las bacterias - Universitat de Girona
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Dr. Jorge Lloberas Departament de Fisiologia, Facultat de Biologia Parc Científic de Barcelona, IRBB jlloberas@ub.edu Actualització en Immunologia ICE de la Universitat de Girona 19 de novembre de 2004, Girona PROGRAMA IMMUNOLOGIA BATXILLERAT 1. El sistema immunitari. 2. Principals cèl·lules del sistema immunitari i la seva funció. funció. 3. Mecanismes de defensa específica. 4. Tipus de vacunes i mecanisme d’actuació. 5. Trastorns i malalties relacionades amb la immunitat. jlloberas@ub.edu jlloberas@ub.edu ÍNDICE INTRODUCCIÓN Historia, Parásitos y Estrategias INFECCIONES BACTERIANAS Extracelulares: respuesta innata, respuesta adaptativa. Procesamiento, Presentación, Sinapsis Inmunológica. Th1 vs. Th2: Respuesta humoral (cambio de clase) y celular. Intracelulares: respuesta adaptativa INFECCIONES VÍRICAS Respuesta innata: Interferones y Células NK, Respuesta adaptativa: Ab y Linfocitos Citotóxicos (Apoptosis). INFECCIONES PARASITARIAS Protozoos Helmintos: Tremátodos y Nemátodos jlloberas@ub.edu jlloberas@ub.edu 1 Se observa el fenómeno de la inmunidad. Describe la peste de Atenas en las guerras del Peloponeso. Peloponeso. Señala que se contagiaban los "unos que atendían de los otros" y "que el mismo hombre no era atacado dos veces, al menos con efecto mortal", lo que prueba que observó la contagiosidad y el efecto inmunitario. Tucídides, Tucídides, 430 AC jlloberas@ub.edu jlloberas@ub.edu La muerte negra: Peste Bubónica Población europea estimada entre el 1000 y el 1352: * 1000 38 millones * 1100 48 millones * 1200 59 millones * 1300 70 millones * 1347 75 millones * 1352 50 millones 25 millones de personas murieron en el plazo de 5 años entre 1347 y 1352. jlloberas@ub.edu jlloberas@ub.edu 2 EPIDEMIA Bocaccio: El Decamerón , “Primera Jornada" “Digo, pues, que ya habían los años de la fructífera Encarnación del Hijo de Dios llegado al número de mil trescientos cuarenta y ocho cuando a la egregia ciudad de Florencia, nobilísima entre todas las otras ciudades de Italia, llegó la mortífera peste que o por obra de los cuerpos superiores o por nuestras acciones inicuas fue enviada sobre los mortales por la justa ira de Dios para nuestra corrección que había comenzado algunos años antes en las partes orientales privándolas de gran cantidad de vivientes, y, continuándose sin descanso de un lugar en otro, se había extendido miserablemente a Occidente. Y no valiendo contra ella ningún saber ni providencia humana (como la limpieza de la ciudad de muchas inmundicias ordenada por los encargados de ello y la prohibición de entrar en ella a todos los enfermos y los muchos consejos dados para conservar la salubridad) ni valiendo tampoco las humildes súplicas dirigidas a Dios por las personas devotas no una vez sino muchas ordenadas en procesiones o de otras maneras, casi al principio de la primavera del año antes dicho empezó horriblemente y en asombrosa manera a mostrar sus dolorosos efectos.” jlloberas@ub.edu jlloberas@ub.edu jlloberas@ub.edu http://www.mrdowling.com/703plaguemap.jpg jlloberas@ub.edu 3 LA ENFERMEDAD Bocaccio: El Decamerón , “Primera Jornada" “…..nacían a los varones y a las hembras semejantemente en las ingles o bajo las axilas, ciertas hinchazones que algunas crecían hasta el tamaño de una manzana y otras de un huevo, y algunas más y algunas menos, que eran llamadas bubas por el pueblo.” jlloberas@ub.edu jlloberas@ub.edu LOS SÍNTOMAS La bacteria (Yersinia pestis) causa la inflamación de los ganglios linfáticos – “bubas” http://www.insecta-inspecta.com/fleas/bdeath/Black.html jlloberas@ub.edu http://www.cdc.gov/ncidod/dvbid/plague/diagnosis.htm jlloberas@ub.edu 4 EL ARTE COMO CRONISTA jlloberas@ub.edu jlloberas@ub.edu LA REACCIÓN HUMANA Bocaccio: El Decamerón , “Primera Jornada" “…..con tanto espanto había entrado esta tribulación en el pecho de los hombres y de las mujeres, que un hermano abandonaba al otro y el tío al sobrino y la hermana al hermano, y muchas veces la mujer a su marido, y lo que mayor cosa es y casi increíble, los padres y las madres a los hijos, como si no fuesen suyos, evitaban visitar y atender.“ jlloberas@ub.edu jlloberas@ub.edu 5 IGNORANCIA=SUPERSTICIÓN Ignorancia de la causa de la enfermedad, la gente pensaba que: quemando incienso, mojando pañuelos en aceites aromáticos, tañiendo las campanas de la iglesia y disparando cañones, llevando talismanes, bañarse en orines humanos, colgar animales muertos (olores pestilentes) en sus casas, sangrías con sanguijuelas, beber el pus extraído de bubas supurantes (!), aplicar sapos secos para eliminar el dolor de las bubas absorbiendo los “venenos”, beber oro líquido o polvo de esmeraldas (sólo para muy ricos), y formar grupos de flagelantes. -http://uhavax.hartford.edu/bugl/histepi.htm - No se sabía ni se sospechaba que las Ratas y las pulgas estuvieran implicadas. jlloberas@ub.edu jlloberas@ub.edu LOS ACTORES PRINCIPALES http://uhavax.hartford.edu/bugl/histepi.htm