Trombofilia familiar, deficiencia de antitrombina. Detección

Casos clínicos
CASOS CLÍNICOS
Trombofilia familiar, deficiencia de
antitrombina. Detección de dos casos
con tromboembolia pulmonar
y revisión de la literatura
Terán González JO, Copca Nieto DV, Lagunas Alvarado M,
Bautista Cano A, Martínez Ramos Méndez M, Mijangos Huesca FJ.*
Hospital Central Norte en Petróleos Mexicanos
*Servicio de Medicina Interna
Palabras claves: antitrombina III, enfermedad
tromboembólica, trombosis venosa profunda,
tromboembolia pulmonar, trombofilia congénita.
Keywords: antithrombin III, thromboembolic
disease, deep venous thrombosis, pulmonary
embolism,hereditary thrombophilia.
Resumen
Abstract
La antitrombina, una glucoproteína plasmática es el
principal anticoagulante natural, siendo su acción
principal la inhibición de la trombina y el factor X,
con propiedades antiinflamatorias en el endotelio
vascular. La deficiencia de esta proteína, representa un factor de riesgo bien reconocido para enfermedad tromboembólica, puede ser congénita o
adquirida. La deficiencia congénita (definida con
niveles menores a 70%) es un trastorno autosómico
dominante poco frecuente con prevalencias reportadas en la población general que van en el rango
de 1 en 500 a 5000, clasificada en tipo I cuantitativa
y tipo II cualitativa (más frecuente 2:1). Clínicamente se presenta como trombosis principalmente venosa en la cuarta a quinta década de la vida. Esta
revisión presenta dos casos de deficiencia de antitrombina congénita en mujeres jóvenes relacionadas, así como aspectos recientes relacionados con
la etiología, clasificación, diagnóstico y tratamiento
de esta entidad.
Antithrombin, a plasma glucoprotein, acting through
inhibition of thrombin and factor X, is the main natural
anticoagulant, with antinflamatory properties within
the endothelium. The lack of this protein represents
a well-known risk factor for thromboembolic disease.
Antithrombin deficiency can be classified into: congenital and acquired. Congenital deficiency (defined
as antithrombin levels under 70%) is a rare autosomal
dominant disorder with a general prevalence between
1 to 500 in 5000 patients. It is subclassified into Type I
(quantitative) and Type 2 (qualitative), the latter being
twice as often as the former. It presents as episodes of
thromboembolism, predominantly in the venous circulation, around the fourth and fifth decades of life. This
revision presents two cases of congenital antithrombin deficiency in related young women, as well as recent data about etiology, classification, diagnosis and
treatment of this entity.
Correspondencia: Dr. José Oscar Terán González jose.oscar.teran@pemex.com
Campo Matillas No. 52 Col. San Antonio Delegación Azcapotzalco, México, D.F.
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Trombofilia familiar, deficiencia de antitrombina.
Detección de dos casos con tromboembolia pulmonar y revisión de la literatura
Introducción
La
trombofilia se puede describir como una predisposición anormal a formar coágulos dentro del sistema vascular. Normalmente, en los casos de deficiencia
específica de factores se presenta en pacientes mas jóvenes que puede ser desde la
infancia hasta edad adulta, involucra territorios no sólo venosos sino también se observan
trombosis arteriales. Los eventos trombóticos pueden ser de tal magnitud que alteran la
calidad y funcionalidad de diversos órganos y tejidos, por lo que es importante su detección oportuna para el adecuado manejo. Los anticoagulantes naturales como la proteína
C, S y antitrombina inhiben los factores de coagulación activados durante la hemostasia.,
hay mutaciones en el factor V que generan eventos trombóticos en pacientes embarazadas y óbitos. La deficiencia de proteína C, S o antitrombina, así como la resistencia del
factor V, ya sea congénita o adquirida, predispone a un riesgo incrementado de trombosis, En los Servicios de Salud de Pemex contamos con los elementos requeridos para su
detección y a nivel médico señalamos con estos casos, la importancia de conocer estas
entidades clínicas para su oportuna detección.1
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Casos clínicos
Descripción de
casos clínicos
Paciente 1
Paciente 2
Mujer de 19 años con antecedentes familiares en
rama paterna: bisabuela, abuelo, tía con trombosis venosa profunda (TVP), padre con tromboembolia pulmonar (TEP) a los 25 años. Antecedente de uso de anticonceptivos orales. 4 días previos a su ingreso realizó
un viaje en avión de 4 horas. Acude a urgencias con
disnea de inicio súbito y taquicardia, se diagnosticó
TEP segmentaria derecha y parcial en rama izquierda
por medio de angiotomografía. imagen 1 Se administró
terapia trombolítica con tenecteplase. Evoluciona desfavorablemente, complicada con cor pulmonale agudo
e infarto pulmonar corroborado por gammagrama ventilatorio/perfusorio. imagen 2 Al cuarto día post trombolisis presenta trombosis venosa aguda de iliaca, femoral
profunda y superficial izquierdas. imagen 3 Se egresa
con tratamiento a base de acenocumarina 7 mg. semanales. Se documenta actividad de antitrombina de
40.6% (80-120%), proteína S 23.6% (60-130%) y de
proteína C 54.6% (70-140%) con niveles normales de
factor V.
