E. Curiel, et al. Rabdomiolisis MEDICRIT Revista de Medicina Interna y Medicina Crítica Reporte de Caso Rabdomiolisis Causada por Hipolipemiantes E. Curiel Balsera M.D.¹, G. Martín Reyes M.D.² , L. Rivera M.D.¹ ¹Unidad de Cuidados Intensivos. Hospital Regional Carlos Haya. Málaga. España ²Departamento de Nefrología. Hospital Regional Carlos Haya. Málaga. España Medicrit 2005; 2(5):79-81 INTRODUCCIÓN OBSERVACIÓN CLINICA a rabdomiolisis es un cuadro clínico y bioquímico que resulta de la lesión sufrida por la célula del músculo esquelético, con liberación de su contenido a sangre. Inicialmente se denominó mioglobinuria paroxística, pero en la actualidad ha sido sustituido por el término rabdomiolisis. Además de la mioglobina, se liberan otras sustancias contenidas en los miocitos como son la creatincinasa (CPK), aldolasa, fósforo, glutaminoxalacetico transaminasa (GOT) y lactodeshidrogenasa (LDH).1 La principal complicación del cuadro consiste en el desarrollo de insuficiencia renal aguda (IRA), oscilando según las series entre el 16,5% y el 55% 2,3. Clínicamente suele consistir en un descenso del filtrado glomerular, que puede progresar hasta una oligoanuria de varios días de evolución y que requiera medios de depuración extrarrenal. Es típica y bastante constante la elevación desproporcionada de la creatinina respecto al nitrógeno ureico sanguíneo (BUN), debido a la masiva liberación de creatinina muscular, haciendo que el cociente BUN/creatinina sea inferior al que se encuentra en otros casos de necrosis tubular aguda. Se han empleado diferentes criterios para definir el diagnóstico de rabdomiolisis. En la actualidad se ha propuesto una definición de consenso en la que la creatincinasa debe ser superior a 100 veces su valor normal más alto, acompañado de un síndrome clínico con mialgias, debilidad muscular y orinas rojizas con reacción positiva para sangre en las tiras reactivas (ortotoluidina) sin presencia de hematíes en el sedimento urinario. Hay múltiples causas de rabdomiolisis, que abarcan desde defectos genéticos, causas mecánicas, infecciosas y tóxicas4. Los fármacos hipolipemiantes, principalmente los fibratos, aunque también los inhibidores de la HMG-CoA reductasa, pueden producir este cuadro. Los estudios más recientes hablan de una frecuencia del 1% en pacientes tratados con estatinas y fibratos concomitantemente. Presentamos el caso de una paciente en tratamiento con cerivastatina y gemfibrozilo, que desarrolló un cuadro de rabdomiolisis con un fallo renal agudo posterior. En nuestra revisión bibliográfica tan solo hemos encontrado publicados tres casos similares al nuestro, debidos a la asociación de los mismos fármacos 5,6,7 Mujer de 50 años, con antecedentes de diabetes mellitus insulin dependiente, poliquistosis renal e insuficiencia renal crónica con creatinina en torno a 4 mg/dl siendo seguida en consulta de prediálisis. Debido a hiperlipemia severa estaba siendo tratada con 600 mg de gemfibrozilo dos veces al día al que se añadió 3 semanas antes 0,1 mg de cerivastatina diario. Siete días antes de su ingreso presentó un cuadro progresivo de debilidad y cansancio en miembros inferiores principalmente, motivo por el que acude a urgencias de nuestro hospital. En la exploración destaca afectación del estado general, obnubilación y cuadriparesia de predominio en miembros inferiores, con hiporreflexia y dolor a la presión de los vientres musculares. En la analítica de sangre se objetiva un valor de creatinina de 8,6 mg/dl junto con una urea de 346 mg/dl, calcio 7,6 mg/dl, CPK mayor de 50.000 (no se hizo una dilución mayor), LDH 2411 u/l, GOT 1841, GPT 787 y hemograma e iones normales. Se le practicó un estudio neurofisiológico objetivándose signos de afectación miopática con presencia de actividad espontánea de denervación en posible relación con miopatía inflamatoria, tóxica o medicamentosa entre otras. Con este cuadro clínico y bioquímico compatible con rabdomiolisis, se suspendieron los dos fármacos hipolipemiantes y fue necesario instaurar tratamiento dialítico debido al fracaso renal agudo desarrollado, en unos riñones previamente dañados por su patología de base (poliquistosis y diabetes). Posteriormente se estudió un posible déficit de carnitin palmitoil transferasa en esta paciente como causa del cuadro de rabdomiolisis ya que ha sido descrito en casos de rabdomiolisis atraumática.8 Durante su estancia, la evolución fue buena, llegando la CPK a 177.000 en el quinto día de ingreso (figura 1), aunque fue descendiendo hasta su alta cinco días mas tarde. La función renal se recuperó tan solo en parte, siendo necesaria la colocación de un acceso vascular permanente y la inclusión en un programa de hemodiálisis crónica. A las pocas semanas de seguimiento en consulta, la función renal se había recuperado, hasta cifras previas a su ingreso, no requiriendo hemodiálisis durante un periodo de 3 meses. Actualmente debido al deterioro de su función renal comenzó de nuevo tratamiento dialítico de forma ambulatoria. L Medicrit 2005; 2(5):79-81 www.medicrit.com 79 E. Curiel, et al. DISCUSIÓN La combinación de estatinas y fibratos es usada con muy buenos resultados debido al efecto conjunto que tienen sobre las alteraciones lipídicas comparado con el uso en monoterapia de cualquiera de los dos grupos farmacológicos. 