http://news.bbc.co.uk/1/hi/health/1925513.stm jlloberas@ub.edu http://www.univ-rouen.fr/M2C/bacteries/yersinia.html http://www.cdc.gov/ncidod/dvbid/plague/pics.htm jlloberas@ub.edu 6 FUNDAMENTALISTAS…… En muchos sitios el ánimo de penitencia fue llevado al extremo. El movimiento flagelador creció en popularidad: los hombres, con los torsos desnudos, se fustigaban con látigos en señal evidente de humildad frente al juicio divino. Debido a que el movimiento ganó adeptos y como funcionaba al margen de la iglesia establecida fue desautorizado por el papado. En respuesta a esta corriente de algunos coetáneos, enfrentados a esta enfermedad impredecible e indiscriminada, donde los virtuosos no eran más inmunes a la muerte repentina que los impíos, fue vivir la vida, o lo que quedaba de ella, al límite. El Decamerón de Boccaccio es una demostración, en forma de serie de historias contadas por supervivientes exilados de la peste en Florencia jlloberas@ub.edu jlloberas@ub.edu Y AHORA……………. La plaga sigue siendo endémica en muchos lugares. En el periodo 1980-1994 la OMS declaró 18.739 casos (con un tasa de mortlidad del 10%) El 40% de los infectados en USA por la peste lo fueron por animales (perritos de la pradera) 1980-1994: 229 casos de Peste en USA – 33 muertos Las muertes mas recientes: 2 en 1996, en ambos casos por perritos de la pradera http://helios.bto.ed.ac.uk/bto/desertecology/praird4.jpg jlloberas@ub.edu jlloberas@ub.edu 7 http://www.cdc.gov/ncidod/dvbid/plague/index.htm jlloberas@ub.edu jlloberas@ub.edu SISTEMA INMUNITARIO HUMANO ORGANOS PRIMARIOS Bronchial nodes Médula ósea Timo ORGANOS SECUNDARIOS periféricos Encapsulados: Nódulos linfáticos (Sistema linfático) y Bazo. No encapsulados: MALT (tejidos linfoides asociados a mucosas): amígdalas, adenoides, bronquios, intestino. De: IMMUNOLOGYJ. KUBY 4TH EDITION jlloberas@ub.edu jlloberas@ub.edu 8 CÉLULAS DEL SISTEMA INMUNITARIO ADAPTATIVO (ESPECÍFICO, ADQUIRIDO) Si requieren un proceso de aprendizaje y selección para actuar CÉLULAS DEL SISTEMA INMUNITARIO INNATO (NO-ESPECÍFICO, NATURAL) No requieren un proceso de aprendizaje y selección para actuar jlloberas@ub.edu jlloberas@ub.edu De: IMMUNOLOGYJ. KUBY 4TH EDITION Respuesta innata Inmunidad diseñada para resistir a la infección • Presente desde el nacimiento • No específica del antígeno • No amplifica su capacidad con exposiciones sucesivas al antígeno • No tiene memoria • Utiliza componentes celulares y humorales Respuesta adaptativa Inmunidad diseñada para adaptarse a la infección y eliminarla • Aprende con exposiciones sucesivas al antígeno • Confiere inmunidad específica al patógeno • Amplifica su capacidad con exposiciones sucesivas al antígeno • Tiene memoria • Utiliza componentes celulares y humorales • Es poco efectiva sin la respuesta inmunitaria adaptativa • Es poco efectiva sin la respuesta inmunitaria innata • Tiempo de respuesta: inmediata • Tiempo de respuesta: dias a semanas ELEMENTOS INVOLUCRADOS: Células: Dendríticas, Macrófagos, Nuetrófilos, Basófilos, Eosinófilos, Mastocitos y Células NK. Humorales: Vias del Complemento (Alternativa y Lectinas). ELEMENTOS INVOLUCRADOS: Células: Linfocitos T y Linfocitos B. Humorales: Vía Clásica del Complemento, Anticuerpos jlloberas@ub.edu jlloberas@ub.edu 9 La eterna lucha contra……………….. jlloberas@ub.edu Essential Immunology. I. Roitt. Blackwell Pub. Ltd. 2001 jlloberas@ub.edu LAS ESTRATEGIAS Parásitos Extracelulares Grandes (Nemátodos, Helmintos) EXOCITOSIS, secreción de productos tóxicos Parásitos Intracelulares Pequeños (Bacterias, Hongos, Protozoos) ENDOCITOSIS, fagocitosis (comerlos y digerirlos) Virus DESTRUCCION DEL HABITAT, célula en la que vive “Lo extraño” = Antígeno (parte pequeña de una molécula y por lo tanto cada molécula tiene múltiples sitios antigénicos) jlloberas@ub.edu jlloberas@ub.edu 10 LAS BACTERIAS • Extracelulares • Intracelulares jlloberas@ub.edu jlloberas@ub.edu Captura del antígeno: Infecciones Bacterianas jlloberas@ub.edu jlloberas@ub.edu 11 Captura del antígeno: Células Presentadoras jlloberas@ub.edu jlloberas@ub.edu Captura del antígeno: Células Presentadoras jlloberas@ub.edu jlloberas@ub.edu 12 Fagocitosis Pared bacteriana Estructura de una Pared Gram-Negativa Estructura de la pared bacteriana de tinción Acid-Fast Estructura de una Pared Gram-Positiva La pared Gram-negativa está compuesta por una delgada capa interior de peptidoglicano, y por una capa exterior formada por fosfolípidos, lipopolisacáridos (LPS), lipoproteínas y proteínas de superficie. El LPS está formado por lípidos de tipo A y Opolisacáridos. La pared celular de Mycobacterium, además de contener peptidoglicanos contiene grandes cantidades de glucolípidos como el ácido micólico, complejos lípido-arabinogalactanos y lipoarabinomananos. La pared de la bacteria aparece como una capa densa compuesta normalmente por numerosos filas de peptidoglicanos y moléculas de ácido lipoteicoico, ácido teicoico y proteínas de superficie. jlloberas@ub.edu jlloberas@ub.edu Fagocitosis Mecanismos de reconocimiento Innato PHAGOCYTOSIS OFMICROBES: Complexity in Action David M. Underhill§ and Adrian Ozinsky Annu. Rev. Immunol. 