Diátesis hemorrágicas

ACTUALIZACIÓN
Aproximación clínica
a la patología del
sistema hemostático
V. Vicente, V. Roldán, V. Pérez-Andreu y M.L. Lozano
Servicio de Hematología y Oncología Médica. Hospital Universitario Morales
Meseguer. Murcia.
Introducción
El sistema hemostático, considerado globalmente, es un mecanismo de defensa del organismo que tiene varios cometidos: mantener permeable la luz vascular, establecer el tapón
hemostático en caso de lesión vascular y, finalmente, en caso
de obstrucción vascular, generar la lisis del coágulo de fibrina. Este sistema tiene dos compartimentos, uno de carácter
celular, integrado fundamentalmente por plaquetas y endotelio, y otro de carácter plasmático donde participan proteínas
procoagulantes generadoras de fibrina, proteínas inhibidoras
que ejercen una regulación sobre el sistema procoagulante y
otras con función fibrinolítica. El desequilibrio entre ellos se
expresa clínicamente por manifestaciones antagónicas como
son un síndrome hemorrágico o un estado de hipercoagulabilidad. El síndrome hemorrágico constituye un motivo frecuente de consulta médica, y la enfermedad tromboembólica,
que es la expresión clínica del estado de hipercoagulabilidad,
es la causa de muerte más importante en países occidentales.
En este capítulo abordaremos la expresión clínica y biológica
del síndrome hemorrágico.
Las diátesis hemorrágicas se clasifican en congénitas y
adquiridas, siendo las adquiridas mucho más frecuentes. Los
defectos hereditarios suelen ser ocasionados por una única
anomalía, bien de una proteína del sistema de coagulación, o
por un trastorno en los mecanismos de adhesión o agregación plaquetaria. Por el contrario, las anomalías adquiridas
suelen tener una fisiopatología compleja, involucrando generalmente los compartimentos celular y plasmático del sistema hemostático. La historia clínica, con una detallada exploración física, constituye la principal herramienta para el
estudio del síndrome hemorrágico. La exploración biológica
del sistema hemostático debe utilizarse como una ayuda
complementaria que en bastantes ocasiones nos permitirá
definir con precisión el nivel y gravedad del trastorno hemorrágico.
PUNTOS CLAVE
Concepto y clasificación. Conocimiento de los
mecanismos básicos que regulan el sistema
hemostático. El fundamento de su clasificación,
teniendo en cuenta si la patología afecta la
interacción de las plaquetas con el subendotelio
(hemostasia primaria) o de la coagulación
sanguínea (hemostasia secundaria).
Clínica. Reconocimiento de la sintomatología
básica que diferencia la expresión clínica de la
patología de la hemostasia primaria y la de la
coagulación sanguínea.
Diagnóstico biológico. Establecer los métodos de
exploración biológica del sistema hemostático
ante la sospecha de patología de la hemostasia
primaria o secundaria.
Aspectos generales del sistema
hemostático
Clásicamente se ha reconocido que la integridad endotelial
constituye el factor antitrombótico más importante del organismo. Cuando tiene lugar una lesión vascular, además de
producirse una vasoconstricción reactiva, se dan las circunstancias apropiadas para que interaccionen las plaquetas con
proteínas adhesivas presentes en el subendotelio vascular. En
un primer momento, el complejo receptor glucoprotéico
Ib/IX/V de la membrana plaquetaria reconoce al factor von
Willebrand (FvW) presente en el subendotelio vascular, produciéndose el fenómeno de adhesión plaquetaria al subendotelio vascular. Ese acontecimiento se ve reforzado por la interacción de otros receptores plaquetarios, como la
glucoproteína Ia/IIa y IIb/IIIa con el colágeno y fibrinógeno
subendotelial, respectivamente. El fenómeno de adhesión
plaquetaria conlleva de forma inmediata una transmisión de
señal intracelular que condiciona un cambio conformacional
del receptor plaquetario IIb/IIIa que lo hace funcionante
para ligar proteínas adhesivas plasmáticas como fibrinógeno,
FvW, fibronectina y vitronectina. La interacción de las plaquetas con esas proteínas da lugar al fenómeno de activación,
secreción y agregación plaquetaria, con la formación final
del tapón plaquetario.
Al mismo tiempo, esos acontecimientos eminentemente
de carácter celular se ven acompañados de otros plasmáticos
de carácter enzimático, teniendo como último objetivo la
formación de una malla de fibrina para la consolidación del
tapón plaquetario. El punto final del proceso tiene lugar con
Medicine. 2008;10(22):1457-64
1457
ENFERMEDADES DE LA SANGRE (III)
el paso de una proteína soluble
plasmática, el fibrinógeno, a una
insoluble, la fibrina. El conjunto de
reacciones enzimáticas que dan lugar a este fenómeno están integradas en el sistema conocido como
coagulación sanguínea.
Independientemente de la existencia de una lesión vascular, determinadas proteínas plasmáticas
que circulan de forma inactiva (cimógenos), pueden sufrir modificaciones tras estímulos de activación
apropiados, convirtiéndose en enzimas activas, lo que las capacita
para continuar una secuencia enzimática que tiene como objetivo final la generación de fibrina intravascular. Los cimógenos a los que
hacemos referencia y otras proteínas que actúan como cofactores facilitando la secuencia enzimática
son conocidos como factores de
coagulación.
