfismo genético sobre una enfermedad varía de acuerdo a
la etnicidad y geografía, los estudios de replicación son
importantes para la comprensión de la fisiopatología de
enfermedades complejas como la EA. Por tal motivo, el
presente trabajo examinó la influencia del polimorfismo
de genes HLA clase I y II, TNF e IL1β en la presentación
y curso de la EA en pacientes argentinos.
Las espondiloartropatías seronegativas (EASN) incluyen
un grupo de enfermedades de etiología aún desconocida,
que comparten ciertas características clínicas, serológicas y genéticas1. La espondilitis anquilosante (EA) es el
prototipo de estas enfermedades y es bien conocida la importante carga genética involucrada en el desarrollo de la
misma, siendo los genes del sistema de histocompatibilidad (HLA) los más comúnmente asociados2,3. En el año
1972, Brewerton y col. descubrieron la asociación entre
el HLA-B27 y la espondilitis anquilosante, observando
este alelo en el 96% de los pacientes con EA versus 7% de
la población general4. Si bien el HLA-B27 es el principal
alelo asociado con la EA en más del 95% de los caucásicos,
solamente del 1 al 5% de los sujetos B27 positivos desarrollan la enfermedad5-7.
Existe evidencia en diferentes grupos étnicos, que otros
alelos del complejo mayor de histocompatibilidad clase I y
II pueden influir sobre la susceptibilidad a la enfermedad
y sus manifestaciones clínicas. Así, entre los antígenos
clase I, es clásica la asociación con el complejo CREG (B7,
B22, B40 y B42) descripto por Khan en 19833. También
se han publicado asociaciones con otros alelos como B60,
B40 y B15, DR1, DR8, así como con polimorfismos en
diferentes genes de citoquinas como el factor de necrosis tumoral alfa (TNF) e interleuquina 1β (IL1β)8-16. En la
actualidad, el amplio estudio del genoma humano en pacientes con EA permitió detectar posibles áreas sugestivas
o significativamente ligadas, ubicadas en sitios diferentes
al complejo mayor de histocompatibilidad17. Los estudios
de posibles genes candidatos en EA son escasos, pero en
2 cohortes caucásicas se observó asociación con el locus
CYP2D6 ubicado en el cromosoma 218. Adicionalmente,
en algunos estudios de casos y controles en población
Revista Argentina de Reumatología • Año 20 • Nº 3
Pacientes y métodos
Estudiamos pacientes consecutivos con EA, según criterios de New York modificados21.
Todos los pacientes dieron su consentimiento para la
participación en el estudio y el mismo fue aprobado por
el comité de docencia del Instituto de Rehabilitación Psicofísica (IREP). Consignamos datos demográficos (edad,
sexo) y clínicos de la enfermedad como edad de comienzo,
duración de la enfermedad, tipo de EASN, compromiso
articular periférico y/o de caderas, compromiso ocular,
presencia y grado de sacroileítis.
Un grupo no relacionado de 154 personas pareadas
por edad, sexo, geografía y etnicidad fue utilizado como
control en la comparación de los datos genéticos.
En todos los individuos se extrajeron muestras de sangre venosa periférica, la cual fue conservada con EDTA
a -20ºC hasta su análisis. Para la tipificación genética,
se extrajo ADN de células mononucleares desde sangre
total, luego del fraccionamiento con Ficoll Ipaque, los
alelos clase I (A y B) y II (DR) fueron analizados por
PCR y oligotificación como fue descripto en extenso
previamente22. La tipificación de polimorfismos de nucleótidos simples (SNPs) del TNF en las posiciones -238
27
y -308 se realizó también por PCR, tal como fue señalado previamente23. Se utilizó un aparato i Cycler de BioRad. La PCR fue seguida de una digestión con enzimas
de restricción. El polimorfismo del TNF -308 se analizó
utilizando el método de polimorfismo en el tamaño de
los fragmentos de restricción (RFLP)… Brevemente: Un
fragmento de 107 bp se amplificó con un primer pionero
5´AAGGCAATAGGTTTTGAGGGCCAT 3´ y revertidamente con un primer 5´TCCTCCCTGCTCCGATTC
3´ (Invitrogen Life Technologies, Frederich MD). Las
condiciones de PCR fueron las siguientes: 5 minutos
a 94ºC seguido de 3 a 5 ciclos de 30 segundos a 94ºC, 1
minuto a 60ºC y 1 minuto a 72ºC . Se realizó una extensión final a 72ºC por 10 minutos y los productos fueron
digeridos enzimáticamente por incubación con la enzima
Nco1 (Promega, Bogotá Colombia) a 37ºC por 12 horas.
El polimorfismo en la posición -238 del TNF fue definido
usando PCR-RFLP según lo desarrollado por Gallager y
col 24. Los primeros fueron desarrollados para amplificar
un producto de 192 bp de la siguiente manera: primer de
inicio 5´TTCCTGCATCCTGTCCTGTCTGGAAGT
AAGAA 3´ y el primer reverso 5´AGCATACCCCTCA
CACTCCCATCCTCCCCGCATC 3´ (Invitrogen Life
Technologies, Frederich MD); con condiciones de PCR
similares a las utilizadas para el SNP -308. Los productos
obtenidos en este caso fueron sometidos a digestión enzimática con la enzima Bam HI (Promega, Bogotá Colombia), a 37ºC por 2 horas. Los fragmentos de restricción 87
bp, y 20 bp para -308 G y 107 bp para -308Aª; 164 bp y 28
bp para -238G y 192 bp para -238Aª fueron analizados en
gel de agarosa con teñido de bromuro de ethidinium al 3%
(Seakem LE Agarose Bio Whittaker, Rockland ME). Se
incluyeron controles positivos y negativos en cada análisis
de muestras.
La genotipificación de los SNPs de IL1β -511 y +3954.
