COMITÉ DE EVALUACIÓN DE NUEVOS MEDICAMENTOS DE ARAGÓN INFORME DE EVALUACIÓN Principio activo Nombre comercial y presentaciones Grupo terapéutico Condiciones de dispensación Excipientes declaración obligatoria Procedimiento de autorización Fecha de autorización Fecha de comercialización Fecha de evaluación SIMVASTATINA/EZETIMIBA INEGY® (Merck Sharp Dohme) VYTORIN® (Rovi) 20/10 mg 28 comp (54,53€) 40/10 mg 28 comp (56,54€) C10BA (Inhibidores de la HMG-coA reductasa en combinación con otros fármacos modificadores de los lípidos) Con receta médica Lactosa Reconocimiento mutuo Diciembre 2004 Septiembre 2010 Marzo 2011 INDICACIONES TERAPÉUTICAS1 La nueva asociación a dosis fijas simvastatina/ezetimiba (SI/EZ) está autorizada, según ficha técnica, como tratamiento complementario a la dieta en pacientes con hipercolesterolemia primaria (familiar heterocigótica y no familiar) o hiperlipidemia mixta cuando el uso de un producto en combinación se considera adecuado: pacientes no controlados adecuadamente con una estatina sola o pacientes ya tratados con una estatina y ezetimiba (EZ). En hipercolesterolemia familiar homozigota (HFH), como tratamiento complementario a la dieta. Los pacientes también pueden recibir tratamientos complementarios (p. ej., aféresis de lipoproteínas de baja densidad [LDL] (1-3). MECANISMO DE ACCIÓN1-4 La asociación SI/EZ combina dos mecanismos de acción complementarios: así, mientras que EZ inhibe la absorción intestinal de colesterol, simvastatina (SI) inhibe su síntesis FARMACOCINÉTICA1,3 SI/EZ es bioequivalente a la administración conjunta de sus componentes EZ y SI por separado (EZ+SI) POSOLOGÍA Y FORMA DE ADMINISTRACIÓN1,2 La dosis habitual de SI/EZ en la hipercolesterolemia es de 10/20 mg/día ó 10/40 mg/día; y, de 10/40 mg/día ó 10/80 mg/día (dosis no comercializada) en la HFH. Administrándose en ambos casos como una dosis única por la noche, por vía oral, con o sin alimentos. El comprimido no debe dividirse. ALTERNATIVAS TERAPEUTICAS 1 En el tratamiento de la dislipemia, las estatinas se consideran los fármacos de elección cuando las medidas no farmacológicas sobre el estilo de vida del paciente son ineficaces; a dosis equipotentes, SI se considera la estatina de elección, al haberse establecido su eficacia clínica en prevención de eventos cardiovasculares y presentar la relación coste eficacia más favorable 5-10. Como opciones de tratamiento alternativo a las estatinas (en casos de intolerancia o riesgo de interacciones) o como complemento a las mismas, se dispone de otros hipolipemiantes, como: fibratos (gemfibrozilo, fenofibrato), resinas de intercambio iónico (colestiramina), ácido nicotínico y EZ 6-8. Cuando el efecto de una estatina sea insuficiente es preferible utilizar otra alternativa terapéutica en monoterapia (fármaco y dosis); y, en los casos en los que se considere oportuno la utilización de una asociación, será preferible proponer el empleo de fármacos con eficacia clínica establecida, como colestiramina o fenofibrato, si fuera necesario usar fibratos; no considerándose la EZ de primera ni segunda elección; ya que, aunque haya mostrado su eficacia para reducir el colesterol total y el c-LDL, no se ha establecido su eficacia en términos de morbimortalidad 10,11. La propuesta de algunas revisiones/guías de conseguir determinados niveles plasmáticos de colesterol como objetivo, ha llevado al tratamiento de un mayor número de pacientes con estatinas cada vez más potentes. Sin embargo, numerosas evidencias apoyan que el principal beneficio clínico de estos agentes se produce con dosis estándar, utilizadas como prevención secundaria, en pacientes con altos niveles de colesterol total o colesterol-LDL (cLDL) y bajos niveles de colesterol-HDL. De forma general, las diversas estatinas presentan una eficacia comparable para la prevención de enfermedad cardiovascular y para reducir la morbimortalidad coronaria en pacientes con hipercolesterolemia 