ANTICUERPOS MONOCLONALES Medicamentos a
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ANTICUERPOS MONOCLONALES Medicamentos a la medida El viejo sueño de Erhlich de la “bala mágica” que llegaba al centro de la diana de la enfermedad sin afectar al resto del organismo, está cada vez más cerca de conseguirse. Para ello, nada mejor que “echar mano” del propio cuerpo humano y de sus recursos fisiológicos para enfrentarse a las enfermedades de una forma selectiva y eficaz. Aunque puede parecer una narración de ficción científica, lo cierto es que esto ya se viene haciendo desde hace siglos, concretamente desde que Jenner concibiese el concepto de vacuna, desarrollado más tarde por Pasteur y otros. En el concepto de inmunidad activa, es decir, la inducida mediante la administración externa de antígenos más o menos seleccionados, descansa prácticamente todo el bagaje científico sobre el que se apoyan los usos clínicos y analíticos de los anticuerpos monoclonales. Un anticuerpo o inmunoglobulina es una molécula específica capaz de unirse de forma extremadamente selectiva a otra, un antígeno. Con ese acoplamiento se pueden conseguir múltiples fines, dependiendo de la naturaleza y efectos de ese antígeno específico. En cualquier caso, es fácil imaginar las consecuencias si ese antígeno está sobre una bacteria, un virus o una célula tumoral, por ejemplo. Ello supone un cambio sustancial en los paradigmas del desarrollo farmacéutico, al emplear las propias capacidades orgánicas como fuente de medicamentos, en lugar ser un mero tubo de ensayo donde actúan moléculas extrañas, como son la mayoría de los medicamentos “tradicionales”. La fácil manipulación de los anticuerpos mediante diversas técnicas moleculares ha permitido mejorar el conocimiento de la organización estructural y funcional de las inmunoglobulinas y, en definitiva, la ingeniería genética ha conducido a la aparición de una enorme biblioteca de nuevas proteínas de gran trascendencia en investigación, di agnóstico y terapéutica. En estos momentos hay en curso cientos de ensayos clínicos con anticuerpos monoclonales, la mayoría para el tratamiento de diversas formas de cáncer. Esto quiere decir que en la década de 2000-2010 se producirá inexorablemente un fuerte incremento la terapéutica basada en el empleo de anticuerpos. Antígenos y anticuerpos El cuerpo humano se encuentra rodeado de múltiples agentes que constituyen un entorno auténticamente hostil. Afortunadamente, los animales vertebrados disponen de una eficiente herramienta defensiva, el sistema inmune, que previene las invasiones de agentes patógenos, como bacterias, hongos, virus o incluso células tumorales. El sistema inmune es capaz de reconocer a las invasores extraños y eliminarlos de forma selectiva. Pero no sólo hace esto, sino que además es capaz de memorizar durante largos períodos (en muchas ocasiones, durante toda la vida) estos procesos de reconocimiento y eliminación selectivos. El sistema inmune es, en realidad, un sistema doble que entrelaza inmunidad celular e inmunidad humoral. Ambos sistemas son adaptativos y responden con mayor protagonismo de uno u otro en función de la naturaleza del agente potencialmente agresor. Así, la inmunidad celular es particularmente efectiva frente a hongos, parásitos, infecciones virales intracelulares, células tumorales y tejidos extraños, por ejemplo, procedentes de un trasplante. Por el contrario, la respuesta inmune humoral predomina en las infecciones virales y bacterianas extracelulares. Los linfocitos son las células que están implicadas en ambos sistemas inmunes. Son producidos en la médula ósea y emigran hacia diferentes órganos linfoides. Existen dos grandes grupos de linfocitos, T y B. Los linfocitos que pasan por el timo reciben la denominación de linfocitos T y son responsables de la inmunidad celular. Los otros son los linfocitos B, que deben tal calificativo de un órgano linfoide presente en las aves, pero no en los mamíferos, conocido como Bolsa de Fabricio (bursa de Fabricius). Los linfocitos B producen una serie de proteínas, los anticuerpos, que reaccionan específicamente con los antígenos. Este es el tipo de inmunidad humoral. El sistema inmune humoral es una auténtica fortaleza que defiende el organismo de cualquier elemento invasivo. Los centinelas o primera línea de defensa de esta fortaleza son los macrófagos que circulan de forma permanente por el torrente circulatorio. Cuando detectan presencia de sustancias extrañas o antígenos (inmunógenos), los macrófagos responden engulléndolo. Los antígenos son macromoléculas (moléculas de alto peso molecular) con un elevado grado de complejidad estructural. Para que una molécula tenga capacidad antigénica es preciso que sea ajena al cuerpo y que tengan un peso molecular superior a 10.000 daltons. No obstante, existen excepciones, como ocurre en la patogénesis de las llamadas enfermedades autoinmunes y con los haptenos. Los haptenos son moléculas de peso molecular relativamente bajo incapaces de estimular por sí mismos la producción de anticuerpos. Sin embargo, son capaces de unirse a moléculas más grandes (trasportadoras), confiriéndolas un poder antigénico del que antes carecían. Ejemplo de ello, son diversos medicamentos y pesticidas. Los macrófagos, también llamados células presentadoras de antígenos (APC, del inglés antigen presenting cells), transforman el antígeno engullido en péptidos. Estos últimos se unen a la proteína de clase II del Complejo Mayor de Histocompatibilidad (MHC, del inglés major histocompatibility complex) y son expuestos en el exterior celular sobre la superficie del macrófago. Tras este proceso, una variedad de linfocitos T, concretamente