Vía intrínseca
Vía extrínseca
Sistemas de contacto
(kg, Pk, FXII, FXI)
Factor tisular
IX
IXa
VIIa
VII
VIIIa
Vía final común
X
Xa
Va
II
Trombina (IIa)
Fibrinógeno (I)
Fibrina (Ia)
FXIIIa
Fibrina estabilizada
Fig. 1. Representación esquemática del sistema enzimático de la coagulación sanguínea.
TABLA 1
Nomenclatura de los factores de coagulación
sanguínea
Coagulopatías congénitas
Deficiencia
Tipo de herencia
Prevalencia (x 106)
Fibrinógeno
La figura 1 nos muestra una representación esquemática del
sistema clásico de la coagulación sanguínea. La designación
de los factores de coagulación por un número romano indica el orden de descubrimiento de la proteína, no debiéndolo
confundir con su cronología de participación en la secuencia
de la reacción enzimática. El factor III corresponde al factor
tisular (FT), el factor IV se identifica con los iones de calcio,
imprescindibles para que tenga lugar la secuencia del sistema
de coagulación y cuya presencia en el organismo es obligada.
Como factor VI se definió una proteína cuya existencia no
pudo confirmarse posteriormente. Cuando queremos representar la forma activada de un factor, a la derecha del número romano se coloca una “a”, por ejemplo el factor Xa. La
mayor parte de los factores de coagulación han sido descubiertos al caracterizar el elemento responsable de una diátesis hemorrágica congénita (tabla 1).
Afibrinogenemia
Autosómica recesiva/Intermedia
Hipofibrinogenemia
Autosómica recesiva/dominante
Disfibrinogenemia
Autosómica dominante
en raros casos recesiva
< 0,5
< 0,5
Aproximadamente 1
Protrombina (FII)
Autosómica recesiva incompleta
< 0,5
Proacelerina (FV)
Autosómica recesiva incompleta
< 0,5
FVII
Autosómica intermedia
< 0,5
FVIII
Recesivo ligado al sexo
60-100
FIX
Recesivo ligado al sexo
10-20
FX
Autosómica recesiva incompleta
FXI
Autosómica
recesiva incompleta
FXII
Autosómica recesiva
?
FXIII
Autosómica recesiva
/recesiva incompleta
< 0,5
< 0,5
Aproximadamente 1
Factor de von Willebrand
Autosómica dominante/recesiva
10.000-30.000
Precalicreína
Autosómica dominante/recesiva
?
Quininógenos de alto
y bajo peso molecular
Autosómica recesiva
?
FV+FVIII
Autosómica recesiva
< 0,5
FII+FVII+FIX+FX
Autosómica recesiva
< 0,5
Deficiencias combinadas
de factores
Sistema de la coagulación sanguínea
El paso de fibrinógeno a fibrina viene condicionado por la
generación plasmática de una enzima serín-proteasa de gran
actividad, conocida como trombina. La trombina, que habitualmente no se encuentra en el plasma, circula de forma
inerte como protrombina. El estímulo responsable de la generación de trombina puede generarse por la activación, al
menos, de dos secuencias o vías enzimáticas, conocidas clásicamente como sistemas extrínseco e intrínseco de la coagulación sanguínea, si bien está cada vez más claro que existe
1458
Medicine. 2008;10(22):1457-64
una importante y obligada interacción fisiológica entre ambas vías de activación.
La activación de la vía extrínseca de coagulación se produce cuando el FT secretado por distintos elementos celulares, como monocitos, promielocitos, células tumorales, etc.,
entran en contacto con el contenido plasmático.
La vía intrínseca de la coagulación sanguínea se activa
cuando la sangre entra en contacto con superficies extrañas
APROXIMACIÓN CLÍNICA A LA PATOLOGÍA DEL SISTEMA HEMOSTÁTICO
por la presencia de determinadas sustancias, por ejemplo las
endotoxinas, o por otros mecanismos que son capaces de desencadenar la secuencia del sistema enzimático de coagulación al activar una serie de factores identificados como proteínas de la fase de contacto. La activación tanto del sistema
intrínseco como extrínseco, que como ya hemos indicado
mantienen entre sí numerosas relaciones, tienen como destino común la activación de un mismo sustrato, el factor X
(fig. 1). La generación de factor Xa da lugar a la activación
de la “vía final común” que tendrá como destino la formación de fibrina. Finalmente, la participación del factor XIII
facilita la estabilización de la fibrina formada. La antitrombina y el sistema de la proteína C son los dos mecanismos inhibidores más importantes con función reguladora del sistema de la coagulación sanguínea. En el próximo capítulo
haremos referencia a estas proteínas inhibidoras.
El mecanismo enzimático encargado de mantener permeable el sistema vascular “limpiando” la fibrina que se deposite en los vasos es el sistema fibrinolítico. Es mucho más
sencillo que el de la coagulación sanguínea. La activación del
sistema a través de diferentes proteínas activadoras, especialmente del factor activador del plasminógeno que se sintetiza
preferentemente en el endotelio vascular, ocasiona el paso
del cimógemo plasminógeno a su forma activa, plasmina,
ocasionando la lisis de la fibrina.
