Capítulo 486 Biología celular y molecular del cáncer & e486-1 © ELSEVIER. Fotocopiar sin autorización es un delito. GENES IMPLICADOS EN LA ONCOGÉNESIS Dos tipos fundamentales de genes se han relacionado con el desarrollo de un cáncer: los oncogenes y los genes supresores de tumores. Los protooncogenes son genes celulares de gran importancia para la función normal de la célula y codifican diversas proteínas, como los factores de transcripción, los factores de crecimiento y los receptores de los factores de crecimiento. Estas proteínas son componentes vitales en la red de la transducción de señales que regulan el crecimiento, la división y la diferenciación celular. Los protooncogenes se pueden convertir en oncogenes, genes que cuando se traducen pueden determinar la transformación maligna de una célula. Los oncogenes pueden dividirse en 5 clases diferentes según su mecanismo de acción. Los cambios en cualquiera de estos componentes celulares normales pueden provocar un crecimiento celular descontrolado. Algunos oncogenes codifican factores de crecimiento que se unen a un receptor y estimulan la producción de una proteína. Otros oncogenes codifican receptores de factor de crecimiento. Éstos son proteínas presentes en la superficie celular. Cuando los factores de crecimiento se unen a un receptor de factor de crecimiento pueden activarlo o desactivarlo. Las modificaciones mutacionales o postraducción del receptor pueden provocar que un receptor se mantenga activado permanentemente con el consiguiente crecimiento no regulado. Los transductores de señal forman otra clase. Los transductores de señal son responsables de llevar la señal del receptor en la superficie celular al núcleo celular. NRAS, como veremos más adelante, es un ejemplo de esta clase de proteína. Los factores de transcripción son moléculas que se unen a zonas específicas del ADN y controlan la transcripción. MYC¸ descrito más adelante, es un ejemplo de un factor de transcripción que provoca sobreestimulación de la división celular. La última clase de oncogenes interfiere con la apoptosis. Las células que dejan de responder a la señal de muerte pueden continuar proliferando. Los tres principales mecanismos que pueden activar los protooncogenes son la amplificación, las mutaciones puntuales y la translocación (tabla 486-1). MYC codifica una proteína que regula la transcripción y es un ejemplo de protooncogén que se activa mediante amplificación. Los pacientes con un neuroblastoma en los que el gen MYC está amplificado 10-300 veces tienen un peor pronóstico. Las mutaciones puntuales también pueden activar protooncogenes. El protooncogén NRAS codifica una proteína ligadora del nucleótido guanina con actividad guanosina trifosfatasa, esencial para la transducción de la señal, que aparece mutado en el 25-30% de las leucemias agudas no mieloides, lo que da lugar a la aparición de una proteína activa de forma constitutiva. La proteína RET codifica una proteína que es un receptor transmembrana de tirosina cinasa fundamental para la transducción de las señales. Una mutación puntual en el gen RET produce una activación constitutiva de una tirosina cinasa, como se observa en los síndromes de neoplasias múltiples y en el carcinoma de tiroides familiar. El tercer mecanismo de activación de los protooncogenes son las translocaciones cromosómicas. En algunas leucemias y linfomas, los factores de transcripción que controlan las secuencias se reubican delante de los receptores de los linfocitos T o de los genes de las inmunoglobulinas, lo que determina una transcripción sin regulación de los mismos con el consiguiente desarrollo de leucemias. Las translocaciones cromosómicas también pueden originar genes de fusión, cuya transcripción puede determinar la producción de una proteína quimérica