2002. 20:825–52 jlloberas@ub.edu jlloberas@ub.edu 13 Fagocitosis Primarios De: IMMUNOLOGY J. KUBY 5TH EDITION,1998 Ed. W.H. Freeman jlloberas@ub.edu Lisozima Mieloperoxidasa Fosfolipasa A2 Elastasa Catepsinas Hidrolasas ácidas Proteí Proteína catió catiónica Secundarios Lisozima Fosfolipasa A2 Colagenasa Lactoferrina Fosfatasa alcalina Terciarios Catepsinas Gelatinasa jlloberas@ub.edu Fagocitosis De: IMMUNOLOGY J. KUBY 5TH EDITION,1998 Ed. W.H. Freeman jlloberas@ub.edu jlloberas@ub.edu 14 Bacterias extracelulares jlloberas@ub.edu jlloberas@ub.edu Respuesta innata contra bacterias extracelulares Via alternativa y vía de las lectinas del Complemento Inflamación Fagocitosis Defensinas jlloberas@ub.edu jlloberas@ub.edu 15 Respuesta innata contra bacterias extracelulares Defensinas Pequeñas proteínas catiónicas ACTIVIDAD: Antifúngica (Candida, Cryptococcus, Aspergillus) Antiparasitaria (Malaria, Leishmania, Trypanosoma) Antibacteriana (Gram positiva, Gram negativa) Antiviral (Herpesvirus, Virus de la gripe, HIV) Capacidad quimiotáctica jlloberas@ub.edu jlloberas@ub.edu Respuesta innata contra bacterias extracelulares Defensinas jlloberas@ub.edu jlloberas@ub.edu 16 Respuesta específica contra bacterias extracelulares Células fagocitarias que se activan en la respuesta innata + Linfocitos B + Células Dendríticas Anticuerpos Via Clásica del Complemento Linfocitos B y T jlloberas@ub.edu jlloberas@ub.edu Respuesta Inmunitaria Adaptativa contra bacterias Tejidos periféricos An jlloberas@ub.edu s ibre os l n e g tí om oc un m In os ej pl jlloberas@ub.edu 17 PRESENTACIÓN DE ANTÍGENOS DE ORIGEN EXTERNO Moléculas del Complejo Principal de Histocompatibilidad de clase II (MHC II) jlloberas@ub.edu jlloberas@ub.edu SINAPSIS INMUNOLÓGICA De: IMMUNOLOGY J. KUBY 5TH EDITION,2002 Ed. W.H. Freeman jlloberas@ub.edu RAPL, a Rap1-binding molecule that mediates Rap1-induced adhesion through spatial regulation of LFA-1 Katagiri, K. et al. Nature Immunology 4, 741 - 748 (2003) jlloberas@ub.edu 18 Respuesta Inmunitaria ADAPTATIVA: LA GRAN DECISIÓN Macrófago Cel. Dendrítica Linfocito B De: IMMUNOLOGY J. KUBY 5TH EDITION,2002 Ed. W.H. Freeman Macrófago Cel. Dendrítica Linfocito B jlloberas@ub.edu Th1: “RUTA CELULAR” Th2: “RUTA HUMORAL” jlloberas@ub.edu Respuesta Inmunitaria ADAPTATIVA: LA GRAN DECISIÓN jlloberas@ub.edu jlloberas@ub.edu 19 Respuesta Inmunitaria Adaptativa contra bacterias jlloberas@ub.edu jlloberas@ub.edu Respuesta Inmunitaria Adaptativa contra bacterias jlloberas@ub.edu jlloberas@ub.edu 20 Respuesta Inmunitaria Adaptativa humoral contra bacterias Toxinas Via Clásica jlloberas@ub.edu jlloberas@ub.edu Respuesta Inmunitaria Adaptativa humoral contra bacterias Desarrollo de la respuesta secundaria jlloberas@ub.edu jlloberas@ub.edu 21 Respuesta Inmunitaria Adaptativa humoral contra bacterias Selección de los linfocitos B en los centros germinales jlloberas@ub.edu jlloberas@ub.edu Respuesta Inmunitaria Adaptativa humoral contra bacterias Selección de los linfocitos B en los centros germinales B 1A 2A 3A 4A + B CD4 CD4 5A 2B 3B 4B 5B 5B ++ + Citocinas + Antígeno en cantidades limitantes 5B 1C ++ jlloberas@ub.edu AFINIDAD Citocinas + Antígeno en cantidades limitantes 1B B Hipermutación somática 5A 2C 3C 4C 5C +++ PROLIFERACION Hipermutación somática AFINIDAD PROLIFERACION Hipermutación somática AFINIDAD jlloberas@ub.edu 22 Respuesta Inmunitaria Adaptativa humoral contra bacterias Selección de los linfocitos B en los centros germinales jlloberas@ub.edu jlloberas@ub.edu Respuesta Inmunitaria Adaptativa humoral contra bacterias Forma secretada de los anticuerpos jlloberas@ub.edu jlloberas@ub.edu 23 Respuesta Inmunitaria Adaptativa humoral contra bacterias Cambio del Isotipo inducido por las citocinas IgA IgE IgG IgM TGFTGF- β ILIL- 4 IFNIFN- γ ILIL- 2 ILIL- 2 ILIL- 4 ILIL- 4 ILIL- 5 ILIL- 5 ILIL- 6 jlloberas@ub.edu jlloberas@ub.edu Respuesta Inmunitaria Adaptativa humoral contra bacterias Cambio del Isotipo a nivel génico jlloberas@ub.edu jlloberas@ub.edu 24 Respuesta Inmunitaria Adaptativa humoral contra bacterias Desarrollo de la respuesta secundaria Centrocitos Centroblastos Manto Folicular Linfocitos B memoria Zona Clara Muerte por apoptosis de centrocitos no seleccionados Zona Oscura Proliferación de centroblastos Hipermutación somática jlloberas@ub.edu jlloberas@ub.edu Respuesta Inmunitaria Adaptativa humoral contra bacterias Cinética de la respuesta inmunitaria humoral Característica Respuesta Primaria Respuesta Secundaria Lapso de tiempo tras la exposición Habitualmente 5-10 días Habitualmente 1-3 días Respuesta máxima Inferior Superior Isotipo del anticuerpo Habitualmente IgM>IgG Aumento relativo de IgG y, en determinadas situaciones, de IgA e IgE Afinidad del anticuerpo Afinidad media menor, más variable Afinidad media mayor (maduración