La tipificación de T-511 C SNP se realizó por PCRRFLP, utilizando sebadores específicos y condiciones de
PCR previamente establecidas y descriptas en detalle anteriormente25.
alguno de los alelos en la tabla de 2x2 fue menor a 5, en
cuyo caso se utilizó test exacto de Fisher. Se calcularon
los razones de disparidad [odds ratio (OR)] y los intervalos de confianza (IC) del 95%. El valor de significancia
p fue corregido por el número de alelos examinados para
los de clase I y II. El equilibrio de Hardy Weinberg y el
desequilibrio de ligamiento fueron evaluados utilizando
el software Arlequin. Un valor de p menor a 0,05 fue considerado significativo.
Resultados
Incluimos 52 pacientes con EA, 47 eran varones (90,4%),
con una edad mediana de 44 años rango intercuartilo
(RIQ: 34-53). La edad mediana de inicio de la enfermedad
fue de 22 años (RIQ: 18-21) y el tiempo mediano de evolución de la enfermedad de 17 años (RIQ: 10-28).
Veinte (38,5%) pacientes habían tenido compromiso
periférico, 15 (29%) compromiso de caderas y 15 uveítis.
El 77% de nuestros pacientes presentaban sacroileítis grado IV. Cuatro de los pacientes tenían antecedentes de psoriasis cutánea y 1 de enfermedad inflamatoria intestinal
(Tabla 1). Tal como lo esperado, el HLA-B27 se asoció
con la EA (Figura 1). El subtipo más frecuente tanto en
pacientes como en controles fue el B27*05 (85%).
Sexo:
Masculino
47 (90,4%)
Femenino
5 (9,6%)
Edad actual mediana (RIQ) 44 años (34-53)
Edad inicio EA mediana (RIQ)
22 años (18-31) Tpo evolución mediana (RIQ)
17 años (10-28)
Compromiso periférico
20 (38,5%)
Compromiso de caderas
15 (29%)
Uveítis
15 (29%)
Sacroileítis Grado 4
40 (77%)
Análisis estadístico
Tipo de EA:
Pura
43 (82,7%)
El análisis estadístico fue realizado con el programa SPSS
versión 10.0 (SPSS, Chicago Illinois).
La frecuencia de alelos y haplotipos fue calculada por
conteo directo. Las diferencias entre frecuencias de los
diferentes alelos entre pacientes y controles se realizaron
por test de Chi cuadrado, excepto cuando el número de
APs
4 (7,7%)
EAJ
4 (7,7%)
EII
1 (1,9%)
28
Tabla 1. Características demográficas y clínicas en 52 pacientes con
espondilitis anquilosante.
5,2%
B 27 POSITIVOS
B 27 NEGATIVOS
Controles
n = 154
90,4%
Pacientes
n = 52
OR: 171,5
IC 95%: 53-549
p = 1x10-30
Figura 1. Frecuencia de HLA-B27 en pacientes con espondilitis anquilosante y controles.
HLA-A
CONTROLES
n = 154 n (%)
La comparación de alelos HLA de clase A no mostró
diferencias significativas, pero el A11 y el A32 mostraron
una mayor frecuencia en pacientes y el A23 fue más frecuente en controles (Tabla 2).
En la comparación de otros alelos de clase B no B-27,
de la misma manera que en la comparación anterior, hubo
una tendencia a mayor frecuencia del B40 en pacientes y
del B44 en controles, pero sin alcanzar significancia estadística (Tabla 3).
Por último, la comparación entre los alelos clase II,
evidenció una mayor frecuencia estadísticamente significativa del HLA-DR1 en pacientes (59,6%) con respecto a
controles (19,5%) (Tabla 4).
También se observó que el DR15 fue más frecuente en
controles que en pacientes con una p corregida de 0,02 y
un OR de 0,08 (IC 95% 0,01-0,6), comportándose como
un alelo protector. Dada la alta frecuencia de DR1 en
nuestra población, probamos el rol protector del DR15,
excluyendo a los pacientes DR1 positivos; pero en estas
circunstancias el DR15 no mantuvo su efecto protector.
Luego realizamos un análisis con la finalidad de detectar asociaciones entre los alelos más frecuentes en nuestra
población de espondilíticos, es decir el A11, B27, B40 y
PACIENTES
n = 52
n (%)
OR (IC 95%)
A1 32 (20,8)
A2 70 (45,5)
26 (50)
NS
A3
28 (18,2)
10 (19,2)
NS
A11
24 (15,6)
12 (23,1)
NS
1,61 (0,7-3,5)
A23
13 ( 8,4)
NS
0,73 (0,7-0,8)
A24
36 (23,4)
12 (23,1)
NS
A25
5 (3,2)
1 (1,9)
NS
A26
15 (9,7)
7 (13,5)
NS
A29
17 (11)
2 (3,8)
NS
A30
13 (8,4)
1 (1,9)
NS
A31
6 (3,9)
4 (7,7)
NS
A32
10 (6,5)
8 (15,4)
NS
A33
2 (1,3)
1 (1,9)
NS
A68
14 (9,1)
6 (11,5)
NS
A74
HOMOCIGOTAS
1 (0,6)
22 (14,3)
6 (11,5)
Pc
0
NS
0
NS
8 (15,4)
NS
2,6 (0,9-7,0)
Tabla 2. Comparación de alelos de clase A entre controles y pacientes con EA.
