Documento descargado de http://www.elsevier.es el 26/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. Editorial Modelos anim ales de aterosclerosis. Contribución al estudio del m ecanism o de acción de las estatinas R.M. Sánchez Unidad de Farm acología y Farm acognosia. Departam ento de Farm acología y Quím ica Terapéutica. Facultad de Farm acia. Universidad de Barcelona. La aterosclerosis es una enferm edad m ultifactorial en la que intervienen una gran variedad de factores genéticos y am bientales. Esta com plejidad ha determ inado que a lo largo del últim o siglo se hayan desarrollado m últiples m odelos experim entales para investigar la fisiopatología de esta enferm edad. La prim era evidencia de aterosclerosis experim ental se produjo en 1908 cuando Ignatowski indujo lesiones ateroscleróticas en conejos, alim entándolos con una dieta rica en proteínas anim ales 1. Desde entonces, se ha conseguido inducir aterosclerosis en varios m odelos anim ales, incluyendo roedores (ratones, ratas, conejos, hám sters, cobayas), aves (palom as, pollos, codornices), cerdos, anim ales carnívoros (perros, gatos) y prim ates no hum anos 2, lo que ha perm itido com prender m ejor la relación entre las alteraciones del m etabolism o lipídico y la aterogénesis. Hasta hace m uy poco tiem po, la m anipulación dietética y la utilización de m odelos anim ales que presentan algún defecto genético de form a natural, com o los conejos WHHL (Watanabe heritable hyperlipidaem ia), han sido el foco central de la experim entación en aterosclerosis. En la actualidad, gracias a la tecnología genética se ha podido crear una gran variedad de anim ales knockou t o transgénicos, que se asem ejan a determ inados tipos de alteraciones lipoproteicas hum anas 3,4. Este tipo de m odelos ha perm itido com prender m ejor la interacción entre los factores genéticos y am bientales en el desarrollo, la prevención y el tratam iento de las dislipem ias y la aterosclerosis. Ello no quiere decir que los m odelos tradicionales hayan dejado de tener su utiliCorrespondencia: Dra. R.M. Sánchez. Unidad de Farm acología y Farm acognosia. Departam ento de Farm acología y Quím ica Terapéutica. Facultad de Farm acia. Universidad de Barcelona. Avda. Diagonal, 643. 08028 Barcelona. Correo electrónico: sanchez@farm acia.far.ub.es dad. Ningún m odelo es perfecto, todos tienen ventajas e inconvenientes y debe ser el investigador quien escoja aquel que resulte m ás apropiado para dem ostrar una hipótesis concreta. Así, por ejem plo, dentro de los anim ales no m odificados genéticam ente, varias cepas de conejos WHHL, conejos STH y palom as WC presentan aspectos sim ilares a la aterosclerosis hum ana 5. Estos anim ales no son extrem adam ente costosos y pueden obtenerse y m anipularse fácilm ente, por lo que pueden continuar siéndonos útiles en el estudio de la patogenia de la enferm edad o de su tratam iento, ya sea dietético o farm acológico. Los m odelos de anim ales transgénicos y knockou t son un excelente com plem ento a estos m odelos tradicionales y nos perm itirán estudiar la contribución de factores genéticos particulares a la patogenia de la enferm edad. Todos estos m odelos han contribuido de form a im portante a entender la etiología de la aterogénesis y nos han ayudado a descubrir nuevas estrategias terapéuticas tanto en prevención prim aria com o secundaria de la enferm edad coronaria. Entre ellas, los fárm acos hipolipem iantes, y en particular las estatinas, han supuesto un gran avance en la prevención de esta enferm edad. Así, algunos estudios clínicos recientes dem uestran que las estatinas reducen la incidencia de enferm edad coronaria en pacientes con hipercolesterolem ia y aterosclerosis 6-10 . El efecto hipocolesterolém ico de las estatinas se ha dem ostrado en diversos m odelos anim ales. Sin em bargo, la utilización de m odelos anim