Expresión clínica de las diátesis
hemorrágicas
Semiología
En numerosas ocasiones el tipo de manifestaciones hemorrágicas depende de dónde se encuentre la alteración del sistema hemostático, bien en el compartimento celular (endotelio/subendotelio y plaquetas) o en el plasmático (factores
de la coagulación y fibrinólisis). La alteración del compartimento celular habitualmente se expresa por una tendencia
hemorrágica en piel y mucosas, mientras que las alteraciones
de los factores plasmáticos, anomalías habitualmente conocidas como coagulopatías, aparecen como hemorragias musculares o articulares. A continuación haremos referencia a los
términos que habitualmente se utilizan en la práctica clínica
para definir las manifestaciones clínicas más frecuentes.
Petequias
Corresponden a pequeñas manchas rojas, como cabezas de
alfiler, diseminadas por el cuerpo. Su presencia denota extravasación de sangre de vasos sanguíneos intactos. Las petequias se relacionan con una situación de trombopenia, ya que
el número normal de plaquetas es crucial para mantener la
integridad vascular. Cuando las petequias se hacen confluyentes la lesión es conocida como púrpura (fig. 2). Su etiología también se relaciona con la trombopenia. La intensidad
de las lesiones no guarda correlación con el número de plaquetas circulantes, aunque las lesiones más intensas aparecen
cuando las plaquetas son inferiores a 20 x 109/l. En determinadas situaciones donde hay patología de la pared vascular
Fig. 2. Cuadro purpúrico grave en las extremidades inferiores en un paciente con
intensa trombopenia. Publicada con permiso del fondo de imagen de la AEHH.
pueden surgir lesiones en la piel similares a las que aparecen
acompañando a las trombopenias, aunque en estos casos no
exista trombopenia. Esos cuadros, conocidos como púrpuras
vasculares, suelen tener una característica semiológica importante que los diferencia de los estados trombopénicos,
como es la ligera protrusión de la lesión en la piel, pudiendo
decir que buena parte de las púrpuras vasculares “se tocan”, a diferencia de las secundarias a trombopenias que solamente “se ven”.
Un ejemplo para explicar esa diferencia es la púrpura inmunoalérgica, también conocida como púrpura de SchoenleinHenoch.
Equimosis
Corresponde a una área limitada, más o menos extensa, de
sangre extravasada proveniente de un vaso como resultado
de una lesión traumática. La equimosis suele aparecer en las
anomalías vasculares y en los trastornos plaquetarios.
Hematoma
Es la expresión de una gran equimosis que infiltra el tejido
subcutáneo o músculo, produciendo una deformidad de la
región anatómica. Es normal que la piel muestre un cambio
a coloración más oscura. Cuando la hemorragia tiene lugar
en una cavidad articular da lugar a la hemartrosis (fig. 3). La
hemartrosis espontánea es siempre anormal, siendo un buen
indicador de una coagulopatía grave.
Las hemorragias en las mucosas como la epistaxis; la hemorragia nasal, gingivorragias (fig. 4); la hemorragia gingival, menorragia; la hemorragia uterina prolongada y la hemorragia gastrointestinal pueden ser expresión, además de
una lesión local, de una alteración vascular, de trombocitopenia o trombocitopatía, o de la existencia de una enfermedad de von Willebrand. La hematuria, sangre en orina, puede aparecer en múltiples situaciones no relacionadas con una
alteración del sistema hemostático, como en la litiasis renal y
el carcinoma renal o vesical, pero también aparece en coagulopatías graves como la hemofilia o en enfermos con dosis
excesiva de anticoagulantes orales. Otros tipos de hemorragia como la hemoptisis, sangre en esputo; hematemesis, sangre en el vómito; la melena, sangre digerida en heces, o la
rectorragia, sangre fresca en heces, aunque son situaciones toMedicine. 2008;10(22):1457-64
1459
ENFERMEDADES DE LA SANGRE (III)
gia); definir la existencia de una situación clínica acompañante (estudio de posible patología de base); aclarar la posible ingesta de fármacos que pueda explicar parcial o totalmente las
manifestaciones hemorrágicas que presenta el enfermo, etc.
Fig. 3. Hemartrosis en un
paciente con coagulopatía congénita. Publicada
con permiso del fondo de
imagen de la AEHH.
Fig. 4. Gingivorragia en un paciente con trombopatía. Publicada con permiso del
fondo de imagen de la AEHH.
das ellas claramente patológicas, normalmente tienen una
causa anatómica local responsable de ellas, debiéndose plantear el estudio endoscópico o radiológico oportuno.