12. EFICACIA CLÍNICA El dossier de evaluación de SI/EZ contiene varios ensayos clínicos en los que no siempre es posible establecer si se ha utilizado la asociación a dosis fijas o se han administrado EZ y SI de forma concomitante. Se trata de ensayos comparativos frente a placebo en su mayoría, frente a uno solo de los principios activos de la asociación o frente a otra estatina, en los que la variable evaluada es la disminución de los niveles de c-LDL. Estos ensayos se han realizado en pacientes con/sin antecedentes coronarios y con/sin diabetes tipo 2, para los cuales el resultado del tratamiento con una estatina en monoterapia se consideraba insuficiente 10. Se dispone de un ensayo clínico realizado en pacientes con hipercolesterolemia primaria, en el que la terapia combinada EZ (10 mg) + estatina (a dosis baja) permitió alcanzar reducciones de c-LDL semejantes a las conseguidas tras el tratamiento con SI a dosis elevadas (80 mg) (13). Otros ensayos clínicos muestran que la asociación de EZ (10 mg) con SI (dosis entre 10 80 mg) produce una reducción significativamente superior del cLDL que la SI en monoterapia (14-18). En un ensayo en el que se compara la coadministración EZ+SI frente a atorvastatina a diferentes dosis (10, 20, 40 y 80 mg), tras 24 semanas, el grupo EZ+SI obtuvo una reducción del 52,4% del c-LDL frente al 45,1% del grupo de atorvastatina; siendo la diferencia estadísticamente significativa 19. Se han publicado diversos estudios que no aportan ninguna evidencia sobre la eficacia clínica -morbimortalidad cardiovascular- del uso combinado de EZ y SI. Se trata de estudios comparativos frente a placebo y/o estudios que no incluyen variables de morbimortalidad 20-26. Los resultados de uno de estos ensayos (estudio SEAS) realizado en 1873 pacientes con estenosis aórtica leve-moderada asintomática (indicación no aprobada para EZ ni estatinas) en los que se evaluó la eficacia de EZ+SI frente a placebo 2 para prevenir los eventos cardiovasculares, pusieron de manifiesto que el tratamiento con EZ+SI no tuvo ningún efecto sobre la progresión de la estenosis aórtica o sobre los eventos clínicos cardiovasculares en general, con la excepción de cirugía de bypass de arteria coronaria, que se realizó por lo general en el momento del reemplazo de la válvula aórtica 23. En otro ensayo clínico aleatorio (estudio SHARP), realizado en 9438 pacientes con insuficiencia renal crónica (IRC) en el que se evaluó la repercusión clínica de la reducción de las cifras de c-LDL. Los pacientes con IRC avanzada (creatinina plasmática ≥1.7 mg/dl [≥ 150 µmol/l] en hombres o ≥1.5 mg/dl [ ≥ 130 µmol/l] en mujeres) no presentaban antecedentes conocidos de infarto de miocardio o revascularización coronaria y fueron aleatorios (ratio= 4:4:1) para recibir: EZ (10 mg/día) y SI (20 mg/día), placebo, o SI (20 mg/día). La variable principal evaluada fue la aparición de eventos arterioescleróticos mayores (combinación de infarto de miocardio, muerte por causa coronaria, ictus isquémico o cualquier procedimiento de revascularización). Los resultados mostraron que el uso combinado de EZ y SI fue más eficaz que placebo para reducir la incidencia del primer acontecimiento cardiovascular grave 27. Los resultados del mismo no son suficientes como para cambiar la recomendación de prescribir SI como medicamento de elección en la práctica clínica habitual 28. En la actualidad está en curso el ensayo IMPROVE-IT- en el que se compara la eficacia de SI/EZ frente a SI en monoterapia en relación a los resultados cardiovasculares en pacientes con enfermedad coronaria aguda, sin que se hayan publicado los resultados finales 29. Se dispone de una revisión sistemática -publicada en 2009- sobre la eficacia comparativa de la terapia combinada frente a la monoterapia con estatinas a dosis elevadas para el tratamiento de la dislipemia en pacientes adultos con alto riesgo de enfermedad coronaria. Los