Capítulo 557 Desarrollo y fisiología de la glándula tiroides & e557-1 © ELSEVIER. Fotocopiar sin autorización es un delito. FISIOLOGÍA TIROIDEA La función principal de la glándula tiroides es sintetizar T4 y T3. La única función conocida del yodo (o yoduro [I-] en su forma ionizada) es la síntesis de estas hormonas; la ingesta recomendada de yodo es 30 mg/kg/24 horas para los lactantes, 90-120 mg/24 horas para los niños y 150 mg/24 horas para los adolescentes y adultos. La ingesta media de yodo en Estados Unidos ha disminuido aproximadamente un 50% entre los años 70 (320 mg/l) y los 90 (145 mg/l), aunque en la actualidad parece haberse estabilizado. Con independencia de la forma química ingerida, el yodo acaba alcanzando la glándula tiroides en forma de yoduro. El tejido tiroideo tiene avidez por el yoduro y es capaz de captarlo (con un gradiente de 100:1), transportarlo y concentrarlo en la luz folicular para la síntesis de hormona tiroidea. La entrada de yoduro desde la circulación hasta el interior de la glándula tiroides se lleva a cabo mediante un simportador sodio-yoduro. Antes de que el yoduro captado pueda reaccionar con la tirosina debe ser oxidado; esta reacción está catalizada por la peroxidasa tiroidea. El factor 2 de maduración de oxidasa dual (DUOXA2) es necesario para expresar actividad enzimática DUOX2, para la formación de H2O2, un paso crucial en la oxidación del yoduro. Las células tiroideas también elaboran una tiroproteína específica, una globulina con aproximadamente 120 unidades de tirosina (tiroglobulina). La yodación de la tirosina forma monoyodotirosina y diyodotirosina; dos moléculas de diyodotirosina se unen para formar una molécula de T4 o una molécula de diyodotirosina y una de monoyodotirosina para formar T3. Una vez formadas, las hormonas se almacenan como tiroglobulina en la luz folicular (coloide) listas para ser transportadas a las células del cuerpo. La tiroglobulina es una glicoproteína globular de gran tamaño con un peso molecular cercano a 660.000. Las hormonas T4 y T3 se liberan de la tiroglobulina mediante la activación de proteasas y peptidasas. La potencia metabólica de T3 es tres o cuatro veces mayor que la de T4. En los adultos la glándula tiroides produce alrededor de 100 mg de T4 y 20 mg de T3 al día. Sólo el 20% de la T3 circulante es secretado por el tiroides; el resto se produce por desyodación de T4 en el hígado, el riñón y otros tejidos periféricos por la 50 desyodasa tipo I. El centro activo de las desyodasas de la yodotironina es una selenocisteína. Por ello, el selenio desempeña un papel indirectamente en el crecimiento y desarrollo normales. En la hipófisis y el cerebro, alrededor del 80% de la T3 requerida se produce localmente a partir de la T4 mediante una enzima diferente, la 5’ desyodasa tipo II. Los niveles sanguíneos de T3 son 1/50 respecto a los de T4, pero T3 es la hormona tiroidea fisiológicamente activa. Las hormonas tiroideas aumentan el consumo de oxígeno, estimulan la síntesis de proteínas, influyen en el crecimiento y la diferenciación y afectan al metabolismo de los hidratos de carbono, los lípidos y las vitaminas. Las hormonas libres entran en las células, donde la T4 debe ser convertida a T3 mediante desyodación. El transportador de monocarboxilato 8 es un transportador activo específico de la hormona tiroidea que facilita la entrada de T4 en las células. Las mutaciones del gen MCT8 se asocian a concentraciones elevadas de T3, resistencia a la hormona tiroidea y retraso psicomotor grave ligado a X. Cuatro isoformas diferentes del receptor de hormonas tiroideas (a1, a2, b1 y b2) se expresan en los distintos tejidos; el producto proteico del previamente llamado protooncogén c-erb A (THRA2) es el receptor de hormonas tiroideas a2 en el cerebro y el hipotálamo. Los receptores de hormonas tiroideas tienen un dominio de unión al ligando (que se une a T3), una región bisagra y un dominio de unión al ADN (dedo de zinc). La unión de T3 activa el elemento de respuesta del receptor de hormonas tiroideas, que estimula la síntesis de ARNm codificado y de proteínas y la secreción específica de