Utilidad de distintos marcadores para el manejo de

Utilidad de distintos marcadores para el manejo de antirretrovirales: monitorización
de niveles de fármacos
Rosa Mª López Galera. Leonor Pou Clavé1.
Servicio de Farmacia. Laboratorios Clínicos 1. Hospital Universitario Vall d’Hebron.
Barcelona






Introducción
Características para la monitorización terapéutica de los antirretrovirales.
Parámetros en la interpretación de las concentraciones plasmáticas
Criterios de selección de pacientes candidatos a monitorización.
Conclusiones
Bibliografía
Introducción
El principal objetivo del tratamiento antirretroviral (TAR) es conseguir la máxima inhibición
de la replicación del VIH, con el propósito de que el sistema inmune no siga
deteriorándose e incluso se restaure. Sin embargo, aproximadamente el 50% de los
pacientes que lo inician presentan fracaso virológico el primer año de tratamiento y la
incidencia de fracasos aumenta rápidamente en aquellos pacientes que han recibido
algún tratamiento previo1.
El fracaso del TAR puede deberse a múltiples factores relacionados con el paciente, el
virus o con los fármacos utilizados. Es necesario optimizar cada tratamiento para intentar
evitar o retrasar lo máximo posible dicho fracaso. Para ello, es indispensable un buen
conocimiento de las causas del fallo virológico, entre las que destacan: falta de
adherencia al tratamiento debido a la complejidad y cronicidad de los tratamientos
farmacológicos, concentraciones subterapéuticas debido a una insuficiente potencia
antiviral e interacciones farmacocinéticas de los fármacos que lo componen. Todo ello
puede dar lugar a adquisición o desarrollo de resistencias 2.
Entre las principales causas que pueden condicionar unos niveles infraterapéuticos de
estos fármacos son: incumplimiento del tratamiento, elevada variabilidad interindividual y
1
la existencia de interacciones farmacocinéticas que pueden ser múltiples y con muchos
fármacos, pero la mayoría son consecuencia de la inhibición o la inducción de los
isoenzimas del sistema microsomal P450 3.
En el tratamiento de la infección por VIH se utilizan dosis fijas de medicamentos y la
monitorización terapéutica no forma parte de la práctica clínica habitual. El valor de ajustar
la dosis de los antirretrovirales para mantener unas concentraciones efectivas todavía es
controvertido y los últimos años ha cobrado un especial interés y se ha especulado mucho
sobre el papel que puede jugar dicha monitorización en la optimización del TAR.
Características para la monitorización terapéutica de los antirretrovirales
La monitorización terapéutica de fármacos se realiza para optimizar la dosis en función de
su concentración plasmática, manteniendo dicha concentración dentro de unos límites
terapéuticos previamente definidos con objeto de mejorar la eficacia terapéutica y/o
toxicidad. Para los ITIN (inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos),
las concentraciones plasmáticas son poco útiles ya que se trata de profármacos que
necesitan ser trifosforilados en el interior del linfocito para actuar, mostrando sólo una
débil relación entre las concentraciones plasmáticas y las intracelulares. Además, no se
relacionan con la via metabólica del citocromo P450 y las interacciones con otros
fármacos no son de importancia clínica. Por el contrario, si son importantes las
concentraciones plasmáticas de los IP (inibidores de la proteasa) y de los ITINN
(inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósidos) ya que éstos no
requieren conversión intracelular para actuar, y además, actuan sobre el sistema P450, de
manera que sus niveles plasmáticos pueden modificarse cuando la via metabólica del
citocromo P450 es inhibida o inducida (especialmente a través del isoenzima CYP3A4) 4,5.
Criterios que debe cumplir un fármaco para ser candidato a la monitorización terapéutica:
2

Posibilidad de determinar la concentración del fármaco mediante métodos precisos en
laboratorios que sean accesibles a la práctica clínica habitual. Se han descrito
numerosas técnicas de cromatografía líquida con detección ultravioleta (HPLC-UV) y
espectrometria de masas (LC-Masas), métodos de referencia, que permiten
determinar con gran precisión la concentración plasmática o sérica de todos los IP y
los ITINN disponibles en la actualidad, y en las cuales se analizan uno o varios
fármacos simultáneamente. Para conseguir estas prestaciones, el laboratorio debe
disponer de un buen equipo cromatográfico y/o tandem HPLC-Masas y de personal
técnico cualificado6,7. También se han descrito métodos de inmunoensayos (ELISA),
todavía no comercializados, que presentan buena correlación con los métodos de
referencia y que puede ser en el futuro una alternativa para aquellos centros que no
puedan disponer de una infraestructura que conlleva la cromatografía líquida, aunque
presentan el inconveniente de que sólo pueden determinar un fármaco cada vez8,9.