los linfocitos T facilitadores (helper, en inglés), se unen al macrófago en cuestión, mediante unos receptores presentes en el linfocito T que reconocen el péptido unido a la proteína del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC). El receptor del linfocito T presenta una elevada selectividad hacia una configuración determinada de péptido/MHC y cada linfocito T tiene sólo un único tipo de receptor, lo que implica una respuesta inmune muy selectiva. Como consecuencia de la unión, el linfocito T queda activado y en este estado, pr oduce la excreción de interleucina 2 (IL-2), que provoca la proliferación de esa clase de linfocitos T. Al mismo tiempo, los linfocitos B también engullen y degradan en péptidos el antígeno, de la misma manera que los macrófagos. Sin embargo, a diferencia de estos últimos, los linfocitos B captan de forma selectiva los antígenos mediante unos receptores específicos para cada antígeno. Al igual que los macrófagos, los linfocitos B acaban por presentar o exponer los fragmentos digeridos del antígeno en la zona exterior de su membrana celular. El paso siguiente es determinante para la respuesta inmune general y consiste en la unión de los linfocitos T facilitadores con los linfocitos B, mediante el receptor específico (linfocito T) y el péptido ligado a la proteína de clase II del MHC (linfocito B). Tras esta unión, los linfocitos T facilitadores liberan interleucinas 4 y 5 (IL-4 e IL5), que conducen a la proliferación y diferenciación de los linfocitos B en células plasmáticas y células de memoria. Las células plasmáticas son responsables de la producción y liberación de grandes cantidades de anticuerpos específicos frente al antígeno en cuestión. Por el contrario, las células de memoria no producen anticuerpos, pero sirven de almacén de memoria antigénica, reteniendo durante mucho tiempo (estas células tienen una supervivencia muy prolongada) el anticuerpo de superficie. Si en una ocasión posterior vuelve a hacer acto de presencia el antígeno anterior, los linfocitos B de memoria son capaces de montar de forma rápida y eficiente una respuesta potente y persistente. Precisamente, esta respuesta secundaria es determinante para la obtención de grandes cantidades de anticuerpos y es el motivo por el cual se recomienda realizar una inmunización de “recuerdo” tras una primera inmunización, en los pr otocolos de generación de anticuerpos. La unión de los anticuerpos con los antígenos induce una “marca” específica en el agente extraño, permitiendo su destrucción mediante fagocitosis o por activación del sistema del complemento. Características generales de los anticuerpos Como se ha indicado, el elemento esencial de la inmunidad humoral es la formación de unas proteínas altamente selectivas denominadas anticuerpos o inmunoglobulinas, en re spuesta a la presencia de antígenos. Existen cinco tipos diferentes de anticuerpos o inmunoglobulinas (Ig): IgA, IgD, IgE, IgG e IgM, de las cuales las IgG desarrollan un papel preponderante en la respuesta inmune. Los tipos de anticuerpos varían en la estructura y en el peso molecular. El tipo más ligero es el de las IgG, con pesos moleculares en torno a 150.000, mientras que las más pesadas son las IgM, con alrededor de 900.000. Las cadenas de los anticuerpos están ligadas por puentes disulfuro (-S-S-), cuyo número y posición varían según los diferentes subtipos. Los anticuerpos son proteínas y en el caso de las IgG están formadas por dos parejas de cadenas peptídicas que conjuntamente adoptan una forma similar a una Y. Las cadenas peptídicas de cada pareja son idénticas entre sí, pero difieren en el peso molecular con las cadenas de la otra pareja, reconociéndose de esta manera cadenas pesadas y ligeras. En la fracción amino terminal (-NH2) del anticuerpo se localiza un corto segmento de aminoácidos conocido como región variable. La secuencia específica de aminoácidos de esta región variable es diferente para cada anticuerpo y específica para un determinado antígeno. Dentro de cada región variable hay lo que se conoce como región hipervariable, que es la responsable de unirse específicamente al antígeno, como una llave en su correspondiente cerradura. Por su parte, las fracciones carboxi terminal (-COOH) de las cadenas pesadas y ligeras del anticuerpo forman lo que se denomina la región constante, y su secuencia de aminoácidos es común con el resto de los anticuerpos de una misma clase. La digestión de anticuerpos con determinados enzimas (papaína) produce dos tipos de fragmentos proteicos. Uno de ellos cristaliza de forma espontánea, por lo que recibe el nombre de fragmento cristalizable o Fc, sin apenas capacidad de unión al antígeno. Este fragmento cristalizable se corresponde con la región constante del anticuerpo. El otro fragmento es el de unión al antígeno o Fab (Fragment antigenbinding, en inglés). Los anticuerpos se unen a los antígenos a través de la región hipervariable del anticuerpo con un pequeño segmento del antígeno denominado determinante antig énico o epítopo, formando así el complejo antígeno-anticuerpo. Reacción antígeno-anticuerpo Con el fin de desarrollar adecuadamente su papel esencial en la defensa inmune, los anticuerpos deben ser extremadamente versátiles. Continuamente el sistema inmune está detectando la presencia de una amplia variedad de elementos extraños (bacterias, virus, toxinas, etc) y como consecuencia de ello la diversidad de anticuerpos debe ser enorme, con el fin de contrarrestar una amplio abanico de posibi- lidades desconocidas e inesperadas. A través de un complejo proceso de montaje, se estima que los linfocitos B son capaces de producir entre 100 millones y 10.000 