UNIVERSIDAD VERACRUZANA FACULTAD DE MEDICINA UNIVERSIDAD VERACRUZANA ADENOCARCINOMA EN LA AMPOLLA DE VATER TESIS PARA ACREDITAR: EXPERIENCE RECEPCIONAL PRESENTA: JOSE ALEJANDRO FLORES CRUZ DIRECTORA DE TESIS: DRA. MARIA DEL CARMEN V. SOTO OLIVARES ASESOR: DR. GUILLERMO CONTRERAS ALARCON Xalapa, Ver. a 24 de Junio de 2014 Agradecimientos A Dios por estar para mi y nunca dejarme solo. Quiero agradecer primordialmente a mis padres por su apoyo incondicional A mi esposa y mi hija por estar ahi para mi y ser la inspiracion que me motiva a crecer y seguir adelante. A la Dra. Maria del Carmen V. Soto Olivares por su guia para la realization de esta empresa. 2 Indice Introduction....................... I Agradecimientos........................................................................................................ II Antecedentes........ ........................................ 6 Objetivos......... .............................................................................................. 8 Anatomia................................................................................................................... 9 Fisiologia........ ................................................................................... 13 Adenocarcinoma de la ampolla de Vater. Generalidades................... ........... 17 Etiologia........................................ .24 Diagnostico................................... .29 Tratamiento.................................. .34 Pronostico..................................... .38 Conclusion.............. .................. .............. Bibliografia......................................... ............................... ...................................44 3 INTRODUCTION La ampula de Vater es un conducto fisiologico situado en la segunda porcion del duodeno denominada tambien porcion descendente. La ampolla de Vater es conocida tambien como ampolla hepatopancreatica, papila duodenal mayor o papila de Vater. El nombre que recibe es en honor del anatomista Abraham Vater quien fue el primero en describirla en 1720. En la ampolla de Vater desembocan los conductos biliares y pancreatico para poder verter sobre el duodeno sus productos, con el fin de poder llevar a cabo en el duodeno el proceso de la digestion. Los procesos patologicos de la ampolla de Vater son principalmente tumores que generalmente cursan con mal pronostico y patologlas que provienen de otros organos que vierten sus productos y repercuten directamente sobre esta region duodenal. Entre estas patologias que repercuten en la ampolla de Vater son: coledecolitiasis, patologias del pancreas y patologias del duodeno. El adencarcinoma de la ampolla de Vater es un tipo de cancer no muy comun, que representa el 0.2 % de todos los problemas malignos del tracto digestivo. Esta neoplasias surge en el epitelio glandular de la ampolla de Vater. La neoplasia progresa iniciando como adenoma hasta transformarse en adnocarcioma, por lo tanto el adenoma se considera como una lesion premaligna. El cuadro clinico de esta enfermedad tiene como principal signo la ictericia obstructiva tambien puede manifestarse como pancreatitis, colangitis, hemorragia 4 digestiva alta y dolor abdominal. El tratamiento es meramente quirurgico con buen pronostico si se diagnostica a tiempo 5 ANTECEDENTES Las neoplasias han existido desde la antiguedad y ha acompafiado al hombre a lo largo de su historia. Se han descrito tumores desde las civilizaciones antiguas asi como tratamiento para estas enfermedades. Los tratamientos eran desde ceremonias religiosas hasta cirugias. Se han encontrado registros y escritos de medicina muy antiguos que incluso datan desde el ano 3000 a. de Cristo. En estos escritos la practica de procedimientos quirurgicos para el tratamiento de tumores malignos ya se mencionaba. En el papiro de E. Smith (1600 a de C.) se hace referencia al tratamiento de tumores mediante procesos quirurgicos, sin embargo tambien se hacia mencion del concepto “conducta expectante” para otros tumores. Las neoplasias son procesos patologicos que poseen una determinante genetica de gran relevancia para su historia natural. Ademas de los factores geneticos tambien intervienen factores del propio individuo y factores intrinsecos al individuo. En 1720 Abraham Vater realizo descripciones acerca de la anatomia de los conductos biliares y el conducto pancreatico. Tambien describio que estos conductos desembocaban en un orificio comun que se encontraba en la segunda porcion del duodeno. En primera instancia el describio a la ampolla de Vater como una elevacion de la mucosa en el duodeno. El primer tratamiento para el cancer de la ampula de Vater fue introducido por el medico William Halsted en 1899. Este tratamiento es la ampulectomia transduodenal, sin embargo tenia una tasa de recurrencia alta y era comun realizar el procedimiento de manera incorrecta debido principalmente por que la 6 tecnica quirurgica no se habla estandarizado. William Halsted tambien introdujo la teorla Halstediana la cual explica el desarrollo de las neoplasias. En 1909 se realizo la primera reseccion para tratar un cancer periampular. El procedimiento utilizado fue la duodenopancreatectomia y fue realizada por el Cirujano Walther Kausch. El caso fue descrito y reportado hasta el ano de 1912. En 1898 fue descrita la duodenopancreatectomia por el cirujano italiano Alessandro Codivilla. Sin embargo fue hasta 1935 que el cirujano Allen Whipple mejoro la tecnica y esta adopto su nombre, denominandose cirugia de Whipple, la cual es utilizada en la actualidad para tratar el adenocacinoma de la Ampolla de Vater. Es relevante