la célula diana. De esta manera una única hormona, la T4, actuando a través de isoformas de receptores de hormonas tiroideas específicas de cada tejido y elementos de respuesta tiroidea específicos para cada gen, puede producir múltiples efectos en los diferentes tejidos. Alrededor del 70% de la T4 circulante está firmemente unido a la globulina transportadora de tiroxina (TBG). Otros transportadores menos importantes son la prealbúmina transportadora de tiroxina, llamada transtiretina, y la albúmina. Sólo el 0,03% de la T4 plasmática no está ligada y constituye la T4 libre. Aproximadamente el 50% de la T3 circulante está unido a la TBG y el otro 50% está unido a la albúmina; el 0,3% de la T3 no está ligado y representa la T3 libre. Como la concentración de TBG se modifica en muchas circunstancias clínicas, debe considerarse su estado al interpretar los niveles de T4 o de T3. REGULACIÓN TIROIDEA La glándula tiroides está regulada por la TSH, una glicoproteína producida y secretada por la hipófisis anterior. Esta hormona activa la adenil ciclasa en la glándula tiroidea y es importante en todos los pasos en la biosíntesis de hormonas tiroideas, desde la captura de yodo a la liberación de hormonas tiroideas. La TSH se compone de 2 subunidades (cadenas) unidas por enlaces no covalentes: a y b. La subunidad a es común a la hormona luteinizante, la hormona foliculoestimulante y la gonadotropina coriónica humana; la especificidad de cada hormona viene dada por la subunidad b. La síntesis y liberación de TSH son estimuladas por la hormona liberadora de TSH (TRH), que se sintetiza en el hipotálamo y se secreta dentro de la hipófisis. La TRH se encuentra en otras zonas del cerebro además del hipotálamo y en otros muchos órganos; aparte de su función endocrina, debe ser un neurotransmisor. La TRH es un tripéptido simple. En las situaciones en las que hay una producción disminuida de hormonas tiroideas, la TSH y la TRH están aumentadas. Las hormonas tiroideas exógenas o el incremento de la síntesis de hormonas tiroideas inhiben la producción de TSH y TRH. Excepto en el neonato, los niveles plasmáticos de TRH son muy bajos. En los tejidos periféricos se produce un nuevo control del nivel de hormonas tiroideas circulantes. En muchas enfermedades no tiroideas la producción extratiroidea de T3 disminuye; los factores que inhiben la tiroxina 5’ desyodasa tipo I son el ayuno, la malnutrición crónica, la enfermedad aguda y algunos fármacos. Los niveles de T3 pueden estar disminuidos de forma significativa, mientras que los niveles de T4 libre y de TSH permanecen normales. Presumiblemente los niveles disminuidos de T3 motivan una tasa baja de producción de oxígeno, de uso de sustrato y de otros procesos catabólicos. BIBLIOGRAFÍA Brown RS, Huang SA, Fisher DA: The maturation of thyroid function in the perinatal period and during childhood. In Braverman LE, Utiger RD, editors: Werner & Ingbar’s the thyroid: a fundamental and clinical text, ed 9, Philadelphia, 2005, Lippincott Williams & Wilkins, pp 1013-1028. Caldwell KL, Jones R, Hollowell JG: Urinary iodine concentration: United States National Health and Nutrition Examination Survey 2001-2002, Thyroid 15:692-699, 2005. Carrasco N, Kopp P: Thyroid synthesis and secretion. In Braverman LE, Utiger RD, editors: Werner & Ingbar’s the thyroid: a fundamental and clinical text, ed 9, Philadelphia, 2005, Lippincott Williams & Wilkins, pp 37-76. De Felice M, Di Lauro F: The development of the thyroid gland: what we know and what we would like to know, Curr Opin Endocrinol Metab 12:4-9, 2005. Friesema ECH, Grueters A, Biebermann H, et al: Association between mutations in a thyroid hormone transporter and severe X-linked psychomotor retardation, Lancet 364:1435-1437, 2004. Heuer H, Visser TJ: Minireview: pathophysiological importance of thyroid hormone transporters, Endocrinol 150:1078-1083, 2009. Santisteban P: Development and anatomy of the hypothalamic-pituitary- thyroid axis. In Braverman LE, Utiger RD, editors: Werner & Ingbar’sthethyroid:afundamentalandclinicaltext,ed9,Philadelphia, 2005, Lippincott Williams & Wilkins, pp 8-25.