Revista Argentina de Reumatología • Año 20 • Nº 3
29
HLA-B
CONTROLES
n = 154 n (%)
PACIENTES
n = 52
n (%)
Pc
B7
17 (11)
2 (3,8)
NS
B8
18 (11,7)
2 (3,8)
NS
B13
8 (5,2)
2 (3,8)
NS
B14
14 (9,1)
4 (7,7)
NS
B15
2 (1,3)
1 (1,9)
NS
B18
19 (12,3)
2 (3,8)
NS
B27
8 (5,2)
47 (90,4) 1x10-30
B35
39 (25,3)
7 (13,5)
NS
B37
4 (2,6)
1 (1,9)
NS
B38
23 (14,9)
3 (5,8)
NS
B39
13 (8,4)
3 (5,8)
NS
B40
5 (3,2)
5 (9,6)
NS
B41
8 (5,2)
0
NS
B42
1 (0,6)
0
NS
B44
33 (21,4)
B45
4 (2,6)
0
NS
B46
0
1 (1,9)
NS
2 (3,8)
0,06
OR (IC 95%)
171,5 (53-549)
3,1 (0,8-11)
0,4 (0,03-0,6)
Tabla 3. Comparación de alelos de clase B entre controles y pacientes con EA.
HLA-DR
CONTROLES
n = 154 n (%)
PACIENTES
n = 52
n (%)
Pc
DR1
30 (19,5)
31 (59,6)
1x10-5 DR3
19 (12,3)
5 (5,6)
NS
DR4
39 (25,3)
10 (19,2)
NS
DR7
35 (22,7)
11 (21,2)
NS
DR8
10 (6,5)
8 (15,4)
NS
DR9
9 (5,8)
2 (3,8)
NS
DR10
7 (4,5)
1 (1,9)
NS
DR11
50 (32,5)
12 (23,1)
NS
DR12
3 (1,9)
3 (5,8)
NS
DR13
25 (16,2)
7 (13,5)
NS
DR14
20 (13)
2 (3,8)
NS
DR15
28 (18,2)
1 (1,9)
0,02 DR16
12 (7,8)
4 (7,7)
NS
DR17
3 (1,9)
0
NS
7 (13,5)
NS
HOMOCIGOTAS
18 (11,6)
Tabla 4. Comparación de alelos de clase DR entre controles y pacientes con EA.
30
OR (IC 95%)
6,1 (3-12)
0,08 (0,01-0,6)
DR1 y ciertas características clínicas de la enfermedad
como edad de inicio, sexo, compromiso periférico, de
caderas y uveítis. Encontramos que en los pacientes B40
positivos, la edad de inicio es significativamente mayor en
comparación a los B40 negativos (p = 0,03). En cuanto a
los pacientes B27 positivos, al igual a lo referido en la literatura, la edad de inicio es significativamente menor (p =
0,01). Para el resto de las características estudiadas, no se
encontraron asociaciones significativas con los alelos analizados (Tablas 5 y 6).
En los pacientes y controles testeados para polimorfismo del TNF, se observó un claro desbalance en relación a
la susceptibilidad para la enfermedad. El genotipo GA del
SNP -308 fue significativamente más frecuente en pacientes (94%) que en controles (81%) [OR: 3,96 (IC 95% 1,1413,70), p = 0,02], mientras que el genotipo GA del SNP
-238 fue protector observándose con mayor frecuencia en
controles (76%) que en pacientes (53%) [OR: 0,19 (IC 95%
0,1-0,37), p >0,0001].
Con respecto al polimorfismo del gen IL1β, el alelo
CARACTERÍSTICAS
CLÍNICAS
Edad de inicio mediana
-511C se asoció con la EA, observándose con una frecuencia del 66% en pacientes vs. 53% en controles [OR: 1,74
(IC 95% 1,1-2,82), p = 0,03], el genotipo CC mostró una
tendencia a mayor susceptibilidad pero sin alcanzar significancia estadística. El genotipo IL1β +3954 no mostró
influencia significativa.
Discusión
Tanto la prevalencia del HLA-B27 como la frecuencia de
los distintos subtipos del mismo son comparables a los de
otras poblaciones caucásicas. El HLA-B27 es el factor genético que contribuye con más fuerza para el desarrollo
de EA; sin embargo, otros estudios soportan el rol de genes adicionales3,9,15,17,19. Nuestros resultados sustentan que
otros genes además del HLA-B27, se relacionan con la susceptibilidad a EA en la población argentina. Hemos observado que el HLA-DR1 confiere mayor susceptibilidad a
la enfermedad (OR: 6,1) y el hecho de encontrar este alelo
tanto en individuos B27 positivos como en negativos, per-
A 11
POSITIVO NEGATIVO
n = 12
n = 40
B 40
POSITIVO NEGATIVO
n=5
n = 47
20,5 a
23 a
30 a
21 a*
Sexo masculino
11 (92%)
36 (90%)
4 (80%)
43 (91%)
Compromiso periférico
3 (25%)
11 (27%)
2 (40%)
18 (38%)
Compromiso de caderas
6 (50%)
9 (23%)
1 (20%
14 (30%)
Uveítis
6 (50%)
9 (23%)
2 (40%)
13 (28%)
*p = 0,03
Tabla 5. Asociación entre alelos y características clínicas de la enfermedad.
CARACTERÍSTICAS
CLÍNICAS
Edad de inicio mediana
B 27
POSITIVO NEGATIVO
n = 47
n = 5
DR 1
POSITIVO NEGATIVO
n = 31
n = 21
21 a
30 a*
23 a
19 a
Sexo masculino
43 (91%)
4 (80%)
28 (90%)
19 (90%)
Compromiso periférico
18 (38%)
2 (40%)
10 (32%)
10 (48%)
Compromiso de caderas
14 (30%)
1 (20%)
9 (30%)
6 (29%)
Uveítis
15 (32%)
0
11 (35%)
4 (19%)
*p = 0,01
Tabla 6. Asociación entre alelos y características clínicas de la enfermedad.
Revista Argentina de Reumatología • Año 20 • Nº 3
31
mite sugerir que este gen se hereda en forma independiente
al B27, como ya fue descripto por otros autores26,27.