mencionar que las tasas de sobrevida a 5 anos para el carcinoma ampular han aumentado, desde el 33 % en diferentes estudios publicados desde 1973 hasta 1986, al 40-67 % para los estudios publicados a partir de 1986 El adenocarcinoma de la ampolla de Vater es un tipo de cancer muy raro que segun las estadlsticas solamente representa el 0.2 de las neoplasias de tracto digestivo. Sin embargo es importante destacar que diferentes estudios demuestran que su incidencia ha ido incrementando de 1.1 a 1.7 % presentandose nuevos casos por ano. A lo largo de la historia las investigaciones realizadas del Adenocarcinoma de ampolla de Vater han profundizado en su posible etiologla y los posibles factores geneticos que intervienen en su presentation hasta los nuevos tratamientos con el fin de obtener un buen pronostico y mejorar la sobrevida del paciente 7 OBJETIVO GENERAL Identificar los casos clfnicos de adenocarcinoma de la ampula de Vater reportados durante el periodo 2009 a 2014, a traves de su diagnostico, trascendencia y vulnerabilidad. Objetivos especificos • Revisar la base de datos PMC entre el periodo 2009 a 2014. • Investigar la carga genetica como antecedente en las patologias asociadas con el adenocarcinoma de la ampolla de Vater. • Investigar que estudios radiologicos, de laboratorio y gabinete coincidieron para diagnosticar adenocarcinoma en la ampolla de Vater durante el periodo de 2009 a 2014. • Ofrecer un concepto general del adenocarcinoma de la ampolla de Vater, la etiologia, el diagnostico, el tratamiento y el pronostico basado en la bibliografia reportada entre el periodo 2009-2014. 8 ANATOMIA El duodeno (fig. 1) es la primera porcion del intestino delgado y mide aproximadamente 25 cm. Se encuentra situado entre el anillo pilorico y hasta la lexura de duodeno yeyunal. Se proyecta en los niveles vertebrales de L1 a L3. El duodeno se divide para su estudio en 4 porciones: n m n M X fcrM aue*s»no (**> «M . C «p* fn.C O M Onactepwra PMguncKilafn rnffiCf K>*» O uoOtntt m *jw Owsanoa on oxotno Porciones Anatomicas del duodeno Ml*)*** S*4ttoJUMkr C < M < «N « MMKXS m i 1. Porcion superior: esta porcion inicia inmediatamente despues del esfinter pilorico, se extiende hacia arriba y hacia atras hasta iniciar el primer acodamiento. Es la unica porcion del duodeno que no es retroperitoneal. Finaliza en el angulo duodenal superior. 2. Porcion descendente: La porcion descendiente se extiende desde donde finaliza el angulo duodenal superior e inmediatamente cambia de direccion vertical y recorre de arriba abajo hasta el angulo duodenal inferior. En esta 9 porcion se encuentran las papilas duodenales en la cara lateral proximal. La papila superior e inferior. 3. Porcion transversa. Continua inmediatamente despues del angulo inferior y cambia nuevamente de direccion, se extiende horizontalmente de izquierda a derecha hasta la porcion ascendente. 4. Porcion ascendente: cambia de direccion nuevamente, se extiende verticalmente de abajo para arriba, ligeramente de adelanta hacia atras y finaliza en el angulo duodenoyuyenal. Esta porcion del trayecto digestivo continua con el proceso digestivo. Es en esta porcion es donde convergen las sustancias digestivas provenientes del pancreas y de la vesicula biliar, por lo que es la zona donde se absorben una gran proportion de los nutrientes que el ser humano ingiere. La irrigation del duodeno corre por parte de la arteria gastroduodenal. De la arteria gastroduodenal surgen las arterias pancreaticoduodenales superiores anterior y posterior, estas ramas van a irrigar la porcion superior del duodeno y el borde superior de la cabeza y cuerpo del pancreas. De la arteria mesenterica superior surge la arteria pancreaticoduodenal inferior y esta a su vez da tres ramas: 1. Ramas duodenales: que se anastomosan con las arterias que surgen de la pancreaticoduodenales superiores. 2. Rama anterior y rama posterior: irrigan la region inferior del duodeno y el borde inferior de la cabeza y el cuerpo del pancreas. 10 1. Duodeno 4. Arteria gastroduodenal 5. Arteria pancreatico duodenal anterior y superior. 7. Arterias duodenales 8. Arteria pancreatico duodenal inferior anterior. 9. Arteria pancreatico­ duodenal inferior y posterior Fig. 2. Irrigacion del duodeno El sistema venoso del duodeno esta conformado por las venas duodenales que drenan hacia la mesenterica superior y esta a su vez hacia la vena porta. En la porcion descendente del duodeno se encuentran dos papilas, la papila mayor y la papila menor. La papila duodenal mayor es un relieve de forma conica con un orificio. En el interior se encuentra la ampolla de Vater. Esta limitado por el pliegue transversal suprapapilar en la porcion superior y la inferior se encuentra limitada por el pliegue longitudinal. La papila duodenal menor de igual manera es un relieve conico de menor tamano. Se encuentra localizada por encima de la papila mayor, tiene la caracteristica de que es inconstante debido a que se une con el conducto pancreatico menor que tambien es inconstante. La ampolla de Vater es un canal fisiologico, que comunica los productos hepatobiliares y pancreaticos con el duodeno. La ampolla de vater esta situada en el segunda porcion del duodeno en la cara lateral proximal, atraviesa su pared siguiendo un trayecto oblicuo hacia la luz intestinal a traves de la denominada 11 papila de vater. La papila de Vater mide de 0.7 a 1 cm y es una protuberancia redonda y se encuentra en a 7 o 10 cm del pfloro La ampolla de Vate se encuentra rodeada por el pancreas y el duodeno. La ampolla de Vater tiene una longitud de 1.5 cm, abarca un area de 2 cm cuadrados la cual se denomina