Historia clínica
Como ya hemos indicado, una buena historia clínica constituye la herramienta más útil a la hora de definir un síndrome
hemorrágico. Hay una serie de hechos puntuales que requieren una especial atención en la anamnesis, como es intentar
aclarar si nos encontramos ante un verdadero síndrome hemorrágico o solamente es una sensación de sangrado subjetiva del paciente (observar la tendencia a la hemorragia); si el
síndrome hemorrágico es adquirido o por el contrario tiene
un componente hereditario (estudio de antecedentes personales y familiares); si la sintomatología sugiere una alteración
del compartimento celular, plasmático o mixto del sistema
hemostático (localización y caracterización de la hemorra1460
Medicine. 2008;10(22):1457-64
Factor local o defecto hemostático generalizado
Debemos tener presente que la hemorragia, o la tendencia
hemorrágica, debe considerarse como una manifestación común de un amplio número de trastornos clínicos. Siempre
hay que plantear si la hemorragia está relacionada con un
factor local, como úlcera péptica o hemorroides, o si por el
contrario nos encontramos ante un defecto hemostático generalizado. Cuando la anomalía hemostática es grave, la
aproximación diagnóstica suele ser más sencilla, al quedar de
manifiesto las complicaciones hemorrágicas. Por el contrario, si la complicación hemorrágica es leve, la identificación
de su origen puede ser compleja. La historia clínica debe intentar definir con precisión la primera cuestión planteada, si
la hemorragia está relacionada con un factor local o es expresión de una anomalía generalizada.
Estimación de gravedad del sangrado
Otra dificultad que debemos afrontar en la historia clínica es
la de ponderar adecuadamente la gravedad del cuadro hemorrágico. Algunos enfermos, al estar habituados desde hace
años a una tendencia hemorrágica, por ejemplo mujeres con
menorragia o sujetos con epistaxis frecuentes desde la infancia al padecer una enfermedad de von Willebrand, podrían
minimizar la existencia de esta complicación. Por el contrario, otros tienden a amplificar la manifestación hemorrágica,
como en ocasiones se comprueba ante pacientes que refieren
un sangrado para ellos excesivo y que debe entenderse como
normal ante situaciones traumáticas como es la extracción
dentaria o la amigdalectomía. En todos los casos es importante verificar el comportamiento del sistema hemostático
ante situaciones que suponen un trauma. A estos enfermos es
especialmente importante preguntarles por la existencia de
complicaciones hemorrágicas relacionadas con intervenciones quirúrgicas previas, circuncisión, partos, amigdalectomía, extracciones dentarias, etc. En todas las situaciones es
importante obtener una información lo más exacta posible
acerca del tiempo de duración de las hemorragias y si fue necesario algún procedimiento extraordinario adicional para
yugular la hemorragia, como acudir al Servicio de Urgencias
o haber tenido que transfundir sangre.
La evaluación correcta de la complicación hemorrágica
tras la extracción dental exige conocer el número y tipo de
piezas extraídas, la necesidad de taponamiento local o de sutura, o si fue necesario volver al dentista por el problema hemorrágico. Las extracciones dentarias pueden utilizarse
como un buen índice de la situación del sistema hemostático, ya que el área sangrante reside en una zona ósea rígida no
comprimible. La persistencia hemorrágica después de la extracción de un incisivo es mucho más significativa que la observada después de extraer un molar. La ausencia de hemorragia excesiva en diferentes extracciones dentarias sugiere la
existencia de un buen sistema hemostático. La valoración de
la complicación hemorrágica tras la amigdalectomía también
puede ser problemática, ya que esta región está muy vascula-
APROXIMACIÓN CLÍNICA A LA PATOLOGÍA DEL SISTEMA HEMOSTÁTICO
rizada. La ausencia de complicaciones hemorrágicas valorables después de la amigdalectomía también sugiere un correcto mecanismo hemostático.
TABLA 2
Interpretación de las pruebas rutinarias de coagulación
Prolongación aislada del tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPA)
Con historia personal o familiar hemorrágica
Localización y caracterización del sangrado
Como ya hemos indicado, la localización y caracterización de
las manifestaciones hemorrágicas ayudan a establecer el diagnóstico. La presencia de lesiones purpúricas es sugestiva de
una anomalía cuantitativa de las plaquetas, y en ocasiones de
lesión endotelial. En esos casos y en la enfermedad de von
Willebrand también suelen aparecer hemorragias en las mucosas, como epistaxis, gingivorragias, menorragias y hemorragias gastrointestinales. Las epistaxis pueden aparecer en
personas con un sistema hemostático normal, ya que en numerosas ocasiones son atribuibles a erosiones locales o a un
clima excesivamente frío y seco. Habitualmente, en estos casos, la hemorragia se produce solamente por uno de los dos
orificios nasales. En la evaluación de menorragias y hemorragias gastrointestinales aisladas hay que tener presente que
en la mayoría de las ocasiones son secundarias a lesiones locales. Las hemorragias subcutáneas, musculares, articulares,
retroperitoneales y hematuria son frecuentes en las coagulopatías. Si su aparición es espontánea se vinculan casi en su totalidad con coagulopatías congénitas graves, especialmente
hemofilia A o B. La aparición de inhibidores espontáneos circulantes contra el factor VIII de la coagulación pueden dar
cuadros similares. En los casos de alteración plaquetaria, una
lesión tisular ocasiona en breves momentos una complicación
hemorrágica que puede mantenerse durante horas, aunque
una vez resuelta no suele recurrir. Por el contrario, las complicaciones hemorrágicas en las coagulopatías tienden a aparecer incluso horas después del episodio traumático, pudiendo reaparecer varios días después de finalizada la hemorragia.