El HLA-DR1 ha sido reportado previamente en pacientes con EA. Los gemelos dicigóticos llevando B27 y
DR1 son más concordantes para esta enfermedad que los
gemelos B27 positivos DR1 negativos (p = 0,039)12. En
un estudio francés de familias con EA, se encontró que
el haplotipo HLA-DRB1*0101/ DQB*0501 era transmitido preferencialmente dentro de familias a chicos con
EA, independientemente del HLA-B2726. Armstrong y
col., en un estudio de pacientes británicos, encontraron
que 48,5% de los pacientes con EA eran HLA-DR1 positivos vs. 14,9% de controles sin la enfermedad 27. Brown y
col. encontraron que el HLA-DR1 puede tener un efecto
débil sobre la susceptibilidad a EA, independientemente
del HLA-B2717. Por último, un estudio reciente en México detectó una asociación significativa del HLA-DR1 y
HLA-B15 con EASN, la cual también fue independiente
del HLA-B27; además, la presencia del HLA-DR1 se relacionó con un comienzo más tardío de la enfermedad11.
Varios estudios previos demostraron la asociación de EA
con polimorfismo de los genes TNF e IL1β27-31, lo cual
también ha sido confirmado en pacientes argentinos.
En nuestra población, el HLA-DR15 se comportó
como un alelo protector, al igual que el genotipo GA del
TNF -238.
Con respecto a las características clínicas de la enfermedad, se ha observado que ciertos genes determinan su
severidad y patrón de expresión fenotípica. Es así como
varios estudios han relacionado la presencia de HLAB27 con mayor frecuencia de artritis periférica, entesitis,
uveítis, enfermedad más severa, progresión más rápida
de la sacroileítis y edad de inicio de la enfermedad más
temprano3,11,14. También, como referimos anteriormente,
ha sido documentada la asociación del HLA-DR8 a la
presencia de uveítis en pacientes con EA15.
En conclusión, en nuestra población de la ciudad de
Buenos Aires, la prevalencia HLA-B27 en pacientes con
EA es alta (90,4%). Además, el HLA-DR1 confiere en
forma independiente seis veces más probabilidad de padecer la enfermedad, mientras que el HLA-DR15 podría
comportarse como un alelo protector. La edad de inicio
de la enfermedad es menor en los individuos HLA-B27
positivos y mayor en los HLA-B40 positivos. Hemos replicado también la influencia del TNF e IL1β sobre la enfermedad.
Los hallazgos de este estudio inmunogenético en una
población representativa de pacientes argentinos con EA,
32
ofrecen una visión homogénea de la inmunogenética de
la enfermedad con respecto a otras poblaciones y contribuyen en un mejor entendimiento de la patogenia de esta
enfermedad.
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33
Comité de Drogas de Alta Tecnología (CODAT)
Sociedad Argentina de Reumatología
Introducción
El Comité de Drogas de Alta Tecnología - Sociedad Argentina de Reumatología, creado
hace un año, tiene entre sus objetivos propiciar eventos como el Curso de Drogas Endovenosas y Agentes Biológicos para Enfermería que fuera un éxito en el 42° Congreso Argentino de Reumatología. Asimismo requiere informes legales para prescripciones fuera de
prospecto, consentimientos informados en niños y adolescentes que fueran oportunamente publicados en esta revista. Por otro lado, bajo la designación de las autoridades que lo
integran, ya se concertaron reuniones en el Ministerio de Salud y en la Superintendencia de
Servicios de Salud a fin de solicitar la reconsideración de las enfermedades reumáticas como
cuadros nosológicos que requieren actualizaciones periódicas en el PMO y en el APE, en
cuanto a diagnóstico y terapéutica. Debido a que la ciencia avanza a pasos agigantados y
nuestros pacientes deben contar con la mejor calidad de atención. Estas gestiones se están
llevando a cabo en estos momentos en forma conjunta con los reumatólogos pediatras.
Una de las tareas a las cuales también se halla abocado este Comité es la de actualizar
permanentemente el listado de drogas en investigación para enfermedades reumáticas,
según los protocolos que se encuentran en desarrollo a nivel internacional. Por tal motivo,
en esta edición de la revista, hemos volcado el resultado de la última revisión realizada
sobre Esclerodermia y publicada por el Instituto Nacional de la Salud de Estados Unidos
(NIH) a través de la página web www.clinicaltrials.com. Este servicio cuenta además con
el apoyo de la Biblioteca Nacional de Medicina de Estados Unidos (NLM) y del Departamento de Salud del mismo país (U.S. Department of Health & Human Services).
A continuación, se publica la revisión sobre las líneas de investigación en Esclerodermia que se encuentran actualmente en desarrollo.
Comité de Drogas de Alta Tecnología: Dres. Victor Caputo, Cecilia Viacava, Laura
Raiti, Dario Scublinsky, Daniel O. Messina, Julio Hofman y Horacio Venarotti.
Revista Argentina de Reumatología • Año 20 • Nº 3
37
Comité de drogas de alta tecnología
tigación fármaco-clínica federal y privadamente financiados, desarrollados en los Estados Unidos y en todo el
mundo, existiendo registrados actualmente 79.285 trials
desarrollados en 171 países, de los cuales 81 corresponden
a esta enfermedad y sus complicaciones.
Esclerodermia
(Actualización sobre drogas utilizadas en el tratamiento de las complicaciones vasculares de la enfermedad y
otros usos)
Clinicaltrials.gov es un registro de estudios de inves-
Drogas aprobadas
Droga
Indicación
Dosis
Administración
Mecanismo de acción Efectos adversos
Epoprostenol
Hipertensión
pulmonar primaria
2 ng/kg/min
Perfusión
intravenosa
Antiagregante
plaquetario muy
potente, PGI2,
activación de la
adenilato ciclasa,
aumento del AMP
cíclico y disminución
de calcio intracelular
Rubor facial,
cefalea, náuseas,
vómito, sequedad
de boca, dolor
torácico, bradicardia,
hipotensión,
bradicardia, dolor
abdominal
Bosentan
(Tracleer R.)