region periampular. La ampolla de Vater cumple la funcion de recubrir al esfinter de Oddi, el cual comprende la union en el cual convergen el conducto coledoco y el conducto pancreatico o de Wirsung. El esfinter de Oddi tiene una longitud entre 7 y 22 mm y esta conformado por fibras de musculo liso. Esta zona consta de varios esfinteres de musculo liso, lo cuales regulan el flujo de bilis y de fluido pancreatico. • El esfinter del conducto pancreatico • El esfinter del coledoco • Esfinter comun: es intraduodenal, de aspecto grueso, contiguo a los anteriores, a veces disociado por glandulas y vellosidades. La irrigacion de la ampolla de Vater esta mediada por la Arteria de la ampolla duodenal que se anastomosa con arteria supraduodenal que proviene de la hepatica propia y la arteria subpilorica que proviene de la arteria gastroepiploica derecha. La inervacion de la ampolla de Vater y del esfinter de Oddi parece estar mediada por celulas nerviosas autonomas que se encuentran bajo el control del nervio vago y de los nervios esplacnicos. 12 FISIOLOGIA La importancia de la ampolla de Vater en la fisiologla radica en que es la region anatomica que comunica al duodeno con los productos provenientes del hlgado y la veslcula biliar y del pancreas. > Secreciones hepaticas y biliares Una de las principals funciones del hlgado una de las funciones consiste en la secrecion de bilis en cantidades que van de 600 a 1000 ml por dia. La bilis tiene dos funciones importantes: 1. Digestion y absorcion de las grasas. Los acidos biliares cumplen dos misiones. a. Emulsionan a las grandes partlculas de grasas de los alimentos y I las convierten en partlculas diminutas lista para ser digeridas por las lipasas del jugo pancreatico. b. Permiten la absorcion a traves de la mucosa intestinal de los productos finales de la digestion de las grasas. 2. La bilis tiene funcion de excrecion de diferentes productos de desecho procedentes de la sangre, como la bilirrubina (producto final de la destruction de la hemoglobina) y el exceso de colesterol. 13 El hlgado secreta la bilis en dos fases: 1. Los hepatocitos secretan la porcion inicial de bilis que contiene grandes cantidades de acidos biliares, colesterol y otros componentes organicos. Es bilis pasa a los canaliculos biliares situado entre los hepatocitos. 2. La bilis fluye de por los canaliculos hacia los tabiques interlobulillares, donde desembocan en los conductos biliares terminales; estos se unen en conductos progresivamente mayores hasta que terminan en el conducto hepatico y coledoco. Desde el coledoco la bilis se vierte directamente al duodeno, al atravesar la ampolla de vater. Algunos restos de bilis puede ser derivada despues de unos minutos u horas hacia la veslcula biliar por medio del conducto clstico. > Secreciones Pancreaticas El pancreas es un organo con funcion endocrina que se encuentra detras del estomago, y paralelo a el. Consta de 3 porciones la cabeza, el cuerpo y la cola, la cabeza se encuentra rodeada por el duodeno. Los acinos pancreaticos secretan enzimas digestivas y los conductos pequehos como los de mayor calibre liberan grandes cantidades de bicarbonato sodico. La secrecion pancreatica contiene multiples enzimas destinadas a la digestion, de protelnas, carbohidratos y grasas. La secrecion de iones bicarbonato en gran cantidad, tiene como funcion la neutralizacion del quimo acido que proviene del estomago y pasa al duodeno. 14 Enzimas pancreaticas: • Enzimas proteoliticas: Las mas importantes son la tripsina, la quimiotripsina (estas encimas degradan las proteinas completas o parcialmente digeridas a peptidos de diversos tamanos) y la carboxipolipeptidasa (fracciona peptido en sus aminoacidos individuates). • Enzimas que digieren hidratos de carbono: Es la amilasa pancreatica que hidroliza los almidones, el glucogeno y gran parte de los carbohidratos, (excepto la celulosa) hasta producir disacaridos y algunos trisacaridos. • Enzimas para la digestion de las grasas: lipasa pancreatica (hidroliza las grasas neutras a acidos grasos y monogliceridos), la coleterolesterasa (hidroliza los esteres de colesterol ) y la fosfolipasa (separa los acidos grasos de los fosfolipidos. La secrecion pancreatica ocurre en 3 fases: fase cefalica, fase gastrica y fase intestinal • Fase cefalica: las senales nerviosas que producen la secrecion gastrica estimulan la liberation de acetilcolina en las terminaciones vagales del pancreas. Este estimulo la secrecion de cantidades moderadas de enzimas hacia los acinos pancreaticos, esto aporta alrededor del 20% de la secrecion total de enzimas pancreaticas posterior a una comida. 15 • Fase gastrica: la estimulacion nerviosa de la secrecion pancreatica continua y se anade de otro 5% a 10% de enzimas pancreaticas posterior a una comida. • Fase intestinal: una vez que el quimo sale del estomago y llega al duodeno , la secrecion pancreatica se vuelve copiosa, esto esta mediado principalmente por la hormona secretina. Es importante mencionar que la secrecion del pancreas se vierte primordialmente de los acinos pancreaticos hacia el conducto principal del pancreas denominado conducto de Wirsung que desemboca junto con el conducto coledoco en la ampolla de Vater. Finalmente la papila mayor se abre conforme se requiere de la expulsion de enzimas en el duodeno. Finalmente podemos entender por que la ampolla de Vater juega un papel fundamental en la digestion al permitir el paso de los productos pancreaticos y del higado y biliares a la primera portion del intestino delgado. 