Edad de las primeras manifestaciones hemorrágicas
Es importante para investigar el origen congénito o adquirido de la anomalía. Los enfermos con trombopatías o coagulopatías graves de carácter congénito presentan sus primeras
manifestaciones hemorrágicas en los primeros meses después
del nacimiento, manteniéndose generalmente durante toda
la vida. Las deficiencias leves o incluso moderadas pueden
pasar desapercibidas durante la infancia, hasta que existe una
situación traumática como puede ser una intervención quirúrgica o extracciones dentarias. En esas situaciones debe
plantearse si el defecto es congénito o adquirido, para ello es
de ayuda conocer con detalle los antecedentes hemorrágicos
de los familiares del enfermo. El tipo de herencia de las distintas coagulopatías congénitas se refleja en la tabla 1. Hay
que tener presente que la existencia de antecedentes hemorrágicos en diferentes miembros de una familia es un dato de
gran valor para establecer el diagnóstico de una anomalía
congénita. Por el contrario, una historia sin antecedentes familiares de hemorragias no excluye la posibilidad de un trastorno congénito, especialmente si el número de miembros
familiares de los que se consigue información es reducido.
Enfermedades de base
En la valoración de los procesos hemorrágicos es importante
tener en cuenta la presencia de enfermedades de base o situa-
Hemofilia A
Hemofilia B
Déficit de FXI
Inhibidor adquirido anti-FVIII
Sin historia personal y familiar hemorrágica
Déficit de FXII
Déficit de precalicreína
Déficit de quininógeno
Inhibidor lúpico
Prolongación del TTPA, del tiempo de sangría y/o PFA
Enfermedad o síndrome de von Willebrand
Prolongaciones del TTPA y tiempo de protrombina (TP)
Deficiencia de uno o más de los siguientes factores: FII, FV, FX y FI
Insuficiencia hepática
Ingestión de antivitaminas K
Tratamiento fibrinolítico
Coagulación intravascular diseminada
Heparina
Prolongación aislada de tiempo de protrombina
Deficiencia de FVII
Prolongación del tiempo de trombina
Heparina
Hipofibrinogenemia/disfibrinogenemia
Coagulación intravascular diseminada
Hepatopatía
Tratamiento fibrinolítico
Pruebas rutinarias normales con historia y antecedentes hemorrágicos
Sospecha de deficiencia de FXIII
Sospecha de deficiencia de ␣2 antiplasmina
ciones clínicas específicas. Las hepatopatías, la insuficiencia
renal, el hipotiroidismo, las enfermedades del tejido conectivo, la circulación extracorpórea, los síndromes mieloproliferativos y los mielodisplásicos, entre otros, condicionan por
mecanismos diferentes y complejos una tendencia hemorrágica. La tabla 2 muestra diferentes situaciones clínicas que se
pueden acompañar de alteraciones funcionales de las plaquetas. Ante la aparición de manifestaciones hemorrágicas en enfermos sin antecedentes personales y familiares, y donde además existe una relación con alguno de los cuadros referidos,
debemos ser cautos antes de solicitar estudios analíticos innecesarios y caros.
Fármacos y tóxicos
La anamnesis debe incluir una referencia detallada del uso de
fármacos o la posible exposición a agentes tóxicos. Existe una
larga lista de medicamentos cuya administración se asocia
con trombopatía y púrpura. El ácido acetilsalicílico y otros
antiagregantes plaquetarios, la mayor parte de los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) y una larga lista de diferentes fármacos alteran por diferente mecanismo y con intensidad variable el funcionalismo plaquetario. En otras ocasiones
puede aparecer una vasculitis medicamentosa, como sucede
en determinados casos con la administración de alopurinol,
sulfamidas y altas dosis de arabinósido de citosina. La sobreMedicine. 2008;10(22):1457-64
1461
ENFERMEDADES DE LA SANGRE (III)
dosis de anticoagulantes orales ocasiona complicaciones características de una coagulopatía grave: hematuria, hematomas, hemorragias musculares o en el sistema nervioso central.
En bastantes países, desde hace muchos años, se realizan
de forma rutinaria estudios analíticos preoperatorios que
aseguren la integridad del sistema hemostático. Se acepta
que la frecuencia de anomalías de hemostasia que pasan desapercibidas en el interrogatorio y que son descubiertas por
la evaluación biológica es inferior al 0,5 %. Por el contrario,
si se puede atribuir algún inconveniente a una anamnesis rigurosa es la de que puede constituir una “prueba” excesivamente sensible para la detección de riesgo hemorrágico. Teniendo en cuenta todos estos hechos, la historia clínica es el
mejor elemento discriminatorio para predecir el riesgo hemorrágico ante una intervención quirúrgica.
Síndromes hemorrágicos congénitos
Las diátesis hemorrágicas congénitas tienen una prevalencia
baja en la población (tabla 1). Las coagulopatías reflejan, en
la mayoría de los casos, la anomalía cuantitativa o cualitativa
de una proteína implicada en el sistema hemostático. Excepcionalmente, la manifestación hemorrágica que acompaña a
las coagulopatías congénitas puede ser la expresión de un defecto múltiple de factores de coagulación (tabla 1). Las trombopatías son la expresión de una alteración del funcionalismo
plaquetario en uno de los siguientes niveles: adhesión al subendotelio, activación, secreción y/o agregación plaquetaria
o por defecto de interacción con proteínas de coagulación.