autores concluyen que son insuficientes las evidencias disponibles que apoyarían el uso de las terapias combinadas frente al uso de estatinas en monoterapia a dosis elevadas, incluyendo beneficios clínicos a largo plazo y reducción de riesgos 30. SEGURIDAD Reacciones adversas Los efectos adversos descritos frecuentemente con el uso combinado de EZ y SI, son: cefalea, vértigo, fatiga, alteraciones gastrointestinales y mialgia. Mientras que unos autores consideran que no se detectaron diferencias en la incidencia de efectos adversos entre SI/EZ y SI en monoterapia 2, otros señalan que la EZ aumenta la frecuencia de problemas musculares asociados a las estatinas 31,32. En relación a los efectos adversos graves, en tres ensayos de corta duración, incluidos en la revisión sistemática comentada con anterioridad, no se detectaron diferencias entre los pacientes tratados con la combinación de una estatina con EZ y los tratados con dosis elevadas de una estatina en monoterapia 30. En 2008, tras la publicación de los resultados del ensayo SEAS, la FDA alertó a los profesionales sanitarios sobre la existencia de un aumento en la incidencia de cáncer tras la administración de EZ+SI. Los resultados de este estudio mostraban que la incidencia de cáncer fue más frecuente en el grupo tratado con EZ y SI (105 [11,1%] vs 70 [7,5%], p = 0,01). Si bien, los autores concluyeron que los resultados debían ser tomados con cautela, ya que otros estudios realizados con EZ mostraban resultados contradictorios, pero con una tendencia hacia un mayor riesgo de cáncer 23. Con el objetivo de estudiar el riesgo de cáncer asociado a la utilización de EZ y SI surgido tras la publicación del ensayo SEAS se realizó una investigación -publicada ese mismo añoen la que se analizaron los datos del estudio SEAS (N= 1873; seguimiento medio: 4,1 años) junto a los datos preliminares de los ensayos SHARP (N= 9264; seguimiento medio: 2,7 años) e IMPROVE-IT (N= 11.353; seguimiento medio: 1,0 años). Los autores de la 3 investigación concluyen que el análisis conjunto de los datos de estos tres ensayos no aportan evidencias sobre el aumento de incidencia de cáncer al asociar EZ al tratamiento con estatinas; precisándose de seguimientos de mayor duración para poder valorar la relación beneficio/riesgo 33. Reacciones adversas con SI/EZ y con una mayor incidencia que con placebo1 Frecuentes( ≥ 1% ,<10%): elevación de ALT y/o AST, aumento de la CK sanguínea Poco frecuentes ( ≥ 0,1% ,<1%): aumento de la bilirrubina sanguínea, aumento del ácido úrico sanguíneo, aumento de la gamma-glutamiltransferasa, aumento del cociente internacional normalizado, presencia de proteínas en orina, disminución de peso, mareos, cefalea, dolor abdominal,molestias abdominales, dolor abdominal superior, dispepsia, flatulencia, náuseas, vómitos ,prurito, erupción, artralgias, espasmos musculares, debilidad muscular, molestias musculoesqueléticas, dolor del cuello, dolor en las extremidades astenia, cansancio, malestar, edema periférico,trastornos del sueño Reacciones adversas conSI/EZ y con una incidencia mayor que con las estatinas1 Frecuentes( ≥ 1% ,<10%): elevación de ALT y/o AST, mialgias, Poco frecuentes ( ≥ 0,1% ,<1%): elevación de la bilirrubina sanguínea, elevación de la CK sanguínea, elevación de la gamma-glutamil transferasa cefalea, parestesias, distensión abdominal, diarrea, sequedad de boca, dispepsia, flatulencia, enfermedad por reflujo gastroesofágico, vómitos, prurito, erupción, urticaria, artralgias, lumbalgia, espasmos musculares, debilidad muscular, dolor musculoesquelético, dolor en la extremidad, insomnio. Contraindicaciones1 • • • • Hipersensibilidad a ezetimiba, simvastatina o a alguno de los excipientes. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, de insuficiencia de lactasa de Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia) o problemas de absorción de glucosa-o galactosa no deben tomar este medicamento. Embarazo y lactancia. Enfermedad hepática activa o elevaciones persistentes inexplicables en las transaminasas séricas. Administración concomitante de inhibidores potentes de la CYP3A4 (p. ej., itraconazol, ketoconazol, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inhibidores de la proteasa del VIH y nefazodona) Precauciones especiales de uso1 Miopatía/rabdomiolisis En la experiencia postcomercialización con ezetimiba, se han comunicado casos de miopatía y rabdomiolisis. La mayoría de los pacientes que desarrollaron rabdomiolisis estaban tomando una estatina concomitantemente con ezetimiba. Sin embargo, se ha comunicado muy raramente rabdomiolisis con ezetimiba en monoterapia y muy raramente con la adición de ezetimiba a otros fármacos que se sabe que están asociados a un alto riesgo de rabdomiolisis. SI/EZ contiene simvastatina. Simvastatina, al igual que otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, provoca ocasionalmente miopatía que semanifiesta como dolor, sensibilidad o debilidad muscular con cifras de creatin kinasa (CK) por encima de 10 veces el límite superior de la normalidad (LSN). La miopatía a veces se manifiesta como rabdomiolisis con o sin insuficiencia renal aguda secundaria a 4 mioglobinuria y en muy raras ocasiones se han producido muertes. El riesgo de miopatía aumenta con niveles en plasma de actividad inhibidora de la HMG-CoA reductasa elevados. Como con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, el riesgo de miopatía/rabdomiolisis está relacionado con la dosis de simvastatina. Determinación de la creatin kinasa (CK) La creatin kinasa (CK) no debe medirse después de haber realizado ejercicio extenuante o si hay cualquier otra causa que pueda producir un incremento de CK, ya que esto hace difícil su interpretación. Si los niveles basales de CK están significativamente elevados (> 5 x LSN), éstos deberían volver a determinarse en un plazo de 5 a 7 días para confirmar los resultados. Antes del tratamiento Se debe advertir a todos los pacientes que empiezan el tratamiento con SI/EZ, o a los que se les incrementa la dosis de SI/EZ del riesgo de miopatía y que deben informar rápidamente de cualquier dolor, sensibilidad a la presión o debilidad muscular inexplicables que presenten. Se debe tener precaución en pacientes con factores que predisponen a padecer rabdomiolisis. Con el fin de establecer un valor basal de referencia, se debe determinar el nivel de CK antes de empezar el tratamiento en las siguientes situaciones: • Ancianos (edad > 65 años) • Género femenino • Insuficiencia renal • Hipotiroidismo sin controlar • Antecedentes personales o familiares de trastornos musculares hereditarios • Antecedentes previos de toxicidad muscular con una estatina o un fibrato • Alcoholismo. En tales situaciones, se debe considerar el balance beneficio/riesgo del tratamiento y se recomienda monitorización clínica. Debe iniciarse con precaución el tratamiento con cualquier producto que contenga una estatina (como SI/EZ) en pacientes que hayan padecido previamente trastornos musculares con un fibrato o una estatina. Si los niveles basales de CK están significativamente elevados (> 5 x LSN), no se debe iniciar el tratamiento. Mientras dure el tratamiento Si aparece dolor muscular, debilidad o calambres musculares mientras un paciente está recibiendo tratamiento con SI/EZ, se deben determinar las concentraciones de CK. Si en ausencia de ejercicio extenuante se encuentra que estos niveles están significativamente elevados (> 5 x LSN), se deberá interrumpir el tratamiento. Si los síntomas musculares son graves y producen malestar diario, aunque las concentraciones de CK sean < 5 x LSN, se debe considerar interrumpir el tratamiento. Si se sospecha una miopatía por cualquier razón, el tratamiento debe interrumpirse. Si los síntomas se resuelven y los niveles de CK se normalizan, se puede reiniciar el tratamiento con SI/EZ o administrar otro producto que contenga estatinas a la dosis más baja y monitorizar estrechamente al paciente. Se ha observado un elevado índice de miopatía en pacientes en los que la dosis se incrementó hasta 80 mg de simvastatina .Se recomiendan determinaciones periódicas de los niveles de CK ya que pueden ser útiles en la identificación de casos subclínicos de miopatía. No obstante, no hay ninguna garantía de que dicha monitorización pueda prevenir la miopatía. 