afinidad) Inducida por Todos los inmunógenos Solo antígenos proteicos Inmunización necesaria Dosis relativamente elevadas de antígenos, mejor con adyuvantes (en el caso de antígenos proteicos) Dosis bajas de antígenos; los adyuvantes pueden no ser imprescindibles jlloberas@ub.edu jlloberas@ub.edu 25 Respuesta Inmunitaria Adaptativa celular contra bacterias extracelulares jlloberas@ub.edu jlloberas@ub.edu Presentación de Antígenos no proteicos De: IMMUNOLOGY J. KUBY 5TH EDITION,2002 Ed. W.H. Freeman Las moléculas del CD1 son similares a las del MHC de clase I, pero no están codificadas dentro de la región del MHC. Presentan lípidos y glicolípidos de M. tuberculosis y M. leprae. Se asocian con la cadena β2microglobulina. jlloberas@ub.edu jlloberas@ub.edu 26 Antígenos no proteicos Presentation of self and microbial lipids by CD1 molecules Jennifer L Matsuda and Mitchell Kronenberg* Current Opinion in Immunology 2001, 13:19–25 jlloberas@ub.edu jlloberas@ub.edu Tipos de antígenos De: IMMUNOLOGY J. KUBY 4TH EDITION, 1998 Ed. W.H. Freeman jlloberas@ub.edu jlloberas@ub.edu 27 Bacterias intracelulares jlloberas@ub.edu jlloberas@ub.edu Respuesta específica contra bacterias intracelulares. jlloberas@ub.edu jlloberas@ub.edu 28 Respuesta específica celular contra bacterias intracelulares jlloberas@ub.edu jlloberas@ub.edu Respuesta específica celular contra bacterias intracelulares M1 y M2 Th1: “RUTA CELULAR” Th2: “RUTA HUMORAL” M1 M2 jlloberas@ub.edu jlloberas@ub.edu 29 Respuesta específica celular contra bacterias intracelulares La importancia de una respuesta Th1 jlloberas@ub.edu jlloberas@ub.edu Respuesta específica celular contra bacterias intracelulares DTH jlloberas@ub.edu jlloberas@ub.edu 30 Respuesta específica celular contra bacterias intracelulares Granuloma: Granuloma: Tuberculosis, Lepra Esta respuesta se da en infecciones bacterianas como consecuencia de la persistencia en el interior de los macrófagos de estos microorganismos intracelulares y también en el caso de partículas que no pueden ser destruidas por los macrófagos. Células Epitelioides: macrófagos modificados por la acción crónica de citocinas: IL3, IFNγ, TNFβ, GM-CSF. Producen TNFα. Células Gigantes: Fusión de células epitelioides que dan lugar a células gigantes multinucleadas. De: IMMUNOLOGY J. KUBY 5TH EDITION,2002 Ed. W.H. Freeman jlloberas@ub.edu jlloberas@ub.edu Respuesta específica celular contra bacterias intracelulares Una buena o mala decisión…………………… jlloberas@ub.edu jlloberas@ub.edu 31 Resumen jlloberas@ub.edu jlloberas@ub.edu LOS VIRUS jlloberas@ub.edu jlloberas@ub.edu 32 Respuesta innata y específica contra virus Cinética Infección Virus Respuestas iniciales/innata s de citocinas IFNs de tipo I TNF, IL-6, IL-12 (algunas veces) Producción de IFNγ (algunas veces) Respuestas innatas células NK Citotoxicidad Blastogénesis Citotoxicidad (algunas veces) Respuestas adaptativas Células T Proliferación Producción de IFNγ Otras citocinas adapativas (Th1, Th2) Respuestas adaptativas Células B Anticuerpos en suero Tiempo después de la infección en días jlloberas@ub.edu jlloberas@ub.edu Respuesta innata y específica contra virus Esquema jlloberas@ub.edu jlloberas@ub.edu 33 Respuesta innata y específica contra virus Esquema B A D C jlloberas@ub.edu jlloberas@ub.edu Respuesta innata y específica contra virus A • • Tipo 1: (interferones virales): Inducidos directamente por la infección viral. Muchos tipos celulares infectados por virus pueden sintetizar IFNα IFNα, IFNβ IFNβ o ambos. • • Interferones α − 14 genes y 4 pseudogenes: IFN Leucocitos. β − un sólo gen (homología del 45% DNA y 2525-30% proteína con los genes IFNα IFNα): IFN Fibroblastos. ω − al menos hay 6 genes IFNω IFNω (5 pseudogenes) τ Tipo 2: (interferón inmunitario): Inducido por estímulos mitogénicos. mitogénicos. Sintetizado sólo por células especializadas del sistema inmunitario (células NK, CD4+ Th1, CD8+ citotóxicas y CD8+ dendríticas) dendríticas) jlloberas@ub.edu γ jlloberas@ub.edu 34 A Respuesta innata y específica contra virus Interferones (IFN) α y β Son citocinas que interfieren con la infección vírica. Fueron identificadas por primera vez en 1957 (Isaacs and Lindermann Proceedings of the Royal Society of London. B. Biol. Sc. 147:258147:258-67, 147: 268268-73) (Gripe) La primera citocina? Normalmente se induce su expresión en respuesta a RNA doble hebra. Una sola molécula de dsRNA puede activar respuesta del tipo IFN. El IFN los produce (de forma local) una célula infectada. El IFN se une a las células vecinas e inicia o provoca el llamado llamado Estado Antiviral. Antiviral. El IFN tiene tendencia a ser más efectivo frente a virus que se replican lentamente que frente a virus que lo hacen por ciclo lítico rápido (como la gripe). También activan a las células NK e incrementan la presentación por el MHC de clase I. jlloberas@ub.edu A jlloberas@ub.edu Respuesta innata y específica contra virus Interferones (IFN) α y β Son de expresión rápida y transitoria. No son específicos del