Amplia variabilidad interindividual y escasa o constante variabilidad intraindividual de la
concentración del fármaco. El TAR actual se administra a la misma dosis para todos
los pacientes tratados con IP y con ITINN existiendo una gran variabilidad
interpaciente de las concentraciones plasmáticas, del orden de hasta 10 veces
respecto al AUC (area bajo la curva) y Cmax (concentración máxima) y de 100 veces en
la Cmin (concentración mínima), por lo cual es imposible predecir las concentraciones
de una dosis determinada en un paciente dado 10-12. Esta gran variabilidad
interindividual se debe a las frecuentes interacciones farmacocinéticas que se
producen y a las marcadas diferencias en la actividad del sistema citocromo P450 y de
las proteinas transportadoras o bombas de eflujo (glicoporteina P, etc), responsables
de la absorción y metabolismo. En cuanto a la variabilidad intrapaciente, ésta ha de
3
ser baja o constante para que una única determinación de la concentración del
fármaco y para un mismo paciente tenga un valor considerable. Se han realizado
estudios, en los cuales se ha observado que la variabilidad de la concentración de los
IP y de los ITINN en un mismo paciente es relativamente constante, del orden del 3045%, de forma que una sola determinación proporcionará una buena información de
las concentraciones que mantiene el paciente13,14.

Buena correlación entre la concentración plasmática del fármaco y la eficacia
terapéutica y/o la aparición de toxicidad o efectos adversos. Se han publicado en la
literatura numerosos trabajos que establecen las relaciones niveles-eficacia sobre todo
para los IP, en los cuales el fracaso del tratamiento se asocia con niveles plasmáticos
bajos (sobre todo para saquinavir, indinavir, amprenavir y nelfinavir) y la toxicidad con
la Cmax (indinavir y ritonavir)15-17. La asociación de ritonavir como fármaco que aumenta
las concentraciones de otros IP es un terreno en el que la monitorización de los niveles
terapéuticos van a aportar información de gran interés tanto en la eficacia como en la
toxicidad. En relación con los ITINN, éstos tienen una semivida mayor que los IP y
presentan menos oscilaciones en la concentración plasmática, pero el hecho de
presentar una barrera genética de resistencia baja conlleva a que cuando haya niveles
subterapéuticos se desarrolle resistencia con facilidad. Se han descrito estudios en los
cuales se han relacionado efectos adversos y/o toxicidad de los ITINN con
concentraciones elevadas (toxicidad del sistema nervioso central con efavirenz y
toxicidad hepática con nevirapina) 18,19.

Estrecho
margen
terapéutico,
con
una
relativa
facilidad
para
presentar
concentraciones infraterapéuticas o concentraciones tóxicas. Los fármacos con un
amplio margen terapéutico son relativamente fáciles de administrar a una dosis fija y
4
conseguir unas concentraciones efectivas y no tóxicas, de forma que la monitorización
terapéutica será más útil cuando menor sea la diferencia entre ambas. La mayoria de
los IP tiene un margen terapéutico relativamente pequeño; la Cmin media de los
pacientes que reciben IP no potenciados se situa muy poco por encima de la
concentración efectiva y se estima que alrededor del 30-40% pueden presentar
concentraciones inferiores a las consideradas efectivas. La administración de
pequeñas dosis de ritonavir aumenta considerablemente las concentraciones
plasmáticas de los IP que rara vez presentarán concentraciones infraterapéuticas en
aquellos pacientes que no tienen resistencias, excepto en casos de mala adherencia
al tratamiento o problemas relacionados con la absorción. En este caso la
monitorización terapéutica sigue siendo útil ya que se mantiene una amplia
variabilidad interindividual pero al aumentar la concentración del IP, la toxicidad
también aumenta. Además, hay que tener en cuenta que aunque la concentración sea
terapéutica para virus no resistentes, puede ser insuficiente para virus con múltiples
mutaciones20.
Parámetros en la interpretación de las concentraciones plasmáticas
Los parámetros farmacocinéticos AUC, Cmax y Cmin son los más estudiados y proporcionan
una información farmacocinética diferente 21-23.

El AUC informa sobre la exposición total al fármaco y se ha relacionado con la eficacia
y con la toxicidad. El principal inconveniente es que para su cálculo se requiere un
cierto número de extracciones de sangre (mínimo 8) a lo largo del intervalo de
dosificación (12 o 24 horas) por lo que dificulta su determinación.