con una actividad nueva potencialmente oncogénica. Entre los ejemplos de cánceres asociados con genes de fusión se incluyen algunos tumores sólidos infantiles, como el sarcoma de Ewing [t(11;22)] y el rabdomiosarcoma alveolar [t(2;13) o t(1;13)]. Estas translocaciones generan proteínas nuevas que tienen utilidad como marcadores diagnósticos. La translocación mejor descrita en la leucemia es el cromosoma Filadelfia t(9;22), que produce la proteína BCR/ABL, característica de la leucemia mieloide crónica. La translocación da origen a una proteína de tipo tirosina cinasa que queda activada de forma constitutiva. Además, esta proteína se localiza en el citoplasma en vez de en el núcleo, lo que la expone a una serie de sustratos nuevos. La alteración de la regulación de los genes supresores de tumores es otro mecanismo implicado en la oncogénesis. Estos genes son reguladores fundamentales del crecimiento celular y de la muerte programada o apoptosis. Se han denominado oncogenes recesivos porque es necesaria la inactivación de sus dos alelos para que se exprese el fenotipo maligno. El modelo de Knudson de «dos hitos» para el desarrollo del cáncer se basa en el comportamiento del gen supresor tumoral RB. En los casos esporádicos de retinoblastoma ambos alelos del gen RB tienen que estar inactivados. Sin embargo, en los casos familiares, los niños heredan un alelo inactivado de uno de los progenitores, de forma que sólo es necesaria la inactivación del otro alelo, lo que permite explicar la aparición más precoz de los casos familiares de retinoblastoma que de los esporádicos, ya que sólo se necesita un «hito». Otra importante proteína supresora de tumores es la P53, denominada «el guardián del genoma» porque detecta la presencia de daños en los cromosomas y evita la división celular hasta que se repara la célula. Si el daño no se puede reparar, P53 inicia la apoptosis y la célula muere. Más del 50% de los tumores presenta una alteración en esta proteína. Las mutaciones en el gen P53 son significativas en muchos cánceres, como los de mama, colorrecto, pulmón, esófago, estómago, ovario y próstata, pero también en los gliomas, sarcomas y en algunas leucemias. Se han identificado más de 170 supuestos genes supresores tumorales. SÍNDROMES QUE PREDISPONEN A PADECER NEOPLASIAS Varios síndromes se asocian con un mayor riesgo de sufrir tumores malignos, y se pueden caracterizar por diversos mecanismos (tabla 486-2). Uno de ellos implica la inactivación de los genes supresores de tumores, como el RB en el retinoblastoma familiar. Un hecho interesante es que los pacientes con retinoblastoma en el que uno de los alelos está inactivado en todas las células del cuerpo tienen también un riesgo muy elevado de padecer un osteosarcoma. En el síndrome familiar de Li-Fraumeni se hereda un alelo mutante de P53 y se ha descrito también que estos pacientes tienen un riesgo mayor de sufrir sarcomas, leucemias y carcinomas de mama, pulmón, hueso y cerebro. La neurofibromatosis es un trastorno caracterizado por una proliferación de células originadas en la cresta neural que da lugar a neurofibromas. En estos pacientes el riesgo de desarrollar schwannomas malignos y feocromocitomas es más elevado. La neurofibroma- Tabla 486-1 ONCOGENES ACTIVADORES DE TUMORES INFANTILES MECANISMO Translocación cromosómica Amplificación de gen Mutación puntual CROMOSOMA t(9;22) t(1:19) t(14:18) t(15;17) Amplicón Amplicón 1p 10q GENES BCR-ABL E2A-PBX1 CMYC APL-RARa NMYC EGFR NRAS RET FUNCIÓN DE PROTEÍNA TUMOR Tirosina cinasa híbrida Factor de transcripción híbrido Factor de transcripción Factor de transcripción híbrido Factor de transcripción Cinasa de factor de crecimiento, tirosina cinasa GTPasa Tirosina cinasa LMC, LLA LLA pre-B Linfoma de Burkitt LPA Neuroblastoma Glioblastoma