1. Hipertensión
pulmonar primaria y
secundaria (CF II- III)
2. Esclerosis
sistémica con
alteración digital
ulcerosa activa
150 a 250
mg/d
Oral
Inhibidor de los
receptores A y B para
la endotelina
Mareo, flush,
hipotensión, cefalea,
hepatotoxicidad 7,8%
Sitaxsentan
(Thelin R.)
Hipertensión pulmonar 100 mg/d
primaria (CF II-III)
Oral
Inhibición selectiva
Receptores tipo A
Hepatotoxicidad 3%.
Potencia efectos de la
warfarina
Ambrisentan
ÍDEM
5-10 mg/d
Oral
ÍDEM anterior
Sildenafil
ÍDEM
75 a 200
mg/d
Oral
Inhibidor de la
fosfodiesterasa
Mareo, hipotensión,
cefalea, flush.
CI: Cardiopatía
isquémica.
Pacientes tratados con
nitritos
Imatinib
(Gleevec R.)
400 mg/d
Leucemia
Sme hipereosinofílico
Tumores digestivos de
estirpe estromal
Oral
Inhibidor de la
tirosinquinasa, inhibe
la producción de PDGF
y TFGB, potente efecto
antifibrótico, inhibe
la producción de
fibroblastos dérmicos
en cultivo
Síntomas
gastrointestinales,
elevación de
transaminasas hepáticas,
esplenomegalia,
ruptura esplénica en
pacientes con neoplasias
hematológicas
Uso compasivo:
Hipertensión arterial
pulmonar refractaria
38
Drogas en estudio
Droga
Indicación
Dosis
Administración
Mecanismo de acción Efectos adversos
NCT00555581
(experimental)
Intervencional,
(fase IIA)
Abierto, prospectivo,
1 solo grupo de
tratamiento, evalúa
eficacia y seguridad de
la droga
Hipertensión arterial
pulmonar e isquemia
digital
400 mg/d por
12 meses
Oral, actualmente
en período de
reclutamiento
Inhibidor de la
tirosinquinasa, inhibe
la producción de PDGF
y TFGB, potente efecto
antifibrótico, inhibe
la producción de
fibroblastos dérmicos
en cultivo
NCT00506831
Intervencional, no
randomizado, abierto,
no controlado, un solo
brazo de tratamiento
para evaluar seguridad
y eficacia de la droga en
la esclerosis sistémica
refractaria.
(Imatinib en esclerosis
sistémica)
(Fase I/II)
Fibrosis cutánea e
hipertensión arterial
pulmonar refractaria,
por sus efectos sobre
la remodelación
vascular
NCT0072536
(ambrisentan)
Estudio de fase 1,
abierto, no randomizado,
no controlado, de
un solo grupo de
tratamiento, para evaluar
eficacia y seguridad
de ambrisentan en el
tratamiento de úlceras
digitales en pacientes
con esclerodermia
(reclutamiento)
Úlceras digitales
en pacientes con
esclerodermia
Oral
1 año de
duración, inicio
Junio de 2008,
pacientes de
ambos sexos,
mayores de 18
años de edad
NCT00463125
Gel plaquetario para
úlceras digitales
en pacientes con
esclerodermia difusa:
un estudio controlado
randomizado
(reclutamiento)
Úlceras digitales
en pacientes con
esclerodermia difusa
18-80 años
de edad,
ambos sexos,
duración un
año
Estudio fase II-III,
intervencional,
randomizado, doble
ciego, controlado
con placebo, de
grupos paralelos,
para valorar eficacia
del compuesto
Inhibidor de factores
de crecimiento PDGF,
TGF beta 1-2, IGF
18-80 años de
edad, ambos
sexos.
Iloprost 0,5 a
2,0 ng/kg x
min
Intravenosa, para
valorar el efecto de
distintos regímenes
de dosis (21 días de
tratamiento)
Análogo de la
prostaciclina, efecto
vasodilatador, inhibidor
de la proliferación de
músculo liso
Úlceras digitales
NCT00622687
Estudio de eficacia, fase refractarias
II, abierto, randomizado,
de comparación de dosis,
de grupos paralelos
(finalizado)
ÍDEM anterior
Revista Argentina de Reumatología • Año 20 • Nº 3
Bloqueante de
endotelina
Similares a bosentan y
congéneres
39
Droga
Indicación
Dosis
Administración
Mecanismo de acción Efectos adversos
NCT00077584
“Eficacia y seguridad
de bosentan oral en la
prevención y curación
de úlceras digitales
en pacientes con
esclerodermia”
Intervencional,
randomizado, doble
ciego, controlado con
placebo, un solo grupo
de tratamiento, fase
III, evalúa eficacia y
seguridad de la droga
(finalizado)
Úlceras digitales
en pacientes con
esclerodermia
Bosentan vs.
placebo,
24 sem de
tratamiento
Oral
Inhibidor de receptores
A y B (endotelina)
NCT00775463
Intervencional.
Estudio de eficacia,
fase II, de tratamiento,
randomizado, doble
ciego, controlado con
placebo, de grupos
paralelos
(reclutamiento)
“Lesiones
isquémicas digitales
en Esclerodermia
tratadas con
treprostinil
dietanolamina oral”
18 años
de edad o
mayores,
ambos sexos,
dosis máxima
16 mg 2
veces/día
Oral
Análogo de la
prostaciclina (PGI2),
efecto vasodilatador
Cefalea, diarrea,
náusea, rash, prurito,
hipotensión
CAT-192
(experimental)
0,5-10 mg/kg
Fase 1/2, doble
ciego, controlado con
placebo, randomizado,
escalamiento
de dosis para
evaluar seguridad,
tolerabilidad y
farmacocinética
de CAT 192,
un anticuerpo
monoclonal anti TFGBeta 1 en pacientes
con estadio temprano
de esclerosis
sistémica difusa, en
pacientes de ambos
sexos entre 18 y 75
años de edad
Perfusión
intravenosa
Anticuerpo anti-TFGB
Elevada tasa de efectos
adversos y 4 muertes,
no prosperó
40
Droga
Indicación
Dosis
Administración
Mecanismo de acción Efectos adversos
P-144
(experimental)
(NCT00656825)
“Tolerabilidad y
biodisponibilidad del
péptido P 144 inhibidor
de TGF B1 luego de la
administración tópica en
voluntarios sanos”
La administración
tópica diaria
disminuye la
fibrosis inducida
por bleomicina.