16 Adenocarcinoma de la ampolla de Vater GENERALIDADES Los carcinomas periampulares son un tipo de neoplasias no muy comunes que se situan en general en el area de la ampolla de Vater. Los carcinomas periampulares constituyen el 5 % de todos los tumores malignos del tracto digestivo. Estos tumores tienen un origen diferente dependiendo del lugar donde se desarrolla. Se pueden establecer cerca de la cabeza del pancreas (60%), en la ampolla de Vater (20%), en el conducto biliar comun distal (10%) y el duodeno ( 10%). El Adenocarcinoma de la Ampolla de Vater es un tipo de cancer poco comun, constituye unicamente el 0.2% de los canceres en el tracto digestivo general y representa el 7 al 19% de los tumores periampulares, con una incidencia de menos de 6 casos por millon de personas al ano. Este tipo de cancer ocurre generalmente en personas entre la septima y octava decada de la vida y tiene una predominancia por el sexo femenino. Debido a su conformacion histologica este tipo de cancer puede clasificarse en 2 grupos: a. Proveniente del epitelio intestinal b. No intestinal (el mas comun es el proveniente del epitelio pancreaticobilia) El adenocarcinoma ampular de epitelio intestinal, generalmente se origina del recubrimiento que hace este tejido a la ampolla de vater. 17 En comparacion con los de tipo intestinal, el adenocarcinoma de tipo no intestinales se caracterizaron por la falta de diferenciacion, severa reaction displasica, progresion tumoral rapida, invasion de los nervios, y estadios avanzados TNM. El adenocarcinoma ampular de origen histologico pancreatico biliar, se origina a partir del tejido del coledoco distal, que tiene contacto con la ampula de vater. Las neoplasias de la ampolla de vater son diversas, del tipo histologico mas comun es el adenocarcinoma, sin embargo ocasionalmente se pueden encontrar tumores de tipo papilar, mucinoso, adenoescamoso, neuroendocrino y carcinomas indiferenciados. . De acuerdo a su comportamiento macroscopico los adenocarcinomas pueden clasificarse como: a) Tumores intramurales: se encuentran dentro de la ampolla de Vater, y generalmente no protruyen hacia la luz intestinal. b) Tumores extramurales: son aquellos tumores de tipo polipoide que protruyen a traves del orificio de la ampolla de Vater hacia la luz intestinal del duodeno. c) Tumores ulcerativos de la ampolla de Vater. Generalmente el comportamiento de las neoplasias van variar de acuerdo a la malignidad celular que este posea. De acuerdo al grado histologico se puede clasificar en: 18 • Grado X: no puede ser determinado • Grado 1: Bien diferenciado. En este tipo de tumor mas del 95% va estar conformado por estructuras glandulares. • Grado 2: Semidiferenciado. En este grado el 50 y 95 % del tumor se va a encontrar conformado por estructuras glandulares. • Grado 3: Pobremente diferenciado. El 49% del tumor va a estar conformado por celulas. • Grado 4: Indiferenciado. En este grado se clasifica al adenocarcinoma indiferenciado y a el carcinoma de celulas pequenas. Los adenocarcinomas tambien dependen de las caracteristicas histologicas del tumor que nos llevara a clasificarlos segun su tipo histologico: • Adenocarcinoma • Adenocarcinoma papilar • Adenocarcinoma tipo Intestinal • Adenocarcinoma tipo gastrico foveolar • Adenocarcinoma mucinoso • Adenocarcinoma de celulas claras • Carcinoma de celulas en anillo de sello. • Carcinoma adenoescamoso 19 > CUADRO CLINICO El cuadro clinico de las neoplasias resulta la mayoria de las veces muy insidioso, que a veces pasa inadvertido debido a que solo presenta manifestaciones cllnicas en el paciente cuando el cancer ya esta avanzado. Generalmente las patologlas de la ampolla de Vater son diagnosticadas de manera incidental por medio de endoscopias realizadas con otro fin. Las manifestaciones cllnicas de presentation del adenocarcinoma de la ampolla de Vater mas comunmente presentes son la ictericia, perdida de peso y dolor abdominal. El dolor abdominal puede ser generado por diferentes situaciones que comprometen a los organos adyacentes a la ampolla de Vater. El dolor generalmente se manifiesta cuando el tumor ya ha alcanzado un tamano considerable como para obstruir completamente el paso de las sustancias provenientes de la vesicula biliar y el pancreas. Por lo tanto el dolor puede ser de tipo colico en el hipocondrio derecho similar al dolor presente en la litiasis vesicular. El dolor tambien puede producirse de manera intensa de tipo colico, localizado en epigastrio y se puede irradiar hacia la espalda y en ocasiones a ambos hipocondrios. Este dolor es ocasionado por una pancreatitis obstructiva o bien por invasion del tumor al pancreas. Generalmente el dolor ya se manifiesta cuando el tumor ya se encuentra en estadios avanzados La ictericia generalmente es propiciada por la acumulacion de bilis en la vesicula biliar y de bilirrubina en el hlgado. Esto ocurre por la oclusion de la ampolla de Vater que no permite la perfusion de los productos biliares y hepaticos al duodeno. 20 En algunos tumores de caracter ulcerativo pueden propiciar hemorragia que con el paso del tiempo puede manifestarse como melena. En casos de un estadio avanzado la hemorragia tambien puede producirse y dar como resultado melena. Por el motivo anterior en caso de presencia de melena es importante evaluar adecuadamente para estar seguro de que el adenocarcinoma se encuentra en un estadio grave. Otras manifestaciones clinicas que pueden suscitarse en esta neoplasia son: • Fatiga • Perdida de peso • Inapetencia • Sudor trio • Orina oscura • Prurito • Esteatorrea • Malestar general > Histopatologia La ampolla de Vater se encuentra revestida por epitelio de tipo columnar mucinoso simple, el cual es muy similar al del arbol pancreaticobillar. La papila esta revestida por mucosa duodenal. Clasificacion TNM del adenocarcinoma de la Ampolla de Vater. 