LMA NEM2 LLA, leucemia linfocítica aguda; LMA, leucemia mielocítica aguda; LPA, leucemia promielocítica aguda; NEM2, neoplasia endocrina múltiple tipo 2. e486-2 & Parte XXII Cáncer y tumores benignos Tabla 486-2 SUSCEPTIBILIDAD GENÉTICA O FAMILIAR AL CÁNCER TRASTORNO SÍNDROMES CROMOSÓMICOS Cromosoma 11p-(deleción) con aniridia esporádica Cromosoma 13q-(deleción) Trisomía 21 Síndrome de Klinefelter (47,XXY) Trisomía 8 Síndrome de Noonan Monosomía 5 o 7 INESTABILIDAD CROMOSÓMICA Xeroderma pigmentoso Anemia de Fanconi Síndrome de Bloom Ataxia-telangiectasia Síndrome de nevus displásico Síndrome de Rothmund-Thompson Síndrome de Werner (envejecimiento prematuro) SÍNDROMES DE INMUNODEFICIENCIA Síndrome de Wiskott-Aldrich Inmunodeficiencia ligada al cromosoma X (síndrome de Duncan) Agammaglobulinemia ligada al cromosoma X (enfermedad de Bruton) Inmunodeficiencia combinada severa OTROS Neurofibromatosis 1 Neurofibromatosis 2 Esclerosis tuberosa Síndrome de Gorlin-Goltz (síndrome de nevus carcinoma basocelular) Síndrome de Li-Fraumeni Retinoblastoma Hemihipertrofia síndrome de Beckwith Enfermedad de von Hippel-Lindau Síndrome de neoplasia endocrina múltiple tipo 1 (síndrome de Wermer) Síndrome de neoplasia endocrina múltiple tipo 2A (síndrome de Sipple) Neoplasia endocrina múltiple tipo 2B (síndrome de neuroma mucoso múltiple) CÁNCER/TUMOR COMENTARIO Tumor de Wilms Asociado a anomalías genitourinarias, retraso mental, gen WT1 Retinoblastoma, sarcoma Asociado a retraso mental, malformaciones óseas; autosómico dominante (bilateral) o mutaciones nuevas esporádicas, gen RB1 Aumento del 20% del riesgo de LLA; riesgo de LMA del 400%; aumento de sensibilidad a la quimioterapia Leucemia linfocítica o no linfocítica, especialmente leucemia megacariocítica; reacción leucemoide transitoria Cáncer de mama, tumores de células germinales extragonadales Preleucemia LMMJ Síndrome mielodisplásico Carcinoma basocelular y espinocelular; melanoma Leucemia, síndrome mielodisplásico, neoplasias hepáticas, tumores infrecuentes de cabeza y cuello, cáncer digestivo y genitourinario Leucemia, linfoma y tumores sólidos Linfoma, leucemia, con menos frecuencia tumores sólidos del sistema nervioso central y extraneurales Melanoma Osteosarcoma; cánceres cutáneos Sarcomas de partes blandas Linfoma, leucemia Trastorno linfoproliferativo Autosómico dominante; mutaciones en gen PTPN11 Puede haber infecciones recurrentes antes de la neoplasia Autosómico recesivo; fallo de reparación del ADN dañado por la luz UV. Mutaciones en gen XP en cromosoma 3p25 Autosómico recesivo; fragilidad cromosómica: prueba de diepoxibutano positiva. Mutaciones en familia del gen FANCX Autosómico recesivo; aumento de recambio de cromátida hermana; mutaciones en gen BLM; miembro del gen helicasa RecQ Autosómico recesivo; sensible a irradiación -X, fármacos radiomiméticos; mutación en gen supresor tumoral ATM Autosómico dominante; algunos asociados a mutaciones en gen CDKN2A Autosómico recesivo; mutación en familia del gen helicasa RecQ Autosómico recesivo; mutación en el gen WRN; miembro de la familia de genes helicasa RecQ Recesivo ligado al cromosoma X; mutación del gen WAS (Xp11.22-23); la proteína WASp participa en la transducción de señal asociada a reordenación del filamento de actina citoesquelético Ligado al cromosoma X; la infección VEB puede causar la muerte; mutación en locus del gen SH2D1A Linfoma, leucemia Ligado al cromosoma X; mutación en gen BKT provoca ausencia de linfocitos B maduros Leucemia, linfoma Ligado al cromosoma X; mutaciones en gen ADA Neurofibroma, glioma óptico, neurinoma acústico, astrocitoma, meningioma, feocromocitoma, sarcoma Neurinomas acústicos bilaterales, meningiomas Nevus fibroangiomatosos, rabdomioma cardíaco Carcinomas basocelulares múltiples; meduloblastoma