La administración
tópica de P-144
más inyecciones de
bleomicina hacen que
el grado de fibrosis
cutánea sea menor
(estado: en curso)
Tópica
Péptido inhibidor de
TFGB
Reacciones locales,
dermatitis
PVAC
(experimental)
Psoriasis cutánea.
Sólo un estudio piloto
de 18 pacientes con
esclerodermia en 24
semanas
15 a 50
Microgramos
Intradérmica
Citostático
Antifibrótico
Todavía no bien
estandarizados
CT00769028
(experimental)
Título: Estudio piloto,
doble ciego, controlado
con placebo, para
evaluar eficacia y
seguridad de AIMSPRO
en esclerosis sistémica
cutánea difusa
establecida.
Fase II
Doble ciego,
controlado con
placebo, randomizado.
Estudiar la seguridad
y tolerabilidad
de suero caprino
hiperinmune
(AIMSPRO) en el
tratamiento de
esclerosis sistémica
durante un período de
26 semanas.
Actualmente en fase
de reclutamiento
1 ml albúmina
caprina
hiperinmune
(2 veces
por semana
durante 6
meses)
Subcutánea
Inhibición de células
mononucleares,
inhibición de LT
estimulados y de la
síntesis de moléculas
proinflamatoria
Todavía no bien
estandarizados
NCT00333437
(experimental)
Título: Compromiso
pulmonar en
esclerodermia,
seguridad y eficacia de
mofetil micofenolato
en pacientes con
esclerodermia
2 g/d
No randomizado,
abierto, no controlado,
1 solo brazo de
tratamiento para
evaluar eficacia
y seguridad de
mofetil micofenolato
en el tratamiento
de pacientes con
esclerodermia.
Estudio actualmente
en curso, finalizado
período de
reclutamiento
Oral
Agente
inmunosupresor
inhibidor de la
inosina monofosfato
deshidrogenasa
(IMPDH)
Diarrea, leucopenia,
vómitos, sepsis,
incidencia elevada
de infecciones
oportunistas.
Casos reportados de
leucoencefalopatía
multifocal progresiva
Revista Argentina de Reumatología • Año 20 • Nº 3
41
Droga
Indicación
Dosis
Administración
Mecanismo de acción Efectos adversos
NCT00501995
(Fase III)
(experimental)
Titulo:
Altas dosis de
ciclofosfamida para
el tratamiento de la
esclerosis sistémica
Abierto, no
randomizado, no
controlado, 1 solo
brazo de tratamiento
para evaluar
eficacia y seguridad
de altas dosis de
ciclofosfamida en
el tratamiento de
esclerodermia
Dosis inmunosupresoras
Intravenosa
Inhibidor de la
proliferación y
crecimiento celular,
inhibidor de la síntesis
de proteína, depresión
inmunitaria
Alopecia, náusea,
vómito, diarrea,
predisposición a
infecciones
NCT00004786
(Fase III)
(experimental)
Tratamiento
randomizado, doble
ciego, controlado con
placebo.
Evaluar la seguridad
y eficacia de
Iloprost, un análogo
de la prostaciclina
en pacientes con
fenómeno de
Raynaud secundario
a esclerosis sistémica.
Se reclutaron 200
pacientes mayores de
18 años con úlceras
cutáneas digitales
Iloprost, VO
o placebo
durante 6
semanas, 2
veces al día
Oral
Inhibición de
la agregación,
adherencia y liberación
plaquetaria, activación
de la fibrinólisis,
disminución de la
permeabilidad vascular
aumentada en la
microcirculación
Rubefacción facial,
cefaleas, malestar
general, náuseas,
vómitos.
En algunos casos
hipotensión arterial
NCT00626665
(experimental)
Titulo: Estudio
randomizado, controlado
para evaluar eficacia de
Tadalafil en fenómeno de
Raynaud en pacientes
con esclerodermia
Doble ciego,
controlado con
placebo, randomizado,
dosis fijas.
25 pacientes de
ambos sexos entre 18
y 70 años de edad
Placebo o 20
mg de tadalafil
3 veces por
semana por 6
semanas
Oral
Inhibidor de la PDE-5
Disconfort abdominal,
cefalea, mialgias,
congestión nasal,
flushing
NCT00764309
Título:
Estudio abierto para
evaluar seguridad
de Dasatinib en el
tratamiento de la
fibrosis pulmonar por
esclerodermia
Fase I/II, experimental, Tabletas 100
1 solo grupo de
mg, 1 vez/d,
tratamiento
por 6 meses
Oral
Dasatinib es un
inhibidor de múltiples
tirosinquinasas
Mielosupresión,
neutropenia,
trombocitopenia,
insuficiencia hepática
y/o renal.
Eventos hemorrágicos.