millones de anticuerpos diferentes. La reacción entre el antígeno y su anticuerpo se caracteriza esencialmente por su especificidad. Esto se debe a una potente capacidad de reconocimiento a escala molecular. Si, por ejemplo, un ratón recibe albúmina procedente de una vaca, los linfocitos del ratón producirán anticuerpos frente a la albúmina de vaca, que reaccionarán sólo frente a este tipo de albúmina o frente a otro muy similar. Este proceso es denominado respuesta policlonal, debido a la existencia de diferentes grupos o clones de linfocitos B del sistema inmune y también la compleja naturaleza de los antígenos. El término policlonal deriva del gripo polys (muchos) y klon (brote o retoño). La respuesta policlonal sugiere que diferentes clones de linfocitos B produce cinco tipos diferentes de anticuerpos frente a varios epítopos con diversas afinidades. Cuando un agente patógeno ataca a un animal vertebrado, todo un ejército de diferentes anticuerpos se ponen en marcha para neutralizar al agente. Frente a lo dicho, un anticuerpo monoclonal es producido por un único clon específico de linfocitos B, pertenece a una clase y subclase determinadas y tiene una especificidad única frente a un antígeno determinado. Producción de anticuerpos monoclonales La producción de anticuerpos monoclonales comienza con la sensibilización de un animal de laboratorio (casi siempre, ratones) al que se le ha inyectado previamente el antígeno frente al que se pretende desarrollar el correspondiente anticuerpo. A las pocas semanas, cuando los linfocitos B comienza a proliferar en respuesta al antígeno, se extirpa el bazo del animal, ya que este órgano es una fuente primaria de linfocitos B. Sin embargo, sólo algunos de los linfocitos B presentes en el bazo serán capaces de producir el anticuerpo buscado y, por otro lado, estas células no pueden ser cultivadas “in vitro”. Por todo ello, es preciso recurrir a determinadas técnicas, como la de los hibridomas, para la obtención de cantidades a gran escala de anticuerpos monoclonales. La técnica fue desarrollada por Khöler y Milstein en 1975 y les supondría a ambos la concesión años después del premio Nobel de Medicina y Fisiología. Esta técnica consiste en la fusión “in vitro” de linfocitos B provenientes del bazo del ratón sensibilizado con el antígeno específico, con ciertas variantes celulares de mieloma (como la SP2/0), un tipo especial de tumor linfocitario cuyas células son capaces de proliferar de forma indefinida cuando son cultivadas “in vitro” bajo determinadas condiciones. Linfocitos B y células de mieloma son fusionados fácilmente “in vitro”, mediante la adición al medio de cultivo de propilenglicol, que actúa a modo de un pegamento químico. El resultado es un hibridoma, una célula que combina la capacidad de producción de un anticuerpo determinado, propia del linfocito B, con la capacidad de la célula de mieloma de reproducirse casi hasta el infinito. Esto supone, entre otras cosas, la disposición de una fuente inagotable de anticuerpos. Una vez formados los hibridomas, la secuencia continúa a través de un triple pr oceso, consistente en selección, investigación y clonación. El primer paso es usado para seleccionar sólo aquellos linfocitos B que se hayan fusionado en forma de hibridoma, eliminando el resto de células (linfocitos y células de mieloma). Posteriormente, los hibridomas son investigados mediante diferentes procedimie ntos analíticos inmunológicos, con el fin de identificar aquellos que sean productores de moléculas de anticuerpos con la especificidad deseada. En este momento, los hibridomas forman colonias de menos de 100 células. El paso final consiste en asegurar que todas las células del cultivo producen las mismas moléculas de anticuerpo con la especificidad requerida.. Para ello, se separan todas las células del hibridoma y se cultivan por separado. De esa manera, cada célula en solitario se dividirá produciendo clones de células idénticas de hibr idoma. El resultado es la producción de anticuerpos monoclonales uniformes. Todo el proceso requiere un espacio de tiempo que con la tecnología actual disponible raramente es inferior a seis meses. Utilidades, ventajas e inconvenientes de los anticuerpos monoclonales Los anticuerpos monoclonales son utilizados con fines terapéuticos (antiinfecciosos, inmunosupresores, anticancerosos, etc) y diagnósticos (inmunoquímico y mediante imagen). Su uso comercial en pruebas diagnósticas se remonta a 1981 (ELISA y radioinmunoensayo o RIA), habiendo hoy día más de cien pruebas específicas de diagnóstico “in vitro” inmunoquímico para microorganismos, hormonas, toxinas, medicamentos, drogas, pesticidas y células tumorales. El primer anticuerpo monoclonal empleado con fines terapéuticos fue autorizado en Estados Unidos en junio de 1986. Concretamente, fue el muromonab (Orthoclonne OKT3 ), para la prevención del rechazo en los trasplantes de riñón. La producción de anticuerpos monoclonales presenta una serie de ventajas aparentemente irrebatibles, como son la producción ilimitada de anticuerpos muy específicos, la ausencia de requerimientos de antígenos puros para obtener nuevas cantidades de anticuerpos y la facilidad de conservar los clones de hibridomas, mediante nitrógeno líquido u otras técnicas estándar de conservación. Sin embargo, no conviene olvidar que esta tecnología presenta algunas limitaciones eventualmente importantes. En este sentido, cabe indicar que se requieren niveles notables de tecnología y de especialización profesional, los costes son generalmente muy elevados (en buena parte, por los motivos anteriores), el tiempo requerido en el proceso (mayor que para los anticuerpos