Hermana de 22 años con antecedente de tabaquismo pasivo, vitíligo desde los 10 años, obesidad
exógena grado II. Tuvo un esguince de tobillo izquierdo a los 18 años, 3 meses después presentó
trombosis venosa profunda ileofemoral izquierda, sin
tratamiento anticoagulante. A los 20 años presenta
cuadro de tromboflebitis, se inició ácido acetilsalicílico. Se presenta una semana después que la hermana
e ingresa por dolor en cara interna de pierna izquierda y disnea súbita, se documenta tromboflebitis aguda de safena interna por ultrasonido Doppler y TEP
en vasos subsegmentarios anteroapicales derechos
por angiotomografía. imagen 4 Recibió tratamiento con
enoxaparina y rivaroxaban. 2 semanas después reingresa por nuevo evento de TEP en ramas segmentarias. Se inicia acenocumarina 9 mg. semanales. Se
documenta AT III 57.4% (80-120), sin alteraciones de
otros factores de coagulación.
imagen 3. PET que muestra
trombosis venosa profunda
en ambos miembros inferiores.
imagen1. Angiotomografía con
tromboembolia segmentaria derecha
imagen 2. Gammagrama V/Q con
defectos de perfusión bilateral de
predominio basal anterior de lóbulo
inferior derecho.
imagen 4. Angiotomografía con
TEP en rama segmentaria superior
de lóbulo inferior derecho.
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Trombofilia familiar, deficiencia de antitrombina.
Detección de dos casos con tromboembolia pulmonar y revisión de la literatura
Revisión
La antitrombina, previamente llamada antitrombina
III como parte de una clasificación de 1950, basada
en el descubrimiento de múltiples funciones a nivel
plasmático, es el principal inhibidor proteásico de
trombina y de los otros factores de coagulación. En
su mayoría es producida en el hígado y transportada
por una glicoproteína de cadena simple de 432 aminoácidos que actúa como inhibidor de la cascada de
la coagulación; con una vida media de 60-70 horas.
presencia de heparina), mediante la formación de un
complejo entre el sitio activo de la enzima y el centro reactivo de la antitrombina, lo cual ocurre en las
superficies vasculares, por la presencia glucosaminoglucanos, que catalizan estas reacciones. A diferencia del resto de los anticoagulantes naturales, no
es dependiente de la vitamina K.
También posee una función antiinflamatoria mediante la inhibición de la cascada de coagulación y
con la interacción directa con el endotelio. Existen 2
principales sustratos de la antitrombina, trombina y
Xa, que favorecen la amplificación en la fase aguda.
La trombina induce a la liberación de IL-6 e IL-8 del
endotelio mediante la vía de la proteasa activada. La
antitrombina interactúa con el endotelio produciendo
citocinas anti inflamatorias, lo cual reduce con la administración de heparina exógena, como resultado
de la saturación de los receptores de heparina y con
ello la reducción de receptores de endotelio.