Un capítulo de la monografía aborda este aspecto.
En la década de los años ochenta se ha ido desvelando la
estructura y función de gran parte de las proteínas implicadas en el sistema hemostático, así como el papel de los receptores adhesivos plaquetarios y sus mecanismos de interacción con el subendotelio vascular. Este avance está siendo
mucho más espectacular con el conocimiento de los genes
codificadores de las diferentes proteínas, lo que está permitiendo establecer una base molecular que defina las enfermedades hereditarias que afectan al sistema hemostático, las
trombopatías y las coagulopatías congénitas por una parte, y
los estados de trombofilia hereditaria.
Coagulopatías congénitas
De todas las coagulopatías de carácter hereditario, las más
frecuentes y posiblemente mejor caracterizadas son las que
tradicionalmente se han conocido como hemofilias, A y B,
así como la enfermedad de von Willebrand. La hemofilia A
es expresión de una anomalía congénita del factor VIII de la
coagulación sanguínea. La hemofilia B corresponde a un déficit del factor IX. La enfermedad de von Willebrand manifiesta una alteración cuantitativa o cualitativa de una proteína que tiene un papel preponderante en el mecanismo de
adhesión plaquetaria al subendotelio vascular, conocida
como FvW. Las hemofilias A y B presentan un patrón hereditario correspondiente al de un trastorno recesivo ligado al
1462
Medicine. 2008;10(22):1457-64
sexo, hecho que justifica que solamente padezcan la enfermedad los varones, mientras que las mujeres son portadoras
de la deficiencia. El resto de las coagulopatías congénitas se
heredan de forma bien dominante, bien recesiva, residiendo
el error genético en un autosoma, pudiendo por tanto padecer el defecto tanto varones como mujeres.
A excepción de las deficiencias congénitas de la mayoría
de las proteínas implicadas en la fase de contacto (factor
XII, precalicreína y quininógenos de alto y bajo peso molecular) y un buen número de alteraciones del fibrinógeno
(hipo y disfibrinogenemias) que cursan sin manifestaciones
clínicas, el rasgo que define las coagulopatías congénitas es
el de la hemorragia. La primera sintomatología puede aparecer en los primeros meses de vida coincidiendo con algún
pequeño trauma, existiendo una respuesta hemorrágica,
principalmente en forma de hematoma, exagerada a la causa responsable. La localización de la hemorragia es generalmente muscular o articular, y en ocasiones en el sistema
nervioso central. Generalmente, la frecuencia e intensidad
del cuadro hemorrágico se relaciona con los niveles funcionales circulantes de la proteína deficitaria. En las hemofilias
A y B se ha realizado una clasificación según sea la actividad
plasmática de factor VIII o IX. Si los niveles de estos factores son indetectables, inferiores al 1%, se clasifica como hemofilia grave, niveles detectables inferiores al 5% definen la
forma moderada y cifras entre el 5 y el 50% corresponden
a la forma leve. En las coagulopatías congénitas, los miembros de una misma familia con el defecto plasmático suelen
tener niveles semejantes del factor de coagulación. El diagnóstico y tipificación de una coagulopatía congénita exige la
realización de diferentes pruebas de hemostasia, así como la
determinación específica de la actividad funcional de los
factores de coagulación y la caracterización de la anomalía
genética.
Trombopatías
De las trombopatías congénitas, el síndrome de BernardSoulier y la tromboastenia de Glanzmann son las más representativas por su florida sintomatología hemorrágica. El
síndrome de Bernard-Soulier es la expresión de una anomalía cuantitativa o cualitativa del mayor receptor adhesivo
plaquetario, como es el complejo glucoproteico Ib/IX/V,
mientras que la tromboastenia de Glanzmann manifiesta
una deficiencia del principal receptor implicado en el mecanismo de la agregación plaquetaria, la glucoproteína
IIb/IIIa. A diferencia de las coagulopatías congénitas, en estas trombopatías hereditarias es muy rara la existencia de
hemorragias de localización muscular o articular, y generalmente se manifiestan con episodios hemorrágicos intensos
en las mucosas como epistaxis, gingivorragias, hemorragias
del tracto gastrointestinal, menorragia e incluso hemorragia
cerebral. En muchas ocasiones la menarquía constituye el
arranque de una situación permanente de importantes complicaciones hemorrágicas. El resto de las trombopatías congénitas, aunque pueden presentar una tendencia hemorrágica, muestran una expresividad clínica moderada/leve o
incluso inexistente.
APROXIMACIÓN CLÍNICA A LA PATOLOGÍA DEL SISTEMA HEMOSTÁTICO
Diagnóstico biológico de las diátesis
hemorrágicas
La información que se obtiene en la historia clínica es la de
mayor valor para orientar el diagnóstico de una diátesis hemorrágica, debiendo intentar establecer si el defecto es localizado o generalizado, congénito o adquirido, expresión de
un trastorno del compartimento celular, plasmático o mixto,
así como intentar precisar la naturaleza y grado de la anomalía. La confirmación diagnóstica quedará definida con la
realización de las pruebas de hemostasia.
