1 ASPECTOS DESTACADOS DE LA INFORMACIÓN DE

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ASPECTOS DESTACADOS DE LA INFORMACIÓN DE
PRESCRIPCIÓN
Estos puntos destacados no incluyen toda la información
necesaria para usar ADCIRCA de forma segura y eficaz. Consulte
la información para la prescripción completa de ADCIRCA.
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•
•
•
ADCIRCA (tadalafil), tabletas para administración oral
Aprobación inicial en los EE. UU.: 2003
•
---------------------CAMBIOS PRINCIPALES RECIENTES-------------------Contraindicaciones, Estimuladores de la guanilato ciclasa (GC)
concomitantes (4.2)
04/2015
•
-----------------------------INDICACIONES Y USO-------------------------------ADCIRCA es un inhibidor de la fosfodiesterasa 5 (PDE5) indicado en
el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar (HAP) (Grupo 1 de
la OMS) para mejorar la capacidad de ejercicio. En los estudios que
establecieron la eficacia participaron principalmente pacientes con
síntomas de las clases funcionales II y III de la NYHA y etiologías de
HAP idiopática o hereditaria (61 %) o de HAP relacionada con
enfermedades del tejido conjuntivo (23 %). (1.1)
----------------------DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN-------------------•
40 mg una vez al día, con o sin alimentos. (2.1)
•
Se recomienda no dividir la dosis (40 mg) a lo largo del día. (2.1)
•
El uso con ritonavir requiere ajuste de la dosis. (2.3)
•
•
1
Alfabloqueantes concomitantes o alcohol: tenga en cuenta los
efectos hipotensores aditivos. (5.1)
Uso con ritonavir: Requiere ajuste de la dosis. (2.3, 5.2)
Otros inhibidores concomitantes potentes del CYP3A: Evite el
uso con ADCIRCA. (5.2)
Inductores potentes del CYP3A: evite el uso de ADCIRCA en
pacientes tratados a largo plazo con inductores potentes del
CYP3A (p. ej., la rifampicina). (5.2, 7.2)
Efectos oculares: los pacientes deben solicitar atención médica
inmediata si presentan pérdida repentina de la visión, que podría
ser un signo de neuropatía óptica isquémica anterior no arterítica
(NOIANA). (5.5)
Deterioro auditivo: es necesario advertir a los pacientes que
soliciten atención médica inmediata si notan una disminución o
pérdida repentina de la audición. (5.6)
Inhibidores de la PDE5 concomitantes: evite el uso con CIALIS u
otros inhibidores de la PDE5. (5.7)
Erección prolongada: es necesario advertir a los pacientes que
soliciten tratamiento de emergencia si tienen una erección que
dure > 4 horas. (5.8)
-------------------------------REACCIONES ADVERSAS-------------------------La reacción adversa más frecuente es el dolor de cabeza. (6.1)
Para reportar SOSPECHAS DE REACCIONES ADVERSAS, llame a
Eli Lilly and Company al 1-800-545 5979, o a la FDA al 1-800-FDA1088, o visite www.fda.gov/medwatch.
----------FORMAS DE DOSIFICACIÓN Y CONCENTRACIONES---------
----------------------USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS-----------------
Tabletas (no ranuradas): 20 mg (3)
Insuficiencia renal (2.2, 5.3, 8.6, 12.3)
•
Leve o moderada: Comience con 20 mg una vez al día. (2.2, 5.3,
8.6)
•
Severa: evite el uso de ADCIRCA. (2.2, 5.3, 8.6)
-----------------------------CONTRAINDICACIONES-----------------------------•
Nitratos orgánicos concomitantes (4.1)
•
Estimuladores de la guanilato ciclasa (GC) concomitantes (4.2)
•
Antecedentes conocidos de reacción de hipersensibilidad grave a
ADCIRCA o a CIALIS (4.3)
-----------------------ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES-------------------•
Efectos cardiovasculares: Debe considerar detenidamente si a
los pacientes con ciertas enfermedades subyacentes (p. ej.,
enfermedad cardiovascular, deterioro del control autonómico de
la presión sanguínea, estenosis aórtica) pueden afectarles de
forma adversa los efectos vasodilatadores de ADCIRCA. No se
recomienda en pacientes con enfermedad veno-oclusiva
pulmonar. (5.1)
Insuficiencia hepática (2.2, 5.4, 8.7, 12.3)
•
Leve o moderada: Considere una dosis inicial de 20 mg una vez
al día. (2.2, 5.4, 8.7)
•
Severa: evite el uso de ADCIRCA. (2.2, 5.4, 8.7)
Consulte el apartado 17, ORIENTACIÓN PARA EL PACIENTE, y el
etiquetado para los pacientes aprobado por la FDA
Revisado: 04/2015
INFORMACIÓN SOBRE PRESCRIPCIÓN COMPLETA: ÍNDICE*
1
INDICACIONES Y USO
1.1
Hipertensión arterial pulmonar
2
DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN
2.1
Hipertensión arterial pulmonar
2.2
Uso en poblaciones especiales
2.3
Uso con ritonavir
FORMAS DE DOSIFICACIÓN Y CONCENTRACIONES
3
4
5
6
7
CONTRAINDICACIONES
4.1
Nitratos orgánicos concomitantes
4.2
Estimuladores de la guanilato ciclasa (GC) concomitantes
4.3
Reacciones de hipersensibilidad
ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES
5.1
Efectos cardiovasculares
5.2
Uso con inhibidores o inductores potentes del CYP3A
5.3
Uso en la insuficiencia renal
5.4
Uso en la insuficiencia hepática
5.5
Pérdida de la visión
5.6
Deterioro auditivo
5.7
Combinación con otros inhibidores de la PDE5
5.8
Erección prolongada
5.9
Efectos hemorrágicos
REACCIONES ADVERSAS
6.1
Experiencia en los ensayos clínicos
6.2
Experiencia poscomercialización
INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
7.1
Posibilidad de interacciones farmacodinámicas con
ADCIRCA
7.2
Posibilidad de que otros fármacos afecten a ADCIRCA
8
7.3
Posibilidad de que ADCIRCA afecte a otros fármacos
USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS
8.1
Embarazo
8.3
Madres lactantes
8.4
Uso pediátrico
8.5
Uso geriátrico
8.6
Insuficiencia renal
8.7
Insuficiencia hepática
10
SOBREDOSIS
11
DESCRIPCIÓN
12
FARMACOLOGÍA CLÍNICA
12.1 Mecanismo de acción
12.2 Farmacodinámica
12.3 Farmacocinética
13
TOXICOLOGÍA PRECLÍNICA
13.1 Carcinogenia, mutagenia, deterioro de la fertilidad
13.2 Toxicología y/o farmacología animal
13.3 Estudios de toxicología reproductiva
14
ESTUDIOS CLÍNICOS
14.1 ADCIRCA para la hipertensión arterial pulmonar
14.2 Tratamiento a largo plazo de la hipertensión arterial
pulmonar
PRESENTACIÓN, ALMACENAMIENTO Y MANIPULACIÓN
16.1 Presentación
16.2 Almacenamiento
ORIENTACIÓN PARA EL PACIENTE
16
17
* No se enumeran las secciones o subsecciones que no aparecen en
la información sobre prescripción completa.
2
INFORMACIÓN SOBRE PRESCRIPCIÓN COMPLETA
1
1.1
INDICACIONES Y USO
Hipertensión arterial pulmonar
®
ADCIRCA está indicado en el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar (HAP) (Grupo 1 de la OMS) para
mejorar la capacidad de ejercicio. En los estudios que establecieron la eficacia participaron principalmente pacientes con
síntomas de las clases funcionales II y III de la NYHA y etiologías de HAP idiopática o hereditaria (61 %) o de HAP
relacionada con enfermedades del tejido conjuntivo (23 %).
2
2.1
DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN
Hipertensión arterial pulmonar
La dosis recomendada de ADCIRCA es de 40 mg (dos tabletas de 20 mg) una vez al día, tomados con o sin
alimentos. Se recomienda no dividir la dosis (40 mg) a lo largo del día.
2.2
Uso en poblaciones especiales
Insuficiencia renal
• Leve (depuración de creatinina de 51 a 80 ml/min) o moderada (depuración de creatinina de 31 a 50 ml/min): Dosis
inicial de 20 mg una vez al día. Aumente a 40 mg una vez al día en función de la capacidad de tolerancia individual.
• Severa (depuración de creatinina <30 ml/min y en hemodiálisis): evite el uso de ADCIRCA debido a la mayor
exposición al tadalafil (ABC), la limitada experiencia clínica y la incapacidad para influir en la depuración mediante
diálisis (consulte Advertencias y precauciones [5.3] y Uso en poblaciones específicas [8.6]).
Insuficiencia hepática
• Leve o moderada (Child Pugh Clase A o B): Debido a la limitada experiencia clínica en pacientes con cirrosis
hepática de leve a moderada, se debe considerar el uso de una dosis inicial de 20 mg una vez al día.
• Severa (Child Pugh Clase C): No se ha estudiado en pacientes con cirrosis hepática severa. Evite el uso de
ADCIRCA (consulte Advertencias y precauciones [5.4] y Uso en poblaciones específicas [8.7]).
Pacientes geriátricos
• No es necesario ajustar la dosis en pacientes > 65 años sin insuficiencia hepática o insuficiencia renal.
2.3
Uso con ritonavir
Administración concomitante de ADCIRCA en pacientes tratados con ritonavir
En los pacientes tratados con ritonavir durante al menos una semana, inicie ADCIRCA con 20 mg una vez al día.
Aumente a 40 mg una vez al día según la tolerabilidad individual (consulte Advertencias y precauciones [5.2],
Interacciones medicamentosas [7.2] y Farmacología clínica [12.3]).