Forma parte de la familia de las serpinas (inhibidoras de la serina proteasa) las cuales se codifican
en el gen SERPINC1, localizado en el cromosoma
1q25.1 (consiste de 7 exones y 6 intrones); con patrón de herencia autosómico dominante. Su estructura presenta dos sitios de unión; 1) sitio de unión de
heparina (dominio N-terminal para unión con heparina) y 2) sitio de unión de trombina/Xa (Arg 393–Ser
394) una serina C terminal en la región proximal confiriéndole una asa central reactiva expuesta con un
dominio rico en carbohidratos.
Cascada de la coagulación: secuencia coordinada reacciones enzimáticas vinculadas para la formación de fibrina, en las cuales cada producto de la
reacción convierte el cimógeno inactivo subsiguiente
en una serina proteasa activa. Es iniciada principalmente por lesión a nivel endotelial exponiendo al factor tisular a los componentes sanguíneos. El factor
tisular también puede encontrarse en leucocitos o
plaquetas. El factor VII es el ligando para el factor tisular y es activado (VIIa), la unión de VII/VIIa al factor
tisular activa la conversión en cascada del X en X activo. Al mismo tiempo, el complejo FVII/FVIIa + factor
tisular convierte al IX en IXa, el cual luego activa el X
junto con su cofactor VIIIa. El factor Xa con su cofactor
Va convierte protrombina en trombina, la cual luego
convierte en fibrina insoluble el fibrinógeno soluble en
plasma, lo que da por resultado la formación de un
coágulo o trombo. La trombina también activa al XIII
(XIIIa), una transglutaminasa que tiene enlaces cruzados covalentes y que estabiliza el coágulo de fibrina.
imagen 5
La velocidad de formación de estos complejos
inactivadores aumenta sustancialmente en presencia de heparina, mediante la formación de uniones
especificas con polisacárido generando un cambio
de conformación absoluto en el asa expuesta de la
antitrombina, lo que permite el ingreso de la proteasa que da como resultado un aumento de 500x la
velocidad e inhibición del IXa y Xa. Esto ocurrirá con
heparina y sus derivados (heparina no fraccionada,
de bajo peso molecular, fondaparinux, etc.). Estos
complejos son eliminados de la circulación mediante
el (LRP)-1, el cual media la endocitosis en el hígado.2
imagen 5.
Función: provee el 80% de la anticoagulación natural, es el mayor inhibidor de la trombina ya que es
un potente inhibidor de la serina proteasa; su objetivo primario es la trombina, factor Xa y el factor IXa,
adicionalmente también inhibe XIa y XIIa, así como al
factor tisular y factor VIIa (únicamente inhibido por la
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Casos clínicos
Deficiencia de antitrombina III
Clasificación
Se han descrito dos tipos de deficiencia: congénita y adquirida.
conformacionales en la banda Ic de AT, afectando la
función del dominio reactivo y a su vez, dando lugar
a una reducción de los niveles de AT, secundario a la
disminución de su síntesis e incremento del catabolismo, ya que la banda Ic es necesaria para la integridad estructural y funcional de la AT.
Congénita
Es un trastorno autosómico dominante del cual
se han descrito más de 250 mutaciones del gen de
antitrombina.3 (Human Gene Mutation Database) responsables de la deficiencia hereditaria, resultando
en un espectro de múltiples fenotipos, por lo que el
Antithrombin Mutation Database System 4,5 lo ha clasificado en:
Adquirida
La deficiencia se presenta en sepsis, cirrosis, cáncer de hígado, nefropatía, coagulación intravascular
diseminada, preeclampsia, tratamiento con L-asparginasa y heparina, consumo de anticonceptivos orales, politraumatismo, intoxicaciones severas.6,7
Tipo I: deficiencia cuantitativa, se encuentra casi
exclusivamente en el estado heterocigoto ya que el
homocigoto es incompatible con la vida. En este tipo
de deficiencia, la concentración y la actividad de la
ATIII están disminuidas. Se asocia principalmente a
inserciones cortas, deleciones o sustituciones de un
nucleótido único, aunque el 10% se deben a deleciones más largas, lo que provoca disminución en la
síntesis de esta proteína.