5 El tratamiento con SI/EZ deberá interrumpirse unos días antes de someter al paciente a cirugía mayor programada y cuando se produzca cualquier proceso médico o quirúrgico importante. Medidas para reducir el riesgo de miopatía causada por interacciones con especialidades farmacéuticas El riesgo de miopatía y rabdomiolisis aumenta significativamente con el uso concomitante de SI/EZ con inhibidores potentes de la CYP3A4 (tales como itraconazol, ketaconazol, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inhibidores de la proteasa del HIV, nefazodona), así como con ciclosporina, danazol y gemfibrozilo. Debido a que SI/EZ contiene simvastatina, el riesgo de miopatía y rabdomiolisis también aumenta con el uso concomitante de las dosis más elevadas de SI/EZ con otros fibratos, dosis hipolipemiantes (>1 g/día) de niacina o con el uso concomitante de amiodarona o verapamilo. El riesgo se ve incrementado con el uso concomitante de diltiazem o amlodipino con SI/EZ 10 /80 mg). El riesgo de miopatía puede aumentar con la administración concomitante de ácido fusídico e SI/EZ. En consecuencia, el uso concomitante de SI/EZ con inhibidores de la CYP3A4 como itraconazol, ketaconazol, inhibidores de la proteasa del HIV, eritromicina, claritromicina, telitromicina y nefazodona está contraindicado .Si el tratamiento con itraconazol, ketaconazol, eritromicina, claritromicina o telitromicina es inevitable, debe suspenderse el tratamiento con SI/EZ mientras dure el tratamiento. Además, se debe tener precaución cuando se combina SI/EZ con otros inhibidores menos potentes de la CYP3A4, como ciclosporina, verapamilo, diltiazem .Debe evitarse el consumo concomitante de zumo de pomelo e SI/EZ. La dosis de SI/EZ no debe superar los 10/10 mg al día en pacientes que reciben concomitantemente ciclosporina o danazol. Los beneficios del uso combinado de SI/EZ 10 mg/10 mg al día con ciclosporina o danazol deben ser cuidadosamente sopesados frente a los riesgos potenciales de estas combinaciones Debe evitarse el uso combinado de SI/EZ a dosis más elevadas de 10/20 mg al día con dosis hipolipemiantes (≥ 1 g/día) de niacina a menos que sea posible que el beneficio clínico supere el aumento del riesgo de miopatía Se han observado casos raros de miopatía/rabdomiolisis asociados a la administración concomitante de inhibidores de la HMG-CoA reductasa y dosis de niacina (ácido nicotínico) modificadoras de los lípidos (≥1 g/día), cualquiera de los cuales puede producir miopatía cuando se administra por separado. Los médicos que estén valorando el tratamiento combinado con simvastatina y dosis de niacina (ácido nicotínico) modificadoras de los lípidos (≥ 1 g/día) o productos que contengan niacina deben sopesar cuidadosamente los posibles beneficios y riesgos y deben vigilar estrechamente a los pacientes en busca de cualquier signo o síntoma de dolor, hipersensibilidad o debilidad musculares, especialmente durante los meses iniciales de tratamiento y cuando se aumente la dosis de cualquiera de los medicamentos. En un análisis intermedio de un estudio de resultados clínicos que está en marcha, un comité independiente de vigilancia de la seguridad identificó una incidencia mayor de la esperada de miopatía en pacientes chinos que recibían simvastatina 40 mg o ezetimiba/simvastatina 10/40 mg y ácido nicotínico/laropiprant 2000 mg/40 mg. No hubo contribución aparente de ezetimiba al aumento de la incidencia de miopatía. Por tanto, debe tenerse precaución al tratar