Administración concomitante de ritonavir en pacientes tratados con ADCIRCA
Evite el uso de ADCIRCA durante el inicio del tratamiento con ritonavir. Interrumpa la administración de ADCIRCA
al menos 24 horas antes de iniciar el tratamiento con ritonavir. Al cabo de al menos una semana del inicio del tratamiento
con ritonavir, reanude la administración de ADCIRCA con 20 mg una vez al día. Aumente a 40 mg una vez al día según
la tolerabilidad individual (consulte Advertencias y precauciones [5.2], Interacciones medicamentosas [7.2] y
Farmacología clínica [12.3]).
3
FORMAS DE DOSIFICACIÓN Y CONCENTRACIONES
Tabletas de 20 mg de color naranja, con cubierta pelicular, en forma de almendra (no ranuradas) y con “4467” en
relieve.
4
4.1
CONTRAINDICACIONES
Nitratos orgánicos concomitantes
No use ADCIRCA en pacientes tratados con alguna forma de nitrato orgánico, ya sea con regularidad o de
manera intermitente. ADCIRCA potencia el efecto hipotensor de los nitratos. Según se cree, tal potenciación es
consecuencia de los efectos combinados de los nitratos y ADCIRCA en la vía del óxido nítrico/guanosina monofosfato
cíclica (consulte Farmacología clínica [12.2]).
4.2
Estimuladores de la guanilato ciclasa (GC) concomitantes
No use ADCIRCA en pacientes que usan un estimulador de la GC, como riociguat. ADCIRCA puede potenciar los
efectos hipotensores de los estimuladores de la GC.
4.3
Reacciones de hipersensibilidad
ADCIRCA está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad grave conocida al tadalafil (ADCIRCA o
CIALIS). Se han reportado reacciones de hipersensibilidad, como síndrome de Stevens-Johnson y dermatitis exfoliativa
(consulte Reacciones adversas [6.2]).
3
5
5.1
ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES
Efectos cardiovasculares
Coménteles a los pacientes lo que deben hacer si presentan dolor torácico anginoso que requiera el uso de
nitroglicerina tras la administración de ADCIRCA. Antes de administrar nitratos, deben haber pasado al menos 48 horas
de la última dosis de ADCIRCA. Si un paciente ha tomado ADCIRCA antes de las 48 horas, administre los nitratos bajo
una estricta supervisión médica y la monitorización hemodinámica adecuada. Los pacientes que presenten dolor torácico
anginoso después de tomar ADCIRCA deben solicitar atención médica inmediata.
Los inhibidores de la PDE5, incluido el tadalafil, tienen propiedades vasodilatadoras sistémicas leves que pueden
ocasionar una disminución transitoria de la presión sanguínea. Antes de recetar ADCIRCA, considere detenidamente si a
los pacientes con enfermedades cardiovasculares subyacentes pueden afectarles de forma adversa dichos efectos
vasodilatadores. Los pacientes con un severo deterioro del control autonómico de la presión sanguínea o con obstrucción
del flujo de salida ventricular izquierdo, (p. ej., estenosis aórtica o estenosis subaórtica hipertrófica idiopática) pueden ser
especialmente sensibles a la acción de los vasodilatadores, incluidos los inhibidores de la PDE5.
Los vasodilatadores pulmonares pueden empeorar significativamente el estado cardiovascular de los pacientes
con enfermedad veno-oclusiva pulmonar (PVOD). Dado que no existen datos clínicos sobre la administración de
ADCIRCA a pacientes con enfermedad veno-oclusiva, se recomienda no administrar ADCIRCA a dichos pacientes. En
caso de que aparezcan signos de edema pulmonar al administrar ADCIRCA, debe evaluarse la posibilidad de
enfermedad veno-oclusiva pulmonar asociada.
No existen datos sobre la seguridad y la eficacia en los grupos siguientes, que se excluyeron de forma específica
de los ensayos clínicos sobre la HAP:
• Pacientes con valvulopatía aórtica o mitral clínicamente significativas.
• Pacientes con pericarditis constrictiva.
• Pacientes con miocardiopatía restrictiva o congestiva.
• Pacientes con disfunción ventricular izquierda significativa.
• Pacientes con arritmias potencialmente mortales.
• Pacientes con coronariopatía sintomática.
• Pacientes con hipotensión arterial (< 90/50 mm Hg) o hipertensión arterial no controlada.
Uso con alfabloqueantes y antihipertensivos
Los inhibidores de la PDE5, incluido ADCIRCA, y los bloqueantes alfa-adrenérgicos son vasodilatadores con
efectos hipotensores. Cuando se usan vasodilatadores en combinación, cabe anticipar un efecto de adición en la presión
sanguínea. En algunos pacientes, el uso concomitante de estas dos clases de fármacos puede reducir significativamente
la presión sanguínea (consulte Interacciones medicamentosas (7.1) y Farmacología clínica [12.2]), lo cual puede dar
lugar a hipotensión sintomática (p. ej., desmayo). En la seguridad del uso combinado de inhibidores de la PDE5 y
alfabloqueantes pueden influir otras variables, como la disminución de la volemia y la utilización de otros
antihipertensivos (consulte Interacciones medicamentosas [7.1]).
Uso con alcohol
Tanto el alcohol como el tadalafil son vasodilatadores leves. Cuando los vasodilatadores leves se toman en
combinación, los efectos hipotensores aumentan (consulte Interacciones medicamentosas [7.1] y Farmacología clínica
[12.2]).
5.2
Uso con inhibidores o inductores potentes del CYP3A
Administración concomitante de ADCIRCA en pacientes tratados con ritonavir
En los pacientes tratados con ritonavir durante al menos una semana, inicie ADCIRCA con 20 mg una vez al día.
Aumente a 40 mg una vez al día según la tolerabilidad individual (consulte Dosificación y administración [2.3],
Interacciones medicamentosas [7.2] y Farmacología clínica [12.3]).
Administración concomitante de ritonavir en pacientes tratados con ADCIRCA
Evite el uso de ADCIRCA durante el inicio del tratamiento con ritonavir. Interrumpa la administración de ADCIRCA
al menos 24 horas antes de iniciar el tratamiento con ritonavir. Al cabo de al menos una semana del inicio del tratamiento
con ritonavir, reanude la administración de ADCIRCA con 20 mg una vez al día. Aumente a 40 mg una vez al día según
la tolerabilidad individual (consulte Dosificación y administración [2.3], Interacciones medicamentosas [7.2] y
Farmacología clínica [12.3]).
Otros inhibidores potentes del CYP3A
El tadalafil es metabolizado predominantemente por el citocromo CYP3A en el hígado. Evite el uso de ADCIRCA
en pacientes tratados con inhibidores potentes del CYP3A como el ketoconazol o el itraconazol (consulte Interacciones
medicamentosas [7.2] y Farmacología clínica [12.3]).
Inductores potentes del CYP3A
En pacientes que reciban tratamiento a largo plazo con inductores potentes del CYP3A, como la rifampicina, evite
el uso de ADCIRCA (consulte Interacciones medicamentosas [7.2] y Farmacología clínica [12.3]).
5.3
Uso en la insuficiencia renal
En pacientes con insuficiencia renal leve o moderada
Dosis inicial de 20 mg una vez al día. Aumente la dosis a 40 mg una vez al día según la tolerabilidad individual
(consulte Dosificación y administración [2.2] y Farmacología clínica [12.3]).
4
En pacientes con insuficiencia renal severa
Evite el uso de ADCIRCA debido a la mayor exposición al tadalafil (ABC), la limitada experiencia clínica y la
incapacidad para influir en la depuración mediante diálisis (consulte Dosificación y administración [2.2] y Farmacología
clínica [12.3]).
5.4
Uso en la insuficiencia hepática
En pacientes con cirrosis hepática leve o moderada (clases A o B de Child-Pugh)
Debido a la limitada experiencia clínica en pacientes con cirrosis hepática leve o moderada, se debe considerar el
uso de una dosis inicial de ADCIRCA de 20 mg una vez al día (consulte Dosificación y administración [2.2] y
Farmacología clínica [12.3]).
En pacientes con cirrosis hepática severa (clase C de Child-Pugh)
No se ha estudiado en pacientes con cirrosis hepática severa. Evite el uso de ADCIRCA (consulte Dosificación y
administración [2.2] y Farmacología clínica [12.3]).
5.5
Pérdida de la visión
Los médicos deben aconsejar a los pacientes que soliciten atención médica inmediata en caso de pérdida
repentina de la visión en uno o ambos ojos. Un evento de este tipo podría ser un signo de neuropatía óptica isquémica
anterior no arterítica (NOIANA), que causa disminución de la visión o incluso la pérdida permanente de la visión, que se
ha reportado en asociación temporal con el uso de todos los inhibidores de la PDE5 tras la comercialización. La mayoría
de estos pacientes, aunque no todos, presentaban factores de riesgo subyacentes de tipo anatómico o vascular para la
neuropatía óptica isquémica anterior no arterítica (NOIANA), que incluían, entre otros: relación excavación-papila baja
(“papila en riesgo”), edad superior a los 50 años, diabetes, hipertensión arterial, coronariopatía, hiperlipidemia y
tabaquismo. En función de la literatura publicada, la incidencia anual de NOIANA es 2,5-11,8 casos por 100.000 en
hombres de edad ≥50 en la población general. En un estudio observacional, se evaluó si el uso episódico reciente de
inhibidores de la PDE5, como clase, habitual en el tratamiento de la disfunción eréctil, estuvo asociado con el inicio
repentino de NOIANA. Los resultados sugirieron un incremento de aproximadamente el doble en el riesgo de NOIANA en
el plazo de 1 a 4 días del uso del inhibidor de la PDE5.
No es posible determinar si estos eventos están relacionados de forma directa con el uso de los inhibidores de la
PDE5 o con otros factores. Los médicos deben también comentarles a los pacientes el mayor riesgo de NOIANA en las
personas que ya hayan presentado dicho trastorno en un ojo, mencionando que a esas personas puede afectarles de
forma adversa el uso de vasodilatadores como los inhibidores de la PDE5.