Sarcomas óseos, de partes blandas, mama Sarcoma Autosómico dominante, mutación en gen supresor tumoral, NF1 Tumor de Wilms, hepatoblastoma, carcinoma suprarrenal Hemangioblastoma de cerebelo y retina, feocromocitoma, cáncer renal Tumores de paratiroides, islotes pancreáticos e hipófisis Carcinoma medular de tiroides, hiperparatiroidismo, feocromocitoma Neuroma mucoso, feocromocitoma, carcinoma medular de tiroides, hábito marfanoide; neuropatía Autosómico dominante; mutación en gen supresor tumoral, NF2 Autosómico dominante Autosómico dominante; mutación en gen PTCH Mutación en gen supresor tumoral P53, autosómico dominante Autosómico recesivo; aumento del riesgo de cáncer secundario 10-20 años después, mutación en gen supresor tumoral RB Gen WT1. El 25% presenta tumor, la mayoría en los 5 primeros años de vida Autosómico dominante, mutación de gen supresor tumoral, gen VHL Autosómico dominante; mutación en gen supresor tumoral PYGM Autosómico dominante: mutaciones en regiones ricas en Cys del gen RET activan este protooncogén; RET codifica una tirosina cinasa; controla la concentración de calcio y de calcitonina Autosómico dominante; mutación en región catalítica (codón 883 o 914) activa un protooncogén; RET codifica una tirosina cinasa Capítulo 486 Biología celular y molecular del cáncer & e486-3 TABLA 486-2 SUSCEPTIBILIDAD GENÉTICA O FAMILIAR AL CÁNCER (cont.) TRASTORNO Poliposis adenomatosa familiar Poliposis juvenil familiar Cáncer de colon sin poliposis hereditaria (síndrome de Lynch, CCSPH) Síndrome de Turcot Poliposis adenomatosa familiar del colon Síndrome de Gardner CÁNCER/TUMOR Carcinoma colorrectal y de tiroides, carcinomas periampulares y duodenales; hepatoblastoma infantil Carcinoma colorrectal Cáncer de colon Tumores cerebrales infantiles y aumento del riesgo de cáncer y de pólipos de colon Adenocarcinoma de colon Síndrome de Peutz-Jeghers Adenocarcinoma de colon, tumores de cráneo y de partes blandas Carcinoma digestivo, neoplasia ovárica Hemocromatosis Hepatocarcinoma Tirosinemia, galactosemia BRCA1 y BRCA2 Hepatocarcinoma Mama, ovario COMENTARIO Autosómico dominante; mutación en gen APC Autosómico dominante; mutación en gen SMAD4 Autosómico dominante; mutación en genes de reparación dispares; hMSH2, hMLH1, PMS1, PMS2, hMSH6, hMSG3 Mutación en gen APC Autosómico dominante, gen APC Autosómico dominante, gen APC Autosómico dominante, el gen LKB1 codifica una cinasa Ser/Thr que regula el ciclo, el metabolismo y la polaridad celulares Autosómico dominante; cáncer asociado a cirrosis hepática. Mutación en genes de glucosa-6-fosfatasa o de glucosa-6-fosfatasa translocasa Autosómico recesivo; tumor asociado a cirrosis hepática Defecto de reparación del ADN © ELSEVIER. Fotocopiar sin autorización es un delito. CCSPH, cáncer de colon sin poliposis hereditaria; LLA, leucemia linfoide aguda; LMA, leucemia mieloide aguda; LMMJ, leucemia mielomonocítica juvenil. tosis se suele heredar de forma autosómica dominante, aunque un 50% de los casos no refieren antecedentes familiares y son secundarios a la elevada frecuencia de mutaciones espontáneas del gen NF1. Un segundo mecanismo responsable de la predisposición hereditaria a sufrir un cáncer es la reparación defectuosa del ADN. Entre los síndromes asociados con un número excesivo de cromosomas rotos por fallos en su reparación destacan el síndrome de Bloom (talla baja, eritema telangiectásico fotosensible), la ataxia-telangiectasia (ataxia infantil con degeneración neuromotora progresiva) y la anemia de Fanconi (talla baja, anomalías renales y esqueléticas y pancitopenia). Debido a la capacidad disminuida para reparar los defectos cromosómicos, las células acumulan ADN anómalo, lo que produce un aumento significativo de la incidencia de cánceres, sobre todo de leucemias. El