policlonales) y, curiosamente, que a veces la elevada especificidad puede ser un problema y no una ventaja, tal como ocurre en determinados usos analíticos. Otro de los problemas típicamente asociados al uso interno en seres humanos de los anticuerpos monoclonales es la respuesta inmunológica a que dan lugar, provocando en unos casos la pérdida de eficacia (neutralización de los anticuerpos mediante otros anticuerpos generados “ad hoc”) y en otros una respuesta inmune generalizada potencialmente grave. Esto es lo que puede ocurrir con los anticuerpos monoclonales derivados directamente de linfocitos B de ratones. Por ello y con el fin de reducir la respuesta humana frente a los anticuerpos murinos (de los ratones), se han desarrollado diversos métodos cuya eficacia todavía no puede considerarse como completamente establecida. Uno de estos métodos se basa en el empleo de fragmentos en lugar del anticuerpo entero, concretamente los de la unión al antígeno (Fab), que incluye las regiones variables y con ello la especificidad de unión al anticuerpo. Estos fragmentos no incluyen la región constante (Fc) y esto supone que la inmunogenicidad es menor que si se tratase del anticuerpo completo. Sin embargo, la falta del fragmento Fc reduce también la capacidad neutralizante del anticuerpo, por lo que suele conjugarse con determinadas proteínas o toxinas, dependiendo de la finalidad pe rseguida. Otra opción consiste en el empleo de anticuerpos quiméricos. Este tipo de anticuerpos monoclonales mantienen las regiones variables murinas, pero acopladas con regiones constantes humanas. Aludiendo a su procedencia de dos especies animales diferentes (hombre y ratón), se generó el término “quimérico”, procedente de Quimera, el monstruo mitológico nacido de la unión de Tifón y Equidna, que tenía cabeza de león, cuerpo de cabra y cola de serpiente. Por su parte, los anticuerpos humanizados contienen sólo las regiones hipervariables del anticuerpo murino original. Actualmente, están empezando a producirse por técnicas de ADN recombinante anticuerpos monoclonales completamente humanos. Esto resuelve en buena parte no sólo el problema de la inmunogenicidad, sino también el de la pérdida de actividad con la administración repetida, por formación de anticuerpos anti-anticuerpo. Existen algunos otros problemas aún no completamente resueltos que limitan por el momento la potencial utilidad terapéutica de los anticuerpos monoclonales. Posiblemente, uno de los más importantes deriva del hecho que los anticuerpos sean proteínas de alto peso molecular, por lo que su cinética es más lenta que la de los medicamentos tradicionales (de peso molecular mucho más pequeño, generalmente) y su capacidad de penetración en los tejidos es inferior; todo ello redunda en una menor eficacia en aquellas indicaciones que precisan una acción específica en determinadas áreas corporales, como ocurre en procesos cancerosos o infecciosos. Usos terapéuticos de los anticuerpos monoclonales Al margen de los anticuerpos monoclonales utilizados en técnicas analíticas inmunoquímicas “in vitro”, como ELISA o RIA, actualmente ya están disponibles comercialmente más de una decena de anticuerpos monoclonales empleados para diferentes utilidades terapéuticas o di agnósticas internas. Los mecanismos a través de los cuales un anticuerpo monoclonal puede resultar útil terapéuticamente son variados, yendo desde el simple bloqueo del receptor antigénico en las células efectoras, hasta la acción citotóxica sobre las células que expresan el antígeno correspondiente, pasando por múltiples opciones de modulación celular. Asimismo, frecuentemente se utilizan los anticuerpos monoclonales como: - Transportadores de toxinas para destruir las células portadoras de ciertos antígenos. - Trasportadores de fármacos para una acción muy localizada. - Transportadores de radionúclidos (elementos isotópicos radiactivos) para: o Radioterapia muy localizada (radioinmunoterapia). o Diagnóstico mediante imagen (radiodiagnóstico o radioinmunodiagnóstico). Frecuentemente, la radioinmunoterapia, una de las opciones terapéuticas en mayor auge para el tratamiento de formas avanzadas o metastásicas de diversos tipos cáncer, sirve para hacer un seguimiento y evaluación de la implantación tumoral, con lo que tiene el valor añadido de permitir el diagnóstico o evaluación clínica mediante imagen, altamente resolutivo. Al revisar la literatura científica, es frecuente comprobar que los anticuerpos monoclonales utilizados en clínica reciben denominaciones de difícil pronunciación en castellano, debido al uso común del sufijo “mab” (acróstico de monoclonal antibody, en inglés) y a la combinación de varias sílabas que proceden del tipo u origen del anticuerpo. Si complicada puede resultar en castellano su denominación común internacional (DCI), los nombres en clave asignados por parte de los laboratorios a los anticuerpos monoclonales en fase de investigación, hace impronunciable su nombre en cualquier idioma. Para complicar aun más la cuestión, en muchos casos, van precedidos de algunas letras minúsculas como h o hu (humanizado), r (recombinante) o c (quimérico o chimeric, en inglés). Anticuerpos monoclonales disponibles en España Más de una decena de anticuerpos monoclonales con fines terapéuticos o diagnósticos están disponibles comercialmente en España. Alguno con más de diez años de antigüedad en el mercado. La situación es muy parecida al resto de los países de la Unión Europea, dado que desde que existe la Agencia Europea de Evaluación de Medicamentos (EMEA), el proceso de registro de este tipo de fármacos se realiza mediante un procedimiento centralizado europeo, que aúna el esfuerzo de