21 La clasificacion TNM se caracteriza por la evaluation de 3 aspectos principales el tamano del tumor o tumor primario (fig. 3), de los ganglios linfaticos invadidos y de la metastasis a distancia. Tumor Primario pTX No puede ser determinado pTO No hay evidencias de tumor primario pTis Carcinoma in situ pT1 Tumor limitado a la ampolla de Vater o al esfinter de Oddi pT2 Tumor que invade la pared duodenal pT3 Tumor que invade pancreas pT4 Tumor que invade tejidos blandos peripancreaticos, organos o estructuras adyacentes Ganglios Linfaticos Regionales pNX No puede ser determinado pNO: Ausencia de metastasis en ganglios linfaticos regionales pN1 Metastasis en ganglios linfaticos regionales Especificar Numero de ganglios examinados 22 Numero de ganglios comprometidos Metastasis a Distancia pMX No puede ser determinado pMO No hay metastasis a distancia pM1 Metastasis a distancia Especificar El sitio si esta determinado T: T j m o - p - i m a - i o ~ jT c rq je --svace 5;?pascraascanaT.5 escsason ■ r&mra iguai a 2 err T : T lj T io r p r i n r a r i o T feT j^criJS n.'ade-s! >irwrsas; » i o^asas acyaoerjes. Fig. 3 Clasificacion del tum or primario 23 ETIOLOGIA La etiologia de las neoplasias en general tiene factores extrinsecos e intrlnsecos que determinan su aparicion, evolution y culmination. El adenocarcinoma de la Ampolla de Vater no es la exception, sus caracteristicas anatomo-fisiologicas, histologicas y geneticas repercuten de manera importante en su aparicion. A estas caracteristicas se le suman los factores ambientales que lo puedan propiciar, los factores higienico-dieteticos propios del individuo. Dentro de los factores intrinsecos del individuo a padecer adenocarcinoma de la ampolla de Vater es la edad, siendo mas comun en pacientes entre la septima y la octava decada de la vida teniendo como promedio los 70 anos. La incidencia anual aumenta de 0.1 casos por cada 100 000 habitantes en los pacientes con edad entre los 20 a 29 anos a 87, 2 casos por 100 000 habitantes en pacientes con que tienen una edad de 80 anos o mas. Las lesiones precursoras juegan un papel relevante en el proceso de carcinogenesis del adenocarcinoma de la ampolla de Vater. Estas lesiones pueden surgir de la mucosa duodenal que reviste la papila de Vater o bien de epitelio similar al pancreatico que recubre parte de la ampolla de Vater. Una de las principales patologias que son precursoras de adenocarcinoma de la ampolla de Vater, son los adenomas que surgen en la ampolla de Vater, los cuales si no son tratados pueden progresar hasta un Adenocarcinoma. Se estima que el 82-91% de casos de adenocarcinoma preceden a un adenoma de la ampolla de Vater. 24 Es importante mencionar que la transition epitelio-mesenquimal es un proceso donde ocurre una maduracion de las celulas epiteliales, lo cual implica un cambio de aspecto y esto Neva a perder los contactos celula-celula y la expresion de proteinas epiteliales. Esto ocurre en el Adenocarcinoma de la Ampolla de Vater. Las nuevas caracteristicas fenotfpicas de las celulas mesenquimales, por medio de estudios de inmunohistoquimica de tincion en pacientes con Adenocarcinoma de la Ampolla de Vater han demostrado que la perdida de marcadores epiteliales y la ganancia de marcadores mesenquimales estan relacionadas con la progresion del tumor. Durante la transition epitelio-mesenquimal existe una perdida de expresion de Ecadenina en el Adenocarcinoma de Ampolla de Vater, la cual se correlaciona con las caracteristicas clinico-patologicas de la progresion del tumor. Tambien existe una perdida en la expresion de B-catenina de membrana y existe un aumento de la expresion de B-catenina en el citoplama o en nucleo (fig. 4) en glandulas neoplasicas esta relacionado con la carcinogenesis y la progresion tumoral en el cancer gastrointestinal. Tambien la presencia de S100A4 promueve la metastasis en varios tumores. La expresion nuclear o citoplasmica de estas proteinas estan 25 relacionadas con la carcinogenesis del Adenocarcinoma de la Ampolla de Vater. (B)Expresion membranosa, citoplasmatica, y la expresion nuclear focal (flecha) de b-catenina (inmunotincion bcatenina, x 200). Fig. 4 La perdida o la expresion membranosa atenuada de E-cadhenina se observo con mayor frecuencia en el adenocarcinoma de ampolla de Vater tipo no gastrointestinales que en el de tipo intestinal. Aunque la perdida o expresion membranosa atenuada de E-cadhenina fue mas severa en el de tipo no intestinales, de manera similar la expresion no membranosa de b-catenina fue mas severa en el de tipo intestinal. La expresion de S100A4 no fue significativamente diferente entre los subtipos histologicos. Finalmente podemos decir que la desregulacion de la E-cadenina, P-cadenina, y la expresion de S100A4 puede desempenar un papel en la progresion de la carcinogenesis y el tumor del adenocarcinoma de la ampolla de Vater. El gen k-ras es conocido por ser uno de los principales oncogenes que participan en la expresion de muchas neoplasias. En el caso del adenocarcinoma de la ampolla de Vater no es la excepcion. A lo largo de los anos se han realizados estudios que han informado y evaluado que la desregulacion de la b-catenina o la 26 mutacion de K-ras promueve la expresion de ciclina D1, la cual se relaciona con la progresion y los parametros clmicos del adenocarcinoma de la ampolla de Vater. La Ciclina D1 es el producto de la Bcl-1 (PRAD, CCND-1) el cual es un gen localizado en el cromosoma 11 q13. La ciclina D1 juega un papel de gran relevancia en la regulacion de la