La Cmax indica la exposición máxima al fármaco y se ha relacionado principalmente con
la toxicidad, aunque también con eficacia virológica. El problema de su determinación
5
es que el tiempo en que se alcanza tras la ingesta del fármaco es muy variable de un
paciente a otro, de manera que para detectarla correctamente es preciso realizar
varias extracciones de sangre.

La Cmin indica la concentración más baja a lo largo del intervalo de dosificación del
fármaco. Es el parámetro más estudiado en la literatura y el que mejor se ha
correlacionado con la eficacia virológica. Presenta como ventaja respecto a los otros
parámetros la relativa facilidad para su obtención, ya que basta con una sola
extracción de sangre justo antes de la toma del fármaco. Hay que tener en cuenta que
para algunos IP la concentración sigue bajando durante un tiempo tras la ingesta del
fármaco, hasta que la absorción intestinal revierte esta tendencia, por lo que hay que
diferenciar entre concentración predosis o valle (C valle) que es la que habitualmente se
determina y la concentración mínima (Cmin) que realmente corresponde a la
concentración más baja, aunque en la literatura ambos términos suelen expresarse
como Cmin.
Se considera que para que el fármaco antirretroviral suprima la replicación vírica, la C min
ha de ser superior a la concentración inhibitoria al 50% (CI 50), 90% (CI90) o 95% (CI95),
concentración del fármaco in vitro ( en cepa de virus salvaje) necesaria para inhibir un
50%, 90% o 95% la replicación viral respectivamente. Estas concentraciones varian
dependiendo de diversos factores, como la cepa vírica, el tipo de célula y el análisis que
se utilice, así como la unión a las proteínas plasmáticas del fármaco. Las cepas víricas
resistentes suelen tener unos valores de CI más altos en comparación con las cepas
víricas de tipo salvaje.
En la práctica clínica, las concentraciones eficaces (CE) in vivo suelen reflejar con mayor
precisión los niveles de fármaco necesarios para lograr la supresión vírica. La CE 50 (CE
6
para inhibir in vivo el 50% de la replicación vírica) es una medida directa in vivo de la
potencia de un fármaco y no es necesario ajustar este valor según la unión a proteínas
plasmáticas. Las CE50 se determinan basándose en estudios clínicos observados 24,25.
En pacientes que han presentado uno o varios fracasos virológicos con IP, la aparición de
mutaciones disminuyen la susceptibilidad del virus de manera que la CE50 no será igual
de efectiva que para virus sensibles. Para resolver este problema ha surgido el concepto
de cociente inhibitorio (IQ, del inglés inhibitory quotient) que relaciona la concentración del
fármaco con la susceptibilidad del virus y diferentes fórmulas para calcularlo:
IQ = Cmin / CI50 o CE50  El numerador corresponde a la exposición del fármaco,
normalmente la Cmin o Cvalle y el denominador a la resistencia fenotípica representado por
la CI50 corregida por la unión a proteínas plasmáticas o bien si disponemos en la literatura
del valor de la CE50. El IQ nos indica el número de veces que la C min del fármaco está por
encima de la concentración necesaria para inhibir el 50% de la replicación viral y
teóricamente sería un buen parámetro para valorar si un fármaco será efectivo frente a un
virus con una determinada susceptibilidad 26.
Para utilizar el IQ como parámetro de referencia de la monitorización terapéutica se
requiere un fenotipado del virus, técnica muy compleja y cara y que sólo se realiza en muy
pocos laboratorios; para solucionarlo se ha desarrollado el denominado cociente
inhibitorio virtual (IQv), que en lugar de utilizar un fenotipo real, utiliza un fenotipo virtual
obtenido a partir de la interpretación de una base de datos de genotipos reales de
pacientes con un programa informático. El IQv se calcula como: IQv = C min / CI50 o CE50 x
fenotipo virtual.
Tanto en el IQ como en el IQv interviene el parámetro CI 50 que ha de corregirse por la
unión del fármaco a las proteínas plasmáticas, método que no está estandarizado y que
7
puede calcularse de distintas maneras con resultados diferentes. Para solucionarlo ha
surgido el concepto de cociente inhibitorio normalizado:
IQn = IQv del paciente
=
IQv referencia en la población
=
Cmin / CI50 x fenotipo virtual en paciente
=
Cmin / CI50 x fenotipo virtual referencia población
Cmin x fenotipo virtual en paciente
Cmin x fenotipo virtual referencia población
La CI50 corregida es la misma y puede eliminarse, de forma que en el numerador queda la
Cmin por el fenotipo virtual (número de veces que está reducida la susceptibilidad) y en el
denominador un valor de referencia diferente para cada fármaco, que corresponde al
producto entre la Cmin poblacional y el fenotipo virtual por debajo del cual el fármaco
conserva su eficacia clínica27.
Recientemente se ha definido otro IQ que utiliza el genotipo como medida de resistencia
del virus, evitando la necesidad de disponer del fenotipo real o virtual. Es el IQ genotípico
(GIQ) que se define como el cociente entre la C min y el número de mutaciones que
confieren disminución de la susceptibilidad al fármaco  GIQ = Cmin / nº mutaciones28.
La interpretación de resultados de las concentraciones plasmáticas de los IP y ITINN es
complicada y dificulta su implantación como dato objetivo en la práctica clínica habitual.
Parece ser que el parámetro farmacocinético de elección a determinar es la C valle o Cmin y
que los estudios realizados con los distintos IQ demuestran que éstos se relacionan
mucho mejor con la respuesta terapéutica a los diferentes IP en los pacientes con
fracasos virológicos. En la tabla 1 se exponen las concentraciones eficaces o intervalo
terapéutico propuestos por grupo de expertos basándose en estudios clínicos29,30.
Criterios de selección de pacientes candidatos a monitorización
8
La monitorización terapéutica será particularmente útil cuando el riesgo de presentar
concentraciones subterapéuticas o tóxicas es muy elevado. Por ello será aconsejable en
los pacientes que presenten alguna o algunas de las siguientes características 29,30:

Sospecha de interacciones farmacocinéticas de importancia clínica.

Sospecha de malabsorción intestinal.

Aparición de efectos adversos que puedan reducirse o desaparecer con la disminución
de la concentración plasmática del fármaco, especialmente en pacientes con bajo
peso, co-infecciones, insuficiencia hepática y renal.

Fracaso virológico sin causa evidente, como podría ser una mala adherencia al
tratamiento.

Mujeres embarazadas y niños, en los cuales la farmacocinética puede sufrir
modificaciones.

Pacientes que incian TAR con algunos fármacos que proporcionan concentraciones
plasmáticas relativamente bajas, como por ejemplo los IP no potenciados o los
tratamientos administrados una vez al dia con algunos IP potenciados con ritonavir.

Potenciación de los IP con ritonavir que aunque aumenta notablemente la
concentración plasmática, no invalida su utilidad, dado que persiste la elevada
variabilidad farmacocinética y los virus con disminución de la susceptibilidad pueden
requerir concentraciones elevadas del IP, además del riesgo existente de toxicidad.
Conclusiones
La monitorización terapéutica puede ser una herramienta útil para optimizar el TAR en
determinadas circunstancias, estimándose que alrededor del 15-25% de los pacientes
pueden beneficiarse de la monitorización en algún momento de su TAR. Antes de
recomendar su amplia aplicación como método de rutina en la práctica clínica habitual es
9
preciso estandarizar mejor el parámetro o parámetros farmacocinéticos que deben
utilizarse y realizar más estudios con una metodología adecuada que incluya a un elevado
número de pacientes y poder perfilar el papel de la monitorización terapéutica en
diferentes situaciones clínicas. No obstante, la combinación de las técnicas para
monitorizar niveles plasmáticos y los test de resistencias genotípicos, expresados en
forma del parámetro cuantificable IQ, parece que puede ser en un futuro próximo una
herramienta muy importante en el manejo del paciente con TAR, ya que predice la
respuesta virológica de una forma mejor que las dos técnicas por separado.
10
Tabla 1. Inhibidores de la Proteasa (IP) y de los inhibidores de la transcriptasa inversa no
nucleosídicos (ITINN)
INTERVALO TERAPÉUTICO (µg/mL)
FÁRMACO
CONCENTRACIÓN EFECTIVA
MÍNIMA
0.4/1.229
Amprenavir
Atazanavir
CONCENTRACIÓN EFECTIVA
MÁXIMA
ND29,30
0.2330
0.1331
ND29,30
Atazanavir/ritonavir
0.50/0.85
0.129
31
ND29
Indinavir
0.1530
1.0/4.029
Lopinavir/ritonavir
4.0/5.7
0.829
1030
ND29,30
30
Nelfinavir
1.030
ND29,30
Ritonavir
2.129,30
2229,30
Saquinavir
0.129,30
ND29,30
Efavirenz
1.029,30
4.029,30
Nevirapina
3.429,30
ND29,30
11
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