evaluación y control de estos medicamentos tan peculiares. Uno de los primeros anticuerpos monoclonales en ser registrados en España¸el nebacumab (Centoxin ), fue retirado en 1993, debido a la detección de un exceso de mortalidad en los pacientes tratados. Este anticuerpo monoclonal inactiva selectivamente la fracción lipídica de la endotoxina presente en la membrana exterior de las bacterias Gram-negativas. En pacientes con septicemia provocada por bacterias Gram-negativas, esta endotoxina es capaz de provocar una cascada de reacciones bioquímicas que conduce a la liberación de numerosos mediadores bioquímicos, como TNF y otras citocinas de macrófagos y de células endoteliales, todos los cuales pueden conducir a un estado de shock, que podría acabar en la muerte del paciente. Atendiendo a estas características, el nebacumab estuvo indicado en el tratamiento del shock séptico en pacientes con bacteriemia por Gram-negativos. Sin embargo, esta experiencia negativa no ha impedido que en marzo de 2000 estén comercializados un amplio abanico de anticuerpos monoclonales con fines terapéuticos o diagnósticos “in vivo”. Entre ellos, los de mayor trascendencia clínica son los siguientes: Abciximab (Reopro ).- El abciximab es el fragmento Fab del anticuerpo monoclonal quimérico 7E3 específico frente al receptor de la glucoproteína IIb/IIIa localizado en la superficie de las plaquetas humanas. Actúa inhibiendo la agregación pl aquetaria evitando la unión del fibrinógeno, del factor von Willebrand y de otras moléculas, al receptor. El complejo de glucoproteína (GP) IIb/IIIa reconoce y fija las cadenas de fibrinógeno, siendo por tanto un elemento esencial en la formación de la trama pl aquetafibrinógeno-plaqueta del tapón hemostático. Este complejo forma parte de la superfamilia de receptores de integrina, que intervienen en fenómenos aparentemente diversos, como la agregación plaquetaria, la adhesión de plaquetas al colágeno, la adehesión de fibroblastos a la fibronectina y a la vitronectina, y a la unión de leucocitos con las células endoteliales y con la matriz proteica. Abciximab se usa en complicaciones cardiacas de tipo isquémico, específicamente para la prevención en pacientes de alto riesgo de trombosis coronaria aguda que sean sometidos a angioplastia coronaria transluminal percutánea. Anticuerpos antimelanoma (Tecnemab K1 ).- Son fragmentos de anticuerpos antimelanoma 225.28S combinados con tecnecio radiactivo (Tc99), para formar un radiofármaco de uso en diagnóstico para detección tumoral. Concretamente, se usa como coadyuvante junto a otros procedimientos diagnósticos para la visualización mediante inmunogammagrafía (RIS) de metástasis de nódulos linfáticos regionales y metástasis distales, útiles en la clasificación y seguimiento de pacientes con melanoma cutáneo en estadios I a III. Ayuda en el diagnóstico diferencial en caso de sospecha de melanoma ocular. Arcitumonab (Ces Scan ) es un complejo de tecnecio radiactivo (Tc99) con un fragmento de un anticuerpo monoclonal proveniente del fluido ascítico murino (IMMU-4). El IMMU-4 se une de forma muy selectiva con el antígeno carcinoe mbrionario (CEA), un antígeno tumoral cuya expresión aumenta presencia de una serie de enfermedades neoplásicas, especialmente del tracto gastrointestinal, así como en ciertas condiciones inflamatorias, como la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa. El antígeno carcinoembrionario está presente en más del 90% de los cánceres colorrectales. Se trata de un producto de diagnóstico que ha demostrado ser eficaz y seguro en la detección, localización y tamaño de cánceres colorrectales recurrentes y/o metastáticos que afectan al hígado y otros órganos abdominales, así como a la pelvis. Basiliximab (Simulect ).- Es un anticuerpo monoclonal de tipo quimérico que se une selectivamente a la cadena alfa (α) del receptor de interleucina 2 (IL-2), denominado receptor CD25, bloqueando así la activación de los linfocitos T inducida por IL-2. Este efecto se produce disminuyendo sólo mínimamente el número de linfocitos T circulantes, lo que se traduce es una escasa afectación de los elementos estructurales del sistema inmunológico. La activación de linfocitos T por la interleucina 2 constituye una vía de importancia crítica en la respuesta inmunocelular, intensamente implicada en los procesos de rechazo agudo de injertos. Es un agente que se utiliza siempre en asociación a otros inmunosupresores estándar (ciclosporina/corticosteroides) como tratamiento preventivo del rechazo agudo en pacientes sometidos a trasplante de riñón. Un interesante aspecto de basiliximab es que su mecanismo de acción es complementario con el de ciclosporina, el fármaco inmunosupresor de base. Esta última actúa evitando la síntesis de interleucina 2 (IL-2), mientras que basiliximab previene la estimulación de los linfocitos T por IL-2. Se trata de un fármaco moderadamente eficaz en la reducción de las reacciones de rechazo durante los primeros seis meses tras el trasplante de riñón. Pero basiliximab presenta otros aspectos interesantes, como son la facilidad del tratamiento (sólo se requieren dos dosis IV, separadas cuatro días entre sí) y la excelente tolerabilidad del medicamento. Puede ser una interesante alternativa en pacientes que vayan a ser sometidos por vez primera a un trasplante renal. Infliximab (Remicade ).