progresion del ciclo celular. La ciclina D1 juega un papel importante al suprimir a la proteina del retinoblastoma (pRb), de la cual se cree que es un importante represor de la progresion de la fase G1, logrando regular asi la progresion del ciclo celular de la fase G1 a la fase S. Por lo tanto se infiere que la sobreexpresion de ciclina D1 sea un determinanate para promover la proliferacion celular mediante la supresion de la funcion normal de la pRB, lo que sugiere que su regulacion por incremento durante la oncogenesis acelera la progresion del ciclo celular en carcinomas humanos. Es importante mencionar que normalmente la b-catenina se encuentra en la membrana celular y funciona como un componente en los sistemas de adhesion celula-celula, mediado tambien por la Cadherina. Sin embargo si la b-catenina no se utiliza en las uniones celulares, esta entra a una compleja cadena de degradacion proteica, en la cual tambien participa la poloposis adenomatosa coli (APC). La perdida funcional de (APC) da como resultado el incremento de bcatenina. Como resultado la B catenina estabilizada traslocada en el nucleo forma un complejo con miembros del factor de celulas T (TCF) y el factor potenciador linfoide familiar (LEF), que Neva a un aumento de transactivacion de varios genes diana, incluyendo los que codifican c-myc y ciclina D1. 27 Estudios recientes realizados en Ifneas celulares de ratas y humanos han demostrado que las mutaciones K-ras pueden aumentar la expresion de ciclina D1. Esto ocurre a traves de la protelna quinasa activada por mitogenos (MAPK). La MAPK aunado a Wnt generan vias que regulan de forma independiente la expresion de la ciclina D1 a nivel transcripcion de genes. Varios informes recientes han descrito la desregulacion de la celula en la fase del ciclo celular en el cambio G1 a la fase S en carcinomas de la ampolla de Vater y se ha demostrado que la b.catenina relacionada con k-ras juegan un papel determinante en este proceso. Finalmente podemos concluir que el aumento de expresion de ciclina D1 parece estar asociada con la proliferation tumoral y un mas pobre descenlace clinico en adenocarcinoma de la ampolla de Vater. Tambien se asocia tanto con la expresion aberrante de B catenina y la mutation de K-ras. 28 DIAGNOSTICO El diagnostico del adenocarcinoma de la ampolla de Vater y en general de las neoplasias que se desarrollan el ampula de Vater es de cierta dificultad debido principalmente a que son neoplasias poco comunes. Por lo tanto es importante para establecer un diagnostico oportuno, preciso y una estadificacion correcta el realizar una interpretation adecuada de la information radiologica, del material de biopsia y de las manifestaciones clinicas del paciente. Sin embargo la incidencia de esta neoplasia se ha incrementado en los ultimos anos debido a que estan siendo identificadas con mas frecuencias por el incremento en el uso de la endoscopia digestiva superior y la colangiografia por endoscopia o resonancia magnetica Es importante mencionar que la mayoria de los pacientes con adenocarcinoma de la ampolla de Vater presentaran un cuadro bioquirnico que nos sugerira obstruction de las vias biliares, destacando la elevacion acompanada con elevacion de la fosfatasa de la bilirrubina, alcalina y de la gammaglutamiltransferasa. Ultrasonido endoscopico El ultrasonido endoscopico (fig. 5) es un procedimiento medico que utiliza la endoscopia convencional y la ecografia. Generalmente esta conformado por un endoscopio flexible y una sonda procesador de ultrasonido que tiene la capacidad de poder transmitir multiples imagenes por segundo, lo que permite visualizar en 29 tiempo real las estructuras viscerales y sus movimientos, como la ampolla de Vater, el conducto coledoco y el conducto de Wirsung (fig 6). Fig. 6 Ultrasonido endoscopico donde se aprecian el conducto coledoco, el conducto de Wirsung y la vena porta. En comparacion con otros metodos Fig. 5. Imagen de un equipo para realizar ulrasonido endoscopico diagnostics como la tomografla computarizada y la resonancia magnetica, el ultrasonido endoscopico tiene la capacidad de poder visualizar el area de la ampula de Vater, as! como la estructura anatomica, los nodulos linfaticos cercanos, y la union entre el duodeno, la ampolla de Vater y el conducto coledoco. La puncion aspirativa con aguja fina (PAAF) guiada por ultrasonido endoscopico es un efectivo metodo para establecer el diagnostic histologic de una lesion maligna primaria, localizada dentro o adyacente al tracto gastrointestinal. Tambien es de utilidad para evaluar la diseminacion metastasica a ganglios linfaticos, evaluacion de colecciones liquidas, evaluacion de metastasis hepaticas y en la neurolisis del tronco celiaco. 30 Esofagogastroduodenoscopia. La esofagogastroduodenoscopia (fig. 7) es un metodo invasivo diagnostico que permite inspeccionar el revestimiento del esofago, el estomago y del duodeno. Este procedimiento tambien se conoce como endoscopia digestiva alta, panendoscopla oral y gastroscopia. Este procedimiento medico utiliza un endoscopio del cual la cabeza es movil y se encuentra sobre control del medico endoscopista. En la punta posee una camara de video ademas de tener una pequena lampara que permite iluminar el organo a examinar. La imagen que aprecia la camara del endoscopio es transmitida hacia un monitor con el fin de identificar lesiones que se encuentren en la pared del esofago, estomago o duodeno. Este examen tambien posee la cualidad de realizar biopsia del tejido lesionado. Fig. 7 Imagen representativa de una esofagogastroduodenoscopia 31 Este procedimiento es de gran utilidad en el diagnostico