Epidemiología
Históricamente se han reportado a nivel mundial
una prevalencia que va de 1:2000 a 1: 20 000,8,9 el
tipo I 1:2000 y 1:3000.10 En pacientes con trombosis
venosa profunda la prevalencia de deficiencia de antitrombina 1:2011 y 1:200,12 considerándose como un
factor de riesgo reconocido.
Tipo II: deficiencia cualitativa, es producida por un
defecto molecular. La sustitución de un aminoácido
por otro, resulta en una marcada disminución de la
actividad plasmática funcional, mientras que la actividad inmunológica, medida por niveles de antígeno,
típicamente es normal.
La prevalencia en población sana es 1:600, y un
rango de 0.5-4.9%,13 siendo la tipo 2 más frecuente
a razón 2:1.14
Las manifestaciones trombóticas aparecen alrededor de los 20 años, en la cuarta o quinta década
de la vida 2/3 de los pacientes son sintomáticos. Los
factores de riesgo para precipitar eventos trombóticos: traumatismos, cirugías, tratamiento estrogénico,
obesidad, dislipidemia.
Lane, en 1993, subclasificó la deficiencia tipo II de
acuerdo al sitio de la mutación en la proteína anormal.
Tipo IIa (RS realixe site): causada por mutaciones
que afectan el sitio reactivo de la antitrombina, es decir, la región donde la antitrombina se une a su proteasa blanco.
En la literatura se han reportado datos sobre la
deficiencia total de antitrombina (niveles en el rango
de 40–70%),15 estudios recientes han demostrado
el aumento de la prevalencia del primer episodio de
tromboembolismo venoso en pacientes con una deficiencia leve de antitrombina (70–80%) estratificados
de acuerdo a nivel de antitrombina comparado con
pacientes con niveles normales (>80%).16,17 También
se ha demostrado que el riesgo de recurrencia de
tromboembolismo es significativamente mayor en la
deficiencia leve, equivalente al riesgo de pacientes
con deficiencia franca.18
Tipo IIb (HBS heparin binding site): se caracteriza
por una alteración del dominio de unión a la heparina,
interfiriendo con la actividad de AT sólo en presencia
de heparina.
Tipo IIc (PE pleiotropic effect): este tipo de variantes son un grupo pleiotropico de mutaciones en el
carboxiterminal de la molécula de ATIII entre los aminoácidos 402 a 429. Esta mutación produce cambios
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Trombofilia familiar, deficiencia de antitrombina.
Detección de dos casos con tromboembolia pulmonar y revisión de la literatura
Manifestaciones clínicas
Diagnóstico
La deficiencia de antitrombina es una condición
de trombofilia reconocida, de todas las trombofilias
hereditarias, los pacientes con deficiencia de antitrombina tienen un riesgo mayor de tromboembolismo; principalmente en sitios venosos, sin embargo se
han reportado casos de tromboembolismo arterial,
aunque esta asociación es más débil.19
Incluye un estudio familiar (hasta primos) y descartar la presencia de patologías que pudiesen disminuir las concentraciones plasmáticas de antitrombina
como seria la disminución de la síntesis de proteínas,
deficiencias proteicas, nefropatías crónicas.23
Las primeras a obtener son las pruebas funcionales,
no hay necesidad de realizar rutinariamente pruebas
de antígeno si la actividad de la antitrombina es normal. Es importante considerar que un antígeno de antitrombina no descarta la presencia de una deficiencia
tipo II (que es más común que la tipo I) por lo que no
debe de utilizarse esta detección como valor aislado.24
El tromboembolismo típicamente ocurre a nivel de
miembros pélvicos, torácicos y embolismo pulmonar,
pero puede ocurrir en sitios inusuales como seno venoso cerebral, mesentérico, portal, hepático y retiniana.20
En estos pacientes la trombosis venosa es poco
común durante las dos primeras décadas de la vida;
posiblemente como resultado, de que existen niveles elevados de otros inhibidores de la trombina,
como la a2-macroglobulina; el riesgo aumenta significativamente alrededor de los 20 años y para los
50 años, aproximadamente el 50% de los individuos
con esta deficiencia tendrá un episodio de trombosis venosa.21
Las pruebas anormales, no se deben de considerar
para un diagnóstico definitivo; en todo caso se debe
realizar una nueva prueba; en caso de presentar una