tipo de virus pero son específicos de especie. La sensibilidad de los virus al interferón es variable. La capacidad de inducción del interferón varía entre cepas de un mismo virus. jlloberas@ub.edu jlloberas@ub.edu 35 Respuesta innata y específica contra virus A Interferones (IFN) α y β humanos IFNα IFNβ IFNγ Todas las células nucleadas Todas las células nucleadas Linfocitos Agentes inductores dsRNA, dsRNA, infección viral dsRNA, dsRNA, infección viral Mitógenos Genes ~15 1 1 Intrones no no 3 Cromosoma 9 9 12 Tamaño (aa ’s) (aa’s) 143 145 146 Glucoproteina no si si Tipo Producido por jlloberas@ub.edu A jlloberas@ub.edu Respuesta innata y específica contra virus Interferones (IFN) α y β: Proteínas antivirales y efectos PKR: Protein Quinasa R OAS: 2'2'-5'5'-oligoadenilato sintetasa GTPasa Mx iNOS Adenosin Deaminasa: Edición del RNA / Mutaciones Nofuncionales. jlloberas@ub.edu Inhibición de síntesis de proteínas. Unión a eIF-3 Inhibición de la replicación viral Respuesta específica contra el virus: CTL y Ab’s jlloberas@ub.edu 36 Respuesta innata y específica contra virus Esquema B A D C jlloberas@ub.edu B jlloberas@ub.edu Respuesta innata y específica contra virus Células NK z Linfocitos granulares grandes. • ~5-15% linfocitos de sangre periférica en humanos. • ~2-3% células en el bazo de ratón. z Las células NK no tienen receptores específico para el antígeno. z Las células NK pertenecen al sistema inmunitario natural. z No se requiere reorganización de genes para su diferenciación o función. jlloberas@ub.edu z Las células NK circulan en la sangre. z Las células NK tienen gránulos citotóxicos. z Tienen capacidad citotóxica “no específica”. z Producen citocinas (IFNγ, TNFα etc.). z CD56+ CD3- CD16+ (humanos) z NK1.1+CD3- (ratón) jlloberas@ub.edu 37 B Respuesta innata y específica contra virus Acciones Células NK: reconocimiento De: IMMUNOLOGY J. KUBY 5TH EDITION,2002 Ed. W.H. Freeman jlloberas@ub.edu jlloberas@ub.edu PRESENTACIÓN DE ANTÍGENOS DE ORIGEN INTERNO Moléculas del Complejo Principal de Histocompatibilidad de clase I (MHC I) jlloberas@ub.edu jlloberas@ub.edu 38 B Respuesta innata y específica contra virus Receptores Células NK: Destrucción de la célula diana De: IMMUNOLOGY J. KUBY 4TH EDITION, 1999 Ed. W.H. Freeman jlloberas@ub.edu B jlloberas@ub.edu jlloberas@ub.edu Respuesta innata y específica contra virus Receptores Células NK: Destrucción de la célula diana jlloberas@ub.edu 39 B Respuesta innata y específica contra virus Receptores Células NK: Destrucción de la célula diana FUNCTIONAL SIGNIFICANCE OF THE PERFORIN/GRANZYME CELL DEATH PATHWAY Joseph A. Trapani and Mark J. Smyth NATURE REVIEWS | IMMUNOLOGY VOLUME 2 | OCTOBER 2002 jlloberas@ub.edu B jlloberas@ub.edu jlloberas@ub.edu Respuesta innata y específica contra virus Receptores Células NK: Destrucción de la célula diana jlloberas@ub.edu 40 B jlloberas@ub.edu B jlloberas@ub.edu Respuesta innata y específica contra virus Receptores Células NK: Destrucción de la célula diana jlloberas@ub.edu Respuesta innata y específica contra virus Receptores Células NK: Destrucción de la célula diana jlloberas@ub.edu 41 Respuesta innata y específica contra virus Esquema B A D C jlloberas@ub.edu C jlloberas@ub.edu Respuesta innata y específica contra virus Anticuerpos jlloberas@ub.edu jlloberas@ub.edu 42 C Respuesta innata y específica contra virus Funciones anticuerpos 1. Anticuerpos neutralizantes 2. Anticuerpos opsonizantes: • Fagocitosis • Complemento vía Clásica • ADCC From Flint et al Principles of Virology ASM Press jlloberas@ub.edu C jlloberas@ub.edu jlloberas@ub.edu Respuesta innata y específica contra virus Funciones anticuerpos: anticuerpos: NK ADCC jlloberas@ub.edu 43 Respuesta innata y específica contra virus Esquema B A C D jlloberas@ub.edu D jlloberas@ub.edu jlloberas@ub.edu Respuesta innata y específica contra virus Acciones Células CD8: Activación jlloberas@ub.edu 44 D jlloberas@ub.edu D jlloberas@ub.edu Respuesta innata y específica contra virus Acciones Células CD8: Mecanismos Gránulos jlloberas@ub.edu Respuesta innata y específica contra virus Acciones Células CD8: Mecanismos FasFas-Fas ligando jlloberas@ub.edu 45 D Respuesta innata y específica contra virus Acciones Células CD8: Mecanismos FasFas-Fas ligando CYTOTOXIC T LYMPHOCYTES: ALL ROADS LEAD TO DEATH Michele Barry* and R. Chris Bleackley ‡ NATURE REVIEWS | IMMUNOLOGY VOLUME 2 | JUNE 2002 | 401 jlloberas@ub.edu jlloberas@ub.edu Respuesta innata y específica contra virus Esquema jlloberas@ub.edu jlloberas@ub.edu 46 LOS PARASITOS Protozoos Helmintos: Nemátodos Tremátodos jlloberas@ub.edu jlloberas@ub.edu Respuesta innata y específica contra parásito Principales enfermedades parasitarias en humanos Enfermedades parasitarias Nuevos (incidencia) Todos (prevalencia) Métodos actuales de control Protozoos Malaria 300–500 millones Sin datos 800,000 18 millones 18 millones 12 millones Sin datos 300,000 Control del Vector Ascariasis 250 millones quimioterapia, higiene Schistosomiasis 200 