de tumores de la ampolla de Vater incluso asintomaticos. La incidencia del adenocarcinoma de la ampolla de Vater (fig. 8) ha aumentado en estos ultimos anos en un 1.4% debido principalmente a que durante la realizacion de este procedimiento por otro motivo se han encontrado incidentalmente lesiones en la ampolla de Vater que no producen signos y slntomas. Papilectomia Endoscopica. Esta tecnica consiste en la reseccion local de la papila duodenal mayor, mucosa y submucosa de la ampolla de Vater y generalmente parte del tejido alrededor de los orificios de la via biliar y pancreatica localizados en la papila duodenal mayor son removidos junto con el tumor, en caso de realizar una biopsia por este metodo, estas regiones pueden no resecarse.. Este procedimiento puede utilizarse como tratamiento para algunos tumores de la ampolla de Vater, sin embargo se requieren examenes endoscopicos frecuentes. Para adenomas de la papila duodenal mayor, el area de resecabilidad endoscopica se limita a la mucosa y submucosa de las paredes duodenales. Las complicaciones de este procedimiento mas comunes son: pancreatitis, hemorragia y microperforaciones. Esta tecnica quirurgica es util en la prevention del adenocarcinoma de la ampolla de Vater. Es de utilidad para la reseccion de adenomas de la ampula de Vater, realizacion de biopsias y de carcinomas in situ que se encuentren en la ampolla de 32 Vater, estos tumores malignos tiene que medir menos de 2 cm para poder ser tratados mediante esta tecnica. > Marcadores tumorales Los adenocarcinomas ampulares, como se menciono anteriormente, comparten el mismo inmunofenotipo que la mayorla de los carcinomas pancreaticobiliares, en especial la variante ductal de carcinoma pancreatico. La mayorla de los adenocarcinomas ampulares son Citokeratina 7 positivos. El 50% de los mismos son positivos con. Sin embargo la presencia de estos no condicionan por completo la enfermedad neoplasica Otros marcadores expresados en el adenocarcinoma de la ampolla de Vater son: MUC1, MUC5AC, Citokeratina y CDX2. Sin embargo los estudios realizados no se obtuvieron resultados contundentes que permitan dar un diagnostico definitivo por la expresion de estos marcadores Otros marcadores presentes en los carcinomas ampulares en general son: DPC4, CEA y p53, pero no son excluyentes del adenocarcinoma sino que tambien se presentan en otras neoplasias de la ampolla de Vater Finalmente en las lesiones precursoras del adenocarcinoma de a ampolla de Vater, concretamente en los adenomas, tambien pueden realizarse tecnicas inmunohistoqulmicas desde fines diagnostics hasta fines pronosticos. Los marcadores utilizados son: p53, bcl-2, COX2 y Ki-67. 33 TRATAMIENTO El tratamiento que se utiliza para tratar el adenocarcinoma de la ampolla de Vater es esencialmente quirurgico, destacando por su efectividad la cirugia de Whipple (pancreatoduodenectomia) sin embargo a pesar de haber disminuido sus tasas de mortalidad, las tasas de mortalidad aun permanecen elevadas, lo que ha llevado a buscar nuevos tratamientos que sean menos invasivos. Una de las mejores opciones que se han observado en estos ultimos anos es la reseccion limitada. Sin embargo solo esta reservada para pacientes con un alto riesgo quirurgico o neoplasias benignas debido principalmente a una mayor probabilidad de recurrencia, invasion linfatica o venosa, que se puede dar incluso en carcinomas ampulares tempranos. Por otro lado, algunos investigadores han sugerido tambien el empleo de la papilectomia endoscopica o reseccion local, pero unicamente solo esta disponible para pacientes con adenocarcinomas tempranos o con un buen pronostico. La quimioterapia y radioterapia no han tenido resultados optimos para combatir el adenocarcinoma de la ampolla de Vater, por lo que la reseccion quirurgica sigue siendo hoy en la actualidad el tratamiento definitivo de esta neoplasia. > Duodenopancreaectomia La pancreaticoduodectomia es el tratamiento de eleccion para el adenocarcinoma de la Ampolla de Vater en tumores mayores de 2 cm pero menores a 5 cm, debido primordialmente a la alta capacidad de este cancer de recurrencia. Es relevante mencionar que en los ultimos anos a la fecha se ha logrado una disminucion de la 34 mortalidad a menos del 5%, sin embargo esta se ve opacada por la alta tasa de morbilidad que aun mantiene, ademas la tasa de complicaciones aun excede el 30% La reseccion local es un tratamiento con menor indices de mortalidad y morbilidad que la pancreaticoduodectomia, sin embargo solo muestra resultaos favorables en pacientes con cancer de bajo riesgo en fases I / II o pT1/T2 NO con un diametro maximo de 2 cm o menos. La cirugia de Whipple (Fig. 9) es un procedimiento quirurgico que se caracteriza por la reseccion de diferentes organos anatomicos que guardan una estrecha relation entre ellos. Esta tecnica consiste en la extirpacion de una region inferior del estomago (en algunos casos), la primera y segunda porcion del duodeno (o todo el duodeno), la cabeza del pancreas, el conductos biliar y la vesicula biliar. Posteriormente a la extirpacion de los organos afectados se realiza una reconstruction de tubo digestivo en 3 pasos: • La porcion del pancreas que resulta de la cirugia se une al yeyuno. • La porcion del duodeno restante se une al yeyuno • El extremo del coledoco se une al yeyuno. Es importante mencionar que cuando el tumor mide mas de 5cm la cirugia electiva es el by-pass paliativo. 