En los ensayos clínicos no se incluyó a pacientes con antecedentes conocidos de trastornos retinianos
degenerativos hereditarios, incluida la retinitis pigmentaria, por lo que no se recomienda su administración en estos
pacientes.
5.6
Deterioro auditivo
Los médicos deben aconsejar a los pacientes que soliciten atención médica inmediata en caso de disminución o
pérdida repentina de la audición. Dichos eventos, que pueden ir acompañados de tinitus y mareos, se han reportado en
asociación temporal con la administración de inhibidores de la PDE5, incluido ADCIRCA. No es posible determinar si
estos eventos están relacionados de forma directa con el uso de los inhibidores de la PDE5 o con otros factores (consulte
Reacciones adversas [6.2]).
5.7
Combinación con otros inhibidores de la PDE5
El tadalafil se comercializa también como CIALIS. No se ha estudiado la seguridad y la eficacia de tomar
ADCIRCA junto con CIALIS u otros inhibidores de la PDE5. Informe a los pacientes tratados con ADCIRCA que no deben
tomar CIALIS ni otros inhibidores de la PDE5.
5.8
Erección prolongada
Se han producido reportes poco frecuentes de erecciones prolongadas de más de 4 horas y priapismo
(erecciones dolorosas de más de 6 horas de duración) para esta clase de compuestos. El priapismo, si no se trata con
prontitud, puede provocar lesiones irreversibles en el tejido eréctil. Los pacientes que presenten una erección que dure
más de 4 horas, sea o no dolorosa, deben solicitar atención médica de emergencias.
ADCIRCA debe usarse con precaución en los pacientes con afecciones que puedan originar predisposición al
priapismo (como la anemia de células falciformes, el mieloma múltiple o la leucemia) o en los pacientes con deformación
anatómica del pene (como angulación, fibrosis cavernosa o la enfermedad de Peyronie).
Efectos hemorrágicos
5.9
La PDE5 se encuentra en las plaquetas. Administrado en combinación con aspirina, el tadalafil en dosis de 20 mg
no prolongó el tiempo de sangrado en comparación con la aspirina sola. No se ha administrado ADCIRCA a pacientes
con trastornos hemorrágicos ni úlcera péptica activa significativa. Aunque no se ha constatado que ADCIRCA aumente
los tiempos de sangrado en sujetos sanos, para su administración a pacientes con trastornos hemorrágicos o úlcera
péptica activa significativa deben evaluarse detenidamente los riesgos y los beneficios.
6
REACCIONES ADVERSAS
Las siguientes reacciones adversas graves se abordan en otra parte del etiquetado:
• Hipotensión arterial (consulte Advertencias y precauciones [5.1])
5
•
Pérdida de la visión (consulte Advertencias y precauciones [5.5] e Información de asesoramiento para el
paciente [17])
• Pérdida de la audición (consulte Advertencias y precauciones [5.6])
• Priapismo (consulte Advertencias y precauciones [5.8])
6.1
Experiencia en los ensayos clínicos
Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo teniendo en cuenta las condiciones muy variables, los índices
de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un fármaco no se pueden comparar directamente con los
índices de los ensayos clínicos de otro fármaco y no pueden reflejar los índices observados en la práctica.
Se administró tadalafil a 398 pacientes con HAP durante ensayos clínicos llevados a cabo en todo el mundo. En
los ensayos con ADCIRCA se trató a 311 y 251 sujetos en total durante un mínimo de 182 y 360 días, respectivamente.
Los índices globales de abandono del tratamiento debido a un evento adverso (EA) en el ensayo controlado con placebo
fueron de 9 % para ADCIRCA 40 mg y de 15 % para el placebo. Los índices de abandono del tratamiento a causa de EA
distintos de los relacionados con el empeoramiento de la HAP en pacientes tratados con ADCIRCA 40 mg fueron de 4 %,
comparado con 5 % de los pacientes tratados con placebo.
En el ensayo controlado con placebo, los EA más frecuentes fueron, en general, transitorios y de intensidad leve o
moderada. La Tabla 1 presenta los eventos adversos surgidos con el tratamiento reportados por ≥9 % de los pacientes
del grupo que recibió ADCIRCA 40 mg y que ocurrieron con más frecuencia que con el placebo.
TABLA 1: Eventos adversos surgidos con el tratamiento reportados por ≥9 % de los pacientes que recibieron
ADCIRCA y 2 % más frecuentes que con el placebo
EVENTO
Dolor de cabeza
Mialgia
Nasofaringitis
Rubor
Infección de las vías respiratorias (superiores
e inferiores)
Dolor en las extremidades
Náuseas
Dolor de espalda
Dispepsia
Congestión nasal (incluida la congestión
sinusal)
6.2
Placebo (%)
(N = 82)
ADCIRCA 20 mg (%)
(N = 82)
ADCIRCA 40 mg (%)
(N = 79)
15
4
7
2
32
9
2
6
42
14
13
13
6
7
13
2
6
6
2
5
10
12
13
11
11
10
10
1
0
9
Experiencia poscomercialización
Tras la autorización del tadalafil se han identificado las reacciones adversas que figuran a continuación. Se
decidió incluir estos eventos debido a su gravedad, la frecuencia de los reportes, la ausencia de una causa alternativa
clara o por una combinación de estos factores. Debido a que una población de tamaño indeterminado informa estas
reacciones, no siempre resulta posible calcular con certeza su frecuencia ni establecer una relación causal con la
exposición al fármaco. La lista no incluye los EA reportados en los ensayos clínicos que se enumeran en otro lugar de
este apartado.
Cardiovasculares y cerebrovasculares: tras la comercialización se han reportado eventos cardiovasculares graves
en asociación temporal con el uso de tadalafil, como infarto de miocardio, muerte repentina de causa cardíaca, derrame
cerebral, dolor torácico, palpitaciones y taquicardia. La mayoría de estos pacientes, aunque no todos, tenían factores de
riesgo cardiovascular preexistentes. En los reportes de muchos de estos eventos se indicaba que ocurrieron durante la
actividad sexual o poco después de ella, y algunos se produjeron poco después del uso de tadalafil sin actividad sexual.
Otros ocurrieron horas a días después del uso de tadalafil y de la actividad sexual, según los reportes. No es posible
determinar si estos eventos están directamente relacionados con el tadalafil, con la actividad sexual, con la enfermedad
cardiovascular subyacente del paciente o con una combinación de estos o de otros factores (consulte Advertencias y
precauciones [5.1]).
Del cuerpo en general: reacciones de hipersensibilidad como urticaria, síndrome de Stevens-Johnson y dermatitis
exfoliativa.
Nerviosos: migraña, convulsiones y recaída de las convulsiones y amnesia global transitoria
Oftalmológicos: defectos en el campo visual, oclusión venosa de la retina y oclusión arterial de la retina.
Otológicos: tras la comercialización se han reportado casos de disminución o pérdida repentinas de la audición en
asociación temporal con el uso de inhibidores de la PDE5, incluido el tadalafil. En algunos de los casos, se reportaron
condiciones médicas y otros factores que también pueden haber desempeñado algún papel en los eventos adversos
otológicos. La información médica de seguimiento fue limitada en muchos de los casos. No es posible determinar si estos
eventos reportados están directamente relacionados con el uso de tadalafil, con los factores de riesgo para la pérdida de
6
audición del paciente subyacentes, con una combinación de estos o de otros factores (consulte Advertencias y
precauciones [5.6] y Orientación para el paciente [17]).
Urogenitales: priapismo (consulte Advertencias y precauciones [5.8]).
7
INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
7.1
Posibilidad de interacciones farmacodinámicas con ADCIRCA
Nitratos
No use ADCIRCA en pacientes tratados con alguna forma de nitrato orgánico (consulte Contraindicaciones [4.1]).
En estudios de farmacología clínica, ADCIRCA potenció el efecto hipotensor de los nitratos (consulte Farmacología
clínica [12.2]). En un paciente que haya tomado ADCIRCA, si en una situación potencialmente mortal se considera
indispensable desde el punto de vista médico la administración de nitratos, deben haber pasado al menos 48 horas de la
última dosis de ADCIRCA antes de plantear la administración de nitratos. En tales circunstancias, los nitratos deben
administrarse solamente bajo una estricta supervisión médica y la monitorización hemodinámica adecuada.
Alfabloqueantes
Los inhibidores de la PDE5, incluido ADCIRCA, y los bloqueantes alfa-adrenérgicos son vasodilatadores con
efectos hipotensores. Cuando se usan vasodilatadores en combinación, cabe anticipar un efecto de adición en la presión
sanguínea. Se han llevado a cabo estudios de farmacología clínica con la administración concomitante de tadalafil y
doxazosina, alfuzosina o tamsulosina (consulte Advertencias y precauciones [5.1] y Farmacología clínica [12.2]).
Antihipertensivos
Los inhibidores de la PDE5, incluido ADCIRCA, son vasodilatadores sistémicos leves. Se llevaron a cabo estudios
de farmacología clínica para evaluar el efecto del tadalafil sobre la potenciación de los efectos hipotensores de
determinados antihipertensivos (amlodipino, bloqueantes de los receptores de la angiotensina II, bendroflumetiazida,
enalapril y metoprolol). Se observaron pequeñas reducciones de la presión sanguínea tras la administración
concomitante de tadalafil con estos agentes en comparación con el placebo (consulte Advertencias y precauciones [5.1] y
Farmacología clínica [12.2]).