trombosis aguda, la prueba debe realizarse días después de que haya terminado el tratamiento con heparina, debido a que pueden disminuir transitoriamente los
valores de antitrombina; en cambio los antagonistas
de la vitamina K pueden aumentar los niveles.25
Si las pruebas funcionales son anormales; los niveles de antígeno pueden obtenerse para diferenciar entre las deficiencias tipo I y tipo II; la importancia clínica
radica en que la variante IIb puede tener menor riesgo
de trombosis.26
Los pacientes con la deficiencia de antitrombina
pueden tener resistencia a la terapia con heparina
y pueden requerir dosis más altas de la misma para
alcanzar cifras terapéuticas de tiempo de tromboplastina parcial activado y así alcanzar una anticoagulación protectora; esto es de suma importancia,
ya que puede ser el primer indicio de la presencia
de un defecto subyacente.22
Pruebas funcionales
Son pruebas amidolíticas (cromogénico). El plasma
del paciente se incuba en presencia de heparina con
un exceso de trombina o FXa; en este caso la antitrombina del plasma reacciona y neutraliza la trombina o
FXa, esta reacción será catalizada por la heparina y
la cantidad de trombina no neutralizada será inversamente proporcional al nivel de actividad del paciente.
Complicaciones relacionadas
con el embarazo
Durante el embarazo la trombosis venosa profunda aumenta su riesgo de incidencia, en mujeres con
deficiencia de antitrombina; si no se da tratamiento
anticoagulante; de las mujeres con deficiencia de
antitrombina; quienes no han tenido un evento previo, el 31% desarrollara trombosis venosa en el embarazo; y aquellas que ya tuvieron un evento la tasa
de incidencia es del 49%. la mitad de los eventos
ocurrirá en el post parto.14
Los ensayos que utilizan el FXa en lugar de la
trombina, lo hacen para disminuir el potencial de interferencia por aceleración de proteínas; además de
la antitrombina, como HC II, de forma adicional para
compensar estas interferencias se puede usar la trombina de bovino como sustrato; ya que no interactúa
con el HC II.
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Casos clínicos
La duración del tratamiento anticoagulante debe ajustarse individualmente, evaluando los riesgos y beneficios
de la profilaxis secundaria, tomando en cuenta que la
incidencia de tromboembolismo venoso recurrente es
de 10% por año en los pacientes con deficiencia de AT.30
Existen nuevas técnicas que han incorporado inhibidores de proteasa, tales como aprotinina que inhiben
la escisión por otras serpinas.
Pruebas genéticas
Antitrombina humana recombinante (rhAT)
Las pruebas genéticas no son realizadas de forma
rutinaria en la práctica clínica; y debido a las múltiples
mutaciones de la deficiencia de antitrombina, requiere
de una larga secuencia de genes.
La antitrombina humana recombinante (rhAT) fue la
primera proteína recombinante terapéutica en ser producida con tecnología transgénica. El febrero de 2009 se
aprobó por la FDA para su uso en profilaxis antitrombótica perioperatoria y periparto en pacientes con deficiencia congénita de AT. Se produce en la leche de cabras
transgénicas, tiene un patrón de glucosilación diferente
al de la proteína humana, lo que resulta en mayor afinidad a la heparina. Su vida media es mas corta que la de
pdAT (10.5 vs 60 horas).30,31
Pruebas antigénicas
Son pruebas cuantitativas que miden la cantidad de
antitrombina presente en el plasma; pueden realizarse
una vez que se haya detectado por pruebas de funcionalidad para definir el tipo de deficiencia; un resultado
bajo clasifica al paciente como tipo I, un nivel de 100%
de antitrombina corresponde a 1 unidad de antitrombina en 1 ml. de plasma; los valores de referencia van
de 80%-120% aproximadamente.27
En algunos estudios experimentales, se ha demostrado que rhAT posee similares propiedades antiinflamatorias a la antitrombina natural. Interactua con los proteoglucanos de la superficie de leuccocitos, regulando la
migración de neutrófilos in vitro.32
Tratamiento
La profilaxis primaria con anticoagulantes no se recomienda en la deficiencia de AT asintomática ya que
el riesgo de un tromboembolismo venoso fatal es menor que el riesgo de hemorragia fatal asociado a la
anticoagulación a largo plazo.