35 Antes de la Despites de la operacion operacidn de Whipple de Hliipple Fig. 9. Cirugia de Whipple Ampulectomia Transduodenal La ampulectomia transduodenal es un procedimiento quirurgico que se ha utilizado desde tiempos finales del siglo XIX como tratamiento para resolver enfermedades propias de la Ampolla de Vater. Este procedimiento fue descrito y realizado por el cirujano William Halsted en 1899. Este procedimiento se instauro como cirugia de eleccion para todos los procesos neoplasicos que se generaban en la ampolla de Vater, sin embargo tenia altas tasas de recurrencia y complicaciones. Fue sustituida para el tratamiento de las neoplasias de la ampula de Vater en 1934 cuando se describio la Cirugia de Whipple. 36 Actualmente esta tecnica se sigue utilizando solamente como prevencion del adenocarcinoma de la ampolla de Vater, principamente para extirpar tumores benignos. Estos tumores tienen buen pronostico con esta tecnica. Quimioterapia y Radioterapia Es importante mencionar y resaltar que aun no existe un esquema quimioterapeutico adyuvante despues de la resercion del adenocarcinoma que eleve la sobrevida del paciente o disminuya las recidivas o la mestastasis a distancia. 37 PRONOSTICO El pronostico del adenocarcinoma de la Ampolla de Vater va a depender primordialmente del tamano del tumor y el grado, el numero de ganglios linfaticos positivos, infiltracion perineural y margenes quirurgicos son los predictores mas importantes. Tambien el subtipo (epitelial intestinal y epitelial no intestinal). Tambien pueden evaluarse la invasion vascular, metastasis de pancreas, la edad y las transfusiones sanguineas durante el perioperatorio son factores adicionales para evaluar el pronostico. Es importante mencionar que el adenocarcinoma de la ampolla de Vater tiene altas tasa de resecabilidad y tiene una tasa de supervivencia a los 5 anos, la cual es muy favorable en comparacion con el colangiocarcinoma distal y el cancer de pancreas. Sin embargo el indice de buen pronostico para el tratamiento con resecabilidad disminuye cuando el paciente pasa de los 65-75 anos, teniendo un pronostico mas oscuro y una alta tasa de mortalidad. Los primeros sitios de metastasis en el adenocarcinoma de la ampolla de Vater son los nodulos linfaticos regionales, abdominales, organos adyacentes, el higado y pulmones.. Sin embargo se han reportado casos de metastasis en tejido oseo e incluso en el encefalo. 38 Pronostico del adenocarcinoma de la ampolla de Vater de acuerdo a la clasificacion TNM invade pancreas) metastasis en metastasis ganglios linfaticos distancia) regionales) Los factores de peor pronostico que tiene que ver propiamente con el tumor son: • Adenocarcinomas pobremente diferenciados • presencia de invasion venosa y linfatica a infiltration perineural 40 • compromiso del esflnter de Oddi • tamano tumoral superior a 2,5 cm • metastasis en ganglios linfaticos regionales y margenes comprometidos. Significado del Pronostico de Angiogenesis por metodo de Chalkley en adenocarcinoma con nodulo negativos. El TNM es un metodo que de acuerdo a las caracteristicas que se exponen en el nos brindan un panorama claro acerca del pronostico del paciente de acuerdo a las caracteristicas del tumor. Sin embargo otro aspecto relevante en la progresion del tumor es la angiogenesis del tumor. La angiogenesis del tumor puede determinar el crecimiento y la metastasis de este. Por tal motivo es relevante poder evaluar la presencia de angiogenesis en el tumor. Esto puede realizarse por medio del metodo de Chalkley. Existen de igual manera factores que van a incrementar el riesgo de padecer adenocarcinoma de la ampolla de Vater. Las patologias que aumentan el riesgo de padecer algun tumor de la ampolla de Vater son la poliposis adenomatosa familiar, la neurofibromatosis y el cancer de colon. > Signos y sintomas indicadores de malignidad. Algunos signos y sintomas en caso de estar presentes pueden orientarnos hacia la malignidad de un proceso neoplasico en la ampolla de Vater, los principales son: • Orina oscura 41 Prurito Ictericia Esteatorrea CONCLUSION El adenocarcinoma de la ampolla de vater es una neoplasia poco comun, la cual manifiesta clinicamente signos y smtomas similares a otras patologlas gastroduodenales principalmente coledocolitiasis, obstruction de la ampolla de Vater por litios vesiculares y pancreatitis. Por este motivo es importante tener un conocimiento adecuado de esta neoplasia La genetica juega un rol importante y en algunos casos determinate en la progresion del tumor y tomar en cuenta esto nos brinda un aspecto mas detallado de la enfermedad. . Esta neoplasia posee un importante determinate anatomico y fisiologico debida a la estrecha relation con los organos que se relacionan con la ampolla de Vater. Por este motivo es determinante realizar un diagnostico oportuno para detectar la lesion antes de que invada y dane a organos adyacentes, ya que esto determinara el tratamiento y por ende el pronostico del paciente. 43 BIBLIOGRAFIA 1. Aiura K., Hibi T., Fujisaki H., Kitago M., Tanabe M., Kawachi S., Itano O., Shinoda M., Yagi H., Masugi Y., Sakamoto M., Kitagawa Y.(2012), Proposed indications for limited resection of early ampulla of Vater carcinoma: clinico-histopathological criteria to confirm cure. Journal Hepatobiliary Pancreat Society , (19):707-716 2. Alonso j, Cruz D, Bello R, Alejo O, Alonso N, Moya A. (2010) Adenocarcinoma de la ampolla de Vater. A proposito de un caso. Rev. Med. Electron, [revista en la Internet]. 2010 Oct [citado 2014 Abr 29] ; 32(5). Recuperado de: http://scielo.sld.cu/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S168418242010000500011 &lng=es. 3. Arriero N, Alvaro P. (2012) Caso clinico: abordaje quirurgico de un paciente con Adenocarcinoma de ampolla de Vater. 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