El alcohol
Tanto el alcohol como el tadalafil, un inhibidor de la PDE5, son vasodilatadores leves. Cuando los vasodilatadores
leves se toman en combinación, pueden aumentar los efectos hipotensores de cada uno de los compuestos. El consumo
de una cantidad importante de alcohol (p. ej., 5 unidades o más) en combinación con ADCIRCA puede aumentar las
posibilidades de que aparezcan signos y síntomas ortostáticos, como aumento de la frecuencia cardíaca, disminución de
la presión sanguínea en bipedestación, mareos y dolor de cabeza. El tadalafil (10 mg o 20 mg) no afectó a las
concentraciones plasmáticas de alcohol, y el alcohol no afectó a las concentraciones plasmáticas de tadalafil. [Consulte
Advertencias y Precauciones (5.1) y Farmacología Clínica (12.2)].
7.2
Posibilidad de que otros fármacos afecten a ADCIRCA
Ritonavir
El ritonavir inhibe inicialmente a la enzima implicada en el metabolismo de tadalafil, llamada CYP3A, para
posteriormente inducirla. En la fase de equilibrio estacionario del ritonavir (que dura aproximadamente una semana) la
exposición al tadalafil es parecida a la existente en ausencia de ritonavir (consulte Dosificación y administración [2.3],
Advertencias y precauciones [5.2] y Farmacología clínica [12.3]).
Otros inhibidores potentes del CYP3A
El tadalafil es metabolizado predominantemente por el citocromo CYP3A en el hígado. Evite el uso de ADCIRCA
en pacientes tratados con inhibidores potentes del CYP3A, como el ketoconazol o el itraconazol (consulte Advertencias y
precauciones [5.2] y Farmacología clínica [12.3]).
Inductores potentes del CYP3A
Evite el uso de ADCIRCA en pacientes en tratamiento a largo plazo con inductores potentes del CYP3A, como la
rifampicina (consulte Advertencias y precauciones [5.2] y Farmacología clínica [12.3]).
7.3
Posibilidad de que ADCIRCA afecte a otros fármacos
Sustratos del citocromo P450
No es de esperar que el tadalafil provoque una inhibición o inducción clínicamente significativas de la depuración
de fármacos metabolizados por isoformas del citocromo (CYP) P450 (p. ej., teofilina, warfarina, midazolam, lovastatina,
bosentán) (consulte Farmacología clínica [12.3]).
Aspirina
El tadalafil (10 mg y 20 mg una vez al día) no potencia el aumento del tiempo de sangrado provocado por la
aspirina (consulte Farmacología clínica [12.3]).
Glicoproteínas P (p. ej., la digoxina)
La administración concomitante de tadalafil (40 mg una vez al día) durante 10 días no alteró de forma significativa
la farmacocinética de la digoxina en sujetos sanos (consulte Farmacología clínica [12.3]).
7
8
USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS
8.1
Embarazo
Categoría B en el embarazo
En estudios de reproducción animal con ratas y ratones no se evidenció daño fetal. Sin embargo, no existen
estudios adecuados y bien controlados del tadalafil en mujeres embarazadas. Debido a que los estudios de reproducción
animal no siempre son capaces de predecir la respuesta en los seres humanos, el tadalafil únicamente debe usarse
durante el embarazo si es claramente necesario.
Efectos no teratógenos
En los estudios de reproducción animal no se evidenciaron teratogenicidad, embriotoxicidad ni fetotoxicidad
cuando se administró tadalafil a ratas o ratones hembra preñados con exposiciones a tadalafil no ligado de hasta 7 veces
la dosis máxima recomendada (DMR) en los seres humanos, que es de 40 mg/día durante la organogénesis. En uno de
los dos estudios de desarrollo peri y postnatal en ratas, la sobrevida postnatal de las crías disminuyó tras la exposición
materna a concentraciones de tadalafil no unido superiores a 5 veces la DMR en los seres humanos según el ABC. Se
produjeron signos de toxicidad materna con dosis de más de 8 veces la DMR en los seres humanos según el ABC. En
las crías que sobrevivieron, el desarrollo y el desempeño reproductivo fueron normales (consulte Toxicología preclínica
[13.3]).
8.3
Madres lactantes
No se sabe si el tadalafil se excreta en la leche humana. Aunque el tadalafil o alguno de sus metabolitos se
excretaron en la leche de rata, es posible que los niveles del fármaco en la leche materna animal no sean capaces de
predecir con exactitud los niveles del fármaco en la leche materna de los seres humanos. Debido a que muchos
fármacos se excretan en la leche materna, se deben tomar precauciones al administrar ADCIRCA a una mujer lactante.
8.4
Uso pediátrico
No se ha establecido la seguridad ni la eficacia de ADCIRCA en pacientes pediátricos.
8.5
Uso geriátrico
Del total de los sujetos que participaron en el estudio clínico sobre el tadalafil en la HAP, 28 % eran mayores de
65 años y 8 % eran mayores de 75. No se observaron diferencias generales en cuanto a la seguridad en los sujetos de
más de 65 años en comparación con los sujetos más jóvenes y con los de más de 75 años. Aunque no es necesario un
ajuste de dosis solo según la edad, debe considerarse una sensibilidad más elevada a los fármacos en algunos
individuos de más edad. (Consulte Dosificación y administración [2.2] y Farmacología clínica [12.3]).
8.6
Insuficiencia renal
En los pacientes con insuficiencia renal leve o moderada, inicie la administración de ADCIRCA con 20 mg una vez
al día. Aumente la dosis a 40 mg una vez al día según la tolerabilidad individual (consulte Dosificación y administración
[2.2], Advertencias y precauciones [5.3] y Farmacología clínica [12.3]).
En los pacientes con insuficiencia renal severa, evite el uso de ADCIRCA dada la mayor exposición al tadalafil
(ABC), la limitada experiencia clínica y la ausencia de capacidad para influir en la depuración mediante diálisis (consulte
Advertencias y precauciones [5.3] y Farmacología clínica [12.3]).
8.7
Insuficiencia hepática
Debido a la limitada experiencia clínica en pacientes con cirrosis hepática leve o moderada (clases A o B de
Child-Pugh), se debe considerar el uso de una dosis inicial de ADCIRCA de 20 mg una vez al día. No se ha estudiado a
pacientes con cirrosis hepática severa (clase C de Child-Pugh); por tanto, evite el uso de ADCIRCA en tales pacientes
(consulte Dosificación y administración [2.2], Advertencias y precauciones [5.4] y Farmacología clínica [12.3]).
SOBREDOSIS
Se han administrado dosis únicas de hasta 500 mg a varones sanos y dosis múltiples diarias de hasta 100 mg a
varones con disfunción eréctil (DE). Las reacciones adversas fueron similares a las observadas con dosis más bajas. No
se han estudiado dosis superiores a 40 mg una vez al día en pacientes con HAP. En caso de sobredosis deben
adoptarse las medidas de apoyo estándar que sean necesarias. La contribución de la hemodiálisis a la eliminación del
tadalafil es insignificante.
10
DESCRIPCIÓN
ADCIRCA (tadalafil), un tratamiento por vía oral para la hipertensión arterial pulmonar, es un inhibidor selectivo de
la fosfodiesterasa de tipo 5 (PDE5) específica de la guanosina monofosfato cíclica (cGMP). La fórmula empírica del
tadalafil es C 22 H 19 N 3 O 4 y tiene un peso molecular de 389,41. La fórmula estructural es:
11
8
O
H
CH3
N
H
N
N
H
O
O
O
La designación química es pirazino[1’,2’:1,6]pirido[3,4–b]indol-1,4-diona, 6-(1,3-benzodioxol-5-il)2,3,6,7,12,12ahexahidro-2-metil-, (6R,12aR)-. Es un sólido cristalino prácticamente insoluble en agua y muy ligeramente soluble en
etanol.
ADCIRCA se presenta en tabletas de color naranja, con cubierta pelicular y en forma de almendra para su
administración por vía oral. Cada tableta contiene 20 mg de tadalafil y los siguientes componentes inactivos:
croscarmelosa sódica, hidroxipropilcelulosa, hipromelosa, óxido de hierro, lactosa monohidrato, estearato de magnesio,
celulosa microcristalina, lauril sulfato sódico, talco, dióxido de titanio y triacetina.
12
12.1
FARMACOLOGÍA CLÍNICA
Mecanismo de acción
El tadalafil es un inhibidor de la fosfodiesterasa de tipo 5 (PDE5), la enzima responsable de la degradación de la
guanosina monofosfato cíclica (cGMP). La hipertensión arterial pulmonar se asocia con un déficit de la liberación de
óxido nítrico por parte del endotelio vascular, y la consiguiente reducción de las concentraciones de guanosina
monofosfato cíclica en el músculo liso de los vasos pulmonares. La PDE5 es la fosfodiesterasa predominante en la
vasculatura pulmonar. La inhibición de la PDE5 por el tadalafil hace que aumenten las concentraciones de guanosina
monofosfato cíclica, lo cual produce una relajación de las células del músculo liso de los vasos pulmonares y la
vasodilatación del lecho vascular pulmonar.
En estudios in vitro se ha demostrado que el tadalafil es un inhibidor selectivo de la PDE5. La PDE5 se encuentra
en el músculo liso de la vasculatura pulmonar, el músculo liso visceral, el cuerpo cavernoso, el músculo esquelético, las
plaquetas, el riñón, el pulmón, el cerebelo y el páncreas.
Los estudios in vitro han demostrado que el efecto del tadalafil es más potente sobre la PDE5 que sobre otras
fosfodiesterasas. En dichos estudios, se ha constatado que el efecto del tadalafil es >10.000 veces más potente sobre la
PDE5 que sobre las enzimas PDE1, PDE2, PDE4 y PDE7, que se encuentran en el corazón, el cerebro, los vasos
sanguíneos, el hígado, los leucocitos, el músculo esquelético y otros órganos. El efecto del tadalafil es >10.000 veces
más potente sobre la PDE5 que sobre la PDE3, una enzima que se encuentra en el corazón y en los vasos sanguíneos.