Prolongación del
segmento QT
NCT00498615
Titulo:
Eficacia y tolerabilidad
de un inhibidor de
Rho-Kinasa (Fasudil)
en el tratamiento del
fenómeno de Raynaud
Fase III, randomizado,
doble ciego,
controlado, un solo
grupo de tratamiento,
estudio de eficacia y
seguridad
Oral
Cefalea, pirosis
Inhibición de la
vasoconstricción
por inhibición de la
molécula de señal
Rho-kinasa, proteína
involucrada en una
variedad de procesos
de transducción celular
42
Droga
Indicación
Dosis
Administración
Mecanismo de acción Efectos adversos
NCT00725361
Titulo: Un estudio
piloto para evaluar la
eficacia de Ambrisentan
en el tratamiento y la
prevención de úlceras
digitales en pacientes
con esclerodermia
Fase I, no
randomizado, abierto,
no controlado, un solo
grupo de tratamiento,
estudio de eficacia y
seguridad. Población:
pacientes mayores de
18 años, ambos sexos
1-10 mg/d
Oral
Bloqueante de
endotelina 1
Revista Argentina de Reumatología • Año 20 • Nº 3
Mareo, flushing,
cefalea, hipotensión
43
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de 1982.
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Calle 23 Nº 162 Esq. N - El Vedado
La Habana, CU
BINAME –Biblioteca Nacional de Medicina– Centro Nacional de Documentación e
Información en Medicina y Ciencias de la
Salud - CENDIM - Facultad de Medicina
Gral. Flores 2125. Montevideo, UY 1800
Biblioteca Central. Facultad de
Medicina. Universidad de Chile
a/c: Carmen Lœwenstein Vega
Av. Independencia 1027. Santiago
Biblioteca Central
Hospital Italiano de Buenos Aires
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Gascón 450, 2º P. Ciudad de Buenos Aires
Biblioteca
Facultad de Ciencias Médicas
Universidad Nacional de Córdoba - UNC
a/c: María Graciela Cañete
Dirección: Pabellón Argentina, 2º Piso,
Ciudad Universitaria. Ciudad de Córdoba
Biblioteca A.A.O.T.
Asociación Argentina de Ortopedia y
Traumatología
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Vicente López 1878. Ciudad de Buenos
Aires
Biblioteca
Centro de Investigaciones Endocrinológicas –CEDIE–. Servicio de Endocrinología
Hospital General de Niños Dr. Ricardo
Gutiérrez
a/c: Sra. María Susana Mancini
Gallo 1330. Ciudad de Buenos Aires
Argentina:
Biblioteca. Academia Nacional de
Medicina de Buenos Aires
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Andrés Pacheco de Melo 3081 - 1º Piso.
Ciudad de Buenos Aires
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Chaco –CIBCHACO– Ministerio de Salud
Pública y Acción Social
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Marcelo T. de Alvear 20 - 2º P.
Resistencia, Chaco.
50
Centro de Documentación Médica de La
Plata
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Ciudad de La Plata
Biblioteca
Facultad de Ciencias Médicas
Facultad de Odontología
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Hidalgo 775 - 5º Piso
Ciudad de Buenos de Aires
Biblioteca Central
Facultad de Ciencias Médicas
Universidad Nacional de Rosario
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Módulo de Farmacia y Bioquímica
Universidad Nacional de Misiones
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López Torres 3415. Posadas, Misiones
Centro de Documentación
Representación de la OPS/OMS
Organización Panamericana de la Salud
Organización Mundial de la Salud
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Marcelo Torcuato de Alvear 684
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Centro de Información Pediátrica
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Consultas y pedidos: e-mail: sar-biblioteca@fibertel.com.ar
Catálogo de publicaciones periódicas
a.
b.
c.
d.
e.
f.
Acta Rheumatologica Portuguesa
American Journal of Medicine
Annals of Internal Medicine
Annals of Rheumatic Diseases
Arthritis and Rheumatism
Bailiere’s Best Practice & Research
in Clinical Rheumatology
g. Best Practice & Research Clinical
Rheumatology
h. Bone
i. Bulletin on the Rheumatic Diseases
j. Clinical and Experimental Immunology
k. Clinical Orthopedics and Related
Research
l. Clinical Rheumatology
m. Clinics in Rheumatic Diseases of
North America
n. Connective Tissue Research
o. Journal of Bone and Joint Surgery A
p. Journal of Bone and Joint Surgery B
q. Journal of Clinical Rheumatology
r. Journal of Rheumatology
s. Medicina (Buenos Aires)
t. Medicine
u.
v.
w.
x.
y.
Osteoarthritis and Cartilage
Osteoporosis International
Radiology
Revista Brasileira de Rheumatologia
Revue du Rhumatisme et des
Maladies Osteo-Articulaires
z. Rheumatology International
aa. Scandinavian Journal of Rheumatology
ab.Seminars in Arthritis and Rheumatism
ac. Skeletal Radiology
ad.Zeitschrift für Rheumatologie
Actualización de las publicaciones que se reciben
a.Annals of the Rheumatic Diseases
b.Arthritis and Rheumatism
c.Clinical and Experimental Rheumatology
d.Clínicas de Reumatología Norteamérica
e.Current Opinion in Rheumatology
f. Journal of Rheumatology
g.Lupus
h.Seminars in Arthritis and Rheumatism
cía Carrasco M, Cervera R. Autoinmunidad y enfermedad autoinmune. Medellín, 2005.
d.Kelley’s: Reumatología. Ruddy S, Harris
Jr. Ed., Sledge CB. 6ª ed. española. Madrid: Marbán, 2003.
e.Complemento de Kelley’s Reumatología: Tratamientos de reumatología.
Weisman MH, Winblatt ME, Louie JS. 2ª
ed. española. Madrid: Marbán, 2003.
f. Taylor & Resnick: Aparato locomotor.
Diagnóstico radiológico. Taylor JAM,
Resnick D. ed. española de: Skeletal
imaging atlas of the spine and extremities. Madrid: Marbán, 2003.
Libros adquiridos recientemente
a.Arturi AS, Marcos JC, Babini JC. Enfermedades autoinmunes. Buenos Aires:
Abbott, 2005.
b.Manual SER de las enfermedades reumáticas. Sociedad Española de Reumatología. 4ª ed. Madrid: Panamericana, 2004.
c.Anaya JM, Shœnfeld Y, Correo PA, Gar-
Horario de atención
Lunes a viernes de 14 a 19 hs.