a pacientes chinos con SI/EZ (especialmente, dosis de 10/40 mg o superiores) coadministrado con dosis modificadoras de los lípidos (≥1 g/día) de niacina (ácido nicotínico) o productos que contienen niacina. Como el riesgo de miopatía con las estatinas está relacionado con la dosis, no se recomienda el uso de 6 SI/EZ 10/80 mg con dosis de niacina (ácido nicotínico) modificadoras de los lípidos (≥ 1 g/día) o productos que contengan niacina en pacientes chinos. Se desconoce si hay un aumento del riesgo de miopatía en otros pacientes asiáticos tratados con simvastatina administrada conjuntamente con dosis de niacina (ácido nicotínico) modificadoras de los lípidos (≥1 g/día) o productos que contengan niacina. Debe evitarse el uso combinado de SI/EZ a dosis más elevadas de 10/20 mg al día con amiodarona o verapamilo a menos que sea posible que el beneficio clínico supere el aumento del riesgo de miopatía. El uso combinado de SI/EZ en dosis superiores a 10/40 mg diarios con diltiazem o amlodipino debería evitarse a menos que el beneficio clínico supere el aumento de riesgo de miopatía. No se han estudiado la seguridad y la eficacia de SI/EZ administrado con fibratos. Hay un riesgo elevado de miopatía cuando simvastatina se usa concomitantemente con fibratos (especialmente gemfibrozilo). Por tanto, no se recomienda el uso concomitante de SI/EZ con fibratos Los pacientes en tratamiento con ácido fusídico e SI/EZ deben ser vigilados estrechamente. Puede considerarse la suspensión temporal del tratamiento con SI/EZ. Enzimas hepáticas En ensayos controlados con pacientes que estaban recibiendo ezetimiba y simvastatina conjuntamente, se observaron elevaciones consecutivas de transaminasas (_3 x LSN) Se recomienda realizar pruebas de función hepática antes de iniciar el tratamiento con SI/EZ y posteriormente cuando esté indicado desde el punto de vista clínico. En los pacientes en los que la dosis se incremente hasta 10/80 mg, debe hacerse una prueba de la función hepática antes de realizar el ajuste, 3 meses después del mismo y periódicamente a partir de ese momento (p. ej., cada seis meses) durante el primer año de tratamiento. Debe prestarse especial atención a los pacientes que presenten niveles elevados de transaminasas séricas, cuyas determinaciones deben repetirse rápidamente y realizarse posteriormente con mayor frecuencia. Debe suspenderse la administración del medicamento si los niveles de transaminasas se incrementan progresivamente, en especial si se elevan hasta 3 x LSN y son persistentes. SI/EZ debe utilizarse con precaución en los pacientes que consumen cantidades importantes de alcohol. Insuficiencia hepática Debido a que se desconocen los efectos de un aumento de exposición a ezetimiba en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave, no se recomienda la administración de SI/EZ en estos pacientes Fibratos No se ha establecido la seguridad y eficacia de ezetimiba administrada con fibratos; por tanto, no se recomienda la administración conjunta de SI/EZ y fibratos. Ciclosporina Se debe tener precaución al iniciar SI/EZ en aquellos pacientes que estén recibiendo ciclosporina. Deben vigilarse las concentraciones de ciclosporina en pacientes que reciben SI/EZ y ciclosporina. Anticoagulantes Si SI/EZ se añade a warfarina, a otro anticoagulante cumarínico o a fluindiona, el cociente internacional normalizado (INR) debe ser vigilado apropiadamente Enfermedad pulmonar intersticial Con algunas estatinas, incluyendo simvastatina, se han notificado casos de enfermedad pulmonar intersticial con ciertas estatinas, especialmente en tratamiento de larga 7 duración. Las características que aparecen pueden incluir disnea, tos no productiva y deterioro de la salud en general (fatiga, pérdida de peso y fiebre). Si se sospecha que un paciente ha desarrollado enfermedad pulmonar intersticial debe interrumpirse el tratamiento con SI/EZ. Excipiente Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, de