Además, el efecto del tadalafil es 700 veces más potente para la PDE5 que para la PDE6, que se encuentra en la retina y
es la responsable de la fototransducción. El efecto del tadalafil es >9.000 veces más potente sobre la PDE5 que sobre la
PDE8, la PDE9 y la PDE10. El efecto del tadalafil es 14 veces más potente sobre la PDE5 que sobre la PDE11A1 y 40
veces más potente sobre la PDE5 que sobre la PDE11A4, dos de las cuatro formas conocidas de la PDE11. La PDE11
es una enzima que se encuentra en la próstata, los testículos, el músculo esquelético y otros tejidos humanos. In vitro, el
tadalafil inhibe la PDE11A1 recombinante humana y, en menor medida, las actividades de la PDE11A4 para
concentraciones del intervalo terapéutico. No se han definido la función fisiológica ni las consecuencias clínicas de inhibir
la PDE11 en los seres humanos.
12.2 Farmacodinámica
Efectos en la presión sanguínea cuando se administra con nitratos
En estudios de farmacología clínica se demostró que el tadalafil en dosis de entre 5 y 20 mg potencia el efecto
hipotensor de los nitratos. No use ADCIRCA en pacientes tratados con alguna forma de nitratos (consulte
Contraindicaciones [4.1]).
En un estudio doble ciego, controlado con placebo y con grupos cruzados en el que participaron 150 varones con
una edad mínima de 40 años (incluidos sujetos con diabetes mellitus y/o hipertensión arterial controlada) se evaluó la
interacción entre la nitroglicerina y el tadalafil. Los sujetos recibieron dosis diarias de tadalafil de 20 mg o un placebo de
aspecto idénticopeso durante 7 días, y posteriormente se les administró una dosis única de 0,4 mg de nitroglicerina
sublingual en puntos temporales preespecificados después de la última dosis de tadalafil (2, 4, 8, 24, 48, 72 y 96 horas
después del tadalafil). Se observó una interacción significativa entre el tadalafil y la nitroglicerina en todos los puntos
temporales hasta las 24 horas, inclusive. A las 48 horas, a tenor de la mayoría de las determinaciones hemodinámicas,
no se observó interacción entre el tadalafil y la nitroglicerina, si bien en ese punto temporal el número de sujetos que
presentaron un efecto hipotensor más intenso fue mayor entre los que recibieron el tadalafil que en los que recibieron el
placebo. Transcurridas 48 horas la interacción ya no era detectable. (Consulte Contraindicaciones [4.1] y Advertencias y
precauciones [5.1]).
9
Efectos en la presión sanguínea
Con la administración de 20 mg de tadalafil a varones sanos no se observaron diferencias significativas, en
comparación con el placebo, en la presión sanguínea sistólica y diastólica en decúbito supino (diferencia en la
disminución media máxima: de 1,6/0,8 mm Hg, respectivamente) y en la sistólica y diastólica en bipedestación (diferencia
en la disminución media máxima de 0,2/4,6 mm Hg, respectivamente). No hubo tampoco ningún efecto significativo sobre
la frecuencia cardíaca.
Efectos en la presión sanguínea cuando se administra con antihipertensivos
Amlodipino: se evalúo en un estudio la interacción entre el amlodipino (5 mg diarios) y el tadalafil (10 mg). El
tadalafil no tuvo efectos sobre los niveles sanguíneos de amlodipino ni el amlodipino tuvo efectos sobre los niveles
sanguíneos de tadalafil. La reducción media de la presión sanguínea sistólica/diastólica en decúbito supino causada por
el tadalafil 10 mg en sujetos que tomaban amlodipino fue de 3/2 mm Hg, en comparación con el placebo. En un estudio
similar con tadalafil en dosis de 20 mg, no hubo diferencias clínicamente significativas entre el tadalafil y el placebo en
sujetos tratados con amlodipino.
Bloqueantes de los receptores de la angiotensina II (con y sin otros antihipertensivos): en un estudio se evaluó la
interacción entre los bloqueantes de los receptores de la angiotensina II y el tadalafil en dosis de 20 mg. Los sujetos del
estudio estaban tomando cualquiera de los bloqueantes de los receptores de la angiotensina II comercializados, bien
solo, bien como componente de un producto combinado, o bien como parte de una politerapia antihipertensiva. Después
de la administración, las mediciones ambulatorias de la presión sanguínea pusieron de manifiesto diferencias entre el
tadalafil y el placebo de 8/4 mm Hg en la presión sanguínea sistólica/diastólica.
Bendroflumetiazida: en un estudio se evaluó la interacción entre la bendroflumetiazida (2,5 mg diarios) y el
tadalafil en dosis de 10 mg. Tras la administración, la reducción media de la presión sanguínea sistólica/diastólica en
decúbito supino causada por el tadalafil en dosis de 10 mg a sujetos tratados con bendroflumetiazida fue de 6/4 mm Hg,
en comparación con el placebo.
Enalapril: en un estudio se evaluó la interacción entre el enalapril (10 a 20 mg diarios) y el tadalafil en dosis de
10 mg. Tras la administración, la reducción media de la presión sanguínea sistólica/diastólica en decúbito supino
causada por el tadalafil en dosis de 10 mg a sujetos tratados con enalapril fue de 4/1 mm Hg, en comparación con el
placebo.
Metoprolol: en un estudio se evaluó la interacción entre el metoprolol de liberación sostenida (25 a 200 mg diarios)
y el tadalafil en dosis de 10 mg. Tras la administración, la reducción media de la presión sanguínea sistólica/diastólica en
decúbito supino causada por el tadalafil en dosis de 10 mg a sujetos tratados con metoprolol fue de 5/3 mm Hg, en
comparación con el placebo.
Efectos en la presión sanguínea cuando se administra con alcohol
El alcohol y los inhibidores de la PDE5, incluido el tadalafil, son vasodilatadores sistémicos leves. La interacción
del tadalafil con el alcohol se evaluó en tres estudios de farmacología clínica. En dos de ellos se administró alcohol en
dosis de 0,7 g/kg, que equivalen aproximadamente a 6 onzas de vodka de 80 grados en un varón de 80 kg de peso, en
tanto que el tadalafil se administró en dosis de 10 mg en uno de los estudios y de 20 mg en el otro. Todos los pacientes
tomaron la totalidad de la dosis de alcohol en el plazo de 10 minutos en ambos estudios. En uno de ellos se confirmaron
concentraciones de alcohol en sangre de 0,08 %. En los dos estudios, el número de pacientes con disminuciones
clínicamente significativas de la presión sanguínea al recibir la combinación de tadalafil y alcohol fue mayor que con el
alcohol solo. Algunos de los sujetos reportaron mareos posturales y se observaron casos de hipotensión ortostática.
Cuando se administraron 20 mg de tadalafil con una dosis menor de alcohol (0,6 g/kg, que equivalen aproximadamente a
4 onzas de vodka de 80 grados administradas en menos de 10 minutos), no se observó hipotensión ortostática, la
frecuencia de mareos fue similar a la del alcohol solo, y no hubo potenciación de los efectos hipotensores del alcohol.
El tadalafil no afectó a las concentraciones plasmáticas de alcohol, y el alcohol no afectó a las concentraciones
plasmáticas de tadalafil.
Efectos en la presión sanguínea cuando se administra con alfabloqueantes
Los alfabloqueantes y los inhibidores de la PDE5, incluido el tadalafil, son vasodilatadores sistémicos. En sujetos
tratados concomitantemente con tadalafil (20 mg en dosis única) y doxazosina (8 mg diarios), un bloqueante de los
receptores adrenérgicos alfa 1, se observó un aumento del efecto hipotensor de la doxazosina. Dicho efecto seguía
presente a las 12 horas de la administración, y generalmente había desaparecido al cabo de 24 horas. El número de
sujetos que presentaron disminuciones de la presión sanguínea potencialmente significativas desde el punto de vista
clínico en bipedestación fue mayor entre quienes recibieron la combinación.
Se efectuó un estudio adicional con tadalafil (20 mg en dosis única) y doxazosina (4 y 8 mg diarios) con
monitorización ambulatoria de la presión sanguínea. El aumento no parecía estar relacionado con los puntos temporales
de la administración, y resultó en un número mayor de valores atípicos con la combinación que en el estudio previo. En
ambos estudios se reportaron síntomas asociados con los cambios en la presión sanguínea.
En otro estudio con doxazosina (hasta 4 mg diarios) administrada concomitantemente con tadalafil (5 mg diarios)
hubo también un aumento de la respuesta. En este estudio de farmacología clínica se observaron síntomas asociados
con la disminución de la presión sanguínea, incluido el síncope.
Un estudio de interacciones con tadalafil (20 mg en dosis única) y alfuzosina, otro bloqueante de los receptores
adrenérgicos alfa 1, no se constató un efecto clínicamente significativo sobre la presión sanguínea.
10
En dos estudios de farmacología clínica llevados a cabo en voluntarios sanos, no hubo efectos clínicamente
significativos con el tadalafil (5 mg diarios, y 10 mg y 20 mg en dosis únicas) sobre los cambios en la presión sanguínea
provocados por la tamsulosina, un bloqueante selectivo de los receptores adrenérgicos alfa 1.
Efectos en la electrofisiología cardíaca
En un estudio aleatorizado, doble ciego, con grupos cruzados y controlado con placebo y fármaco activo (ibutilida
intravenosa) en el que participaron 90 varones sanos de entre 18 y 53 años de edad, se evaluó el efecto de una dosis
única de 100 mg de tadalafil (2.5 veces la dosis recomendada) sobre el intervalo QT en el momento de la concentración
máxima de tadalafil. La variación media en el intervalo QT c (corrección del QT según Fridericia) para el tadalafil, en
comparación con el placebo, fue de 3,5 milisegundos (IC del 90 % bilateral = 1,9, 5,1). La variación media en el intervalo
QT c (corrección del QT individual) para el tadalafil, en comparación con el placebo, fue de 2.8 milisegundos (IC del 90 %
bilateral = 1,2, 4,4). En este estudio, el aumento medio de la frecuencia cardíaca asociado con una dosis de 100 mg de
tadalafil, en comparación con el placebo, fue de 3,1 latidos por minuto.