millones quimioterapia, higiene Ancylostomiasis 151 millones Filariasis (linfático) 120 millones Enf. de Chagas (T. cruzi) Leishmaniasis Enfermedad del sueño Control del Vector, quimioterapia Control del Vector Control del Vector, quimioterapia (T. brucei rhodesiense y T. gambiense) Helmintos Sin datos quimioterapia, higiene Control del Vector, quimioterapia Triquiriasis 46 millones quimioterapia, higiene Onchocercosis 18 millones quimioterapia Datos compilados a partir del Informe de Salud Mundial de 1996. jlloberas@ub.edu jlloberas@ub.edu 47 Respuesta innata y específica contra protozoos Principales enfermedades parasitarias: Leishmania Ciclo vital de la infección Leishmania major Los parásitos de Leishmania son transmitidos por las mordeduras de las hembras de las moscas de la arena infectadas, que inoculan la forma de Promastigote (no prolifera). Estas formas son opsonizadas eficientemente por los componentes del suero y fagocitadas por los macrófagos. En el interior del macrófago resiste en el fagolisosoma y se transforma en Amastigote (forma proliferante). jlloberas@ub.edu jlloberas@ub.edu Respuesta innata y específica contra protozoos Principales enfermedades parasitarias: Leishmania ¾ La leishmaniasis visceral o kalaazar, se estima que afecta a unas 500.000 personas cada año, es una enfermedad mortal si no se trata. Los parásitos colonizan los órganos internos, en especial el bazo, la médula y los nódulos linfáticos. ¾ La leishmaniasis cutanea, afecta aproximadamente a 1.5 millones de personas por año. En este caso el parásito se confina a la piel donde causa llagas de lenta curación. ¾ En el caso del leishmaniasis mucocutánea, la infección se expande a las membranas de las mucosas, especialmente a las de la boca y la nariz, donde puede causar llagas extensas. jlloberas@ub.edu jlloberas@ub.edu 48 Respuesta innata y específica contra protozoos Principales enfermedades parasitarias: Leishmania ¾ Después de la infección de macrófagos o de células dendríticas por Leishmania, la célula huésped muere y la progenie del parásito infecta las células vecinas. ¾ Ciertas especies de Leishmania son propensas a infectar en segunda instancia a órganos viscerales, donde provocan patologías más severas que otras especies, que siguen siendo en gran parte cutáneas. ¾ L. major causa leishmaniasis cutánea que se resuelve en la mayoría de las cepas de ratón salvaje, sin embargo en ratones BALB/c, la infección no se resuelve, y se extiende a las vísceras resultando mortal. jlloberas@ub.edu jlloberas@ub.edu Respuesta innata y específica contra protozoos Principales enfermedades parasitarias: Leishmania Ratones resistentes jlloberas@ub.edu Th1: “RUTA CELULAR” Th2: “RUTA HUMORAL” jlloberas@ub.edu 49 Respuesta innata y específica contra protozoos. Principales enfermedades parasitarias: Leishmania Ratones susceptibles jlloberas@ub.edu Th1: “RUTA CELULAR” Th2: “RUTA HUMORAL” jlloberas@ub.edu Respuesta innata y específica contra protozoos Principales enfermedades parasitarias: Plasmodium La fase sexual del ciclo de Plasmodium se lleva a cabo con la formación del zigoto por parte de los gametos, produciéndose por mesiosis, los esporozoitos que migran a las glándulas salivares. La hembra del mosquito Anopheles pica a un humano infectado y absorbe los gametos de Plasmodium. El mosquito infectado pica a un humano, inyecta saliva que contiene esporozoitos de Plasmodium. Esporozoitos de Plasmodium. Hígado Los eritrocitos infectados mueren liberando merozoitos que infectan a mas eritrocitos. Algunas células liberan gametos que infectan a los mosquitos. jlloberas@ub.edu Los Esporozoitos infectan a los hepatocitos y se multiplican asexualmente. Los hepatocitos infectados mueren liberando células de Plasmodium llamados merozoitos que infectan a los eritrocitos. Merozoitos Eritrocitos Los Merozoitos se reproducen asexualmente en los eritrocitos. jlloberas@ub.edu 50 Respuesta innata y específica contra protozoos Principales enfermedades parasitarias: Plasmodium ¾ La Malaria, causada por las especies de Plasmodium, es sin duda la enfermedad parasitaria mas importante en humanos. ¾ Plasmodium tiene un ciclo vital complejo. ¾ Este ciclo vital complejo supone infectar dos tipos diferentes de células: hepatocitos (que expresan MHC de clase I) y eritrocitos (que no expresan MHC). ¾ Este ciclo vital complejo también supone diferentes formas extracelulares del parásito. ¾ Esto supone que para controlar la infección, el sistema inmunitario debe responder de diferentes formas. jlloberas@ub.edu jlloberas@ub.edu Respuesta innata y específica contra protozoos Principales enfermedades parasitarias: Plasmodium ¾ Los anticuerpos son efectivos contra los merorozoitos en las etapas eritrocitarias. ¾ Las citocinas de tipo 1 son efectivas contra la etapa intrahepática, la inyección de IL-12 en un ratón 2 días antes de infectarlo con P. yoelli, previene la infección por completo. ¾ Se vió que, el efecto de IL-12 en el modelo murino, era debido a la producción