- Es una de las “estrellas” de los anticuerpos monoclonales actualmente disponibles en clínica, de la que incluso todavía no parece haberse terminado de sacar todo el potencial terapéutico. Se trata de un anticuerpo monoclonal quimérico capaz de unirse de forma selectiva al factor de necrosis tumoral de tipo alfa (TNFα), pero no a la linfotoxina (TNFß), inhibiendo sus efectos biológicos. El factor de necrosis tumoral juega un papel decisivo en la enfermedad de Crohn y en otras condiciones inflamatorios de origen autoinmune. El bloqueo de esta citoquina por medio del infliximab no sólo provoca una reducción sustancial de los niveles de TNF y de la infiltración de células inflamatorias en las áreas inflamadas del intestino, sino además de PCR (Proteína C Reactiva), uno de los marcadores inflamatorios más característicos de la enfermedad, todo ello sin afectar sustancialmente a los recuentos de leucocitos periféricos totales ni a la capacidad funcional de los monocitos. Adicionalmente, también se reduce en estas últimas células la proporción de aquellas capaces de expresar TNF e interferón gamma. En definitiva, todo ello conduce a una rápida resolución de la inflamación de la mucosa digestiva. Más del 65% de los pacientes refractarios a los tratamientos convencionales experimentan una marcada mejoría en sus síntomas con infliximab, que es mantenida mediante la administración de una única dosis en perfusión IV cada dos meses. Hay importantes expectativas también en torno a su utilidad en artritis reumatoide, indicación que está siendo objeto actualmente de evaluación en la EMEA. Por su parte, la FDA autorizó al infliximab para el tratamiento de la artritis reumatoide en combinación con metotrexato en noviembre de 1999. En pacientes con artritis reumatoide, el infliximab es capaz de mejorar sustancialmente los síntomas cuando se administra conjuntamente con metotrexato. En los pacientes con artritis reumatoide, el infliximab produce una reducción de la infiltración de células inflamatorias en las áreas inflamadas de la articulación, reduciendo la expresión de moléculas implicadas en la adhesión celular, tales como E-Selectina, Molécula de Adhesión Intercelular-1 (ICAM-1) y Molécula de Adhesión Vascular-1 (MCP-1), así como en la degradación tisular. En un amplio ensayo clínico, denominado ATTRACT (Anti-TNF Trial in Rheumatoid Arthritis with Concomitant Therapy), el 50% de los pacientes tratados con esta combinación mostró después de 30 semanas de tratamiento una mejoría de al menos un 20% en los síntomas inflamatorios y funcionales articulares, frente a sólo un 20% de los pacientes tratados exclusivamente con metotrexato. Palivizumab (Synagis ).- Es un anticuerpo monoclonal IgG 1 humanizado, dirigido a un epitopo en el espacio antigénico A de la proteína de fusión (F) del virus respiratorio sincitial (VRS). Este anticuerpo monoclonal humano tiene una actividad inhibitoria de la fusión y es un potente neutralizante frente al subtipo A y cepas B del VRS. Por ello, se emplea en la profilaxis de la infección por virus respiratorios sincitiales. En modelos experimentales, con concentraciones séricas similares a las alcanzadas en los pacientes humanos, se obtiene una reducción del 99% (dos órdenes de magnitud) en la replicación pulmonar del VRS. Sólo requiere una única administración mensual durante la estación del VRS (invierno). El VRS es un virus ARN, que dispone de tres glucoproteínas de cubierta: G (con la que el virión se adsorbe a las células), F (proteína de fusión, necesaria para la penetración en el interior de la célula) y SH (de la que todavía se desconoce su función biológica). Existen dos subgrupos antigénicos (ligados a variaciones en la glucopr oteína G), designados A y B, con una patogenicidad similar. La presencia de anticuerpos no protege contra la reinfección, pero sí contra las formas graves de la enfermedad. Se cree que la modificación antigénica de las glucoproteínas de envoltura desempeña un papel importante en la incapacidad del sistema inmunitario para evitar las infecciones. De hecho, a los 5 años alrededor del 70% de los niños presentan anticuerpos séricos al VRS y a pesar de ello las infecciones continúan apareciendo en todas las edades. La enfermedad observada en lactantes menores de 6 meses, a pesar de disponer de anticuerpos maternos, está en esta misma línea de fracaso inmune frente al VRS. La profilaxis con palivizumb produce en una reducción global del 55% de las hospitalizaciones asociadas al VRS, así como en un 27% en las hospitalizaciones debidas a cualquier causa respiratoria, aunque no se registran diferencias en cuanto a la mortalidad de los pacientes. Rituximab (Mabthera ).- Es un anticuerpo monoclonal específico para los recept ores de superficie CD20 de los linfocitos B humanos. Está indicado en el tratamiento de linfomas no hodgkinianos de células B que hayan recaído o sean refractarios a otros tratamientos. Los receptores CD20 están presentes en el 90% de los linfomas no hodgkinianos de linfocitos B, y actúan como receptores moleculares del antígeno Bp35, una proteína fosforilada responsable de la restricción de la diferenciación de los linfocitos B que es expresada durante las fases más precoces. Rituximab produce la lisis de las células tumorales en presencia del complemento humano. En el tipo de pacientes donde está indicado rituximab, los índices de respuesta completa son bajos (en torno al 5-10%), aunque los índices de respuesta parcial son sustancialmente mayores (40-60%) y, lo que es más importante, con una supervivencia media de 10-11 meses. Además, algunos estudios han mostrado que la combinación con el protocolo CHOP (ciclofosfamida, doxorubicina, vincristina y prednisona) han alcanzado respue stas mucho más amplias. Sulesomab (Leukoscan ).