Efectos en la prueba de esfuerzo
En un único estudio de farmacología clínica se investigaron los efectos del tadalafil sobre la función cardíaca, la
hemodinámica y la tolerancia al ejercicio. Para este ensayo, con grupos cruzados y ciego, se reclutaron 23 sujetos con
coronariopatía estable y evidencias de isquemia cardíaca inducida por el ejercicio. El criterio principal de valoración fue el
tiempo hasta la aparición de isquemia cardíaca. La diferencia media en el tiempo total de ejercicio fue de 3 segundos
(tadalafil 10 mg menos placebo), tiempo que no suponía una diferencia clínicamente significativa. Un análisis estadístico
adicional demostró que el tadalafil era similar al placebo con respecto al tiempo hasta la isquemia. Cabe destacar en este
estudio que, en algunos sujetos que recibieron tadalafil seguido de nitroglicerina sublingual en el periodo posejercicio, se
observaron reducciones clínicamente significativas de la presión sanguínea, lo cual es coherente con el aumento de los
efectos hipotensores de los nitratos causado por el tadalafil.
Efectos en la visión
Se ha demostrado que los inhibidores de la PDE en dosis única por vía oral provocan un deterioro transitorio y
relacionado con la dosis en la discriminación de los colores (azul/verde) según la prueba de 100 matices de FarnsworthMunsell, con efectos máximos cercanos al momento de niveles máximos en plasma. Este hallazgo es coherente con la
inhibición de la PDE6, que está implicada en la fototransducción retiniana. En un estudio para evaluar los efectos de
40 mg de tadalafil en dosis única sobre la visión (N = 59), no se observaron efectos en la agudeza visual, la presión
intraocular ni la pupilometría. Los reportes de cambios en la visión de los colores fueron poco frecuentes en todos los
estudios clínicos realizados con tadalafil (<0,1 % de los pacientes).
Efectos en las características de los espermatozoides
Se han realizado tres estudios en varones para evaluar el posible efecto del tadalafil, en dosis de 10 mg diarios
(un estudio de 6 meses) y de 20 mg diarios (un estudio de 6 meses y otro de 9 meses), sobre las características de los
espermatozoides. En ninguno de los tres estudios se constataron efectos adversos para la morfología ni la motilidad de
los espermatozoides. En el estudio efectuado con 10 mg de tadalafil durante 6 meses y el estudio con 20 mg de tadalafil
durante 9 meses, los resultados pusieron de manifiesto una disminución de las concentraciones medias de
espermatozoides en comparación con el placebo, si bien las diferencias no eran clínicamente significativas. Este efecto
no se observó en el estudio en el que se administraron 20 mg de tadalafil durante 6 meses. No hubo tampoco efecto
adverso en cuanto a las concentraciones medias de las hormonas reproductivas testosterona, hormona luteinizante y
hormona folículo-estimulante con 10 ni con 20 mg de tadalafil en comparación con el placebo.
Relación dosis-respuesta
No se observaron relaciones dosis-respuesta entre 20 mg y 40 mg en la distancia caminada en 6 minutos ni en la
resistencia vascular pulmonar en sujetos con HAP que participaron en el estudio controlado con placebo. Las medianas
de la variación con respecto al valor basal en la distancia caminada en 6 minutos a las 16 semanas fueron de 32 y 35
metros en los sujetos que recibieron 20 mg y 40 mg diarios, respectivamente. La variación media con respecto a la
5
5
resistencia vascular pulmonar basal a las 16 semanas fue de -254 dinas*seg*cm- y -209 dinas*seg*cm- en los
pacientes tratados con 20 mg y 40 mg diarios, respectivamente.
12.3 Farmacocinética
En el intervalo de dosis de entre 2,5 y 20 mg, la exposición al tadalafil (ABC) aumenta proporcionalmente con la
dosis en sujetos sanos. En pacientes con HAP a los que se les administraron entre 20 y 40 mg de tadalafil, se observó un
ABC aproximadamente 1,5 veces mayor, lo cual indica un aumento menor al proporcional en la exposición en todo el
intervalo de dosis de 2,5 a 40 mg. Al administrar dosis de tadalafil de 20 y 40 mg una vez al día, las concentraciones
plasmáticas en equilibrio estacionario se alcanzaron en el plazo de 5 días, y la exposición fue aproximadamente 1.3
veces mayor que tras una dosis única.
Absorción: tras la administración de una dosis única por vía oral, la concentración plasmática máxima observada
(C máx ) de tadalafil se alcanza entre las 2 y las 8 horas (mediana del tiempo de 4 horas). No se ha determinado la
biodisponibilidad absoluta del tadalafil tras la administración por vía oral.
Los alimentos no influyen en el índice ni en la magnitud de absorción del tadalafil, por lo que ADCIRCA puede
tomarse con o sin alimentos.
11
Distribución: el volumen de distribución aparente medio tras la administración por vía oral es de aproximadamente
77 l, lo cual indica que el tadalafil se distribuye en los tejidos. A concentraciones terapéuticas, el 94 % del tadalafil
plasmático está unido a proteínas.
Metabolismo: el tadalafil es metabolizado fundamentalmente por el CYP3A en un metabolito catecólico. El
metabolito catecólico pasa por metilación y glucuronidación extensas para formar el metilcatecol y el conjugado
metilcatecol-glucurónido, respectivamente. El principal metabolito circulante es el glucurónido de metilcatecol. Las
concentraciones de metilcatecol son menos del 10 % de las concentraciones de glucurónido. Los datos in vitro parecen
indicar que no es de esperar que los metabolitos sean farmacológicamente activos a las concentraciones de metabolitos
observadas.
Eliminación: tras la administración de 40 mg, la depuración media del tadalafil por vía oral es de 3,4 l/h y la
hemivida final media es de 15 horas en sujetos sanos. En los pacientes con hipertensión pulmonar que no estén en
tratamiento concomitante con bosentán, la depuración media del tadalafil por vía oral es de 1,6 l/h y la semivida final
media es de 35 horas. El tadalafil se excreta predominantemente como metabolito, sobre todo en las heces
(aproximadamente 61 % de la dosis) y en menor medida en la orina (aproximadamente 36 % de la dosis).
Farmacocinética de poblaciones: en los pacientes con hipertensión pulmonar que no estaban en tratamiento
concomitante con bosentán, la exposición promedio al tadalafil en equilibrio estacionario tras la administración de 40 mg
fue 26 % más alta que en los voluntarios sanos. Estos resultados parecen indicar una menor depuración del tadalafil en
los pacientes con hipertensión pulmonar en comparación con los voluntarios sanos.
Pacientes geriátricos
En varones sanos ancianos (de 65 años o más), tras una dosis de 10 mg se observó una menor depuración del
tadalafil oral, que se tradujo en una exposición 25 % más alta (ABC) sin efecto sobre la C máx en comparación con los
varones sanos de entre 19 y 45 años de edad.
Insuficiencia renal
En estudios de farmacología clínica con tadalafil en dosis única (de 5 a 10 mg), la exposición al tadalafil (ABC) se
duplicó en sujetos con insuficiencia renal leve (depuración de creatinina 51 a 80 ml/min) o moderada (depuración de
creatinina 31 a 50 ml/min). En sujetos con nefropatía terminal sometidos a hemodiálisis, se duplicó la C máx y hubo
aumentos de 2,7 a 4,1 veces en el ABC tras la administración de dosis únicas de tadalafil de 10 o 20 mg,
respectivamente. La exposición al metilcatecol total (no conjugado con glucurónido) fue entre 2 y 4 veces mayor en
sujetos con insuficiencia renal que en sujetos con función renal normal. La hemodiálisis (realizada entre 24 y 30 horas
después de la administración) apenas contribuyó a la eliminación del tadalafil y sus metabolitos (consulte Dosificación y
administración [2.2] y Advertencias y precauciones [5.3]).
Insuficiencia hepática
En estudios de farmacología clínica, la exposición al tadalafil (ABC) de sujetos con insuficiencia hepática leve o
moderada (clases A o B de Child-Pugh) fue equivalente a la exposición en sujetos sanos cuando se administró una dosis
de 10 mg. No se dispone de datos para dosis superiores a 10 mg de tadalafil en pacientes con insuficiencia hepática. No
existen datos suficientes para los sujetos con insuficiencia hepática severa (clase C de Child-Pugh) (consulte
Dosificación y administración [2.2] y Advertencias y precauciones [5.4]).
Pacientes con diabetes mellitus
En pacientes varones con diabetes mellitus, tras la administración de una dosis de 10 mg de tadalafil, la
exposición (ABC) se redujo en aproximadamente 19 % y la C máx fue 5 % más baja que en sujetos sanos. No es
necesario ajustar la dosis.
Raza
En los estudios de farmacocinética participaron sujetos de distintos grupos étnicos sin que se identificaran
diferencias en la exposición típica al tadalafil. No es necesario ajustar la dosis.
Sexo
No se observaron diferencias clínicamente relevantes tras la exposición (ABC y C máx ) a dosis únicas o múltiples
de tadalafil en sujetos sanos, tanto varones como mujeres. No es necesario ajustar la dosis.
Estudios de interacciones medicamentosas
Tadalafil es un sustrato y es metabolizado predominantemente por el CYP3A. Los fármacos que inhiben el
CYP3A pueden aumentar la exposición al tadalafil.