de IFN-γ por las células NK y la estimulación en el hígado de la producción de iNOS, asumiéndose que el NO sería el mecanismo efector contra el parásito en su fase intracelular hepática. ¾ Los hepatocitos pueden expresar iNOS, es presumible que IFN-γ actúe directamente sobre estas células para inducir la respuesta efectora contra el parásito. jlloberas@ub.edu jlloberas@ub.edu 51 Respuesta innata y específica contra protozoos Principales enfermedades parasitarias: Plasmodium Relación entre la inmunidad innata y la adquirida contra la fase eritrocitaria de la malaria. ¾ Reconocimiento de ligandos parasitarios por parte de receptores de células dendríticas (CD) o macrófagos (M), como TLR y CD36 (receptor scavenger). ¾ Migración de CD a ganglios, activación de MHC II, producción de IL-12, activación de Th1. ¾ Activación de NK por IL-12 e IL-2, producción de IFNγ. ¾ Activación de M, producción de TNF y NO, aumento de fagocitosis y destrucción intracelular. jlloberas@ub.edu jlloberas@ub.edu Respuesta innata y específica contra protozoos Principales enfermedades parasitarias: Trypanosoma jlloberas@ub.edu jlloberas@ub.edu 52 Respuesta innata y específica contra protozoos Principales enfermedades parasitarias: Trypanosoma Estrategias contra la respuesta humoral. jlloberas@ub.edu jlloberas@ub.edu Respuesta innata y específica contra protozoos Principales enfermedades parasitarias: Trypanosoma ¾ T. cruzi es capaz de invadir muchos tipos de células nucleadas, formando una vacuola parasitofora. ¾ Una vez ha entrado en la célula, el parásito abandona la vacuola y entra en el citoplasma, esto provoca que los antígenos de T. cruzi sean asequibles para ser procesados por la vía del MHC de clase I. ¾ Las células T CD8+ juegan un papel crucial en el control de T. cruzi, los ratones KO para β2m0/0 y MHC de clase I0/0 son extremadamente susceptibles a la infección. ¾ El principal mecanismo efector de protección se debe a la acción del IFN-γ y no a la acción citotóxica clásica mediada por perforinas y granzimas. jlloberas@ub.edu jlloberas@ub.edu 53 Respuesta innata y específica contra Helmintos Principales enfermedades parasitarias: Esquistosomiasis (Tremátodos) El caracol de agua dulce dulce Û. Ú (del género Biomphalaria) vierte las cercarias de esquistiosomas en el agua Un solo caracol puede verter millares de cercarias. Las cercarias huéspedes, y en cuanto han entrado (por heridas o mucosas) esquistiosomulas Þ. Ý Ü buscan inmediatamente a los en el ser humano, las larvas se transforman en Estas esquistiosomulas entran en la circulación sanguínea ß y migran a los pulmones, después al hígado donde maduran a adultos à á, finalmente residen en su sitio primario de infección. El sitio final variará según la especie. Schistosoma mansoni y Schistosoma japonicum infectan las venas porta y las mesentéricas, mientras que Schistosoma haematobium infecta el sistema venoso urogenital. Son gusanos Tremátodos jlloberas@ub.edu jlloberas@ub.edu Respuesta innata y específica contra Helmintos Principales enfermedades parasitarias: Esquistosomiasis (Tremátodos) ¾ Los estudios apuntan a que la respuesta de tipo Th2 tiene un papel esencial en las esquistosomiasis, papel que se centra en el control de la inflamación asociada al paso de los huevos a través de la pared intestinal. ¾ Este proceso supone la perforación del epitelio mucoso y por tanto, presumiblemente, una oportunidad para la translocación bacteriana y un incremento a la exposición de toxinas bacterianas. ¾ En el ratón de la cepa C57BL/6 IL-40/0, que es defectivo para una respuesta de tipo Th2, la infección da lugar a una elevada morbilidad, caracterizada por caquexia que lleva a la muerte. cepa salvaje exhiben C57BL/6 o launa B6-IL-4 fueron infectadas con 30 más ¾ EstosLaanimales patología intestinal cerceraias de S. mansoni. La cepa salvaje sobrevive, mientras que acentuada queIL-4 la0/0que normalmente observa cepas se vuelven caquéxicos yse sucumben, peseen a ser los ratones infectadas ambas cepas con el mismo número de gusanos. salvajes del ratón. 0/0 jlloberas@ub.edu De: FUNDAMENTAL IMMUNOLOGY W.E. PAUL 4TH EDITION LW&W jlloberas@ub.edu 54 Respuesta innata y específica contra Helmintos Principales enfermedades parasitarias: Esquistosomiasis (Tremátodos) ¾ Los estudios apuntan a que la respuesta de tipo Th2 tiene un papel esencial en las esquistosomiasis, papel que se centra en el control de la inflamación asociada al paso de los huevos a través de la pared intestinal. ¾ Este proceso supone la perforación del epitelio mucoso y por tanto, presumiblemente, una oportunidad para la translocación bacteriana y un incremento a la exposición de toxinas bacterianas. ¾ En el ratón de la cepa C57BL/6 IL-40/0, que es defectivo para una respuesta de tipo Th2, la infección da lugar a una elevada morbilidad, caracterizada por caquexia que lleva a la muerte. ¾ Estos animales exhiben una patología intestinal más acentuada que la que normalmente se observa en cepas salvajes del ratón. jlloberas@ub.edu