- Es un complejo de tecnecio radiactivo (Tc99) con un fragmento de anticuerpo anti-granulocitos humanos NCA 90, ligado a la cadena ligera del anticuerpo monoclonal murino IMMU-MN3. La ventaja de utilizar anticuerpos monoclonales para la detección de cuadros infe cciosos o inflamatorios radica fundamentalmente en su elevada selectividad para antígenos asociados a células (como el NCA 90, en este caso) y en el hecho de que los vasos y los espacios intersticiales en los tejidos inflamados o infectados prese ntan una estructura con gran capacidad de drenaje. En comparación con la detección de tumores, la situación en los cuadros infecciosos e inflamatorios es muy diferente. En los tumores, los anticuerpos monoclonales frecuentemente son inadecuada y erráticamente captados, debido a la existencia de barrera fisiológicas y a un suministro irregular de sangre. Además, la presión intersticial y la distribución heterogénea de los antígenos en el tumor, son una dificultad adicional para la captación de anticuerpos. Por el contrario, en los cuadros infecciosos e inflamatorios, los capilares presentan una elevada permeabilidad, lo que facilita la llegada de los anticuerpos en gran número. Y ni la presión intersticial ni la distribución antigénica heterogénea no afectan a la infección o a la inflamación, ya que usualmente no hay hipertensión intersticial y los antígenos (NCA 90) están siempre presentes sobre los leucocitos. Todo este conjunto de características fisiopatológicas determina una elevada sensibilidad para los radiofármacos en los cuadros infecciosos para radiofármacos que utilizan como ligando inmunoglobulinas, como es el caso de sulesomab [99Tc]. Por otra parte, el uso de fragmentos de anticuerpos, en lugar de la inmunoglobulina completa, determina una menor inmunogenicidad, que este caso alcanza niveles prácticamente nulos de anticuerpos humanos antimurinos. Además de la sensibilidad, permite la localización extremadamente rápida de las lesiones infecciosas (en una hora), lo cual resulta especialmente importante en la detección de infecciones espinales y de regiones que presenten médula ósea normal. ... y en lista de espera Además de los anticuerpos monoclonales citados anteriormente, existe un grupo que previsiblemente aparecerá en breve plazo en nuestro mercado farmacéutico. Entre ellos, destacan los siguientes: Daclizumab (Zenepax ).- Es un anticuerpo monoclonal recombinante dirigido con tra la cadena alfa del receptor de IL-2, como basiliximab, fármaco con el que comparte las indicaciones terapéuticas (prevención del rechazo agudo en trasplantes de órganos: riñón, corazón, etc). Se caracteriza por una excelente tolerancia y su eficacia es equiparable a la del basiliximab. Fue autorizado en 1999 por la EMEA. Igovomab (Indimacis 125 ).- Se trata de un fragmento de anticuerpo (Fab) IgG monoclonal murino específico para el antígeno CA125, presente en algunos cánceres de ovario. Al ser marcado con indio radiactivo (In111 ), permite la detección inmunoescintigráfica de recaídas de adenocarcinomas ováricos. Los ensayos clínicos disponibles demuestran que el valor predictivo del igovomab marcado con indio ractiactivo es muy elevado, en particular cuando hay altos niveles de antígeno CA125. Comparada con los ultrasonidos o la tomografía computadorizada, la escintigrafía con igovomab ha demostrado obtener hasta un 50% de positivos, donde las anteriores pruebas no habían detectado ninguna recaída tumoral. A todo ello hay que agregar que sólo requiere una única administración y no se han detectado reacciones alérgicas importantes, con un perfil de seguridad bueno. Fue autorizado por la EMEA en 1996. Trastuzumab (Herceptin ).- Un anticuerpo monoclonal IgG humanizado dirigido contra el receptor HER2, presente en las células tumorales de determinados tipos de cáncer, como el de mama. Ha sido evaluado en clínica en ensayos para el tratamiento de mujeres con cáncer de mama metastáticos avanzado. En combinación con otras terapias antineoplásicas (que incrementan notablemente la eficacia) puede ser empleado como tratamiento de primera línea, pero también puede usarse solo en terapias de segunda o tercera línea. Autorizado en Suiza en 1999. Votumonab (Humaspect ).- Es un anticuerpo monoclonal humano dirigido contra los antígenos asociados a células tumorales citoqueratina-positivas de adenocarcinoma de colon humano. Se emplea asociado a un radionúclido como agente de diagnóstico por imagen (tomografía computadorizada por emisión de fotón único, SPECT), para la detección de recurrencias o metástasis en pacientes con carcinoma de colon o de recto histológicamente confirmados. Autorizado en 1998 por la EMEA. ... y muchos más Existe una larga lista de anticuerpos monoclonales en fase experimental, lo que sugiere la importancia extraordinariamente creciente de este enfoque terapéutico y diagnóstico. Como ejemplo de ello, valga el siguiente cuadro. Anticuerpo 2A11 Tipo de anticuerpo Murino 3E10 Murino BC-4 Murino, marcado con itrio radiactivo (Y 90) BW 250/183 Murino, marcado con renio radioact ivo (Re 188) Humanizado. Campath 1H Capromab CC49 Murino, marcado con indio radiactivo (In111) Murino Dirigido contra... Indicación Péptidos de tipo bombe- Cáncer pulmonar microcítico. sina, activadores de receptores que estimulan el crecimiento de células neoplásicas pulmonares. ADN Nefritis asociada a lupus sistémico eritematoso estable Tenascina Gliomas malignos: astrocitomas, glioblastomas (radioinmunoterapia) Antígeno NCA (granulo- Leucemia (radioinmunoterapia) citos) Receptores CD52 (linfo- Leucemia, tratamiento del rechacitos) zo agudo en trasplante renal. Metástasis en nódulos Cáncer de próstata (diagnóstico). linfáticos Cáncer metastático de próstata resistente a hormonas (radioinmunoterapia). Molécula de adhesión Cáncer de mama; cáncer de code las células epiteliales lon. (EpCAM) Carcinoma renal metastático (radioinmunoterapia). Complemento C5 Angioplastia coronaria con derivación cardiopulmonar. Antígeno carcinoem- Metástasis hepáticas de cáncer brionario (CEA) colorrectal (radioinmunoterapia). Receptores CD33 (linfo- Leucemia (radiodiagnóstico) citos) Edrecolomab (17-1A) Murino G250 Quimérico, marcado con iodo radiactivo (I 131) Humanizado, recombinante, de cadena única. Humanizado, marcado con yodo radiactivo (I 131) Humanizado, marcado con bismuto radiactivo (Bi 213) Murino, marco con yodo radiactivo (I 131). Humanizado, recombi- Receptores HER2 de nante. células tumorales mamarias Humanizado recombi- Interleucina-6 (IL-6) nante h5G1.1-scFv hMN-14 M195 OC-125 p185HER2 (MKC-454) rhPM-1 Adenocarcinoma ovárico dioinmunoterapia). Cáncer de mama. Enfermedad de Castleman. (ra- rhuMab-E25 Humanizado nante recombi- Inmunoglobulina E li- Asma alérgica. bre (IgE). Los anticuerpos monoclonales, las enfermedades raras y los medicamentos huérfanos Como se ha recordado en el I Congreso Internacional de Enfermedades Raras y Medicamentos Huérfanos, celebrado en Sevilla recientemente, no hay acuerdo sobre el concepto de enfermedad rara. Según las normas norteamericanas, una enfermedad es rara cuando afecta a menos de 200.000 personas en Estados Unidos, lo que supone un caso por cada 1.200 personas, mientras que en Europa parece prevalecer el concepto estadístico de 5 casos por cada 10.000 individuos (uno por cada 2.000). Según la OMS hay aproximadamente unas 5.000 enfermedades raras, de las que unas 4.000 son enfermedades causadas por una anomalía genética, fundamentalmente monogénica. Uno de los grandes problemas de las enfermedades raras es la dificultad de encontrar un tratamiento adecuado y fármacos eficaces para la mayoría de estas enfermedades. El coste de desarrollo de un medicamento se cifra actualmente entre 250 y 500 millones de dólares, y el período medio de desarrollo de un medicamento se estima entre 8 y 14 años. Cuando por el fin el medicamento ve la luz en el mercado farmacéutico, el laboratorio fabricante aspira legítimamente a recuperar la inversión y a obtener beneficios, lo que inevitablemente choca con el propio concepto de un medicamento útil para curar una enfermedad rara. En 1983, gracias al esfuerzo de muchos grupos, incluyendo representantes de pacientes, el Congreso de los Estados Unidos aprobó el Orphan Drug Act (Ley de Medicamentos Huérfanos), una ley que tiene como objetivo fundamental incentivar de diversas maneras la investigación y el desarrollo de medicamentos para prevenir, diagnosticar o curar las enfermedades raras. El incuestionable éxito científico y sanitario obtenido con la aplicación de la Orphan Drug Act ha venido a demostrar que sí es posible obtener un beneficio económico en este campo. De hecho, gracias a esta ley, algunos laboratorios se han especializado en la producción de este tipo de productos, obteniendo en algunos casos importantes beneficios. Desde 1983 la Food & Drug Administration (FDA) de Estados Unidos, responsable de la aplicación de la Orphan Drug Act ha aceptado cerca de mil aplicaciones huérfanas terapéuticas y, en algunos casos, asociadas a anticuerpos monoclonales. De hecho, la mayor parte de los primeros anticuerpos monoclonales actualmente di sponibles en clínica (arcitumonab, basiliximab, etc) fueron antes medicamentos huérfanos, y aún siguen siéndolo en determinadas indicaciones. Todavía hoy la lista de anticuerpos monoclonales con aplicaciones de medicamentos huérfanos es extensa. En la siguiente tabla, procedente de datos de la FDA, se muestran algunos ejemplos: Nombre genérico Satumonab pendétido Nombre comercial Oncoscint CR/V Gemtuzumab zogamicina Anticuerpo humanizado (IDEC-131) anti-CD40L Anticuerpo humanizado MEDI-507 anti-CD2 Imciromab pentetato Myoscint 2B8-MX-DTPA marcado Melimmune Indicación huérfana Laboratorio investigador Detección de carcinoma ová- Cytogen rico Tratamiento de leucemia Wyeth-Ayerst mieloide aguda CD33+ Tratamiento del lupus sisté- IDEC Pharmamico eritematoso ceuticals Inmunosupresión en tras- Biotransplant plante renal alogénico. Detección precoz de necrosis Centocor como una indicación de rechazo de trasplante cardíaco Tratamiento de linfomas no IDEC Pharma- Fecha de designación Diciembre 1992 Noviembre 1999 Febrero 1999 Septiembre 1998 Enero 1989 Junio 1994 con Indio (In111) y con Itrio (Y 90) Anticuerpo quimérico 131chTNT-1 anti-TNF-1B marcado con Yodo (I 131) Anticuerpo B43.13 Ovarex MabB43.13 Anticuerpo murino (lym- Oncolym 1) anti-linfoma de células B Anticuerpo murino anti- Theragyn mucinapolimórfica epitelial Anticuerpo recombinante humanizado 5c8 Tositumonab (sólo marco con yodo I 131) Trastuzumab o Bexxar Herceptin hodgkinianos de células B ceuticals Tratamiento de glioblastoma Techniclone multiforme y astrocitoma anaplásico. Tratamiento del cáncer ovári- AltaRex co de células epiteliales Tratamiento de linfomas no Berlex hodgkinianos de células B Diciembre 1999 Tratamiento coadyuvante del Antisoma cáncer de ovario Marzo 1999 Prevención y tratamiento de Biogen hemofilia A/B, en pacientes con inhibidor de Factor VIII/Factor IX. Prevención del rechazo del trasplante de órganos sólidos y de células de islotes pancreáticos. Tratamiento de la púrpura trombocitopénica inmune y del lupus sistémico eritematoso. Tratamiento de linfomas no Coulter hodgkinianos de células B Tratamiento del cáncer de Genentech páncreas p185HER2+ Octubre 1998 Noviembre 1996 Noviembre 1998 Marzo 1999 Febrero 1998 Mayo 1994 Diciembre 1999 BIBLIOGRAFÍA - - - - - - - Anónimo . Nuevos medicamentos en España en 1999. Panorama Actual Med 2000; 24: 5-30. Behr TM; Salib AL; Liersch T; et al. 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