Ritonavir
El ritonavir (500 o 600 mg dos veces al día en equilibrio estacionario), un inhibidor del CYP3A, CYP2C9,
CYP2C19 y CYP2D6, aumentó la exposición al tadalafil en dosis única de 20 mg (ABC) en 32 %, con una reducción de
30 % de la C máx , en comparación con los valores para el tadalafil solo en dosis de 20 mg. Con dosis de 200 mg dos
veces al día, el ritonavir aumentó la exposición a una dosis única de 20 mg de tadalafil (ABC) en 124 %, sin cambios en
la C máx , en comparación con los valores para 20 mg de tadalafil solo. El ritonavir inhibe e induce el CYP3A, la enzima
implicada en el metabolismo del tadalafil, de una manera cronodependiente. Los resultados parecen indicar que el efecto
inhibitorio inicial del ritonavir sobre el CYP3A se puede atenuar por un efecto de inducción de evolución más lenta, de
forma que tras administrar ritonavir dos veces al día durante aproximadamente una semana, la exposición al tadalafil es
similar tanto en presencia como en ausencia de ritonavir (consulte Dosificación y administración [2.3], Advertencias y
12
precauciones [5.2] e Interacciones medicamentosas [7.2]). Aunque no se han estudiado interacciones específicas, es
probable que otros inhibidores de la proteasa del VIH aumenten la exposición al tadalafil.
Otros inhibidores del citocromo P450
CYP3A (p. ej., ketoconazol): el ketoconazol (400 mg al día), un potente inhibidor selectivo del CYP3A, aumentó la
exposición al tadalafil con una dosis única de 20 mg (ABC) en 312 %, y la C máx en 22 %, en comparación con las cifras
para 20 mg de tadalafil solo. El ketoconazol (200 mg al día) aumentó la exposición al tadalafil con dosis únicas de 10 mg
(ABC) en 107 %, y la C máx en 15 %, en comparación con las cifras para tadalafil solo en dosis de 10 mg.
Aunque no se han estudiado interacciones específicas, es probable que otros inhibidores del CYP3A, como la
eritromicina, el itraconazol o el jugo de toronja, aumenten la exposición al tadalafil.
Inductores del citocromo P450
CYP3A (p. ej., rifampicina, bosentán): la rifampicina (600 mg al día), un inductor del CYP3A, redujo la exposición
al tadalafil con dosis únicas de 10 mg (ABC) en 88 % y la C máx en 46 %, en comparación con las cifras para 10 mg de
tadalafil solo.
El bosentán (125 mg dos veces al día), sustrato del CYP2C9 y el CYP3A e inductor moderado del CYP3A, el
CYP2C9 y posiblemente el CYP2C19, redujo la exposición sistémica al tadalafil (40 mg una vez al día) en 42 %, y la C máx
en 27 % tras la administración concomitante de dosis múltiples.
Aunque no se han estudiado interacciones específicas, es probable que otros inductores del CYP3A, como la
carbamazepina, la fenitoína y el fenobarbital, reduzcan la exposición al tadalafil.
Sustratos del citocromo P450: no es de esperar que el tadalafil cause inhibición o inducción clínicamente
significativas de la depuración de fármacos metabolizados por las isoformas del citocromo P450 (CYP).
CYP1A2 (p. ej., teofilina): con el tadalafil (10 mg una vez al día) no hubo un efecto significativo en la
farmacocinética de la teofilina. Cuando se administró tadalafil a sujetos tratados con teofilina, se observó un pequeño
aumento (3 latidos por minuto) del incremento de la frecuencia cardíaca asociado con la teofilina.
CYP2C9 (p. ej., warfarina): con el tadalafil (10 y 20 mg una vez al día) no hubo ningún efecto significativo en la
exposición (ABC) a la S-warfarina o a la R-warfarina, ni tampoco afectó a los cambios en el tiempo de protrombina
inducidos por la warfarina.
CYP3A (p. ej., midazolam, lovastatina o bosentán): con el tadalafil (10 y 20 mg una vez al día) no hubo ningún
efecto significativo en la exposición (ABC) al midazolam o la lovastatina. Con el tadalafil (40 mg una vez al día) no hubo
ningún efecto clínicamente significativo en la exposición (ABC y C máx ) al bosentán, un sustrato del CYP2C9 y el CYP3A,
o a sus metabolitos.
Aspirina: el tadalafil (10 y 20 mg una vez al día) no potenció el aumento del tiempo de sangrado provocado por la
aspirina.
Glucoproteína P (p. ej., digoxina): con la administración concomitante de tadalafil (40 mg una vez al día) durante
10 días no hubo ningún efecto significativo en la farmacocinética de la digoxina en equilibrio estacionario (0,25 mg/día)
de sujetos sanos.
Anticonceptivos orales combinados: en equilibrio estacionario, el tadalafil (40 mg una vez al día) aumentó la
exposición a etinilestradiol (ABC) en 26 % y la C máx en 70 % en comparación con el anticonceptivo oral administrado con
placebo. No hubo efectos significativos del tadalafil sobre el levonorgestrel.
Antiácidos: la administración simultánea de un antiácido (hidróxido de magnesio/hidróxido de aluminio) y tadalafil
(10 mg) redujo el índice de absorción aparente del tadalafil sin alterar la exposición (ABC) al tadalafil.
Antagonistas del H 2 (p. ej., nizatidina): el aumento del pH gástrico provocado por la administración de nizatidina
no causó ningún efecto significativo en la farmacocinética del tadalafil (10 mg).
13
13.1
TOXICOLOGÍA PRECLÍNICA
Carcinogenia, mutagenia, deterioro de la fertilidad
Carcinogenia: el tadalafil no fue carcinogénico en ratas ni ratones cuando se administró a diario durante 2 años en
dosis de hasta 400 mg/kg/día. Las exposiciones sistémicas al fármaco, determinadas por el ABC del tadalafil no unido,
fueron aproximadamente 5 veces más altas en los ratones y 7 y 14 veces más altas en las ratas macho y hembra,
respectivamente, que las exposiciones a la dosis máxima recomendada (DMR) en los seres humanos, que es de 40 mg.
Mutagenia: el tadalafil no fue mutagénico en los ensayos bacterianos de Ames in vitro ni en la prueba de mutación
directa en células de linfoma de ratón. El tadalafil no fue clastogénico en la prueba de aberración cromosómica in vitro en
linfocitos humanos ni en los ensayos de micronúcleos de rata in vivo.
Deterioro de la fertilidad: no hubo efectos en la fertilidad, el desempeño reproductivo ni la morfología de los
órganos reproductores en ratas macho o hembra que recibieron dosis orales de tadalafil de hasta 400 mg/kg/día, dosis
con las que se obtienen ABC de tadalafil no unido que equivalen a 6 veces en los machos y 17 veces en las hembras las
exposiciones a la DMR en los seres humanos, de 40 mg. En perros Beagle a los que se les administró tadalafil a diario
durante un periodo de entre 3 y 12 meses, se constataron degeneración y atrofia irreversibles y relacionadas con el
tratamiento en el epitelio de los túbulos seminíferos testiculares en 20 % - 100 % de los perros, que se tradujeron en una
disminución de la espermatogénesis en 40 % - 75 % de los perros con dosis ≥ 10 mg/kg/día. La exposición sistémica
(según el ABC) en el nivel sin efectos adversos observados (NOAEL) de tadalafil no unido (10 mg/kg/día) fue similar a la
esperada en los seres humanos con la DMR en los seres humanos, de 40 mg.
13
No hubo hallazgos testiculares relacionados con el tratamiento en ratas ni ratones tratados con dosis de hasta
400 mg/kg/día durante 2 años.
13.2 Toxicología y/o farmacología animal
En los estudios animales se constató inflamación vascular en los ratones, ratas y perros tratados con tadalafil. En
ratones y ratas se observaron necrosis linfoide y hemorragia en el bazo, el timo y los ganglios linfáticos mesentéricos con
exposiciones a tadalafil no unido equivalentes a entre 1 y 17 veces la exposición en los seres humanos (ABC) con la
DMR en los seres humanos, de 40 mg. En perros se observó un aumento de la incidencia de arteritis diseminada en
estudios de 1 y 6 meses con exposiciones a tadalafil no unido equivalentes a entre 0.5 y 38 veces la exposición en los
seres humanos (ABC) con la DMR en los seres humanos, de 40 mg. En un estudio con perros de 12 meses de duración,
no se observó arteritis diseminada, pero 2 de los perros presentaron disminuciones marcadas de los leucocitos
(neutrófilos) y disminuciones moderadas de las plaquetas con signos inflamatorios con exposiciones a tadalafil no unido
equivalentes a entre 4 y 10 veces, aproximadamente, la exposición en los seres humanos con la DMR en los seres
humanos, de 40 mg. Los hallazgos de células sanguíneas anormales fueron reversibles dentro de las 2 semanas de la
interrupción de la administración del fármaco.
13.3 Estudios de toxicología reproductiva
Se han llevado a cabo estudios de reproducción en ratas y ratones con exposiciones de hasta 17 veces la DMR
en los seres humanos, de 40 mg, en los que no se evidenciaron alteraciones de la fertilidad ni daños fetales a causa del
tadalafil. No hubo tampoco evidencia de efectos teratógenos, embriotoxicidad ni fetotoxicidad cuando se administró
tadalafil a ratas o ratones hembra preñados con exposiciones de hasta 7 veces la DMR en los seres humanos durante el
período de desarrollo de los principales órganos.
En un estudio de desarrollo pre y postnatal en ratas con dosis de 60, 200 y 1000 mg/kg, se observó una reducción
de la sobrevida postnatal de las crías. El nivel sin efectos observados fue de 200 mg/kg/día para la toxicidad materna y
de 30 mg/kg/día para la toxicidad durante el desarrollo. Estas cifras equivalen a exposiciones de 8 y 5 veces, respectiva y
aproximadamente, el ABC en los seres humanos con la DMR en los seres humanos, de 40 mg. El tadalafil y/o sus
metabolitos atraviesan la placenta, lo cual origina exposición fetal en las ratas.