Los efectos adversos más frecuentes son hemorragias, principalmente hemartrosis, hematomas y hematuria, ademas de reacciones en el sitio de infusion como
edema, eritema y prurito.
Para calcular la dosis, Patnaik y cols sugieren el uso
de la siguiente fórmula:
La tromboprofilaxis a corto plazo se recomienda
para pacientes con deficiencia congénita de AT para
cubrir periodos de alto riesgo tromboembolico como
cirugía, trauma e inmovilización, independientemente
de los antecedentes personales de trombosis.28
Dosis inicial (UI) = [% de actividad deseado - % de
actividad medido] x Peso corporal (kg) / 1.4
Dosis de mantenimiento = aproximadamente 60% de
la dosis inicial para alcanzar un nivel de actividad entre
80 y 120%.15
El concentrado de antitrombina derivado del plasma (pdAT) se ha usado en pacientes de alto riesgo por
más de 30 años.
Es necesario medir los niveles de actividad plasmática de AT 2 horas despues de haber iniciado el tratamiento. Si los niveles están entre 80 y 120%, se debe checar
nuevamente en 6 horas. Si el nivel es menor a 80%, la
dosis de mantenimiento se incrementa en un 30% y si
esta es mayor a 120%, se disminuye en un 30% y se
revaloran los niveles en 2 horas.33
El tratamiento de los tromboembolismos venosos en
pacientes con deficiencia de AT no difiere del de los
pacientes sin esta alteración.
En la trombosis severa o en el caso de resistencia a
heparina, se puede considerar el uso de pdAT.29
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Trombofilia familiar, deficiencia de antitrombina.
Detección de dos casos con tromboembolia pulmonar y revisión de la literatura
Los concentrados de AT contienen 1000 UI de AT
III. La administración de 50 UI de AT /kg de peso corporal incrementa la concentración plasmática de AT
III y alcanza aproximadamente el 120% de actividad
en los pacientes heterocigotos con una concentración
inicial de 50%. El tratamiento con estos concentrados
se reserva a pacientes que serán sometidos a intervenciones quirúrgicas, mujeres embarazadas con deficiencia de AT (concentrado de AT + heparina).34
Embarazo
La 7th American College of Chest Physicians
(ACCP) Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy recomienda que las mujeres con deficiencia de AT sin historia de tromboembolismo venoso
reciban profilaxis pre parto con heparina de bajo beso
molecular (HBPM) subcutánea dos veces al día (dalteparin 5000UI o enoxaparina 40mg) o heparina no fraccionada (HNF) subcutánea dos veces al día ajustada
para obtener un nivel anti-Xa de 0.1-0.3 U/ml 4 horas
después de la aplicación. Para las mujeres con historia de tromboembolismo se recomienda HBPM dos veces al día (dalteparina 100 UI/kg o enoxaparina 1mg/
kg) o HNF a dosis terapéutica ajustada. También se
recomienda el uso de medias de compresión graduada en las mujeres con historia de trombosis venosa
durante el embarazo y hasta 6 a 12 semanas después
de la resolución del mismo.35
Conclusión
En los pacientes con eventos tromboembólicos que se estudian por trombofilias una deficiencia de antitrombina, incluso aunque ésta
sea leve, debe ser tomada en consideración
debido a las implicaciones que tiene en la morbilidad a largo plazo, principalmente si suceden durante el embarazo.
Para el periodo postparto, la guía para el manejo
de trombofilias hereditarias de la British Committee for
Standards in Haematology (BCSH) recomienda terapia de anticoagulación por 6 semanas.26
La HBPM es el anticoagulante de elección para el
tratamiento de las tromboembolias venosas en el embarazo. No se ha demostrado superioridad para ningún tipo de HBPM en este contexto, sin embargo las
más utilizadas son enoxaparina (40mg una vez al día)
y dalteparina (5000 UI al día).35
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Casos clínicos
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