insuficiencia de lactasa de Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia) o problemas de absorción de glucosa-o galactosa no deben tomar este medicamento. (ver contraindicaciones) Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas1 No se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Sin embargo, cuando se conduzcan vehículos o se utilicen máquinas, debe tenerse en cuenta que se han comunicado mareos. Utilización en grupos especiales1 Embarazo: Contraindicado. Lactancia: Contraindicado. Población anciana: No se precisa ajuste de dosis en pacientes ancianos Población pediátrica: No se recomienda su uso en niños debido a la falta de datos de seguridad y eficacia. Insuficiencia hepática: No se precisa ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve (puntuación Child Pugh de 5 a 6). No se recomienda el tratamiento en pacientes con disfunción hepática moderada (puntuación Child Pugh de 7 a 9) o grave (puntuación Child Pugh >9) Insuficiencia renal: En pacientes con insuficiencia renal moderada no es necesario modificar la dosis. Si se considerase necesario el tratamiento en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina ≤ 30 ml/min), debe administrarse con prudencia dosis que superen los 10/10 mg/día Interacciones1 En la siguiente tabla se resumen las recomendaciones de prescripción de los fármacos que interaccionan (se proporcionan más detalles en el texto; ver también las los apartados contraindicaciones y precauciones especiales de uso). 8 Interacciones farmacológicas asociadas con el aumento del riesgo de miopatía/rabdomiolisis Fármacos que interaccionan Recomendaciones de prescripción Inhibidores potentes de la CYP3A4: Itraconazol Ketoconazol Eritromicina Claritromicina Telitromicina Inhibidores de la proteasa del HIV Nefazodona Contraindicados con SI/EZ Fibratos No recomendados con SI/EZ Ciclosporina Danazol Amiodarona Verapamilo Niacina (³1 g/día) Diltiazem Amlodipino No exceder de 10/10 mg de SI/EZ al día. No exceder de 10/20 mg de SI/EZ al día. No exceder de 10/40 mg de SI/EZ al día. Los pacientes deben ser vigilados estrechamente. Puede considerarse la suspensión temporal del tratamiento con SI/EZ. Evitar el zumo de pomelo cuando se toma SI/EZ Ácido fusídico Zumo de pomelo Coste del tratamiento Principio Activo Simvastatina/ezetimiba Simvastatina+ ezetimiba Ezetimiba Simvastatina+ Colestiramina simvastatina + fenofibrato Presentación 20mg/10mg 28 comp. 40mg/10mg 28 comp 20mg 28comp ; 10mg 100comp 40mg 28comp; 10mg 100comp 10mg 100comp 20mg/28comp 4g /50 sobres 20mg 28comp 200mg 30cap PVP (€) 54,56 56,54 2,34*+ 131,37 3,11*+ 131,37 131,37 2,34*€ 28,02€ 2,34*€ 5,46*€ Posología 1comp/día Coste mensual 28 días (€) 54,53 56,54 39,02 1comp/día 39,79 1comp/día 1comp/día 1sobre/12h 1comp/d 1comp/día 36,68 18,02€ 7,8€ *precio menor 9 LUGAR EN TERAPÉUTICA Los resultados de los ensayos clínicos en los que se evalúa el uso combinado de EZ y SI han confirmado que la adición de EZ al tratamiento en monoterapia con SI permite una disminución suplementaria del c-LDL, pero no se dispone de ensayos clínicos -con calidad metodológica suficiente- en los que se pruebe que esto pueda suponer una ventaja clínica y se demuestre su eficacia en términos de morbimortalidad. Tampoco se dispone de evidencias sobre su eficacia comparativa frente al tratamiento con dosis elevadas de SI en términos de morbimortalidad. La EZ en monoterapia no se considera un fármaco de primera ni segunda elección; ya que, aunque ha demostrado su eficacia para reducir la hipercolesterolemia, no la ha mostrado en prevención de eventos cardiovasculares. Mientras que las estatinas se consideran los fármacos de elección en el tratamiento de la dislipemia cuando las medidas no farmacológicas sobre el estilo de vida del paciente son ineficaces; y, en concreto, la SI es la estatina recomendada como de elección, al haberse establecido su eficacia