El tadalafil y/o sus metabolitos se secretaron en la leche de ratas lactantes en concentraciones que equivalían a
aproximadamente 2,4 veces las halladas en el plasma.
14
14.1
ESTUDIOS CLÍNICOS
ADCIRCA para la hipertensión arterial pulmonar
Se llevó a cabo un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y de 16 semanas de duración en
405 pacientes con hipertensión arterial pulmonar, definida como presión arterial pulmonar media (PAPm) en reposo ≥
25 mm Hg, presión capilar pulmonar (PCP) ≤ 15 mm Hg y resistencia vascular pulmonar (RVP) ≥ 3 unidades Wood
mediante cateterismo cardíaco derecho. El tratamiento de fondo permitido incluía bosentán (dosis de mantenimiento
máxima de 125 mg, dos veces al día) y administración prolongada de anticoagulantes. No se permitía el uso de
prostaciclina o sus análogos, L-arginina, inhibidores de la fosfodiesterasa, ni otros tratamientos de uso prolongado para la
HAP.
Los sujetos fueron asignados aleatoriamente a 1 de los 5 grupos de tratamiento (tadalafil 2,5, 10, 20, 40 mg o
placebo) en proporción 1:1:1:1:1. Los sujetos debían tener una edad mínima de 12 años y un diagnóstico de HAP
idiopática, hereditaria, relacionada con enfermedad del tejido conjuntivo, uso de anorexígenos, infección por el virus de la
inmunodeficiencia humana (VIH), asociada con comunicación interauricular o con la reparación quirúrgica de
cortocircuitos sistémico-pulmonares congénitos de al menos 1 año de duración (por ejemplo, comunicación
interventricular o conducto arterioso persistente). No eran elegibles los pacientes con antecedentes de cardiopatía
izquierda, insuficiencia renal severa o hipertensión pulmonar relacionada con afecciones distintas de las especificadas en
los criterios de inclusión.
La edad promedio de todos los sujetos fue de 54 años (14 a 90 años) y la mayoría de los sujetos eran de raza
blanca (81 %) y mujeres (78 %). Las etiologías de la HAP eran principalmente HAP idiopática o hereditaria (61 %) y
relacionada con enfermedad del tejido conjuntivo (23 %). Más de la mitad (53 %) de los sujetos del estudio estaban en
tratamiento concomitante con bosentán. La mayoría de los sujetos presentaban una clase funcional III (65 %) o II (32 %)
de la Organización Mundial de la Salud (OMS). En la situación basal, la media de la distancia caminada en 6 minutos
(6-MWD) era de 343 metros. De los 405 sujetos, 341 finalizaron el estudio.
El criterio principal de valoración de la eficacia fue la variación con respecto a la situación basal en la 6-MWD al
cabo de 16 semanas (consulte Figura 1). En el grupo tratado con 40 mg de ADCIRCA, el aumento medio ajustado para el
placebo en la 6-MWD fue de 33 metros (IC de 95 % = 15-50 metros; p=0,0004). La mejoría en la 6-MWD se hizo evidente
a las 8 semanas de tratamiento y se mantenía en la semana 12 y la semana 16.
Variación media
con
respecto
a laBaseline
situación (Meters)
basal (metros)
Mean
Change
from
14
Placebo
= 82)
Placebo (N
(N=82)
ADCIRCA
ADCIRCA 40
40 mg
mg (N=79)
(N
79)
* =p=0.0152
***p=0,0152
p=0.0084
**
***p=0,0084
p=0.0004
50
50
40
40
**
***
*
30
30
20
20
10
10
0
0
-10
-10
0
4
8
12
12
16
16
Semanas
Weeks
Figura 1: Variación media con respecto a la situación basal en la distancia caminada en 6 minutos (metros), con
intervalos de confianza de 95 %
Se evaluaron las variaciones en la 6-MWD ajustadas para el placebo a las 16 semanas en los subgrupos
(consulte Figura 2). En los pacientes que solo recibían 40 mg de ADCIRCA (es decir, sin bosentán concomitante), la
variación media ajustada para el placebo en la 6-MWD fue de 44 metros. En los pacientes que recibían 40 mg de
ADCIRCA y el tratamiento concomitante con bosentán, la variación media ajustada para el placebo en la 6-MWD fue de
23 metros.
N.º de sujetos
Placebo
ADCIRCA 40 mg
Todos los sujetos ITT
Variación*
79
76
33 (15, 50)
No
35
37
44 (20, 69)
Sí
44
39
23 (-2, 48)
Idiopática
51
46
24 (1, 47)
Enfermedad del tejido conjuntivo
16
17
Cortocircuitos S-P reparados
3
5
Otras
9
8
< 325 metros
28
25
>= 325 metros
51
51
Mujeres
62
57
Hombres
17
19
< mediana (54 años)
40
41
>= mediana (54 años)
39
35
II
22
26
III
54
48
Uso de bosentán:
Etiología de la HAP:
49 (15, 83)
51 (-88, 191)
44 (-25, 113)
Distancia caminada en 6 minutos basal:
49 (17, 82)
26 (5, 46)
Sexo:
34 (14, 53)
Edad:
25 (-18, 67)
34 (8, 60)
Clase funcional de la OMS basal:
28 (4, 52)
29 (4, 53)
34 (10, 58)
-100 -80 -60 -40 -20
0
20
40
60
80 100 120 140 160 180 200
*Variación media ajustada para el placebo en la distancia caminada en 6 minutos (metros)
de ADCIRCA 40 mg, con intervalos de confianza de 95 %
Cortocircuitos S-P reparados = cortocircuitos sistémico-pulmonares congénitos reparados.
Figura 2: Variación media ajustada para el placebo en la distancia caminada en 6 minutos (metros) de ADCIRCA
40 mg, con intervalos de confianza de 95 %
El empeoramiento clínico (definido como muerte, trasplante de pulmón, septostomía auricular, hospitalización
debida a empeoramiento de la HAP, inicio de un tratamiento nuevo para la HAP [prostaciclina o sus análogos,
15
antagonista del receptor de endotelina, inhibidor de la PDE5], o empeoramiento en la clase funcional de la OMS) en el
grupo tratado con 40 mg de ADCIRCA fue menor que en el grupo que recibió el placebo y que en los grupos a los que se
les administraron dosis menores de ADCIRCA.
a
Tabla 2: Número (porcentaje) con empeoramiento clínico
ADCIRCA
Placebo
2,5 mg
10 mg
20 mg
40 mg
N = 82
N = 82
N = 80
N = 82
N = 79
Total con empeoramiento clínico
13 (16)
10 (12)
7 (9)
8 (10)
4 (5)
Muerte
1
0
1
0
0
Hospitalización por empeoramiento de la HAP
2
2
3
0
1
Tratamiento nuevo para la HAP
0
1
0
2
1
Empeoramiento de la clase OMS
11
10
6
6
3
a
Los sujetos se pueden contar en más de una categoría
La gráfica de Kaplan-Meier para los tiempos hasta el empeoramiento clínico se muestra en la Figura 3.
Porcentaje sin empeoramiento clínico
100
90
80
70
60
50
40
30
ADCIRCA 40 mg
ADCIRCA 20 mg
Placebo
20
10
0
0
10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 130 140 150
Tiempo hasta el empeoramiento clínico en días
Figura 3: Gráfica de Kaplan-Meier para el tiempo hasta el empeoramiento clínico
14.2
Tratamiento a largo plazo de la hipertensión arterial pulmonar
Los pacientes del estudio controlado con placebo (N = 357) se incorporaron a un estudio de extensión a largo
plazo. De ellos, 311 habían sido tratados con tadalafil durante al menos 6 meses, y 182 durante 1 año (mediana de la
exposición: 356 días; intervalo 2 días a 415 días). El índice de sobrevida en el estudio de extensión fue de 96,5 por cada
100 años-paciente. Al no haber grupo de control, estos datos deben interpretarse con precaución.
16
16.1
PRESENTACIÓN, ALMACENAMIENTO Y MANIPULACIÓN
Presentación
La presentación de ADCIRCA (tadalafil) es la siguiente:
Tabletas de 20 mg de color naranja, con cubierta pelicular, en forma de almendra (no ranuradas) y con “4467” en
relieve
Frascos de 60
NDC 66302-467-60
16.2 Almacenamiento
Almacenar a 25 °C (77 °F). Pueden haber oscilaciones de temperatura de 15 a 30 °C (59 a 86 °F) [consulte
Temperatura ambiente controlada USP].
Mantener fuera del alcance de niños.
17
ORIENTACIÓN PARA EL PACIENTE
Etiquetas para pacientes aprobadas por la FDA. Información del producto para pacientes (IPP)
• Informe a los pacientes sobre las contraindicaciones de ADCIRCA con cualquier uso de los nitratos orgánicos
o estimuladores de la GC.
• Informe a los pacientes de que el tadalafil también se comercializa como CIALIS para la disfunción eréctil
(DE) y para los signos y síntomas de la hiperplasia benigna de próstata (HBP). Indique a los pacientes que
toman ADCIRCA que no tomen CIALIS ni otros inhibidores de la PDE5.
16
•
•
Indique a los pacientes que soliciten atención médica inmediata en caso de pérdida repentina de la visión en
uno o ambos ojos mientras toman ADCIRCA. Dicho evento puede ser un signo de neuropatía óptica
isquémica anterior no arterítica (NOIANA).
Indique a los pacientes que soliciten atención médica inmediata en caso de disminución o pérdida repentinas
de la audición mientras toman ADCIRCA. Estos eventos pueden ir acompañados de tinitus y mareos.
Fabricado por: Eli Lilly and Company, Indianápolis, IN 46285, EE. UU.
Comercializado por: Lung Biotechnology PBC., subsidiaria de plena propiedad de United Therapeutics
Corporation
Copyright © 2009, 2016, Eli Lilly and Company. Todos los derechos reservados.
ADC-0002-USPI-20150421
US/ADC/AUG12/088a
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