ales para el estudio de fárm acos que m odifican el m etabolism o lipoproteico es com plicado, ya que éste varía en función de la especie estudiada. Adem ás, la m anipulación dietética provoca cifras de colesterol m uy altas, lejos de las que se presentan en cualquier hiperlipem ia hum ana, que determ inan una reducción del 90% de la síntesis de colesterol endóClin Invest Arterioscl 2002;14(5):239-41 239 Documento descargado de http://www.elsevier.es el 26/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. SÁNCHEZ RM. MODELOS ANIMALES DE ATEROSCLEROSIS. CONTRIBUCIÓN AL ESTUDIO DEL MECANISMO DE ACCIÓN DE LAS ESTATINAS gena. De hecho, todavía no se com prende por qué m ecanism o un inhibidor de la HMG-CoA reductasa, que actúa reduciendo la síntesis de colesterol endógena, puede realm ente reducir los valores de colesterol en estos m odelos. Por otra parte, no sólo debem os escoger un m odelo que presente un m etabolism o lipoproteico lo m ás sim ilar posible al ser hum ano, sino un m odelo en el que el fárm aco sea activo y bien tolerado. Hasta el m om ento no existe un m odelo ideal que nos perm ita estudiar de form a conjunta el efecto hipolipidém ico de las estatinas. Así, por ejem plo, las estatinas no reducen el colesterol en ratas, pero sí en cobayas o conejos 11,12. En cam bio, en estos anim ales no m odifican los valores de triglicéridos, que sí descienden en las ratas 13. Todo ello conduce a que, en función del m odelo escogido, los resultados sean distintos y m uchas veces difícilm ente com parables, lo que dificulta extrapolar los resultados a la especie hum ana. Por la m ism a razón, cuando conseguim os dem ostrar el efecto de un fárm aco en diferentes m odelos, éste cobra m ayor im portancia y credibilidad. Diferentes estudios experim entales han dem ostrado el efecto antiaterosclerótico de las estatinas, utilizando com o m odelo conejos alim entados con dietas ricas en colesterol14,15. Aunque, el conejo com parte algunos aspectos del m etabolism o lipoproteico con el ser hum ano y desarrolla placas ateroscleróticas avanzadas, la aterosclerosis debe ser inducida por una dieta rica en colesterol y las lesiones no se producen en la aorta abdom inal, la m ás afectada en el ser hum ano. En el presente núm ero de CLÍNICA E I NVESTIGACIÓN EN ARTERIOSCLEROSIS , Ortega et al16 han estudiado el efecto antiaterogénico de la atorvastatina en un m odelo de aterosclerosis difusa en pollos alim entados con una dieta rica en colesterol. Este m odelo ha sido poco utilizado en aterosclerosis experim ental, pero a m i entender presenta algunas ventajas interesantes. Son anim ales capaces de desarrollar aterosclerosis de form a espontánea en la aorta abdom inal, presentando lesiones sim ilares a las del ser hum ano, aunque la alim entación con dietas hipercolesterolém icas acelera la form ación de la placa. De hecho, pueden inducirse lesiones ateroscleróticas en la aorta abdom inal tras sólo 2 sem anas con dieta hipercolesterolém ica, a diferencia de las 8 sem anas que requiere el conejo 5. La principal desventaja que presenta este m odelo es que no desarrolla lesiones ateroscleróticas avanzadas y éstas provocan m ínim as com plicaciones, lo que puede suponer una lim itación en el estudio de la aterosclerosis hum ana. Ortega et al observan una dism inución de los valores de cLDL, así com o una reducción im portante de las lesiones 240 Clin Invest Arterioscl 2002;14(5):239-41 ateroscleróticas, tras el tratam iento con atorvastatina, com parables a las obtenidas en m odelos experim entales con conejos, lo que viene a confirm ar la actividad antiaterosclerótica de las estatinas, al m enos en m odelos anim ales, y la utilidad potencial de este m odelo de aterosclerosis experim ental. Generalm ente, se ha asum ido que la reducción de los valores de colesterol producida por las estatinas enlentece la progresión