clínica en prevención cardiovascular y presentar la relación coste eficacia más favorable.Así pues en los casos en los que esté justificado el empleo de una terapia combinada se puede administrar simvastatina junto a otros hipolipemiantes de eficacia clínica establecida (colestiramina o fenofibrato si fuera necesario usar fibratos). Por todo lo anteriormente descrito, SI/EZ no supone un avance en la terapéutica de la dislipemia. CONCLUSIONES • La asociación simvastatina/ezetimiba (SI/EZ) ha sido autorizada como tratamiento complementario a la dieta en pacientes con hipercolesterolemia primaria (familiar heterocigótica y no familiar) o hiperlipidemia mixta cuando el uso de un producto en combinación se considera adecuado: pacientes no controlados adecuadamente con una estatina sola o pacientes ya tratados con una estatina y ezetimiba (EZ). En hipercolesterolemia familiar homocigota (HFH), como tratamiento complementario a la dieta. Los pacientes también pueden recibir tratamientos complementarios. • Los resultados de los ensayos clínicos muestran que la adición de EZ al tratamiento con SI consigue una disminución adicional de los niveles del colesterol-LDL. No obstante, no se dispone de ensayos clínicos -con calidad metodológica suficienteen los que se pruebe que esto suponga ventajas clínicas y se establezca su eficacia en términos de reducción de la morbimortalidad asociada a la hipercolesterolemia. • Los efectos adversos descritos con la nueva asociación SI/EZ parecen similares a los descritos para EZ y SI, habiéndose descrito con mayor frecuencia: cefalea, vértigo, fatiga, alteraciones gastrointestinales y mialgia. La EZ puede aumentar la frecuencia de problemas musculares asociados a las estatinas. 10 Frase resumen: En los casos en los que este justificado el empleo de una terapia combinada administrar simvastatina junto a otros hipolipemiantes de eficacia clínica establecida (colestiramina o fenofibrato si fuera necesario usar fibratos). CALIFICACIÓN: No supone un avance terapéutico La evaluación de novedades terapéuticas en el momento de su comercialización se apoya en información cuya validez puede verse limitada con el paso del tiempo, por lo que debe ser empleada con precaución. Esta evaluación ha sido realizada de acuerdo con el Procedimiento Normalizado de Trabajo de los Comités de Evaluación de Nuevos Medicamentos de Andalucía, Aragón, Cataluña, Navarra y País Vasco. COMITÉ DE REDACCIÓN Cristina Alonso, Médico EAP, Sector Zaragoza I. Lourdes Asensio, Médico EAP, Sector Zaragoza III. Mercedes Aza, Farmacéutica AP, Sector Zaragoza III. Mª José Buisán, Farmacéutica AP, Sector Barbastro. Gonzalo Casañal, Médico EAP, Sector Calatayud. Ana Clemente, Farmacéutica AP, Sector Teruel. Francisco José Domínguez, Subdirector Médico AP, Sector Barbastro. María Elfau, Farmacéutica AP, Sector Huesca. Begoña de Escalante, FEA, Medicina Interna, Hospital Clínico Lozano Blesa. Miren Arantzazu Garcia, Farmacéutica AP, Sector Alcañiz. Florencio García, Director del Área de Continuidad Asistencial, SALUD. Julián Gómez, FEA, Medicina Interna, Hospital Miguel Servet. Carmen Labarta, Farmacéutica AP, Sector Zaragoza I. Mª Jesús Lallana, Farmacéutica AP, Sector Zaragoza III. Mª Belén Pina, Farmacéutica AP, Sector Zaragoza II. Nadeia Sáinz, Farmacéutica AP, Sector Calatayud. Francisco Javier Tortosa, Médico EAP, Sector Huesca. 11 Bibliografía 1- Ficha Técnica de SI/EZ®. Laboratorios Merk Sharp Dohme. Septiembre 2009. 2- Inegy® (Ezetimibe/Simvastatin). New Med Profile 2005; 05(09). 3- Ezetimibe/Simvastatin. Hosp Pharm 2004; 39(11): 1076-86. 4- Ezetimibe/Simvastatin combination tablet Summary. Horiz Future Med 2004; (5). 5- Vilaseca Canals J et al, coordinador. Guía Terapéutica en Atención Primaria. Basada en la Evidencia. 4ª ed. Barcelona: SEMFYC, 2010. 6- Nacional Institute for Health and Clinical Excellence. Lipid modification. 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