Trombopatías
El recuento plaquetario, el análisis del frotis de sangre periférica y
el tiempo de hemorragia deben ser consideradas las primeras pruebas a realizar de forma rutinaria ante la sospecha de una anomalía plaquetaria. El rango normal de plaquetas oscila entre 150400 x 109/l. Plaquetas por encima de 50 x 109/l no suelen dar
manifestaciones hemorrágicas importantes. Por debajo de
esta cifra el riesgo se incrementa, si bien es verdad que no
existe una correlación entre el número de plaquetas circulantes y las manifestaciones hemorrágicas. La detección de una
trombopenia exige repetir el recuento con otro anticoagulante, como el citrato trisódico o la heparina, y examinar el frotis de sangre periférica. De esta forma se descartará la pseudotrombocitopenia debida al ácido etilendiaminotetracético
(EDTA), anticoagulante que puede ocasionar aglutinación
plaquetaria in vitro. Esta circunstancia es responsable hasta
del 2% de las trombopenias observadas en enfermos hospitalizados. El análisis del frotis facilitará la identificación de los
agregados plaquetarios y también aquellos casos de plaquetas
que tienen un volumen aumentado, como se da invariablemente en el síndrome de Bernard-Soulier y en un número
amplio y poco caracterizado conocido como megatrombocitopenias.
El tiempo de hemorragia, también conocido como tiempo de sangría, es una técnica que exige estandarización y entrenamiento de la persona responsable de su realización.
Debe llevarse a cabo de forma escrupulosa, siguiendo los criterios estrictos de los diferentes métodos aceptados; si no es
así, no tiene ningún valor diagnóstico. En este sentido, bajo
ningún motivo deben elegirse procedimientos ya desterrados
de la práctica habitual en la realización del tiempo de hemorragia como son la punción del lóbulo de la oreja o en el pulpejo del dedo. Pese a todas las recomendaciones indicadas, el
tiempo de sangría es un método de difícil estandarización.
Suele ser normal en las distintas coagulopatías; sin embargo,
es una prueba que puede ser útil en el diagnóstico de alteraciones cualitativas plaquetarias y en la enfermedad de von
Willebrand. Durante años también se ha utilizado la prueba
del torniquete para explorar la fragilidad vascular. Esta prueba debe considerarse en desuso, pues está muy limitada por
su falta de especificidad y sensibilidad.
La caracterización de las trombopatías congénitas exige
la aplicación de un procedimiento específico de diagnóstico,
como es el estudio de la agregación plaquetaria con diferen-
tes agonistas. La ausencia de agregación plaquetaria a distintos inductores como el adenosindifosfato (ADP), adrenalina
y colágeno es el rasgo que define a la tromboastenia de
Glanzmann; mientras que el síndrome de Bernard-Soulier se
caracteriza por la falta de aglutinación a la ristocetina con niveles plasmáticos normales de FvW. En la enfermedad de
von Willebrand también existe una aglutinación anormal a
ristocetina, pero a diferencia del síndrome de Bernard-Soulier hay una alteración adicional del FvW del plasma. Hace
algunos años se ha incorporado una nueva metodología en
un intento de facilitar el diagnóstico de esos cuadros, como
es la prueba de adhesión plaquetaria a filtros específicos recubiertos de proteínas con capacidad adhesiva (PFA-100).
Sin embargo, los resultados no han ratificado las expectativas
generadas, y el PFA-100 solamente ha manifestado su mayor
utilidad en el diagnóstico de la enfermedad de von Willebrand.
Los estudios de agregación plaquetaria serán también
útiles en la caracterización de otras trombopatías, como la
enfermedad de almacenamiento plaquetario (storage pool disease [SPD]) donde la ausencia de segunda onda de agregación
plaquetaria utilizando como agonistas el ADP y la adrenalina es característica de esa situación, hecho que también se
observa en ciertas trombopatías adquiridas como son las que
se presentan en todas las personas que están en tratamiento
con ácido acetilsalicílico.
En los últimos años se han incorporado las técnicas que
identifican antígenos de superficie celular utilizando la citometría de flujo como herramientas diagnósticas rápidas, seguras y sencillas en la identificación de pacientes con anomalías de receptores plaquetarios, como es el caso de la
tromboastenia de Glanzmann y del síndrome de BernardSoulier. Adicionalmente, las técnicas de citometría pueden
identificar enfermedades de almacenamiento plaquetario
usando la mepacrina como marcador de gránulos celulares.
En estos casos, la microscopía electrónica es fundamental
para establecer el diagnóstico definitivo. En un capítulo de
esta monografía se abordan con más detalle los diferentes aspectos clínico-biológicos de las trombopatías.
Coagulopatías
Las pruebas rutinarias de coagulación están diseñadas para
detectar alguna anormalidad de uno o más factores procoagulantes que participan en las vías enzimáticas de la coagulación sanguínea. Como pruebas rutinarias se incluyen los tiempos
de tromboplastina parcial activado (TTPA), protrombina y trombina (tabla 2). Una correcta realización e interpretación de
las pruebas de coagulación exige una cuidadosa extracción
sanguínea y la mezcla inmediata de la sangre con anticoagulante citrato en su correcta proporción.
Tiempo de tromboplastina parcial activado
Se realiza añadiendo al plasma un activador de la fase de contacto que inicie la reacción de la vía intrínseca, como el caolín, en presencia de fosfolípidos y calcio. Esta prueba explorará toda la vía intrínseca y la vía final común. Su valor
normal no excluye una deficiencia de los factores VII y XIII.