9 Los fibratos son los fármacos de elección en las hipertrigliceridemias. Actúan reduciendo los niveles de VLDL mediante su efecto estimulador de la lipoprotein lipasa. Este efecto puede conllevar a su vez una elevación en plasma de colesterol LDL. Por otro lado, los inhibidores de la HMG CoA reductasa o estatinas son efectivas disminuyendo los niveles circulantes de colesterol LDL, teniendo un efecto mucho más débil sobre las VLDL o quilomicrones, ricos en triglicéridos. Estas aparentes deficiencias en el tratamiento en monoterapia han hecho más atractivo el uso combinado de estos dos tipos de hipolipemiantes, consiguiendo muy buenos resultados en pacientes con difícil control de sus cifras de triglicéridos y colesterol mediante un solo fármaco. El mecanismo por el que estos fármacos pueden producir daño sobre miocitos no se conoce bien. Una teoría lo atribuye a la desestabilización de la membrana del sarcolema y el aumento de la permeabilidad debida a la disminución de los niveles de colesterol. Esto sin embargo no ocurre con otros medicamentos que reducen los niveles de colesterol, como las resinas fijadoras de ácidos biliares. Otra posibilidad mas acorde con el mecanismo de acción de las estatinas propone que la inhibición de la HMG CoA reductasa puede bloquear la síntesis de glicoproteinas celulares o agotar los niveles de coenzima Q10, un intermediario esencial en la cadena transportadora de electrones a nivel mitocondrial, lo que produciría el daño y la muerte celular.9 Se han descrito mialgias y debilidad muscular con cifras de CPK elevadas en pacientes que toman algún derivado del ácido fíbrico, siendo muy raro el que esta miopatía progrese a rabdomiolisis. Incluso en casos de pacientes con enfermedades neuromusculares se ha visto que el desarrollo de rabdomiolisis es excepcional. 10 Los factores de riesgo para el desarrollo de daño muscular severo en pacientes que toman fibratos y estatinas incluyen insuficiencia renal previa, sexo femenino, edad superior a 70 años, intervención quirúrgica, altas dosis de estatinas y tratamiento concomitante con antifúngicos, eritromicina, ciclosporina o fibratos.5 Las aportaciones de este caso se basan en que es un hecho muy poco frecuente aunque ya se ha descrito en algunos pacientes 5,6,7 y probablemente ocurran mas en el futuro debido a la cada vez más frecuente asociación de este tipo de fármacos por sus ventajas en tratamiento dual y la falta de un control adecuado durante el seguimiento de los pacientes. Es importante el hecho de que aparezca el cuadro aun con dosis normales de ambos fármacos, lo que nos hace pensar que debemos ser muy cautos al prescribir estos medicamentos en pacientes con deterioro renal, así como realizar controles periódicos analíticos de enzimas musculares y función renal al menos durante las primeras semanas.11 Es indispensable ajustar la dosis de fármacos hipolipemiantes en base a estos parámetros analíticos. Se ha insinuado que el metabolismo dual de cerivastatina, mediante citocromo P3A4 y P2C8, la hace más segura en el Medicrit 2005; 2(5):79-81 Rabdomiolisis manejo conjunto con fármacos como warfarina, ciclosporina, eritromicina o antifúngicos, pero no con gemfibrozilo, que no tiene implicaciones en el metabolismo de la cerivastatina. 5,12 Otra novedad respecto a los otros casos publicados en la bibliografía son los elevados valores de CPK de nuestra paciente (177.000) en comparación con los descritos previamente. Esto no implicó mas días de ingreso hospitalario, siendo similares en todos los casos. 5,6,7 200 180 160 140 Creatinina CPK (x1000) 120 100 80 LDH (x100) 60 40 20 0 Figura 1. Evolución de cifras de CK, LDH y Creatinina. CPK: Creatin fosfocinasa LDH: Lacticodeshidrogenasa REFERENCIAS 1. Fernández-Fúnez A, de Tomas E, Alamillo A, Puras A. Rabdomiolisis no traumática: etiología y factores predictivos de insuficiencia renal aguda. Med Clin Barc 1995; 105:412415 2. Ward MM. Factors predictive of acute renal failure in rhabdomyolisis. Arch Intern Med 1988; 148: 1553-1557. 3. Veenstra J, Smit WM, Krediet RT, Arisz L. Nephrol dial transplant 1994; 9:637-641. 4. Fernández-Fúnez, A. La insuficiencia renal aguda en la rabdomiolisis. Rev Clin Esp 1998;198(11):758-764. 5. Pogson GW, Kindred LH, Carper BG. Rhabdomyolisis and renal failure associated with cerivastatin-Gemfibrozil combination therapy. Am J Cardiol 1999; 83 (7):1146. 6. Bermingham RP, Whitsitt TB, Smart ML, Nowak DP, Scalley RD. 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