de la aterosclerosis y podría explicar la reducción de la placa de aterom a observada en estudios experim entales. Sin em bargo, en la actualidad existen suficientes evidencias clínicas que sugieren que los efectos beneficiosos de las estatinas sobre la placa de aterom a van m ás allá de su efecto hipolipem iante. Así, por ejem plo, el análisis de subgrupos de pacientes participantes del estudio WOSCOP o CARE indican que a pesar de unos valores de colesterol com parables entre estatinas y placebo, los individuos tratados con estatinas presentan un m enor riesgo de sufrir enferm edad coronaria 8,9. Adem ás, el m etaanálisis realizado entre diferentes estudios clínicos con fárm acos hipolipem iantes indican que el riesgo de sufrir un infarto de m iocardio en individuos en tratam iento con estatinas es significativam ente m enor que el de aquellos tratados con otros fárm acos hipocolesterolém icos, a pesar de que la reducción de los valores de colesterol en am bos grupos es com parable 17 . Por otra parte, es interesante rem arcar que m ientras en m odelos experim entales se ha detectado una reducción im portante del tam año de la placa tras el tratam iento con estatinas, en estudios clínicos an giográficos apenas se han observado cam bios. A pesar de ello, los estudios clínicos revelan que la m ejora clínica producida por las estatinas excede con creces los cam bios en el tam año de la lesión aterosclerótica. Así, por ejem plo, en el estudio clínico FATS, la terapia con estatinas y resinas intercam biadoras de iones dism inuyó la incidencia de accidentes coronarios en un 70%, a pesar de producir sólo un 0,7% de reducción de la lesión aterosclerótica 18 . Estudios experim entales recientes indican que las estatinas m ejoran la función endotelial, increm entan la estabilidad de las placas ateroscleróticas, dism inuyen el estrés oxidativo y la inflam ación vascular 17 . Todos estos efectos, si se produjesen realm ente en pacientes tratados con estatinas, redundarían sin duda en una reducción de la incidencia de accidentes coronarios, aunque no necesariam ente supongan una dism inución del tam año de la placa. Durante estos 100 años de investigación en arteriosclerosis se han conseguido grandes avances en el conocim iento de los m ecanism os im plicados Documento descargado de http://www.elsevier.es el 26/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. SÁNCHEZ RM. MODELOS ANIMALES DE ATEROSCLEROSIS. CONTRIBUCIÓN AL ESTUDIO DEL MECANISMO DE ACCIÓN DE LAS ESTATINAS en la inducción de las lesiones ateroscleróticas en anim ales de experim entación y en el efecto hipolipem iante de los fárm acos utilizados actualm ente en la terapéutica, pero nuestro conocim iento del proceso de regresión de las lesiones ateroscleróticas y del efecto antiaterosclérotico de estos fárm acos todavía es incom pleto. Por otra parte, nadie duda de la im portancia del colesterol com o factor de riesgo, pero cada vez son m ás las evidencias de que otros factores están im plicados en la fisiopatología de la aterosclerosis. El estrés oxidativo, la inflam ación, la hiperhom ocisteinem ia, la infección (Chlam ydia pneu m oniae) y otros factores de riesgo que están em ergiendo deberían ser considerados. Es necesario continuar investigando para obtener m odelos anim ales que nos perm itan estudiar aspectos particulares de la enferm edad. Necesitam os definir m ejor los m odelos experim entales para desarrollar estrategias terapéuticas m ás seguras y efectivas y m enos invasivas que perm itan abordar de form a eficaz una enferm edad tan com pleja com o fatal. fed rabbits. Br J Pharm acol 1999;127:1479-85. 12. Krause BR, Newton RS. Lipid-lowering activity of atorvastatin and lovastatin in rodent species: triglyceride-lowering in rats correlates with efficacy in LDL anim al m odels. 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