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Revista Argentina de Reumatología • Año 20 • Nº 3
51
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Los artículos deberán remitirse en formato electrónico (diskette de 3 1/2 o CD) y 2
copias en papel a:
Revista Argentina de Reumatología
Austria 2469, (7º A), (1425)
Ciudad de Buenos Aires, Argentina.
En la primera página de las distintas colaboraciones deberá constar: título en castellano y en inglés, apellidos y nombres
completos de los autores, centro donde
se realizó el trabajo, dirección del mismo,
y para la correspondencia y petición de
separatas.
Secciones de la revista:
Editorial: contribución solicitada por
el Comité a un experto, quien desde el
punto de vista personal escribirá sobre
temas de interés actual. Su extensión
máxima será de 5 páginas.
Artículos originales: presentación de una
experiencia científica original, personal o
grupal, que contribuya al progreso de la
Especialidad. El texto tendrá una extensión máxima de 20 páginas. Los distintos
ítems figurarán en el siguiente orden: resumen en castellano e inglés de hasta 200
palabras, palabras clave (3 a 10), introducción, material y métodos, resultados,
discusión, conclusiones y bibliografía. Se
admitirán hasta 6 figuras y 6 tablas.
Actualizaciones: puesta al día sobre determinados temas de interés, expuestos
en forma sintética. No deberá exceder las
10 páginas, pudiendo incluir 2 tablas y 2
figuras. Se deberán agregar “Lecturas recomendadas” en número no mayor a 10
citas.
Casos clínicos: descripción de un caso
de rara observación que suponga un aporte importante al conocimiento del tema.
Su extensión máxima será de 10 páginas.
Constará de resumen en castellano y en
inglés, descripción y discusión del caso y
bibliografía (no más de 15 citas). Se admitirán hasta 4 figuras y 4 tablas.
Diagnóstico por imágenes: presentación de un caso problema en base al diagnóstico por imágenes, con datos clínicos
imprescindibles y secuencia de estudios
52
realizados para llegar al diagnóstico definitivo. Se aceptarán hasta 6 figuras.
Cartas de lectores: comentarios acerca
de los artículos publicados previamente.
No deberán superar las 4 páginas, pudiendo incluir una sola tabla o figura y
hasta 6 citas bibliográficas.
Material ilustrativo:
• Tablas: debe presentarse una sola tabla
por página. Se enviará en formato electrónico en archivo Excel o tabla inserta en
Word en archivo aparte del texto. Cada
tabla debe ir numerada con números romanos y encabezada por el enunciado o
título. Las tablas deberán ir citadas en el
texto por orden consecutivo. Todas las
siglas y abreviaturas se acompañarán
siempre de una nota explicativa al pie
de la tabla. Asimismo, se identificarán de
forma precisa las medidas estadísticas
empleadas. Cuando se haya efectuado
un estudio estadístico se indicará a pie
de tabla el nivel de significación, si no se
hubiera incluido en el texto de la tabla. El
orden de los signos de llamada será el
siguiente:* si hay una única llamada; letras minúsculas en orden alfabético (a, b,
c…) si hay dos o más llamadas. Para su
envío deberán estar realizadas en Microsoft Word o Excel no aceptándose tablas
escaneadas.
• Gráficos (figuras): podrán ser elaborados con computadora únicamente en
programa vectorial (Corel Draw, Freehand, Adobe Illustrator) o en programa
de planilla de cálculos (Excel). El tamaño
será de 9 x 12 cm o 12 x 18 cm. Se enviarán como archivos externos al archivo
principal de textos; deberán estar nombrados con el número de figura, enviando un archivo por gráfico. Si se envían
escaneados, modalidad poco conveniente, se deberán seguir las pautas indicadas para fotografías. Si se incluyen
dibujos especiales a mano alzada en
papel, deberán estar dibujados en tinta
negra sobre papel blanco que garantice
un buen contraste.
• Fotografías: se seleccionarán procurando que sean de buena calidad. Ten-
drán igual sistema de numeración que
los gráficos. Es muy importante que las
copias fotográficas papel sean de calidad
inmejorable para poder obtener así buenas reproducciones; se presentarán de
modo que los cuerpos opacos (huesos,
sustancias de contraste) aparezcan en
blanco. Las fotografías irán numeradas al
dorso, con números arábigos, siguiendo
la secuencia que tienen en el texto, mediante una etiqueta adhesiva, indicando
además el nombre del primer autor, con
una flecha que señalará la parte superior.
Debe procurarse no escribir en el dorso,
ya que se producen surcos en la fotografía. Si las fotos se envían en formato
digital, éstas deberán encontrarse por lo
menos a 250 dpi al tamaño solicitado anteriormente y guardadas en los formatos
tiff, eps o Adobe Photoshop. No utilizar
formatos bmp, pict, jpeg, pdf o swf, tampoco fotos o gráficos tomados de páginas web o cds interactivos. No se aceptarán fotos ni gráficos incluidos dentro de
Power Point o Word debiendo ser enviados como archivos externos. El archivo
deberá estar nombrado con el número
de foto (en números arábigos) seguido
del nombre del primer autor, enviando un
archivo por foto.
• Pies de figuras: deberán ir en el archivo aparte, numeradas según su secuencia correspondiente y a doble espacio.
En ellas se explicará el contenido de la
ilustración, así como el significado de los
signos, flechas, números y abreviaturas
que pueda haber. En las reproducciones
histológicas se especificará el aumento y
el método de tinción.
• Citas bibliográficas: se redactarán según normas del International Committee
of Medical Journal Editor. Las mismas
pueden consultarse en:
http://www.nlm.nih.gov.bsd/uniform_requirements.htlm
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de proponer o realizar modificaciones
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