jlloberas@ub.edu Respuesta innata y específica contra Helmintos Principales enfermedades parasitarias: Esquistosomiasis (Tremátodos) ¾ La morbilidad puede ser mejorada en esos ratones KO con anticuerpos neutralizantes contra TNF, y la severidad de la enfermedad puede correlacionarse con los niveles de NO producidos in vitro por sus células esplénicas activadas con LPS. ¾ Estos datos indican que la IL-4, y posiblemente otros tipos de citocinas de tipo 2 antiinflamatorias, como IL-10 e IL-13, juegan un papel esencial en el control de los focos intestinales, de la patología exacerbada por IFN-γ inhibiendo la producción de TNFα y NO. ¾ Tanto en humanos como en ratones infectados por S. mansoni, respuestas aumentadas de tipo 1 y disminuidas de tipo 2 están asociadas con una mortalidad severa. jlloberas@ub.edu jlloberas@ub.edu 55 Respuesta innata y específica contra Helmintos Principales enfermedades parasitarias: Esquistosomiasis (Tremátodos) De: IMMUNOLOGY i. ROITT. 4TH EDITION. 1997. HARCOURT. 1. Acción del complemento directa 2. Acción del complemento mediada por Ab 3. Sensibilización de neutrófilos por Ab 4. Sensibilización de macrófagos por Ab 5. Activación de plaquetas 6. Activación de eosinófilos jlloberas@ub.edu jlloberas@ub.edu Respuesta innata y específica contra Helmintos Principales enfermedades parasitarias: Esquistosomiasis (Tremátodos) De: IMMUNOLOGY i. ROITT. 4TH EDITION. 1997. HARCOURT. Efecto de la proteína básica de los eosinófilos sobre larvas de esquistiosoma PROBLEMA de la respuesta de tipo Th2: GRANULOMAS HEPÁTICOS CONTRA HUEVOS. Muerte por fallo hepático. PREGUNTAS: Es mejor una respuesta de tipo 1 contra este problema? o es mejor seguir con la respuesta de tipo 2? jlloberas@ub.edu jlloberas@ub.edu 56 Respuesta innata y específica contra Helmintos Principales enfermedades parasitarias: Ascaris, Wuchereria , etc (Nemátodos) Ascariasis: Nemátodo (Ascaris lumbricodes) Los gusanos adultos Ø viven en el lumen del intestino delgado. Una hembra puede producir aproximadamente 200.000 huevos por día, que salen con las heces. Los huevos no fertilizados se pueden injerir pero no son contagiosos Ù. Los huevos fértiles pasan a embrión Ú y llegan a tener capacidad infectiva después de 18 días a varias semanas, dependiendo de las condiciones ambientales. Después de tragarse Û los huevos contagiosos, las larvas eclosionan Ü, invaden la mucosa intestinal, y son transportados vía porta llegando a los pulmones Ý. Las larvas maduran en los pulmones (de 10 a 14 días), penetran las paredes alveolares, ascienden por el árbol bronquial hasta la garganta, y se tragan Þ, pasando al sistema digestivo. Una vez alcanzan el intestino delgado, se convierten en gusano adulto Ø. Se necesitan de 2 a 3 meses desde la ingestión de los huevos contagiosos para tener ovoposición por la hembra adulta. Los gusanos adultos pueden vivir de 1 a 2 años. jlloberas@ub.edu jlloberas@ub.edu Respuesta innata y específica contra Helmintos Principales enfermedades parasitarias: Ascaris, Wuchereria , etc (Nemátodos) La filariasis linfática, también conocida como elefantiasis, se la conoce por las dramáticas fotos de la gente con los brazos y las piernas agrandados o hinchados. La enfermedad está causada por los gusanos Nemátodos parásitos: Wuchereria bancrofti, Brugia malayi, y B. timori todos ellos transmitidos por mosquitos. La filariasis linfática afecta actualmente a 120 millones de personas por todo el mundo, y 40 millones de esta gente tienen un grado grave de la enfermedad. Cuando un mosquito hembra infectado pica a una persona, inyecta en la sangre las larvas del gusano, llamadas microfilarias. Las microfilarias se reproducen y se diseminan a través de la circulación sanguínea, donde pueden vivir durante muchos años. Los síntomas de la enfermedad no aparecen a menudo hasta años después de la infección. Los parásitos se van acumulando en los vasos sanguíneos, restringen la circulación y provoca la acumulación de líquidos en los tejidos circundantes. Los sintomas más visibles de la infección es el ensanchamiento excesivo de brazos, piernas, órganos genitales y pechos. Los medicamentos para tratar la filariasis linfática son más eficaces cuando se utilizan al poco de sufrir la infección, pero tienen algunos efectos secundarios tóxicos. Además, la enfermedad es difícil de detectar de forma temprana. Por lo tanto, los tratamientos y las pruebas de laboratorio se han de mejorar. No está todavía disponible la vacuna. jlloberas@ub.edu jlloberas@ub.edu 57 Respuesta innata y específica contra Helmintos Principales enfermedades parasitarias: Ascaris, Wuchereria , etc (Nemátodos) La expulsión de algunos nemátodos intestinales se produce espontáneamente a las pocas semanas de la infección primaria. Parece que esta expulsión se produce en dos fases, y que se consigue por la combinación de mecanismos dependientes e independientes de células T. jlloberas@ub.edu De: IMMUNOLOGY i. ROITT. 4TH EDITION. 1997. HARCOURT. jlloberas@ub.edu 58