Medicine. 2008;10(22):1457-64
1463
ENFERMEDADES DE LA SANGRE (III)
Tiempo de protrombina
Se realiza al añadir un extracto tisular (FT) de mamífero o
bien recombinante, enriquecido con calcio, al plasma. La
presencia de FT activará al FVII que a su vez activará al FX
siguiendo la secuencia de la vía final común de la coagulación
sanguínea. Un tiempo de protrombina anormal sugiere una
deficiencia de alguno de los siguientes factores: VII, X, V, II
o fibrinógeno. Dado que esos factores de coagulación, a excepción del factor V, tienen su síntesis preferentemente en
hígado, el tiempo de protrombina es una prueba especialmente útil y sencilla en la detección y seguimiento de cuadros de insuficiencia hepática (el factor V se afecta en la fase
final de las hepatopatías y se usa para incluir al paciente en
trasplante hepático).
Tiempo de trombina
Se realiza añadiendo al plasma directamente trombina. Su
prolongación detectará anomalías cuantitativas o cualitativas
del fibrinógeno, o la existencia de sustancias que impiden la
acción de la trombina sobre su sustrato, o bien un importante trastorno en la polimerización de la fibrina, como son los
casos de la presencia de heparina o de productos de degradación del fibrinógeno/fibrina, respectivamente.
Dosificación de los factores de coagulación
En muchas ocasiones, el dato necesario para diagnosticar un
trastorno congénito de coagulación es la dosificación de la
actividad funcional de los factores de coagulación, bien por
métodos coagulométricos o por sustratos cromogénicos.
Adicionalmente, la exclusión de anomalías moleculares en la
mayor parte de las coagulopatías congénitas y en algunas adquiridas exige investigar el contenido antigénico de la proteína circulante, bien por métodos de inmunoprecipitación o
de ELISA. La determinación del tiempo de protrombina utilizando tromboplastina de distinta procedencia es de utilidad
en la detección y caracterización de variantes moleculares del
factor IX y VII.
Dosificación del factor von Willebrand
El diagnóstico correcto de la enfermedad de von Willebrand, además de la realización de las pruebas rutinarias ya
comentadas, exigirá la dosificación de la actividad funcional
del factor VIII, el estudio de aglutinación plaquetaria con
ristocetina y la determinación antigénica y funcional del
FvW. El estudio de la adhesión plaquetaria a unos filtros determinados en la prueba PFA-100 ayuda también al diagnós-
1464
Medicine. 2008;10(22):1457-64
tico. La caracterización definitiva del subtipo de enfermedad
se realizará con la identificación de la estructura multimérica del FvW, prueba que está disponible en determinados laboratorios de referencia.
La identificación de un inhibidor circulante en plasma se
pone de manifiesto cuando el tiempo de tromboplastina parcial activado del enfermo no se corrige tras la adición de
plasma normal, tras un período de incubación a 37º C durante una o dos horas.
La detección de productos de degradación del fibrinógeno/fibrina, junto con otros parámetros ya comentados, especialmente niveles de fibrinógeno, puede ser útil en el estudio
de la coagulación intravascular diseminada o estados de hiperfibrinólisis. Por último, debemos indicar que con el notable aumento de los procedimientos diagnósticos introducidos por la biología molecular, una caracterización completa
de las coagulopatías y trombopatías congénitas puede beneficiarse de esa metodología, así como en la identificación de
familiares asintomáticos portadores de la anomalía.
Bibliografía recomendada
• Importante •• Muy importante
✔ Metaanálisis
✔ Artículo de revisión
Ensayo
clínico
controlado
✔
✔ Guía de práctica clínica
✔ Epidemiología
Greaves M, Watson HG. Approach to the diagnosis and manage✔•mentof
mild bleeding disorders. J Thromb Haemost. 2007;
5 Supl 1:167-74.
Quiroga T, Goycochea M, Panes O, Aranda E, Martínez C, Belmont S,
et al. High prevalence of bleeders of unknown cause among patients with
inherited mucocutaneous bleeding. A prospective study of 280 patients
and 299 controls. Haematologica. 2007;92:292-6.
Sramek A, Eikenboom JC, Briet E, Vandenbroucke JP, Rosendaal FR. Usefulness of patient interview in bleeding disorders. Arch
Int Med. 1995;155:1409-15.
Vicente V, Lozano ML, Rivera J, González-Conejero R, Martínez C, Corral J. Bases moleculares de las diátesis hemorrágicas congénitas y estados
de trombofilia primaria. En: González de Buitrago JM, Medina Jiménez
JM, editores. Patología molecular. McGraw-Hill/Interamericana; 2001.
193-216.
✔•
✔
Páginas web
jaapa.com/issues/j20071201/articles/bleeding1207.htm
www.hemophilia.org/NHFWeb/MainPgs/MainNHF.aspx?menuid=26&contentid=5&rptname=bleeding
www.med.unc.edu/isth/ssc/collaboration/Bleeding_Type1_VWD.pdf
www.medscape.com/viewarticle/573387
www.merck.com/mmpe/sec11/ch134/ch134b.html