xeroderma pigmentoso aumenta el riesgo de cáncer de piel por los defectos en la reparación del ADN lesionado por la luz ultravioleta. Estos trastornos se heredan de forma autosómica recesiva. Una tercera categoría de predisposición hereditaria al cáncer es la caracterizada por fallos en la vigilancia inmunológica. En este grupo se incluyen los pacientes con síndrome de Wiskott-Aldrich, la inmunodeficiencia combinada severa, la inmunodeficiencia variable común y el síndrome linfoproliferativo ligado al cromosoma X. Los tumores malignos más frecuentes en estos pacientes son el linfoma y la leucemia. La tasa de curación de los niños inmunodeprimidos con cáncer es mucho menor que la de los niños inmunocompetentes con el mismo tumor, lo que indica que el sistema inmunitario es esencial tanto para el tratamiento de las neoplasias como para su prevención. OTROS FACTORES ASOCIADOS CON LA ONCOGÉNESIS Igual que los adultos, los niños con una infección crónica por virus de la hepatitis B (positivos para HBsAg) tienen un riesgo de desarrollar un hepatocarcinoma 200 veces mayor. En los adultos, el período de latencia entre la infección vírica y el desarrollo del hepatocarcinoma es de 20 años. Sin embargo, en los niños que adquieren la infección por vía transplacentaria este período se acorta hasta 6-7 años. No se han determinado qué factores adicionales son necesarios para que se produzca la transformación maligna de los hepatocitos infectados por el virus. La infección por el virus de la hepatitis C es otro factor de riesgo de hepatocarcinoma, y también se ha visto asociado con el linfoma esplénico. Casi todos los carcinomas de cérvix contienen virus del papiloma humano (VPH). Los VPH de alto riesgo son los tipos 16 y 18, pero también los tipos 31, 33, 35, 45 y 56 que están presentes con frecuencia en mujeres sin lesiones. Los VPH de bajo riesgo, entre los que se incluyen los tipos 6 y 11, se encuentran con frecuencia en las verrugas genitales y casi nunca se asocian a neoplasias. Igual que sucede en otros tumores asociados a virus, la mera presencia del VPH no es suficiente para causar transformación maligna. Se piensa que el VPH 19 induce la transformación maligna a través de los genes supresores tumorales P53 y RB, que regulan el ciclo celular y actúan como controladores en los puntos de control G1/S y G2/M. Al interferir con estas proteínas el VPH altera la regulación del ciclo celular. El virus del herpes humano 8 (VHH8) se asocia con el sarcoma de Kaposi, con el linfoma B primario expansivo y con la variante de células plasmáticas de la enfermedad de Castleman, trastornos que suelen afectar sobre todo a pacientes con SIDA. El virus de la leucemia humana de células T tipo 1 (HTLV-1) se asocia con la leucemia y el linfoma de células T del adulto. Virus Impronta genómica Varios virus se han implicado en la patogenia de los tumores malignos. Hace más de 30 años que se identificó la asociación entre el virus de Epstein-Barr (VEB), el linfoma de Burkitt y el carcinoma nasofaríngeo, aunque la simple infección por este virus no es suficiente para que se produzca la transformación maligna. También se ha asociado el VEB con la enfermedad de Hodgkin (tipos celularidad mixta y depleción linfocítica) y con los linfomas T, algo que resulta especialmente intrigante porque este virus no infecta a los linfocitos T. La evidencia más concluyente sobre la importancia del VEB en la linfogénesis es su papel causal en los procesos linfoproliferativos B de enfermos inmunodeprimidos, sobre todo de los pacientes con SIDA. El desarrollo de cáncer también se ha relacionado con la impronta genómica, que es la inactivación selectiva de uno de los dos alelos de un gen determinado. El hecho de que se inactive un gen u otro depende de que su herencia sea materna o paterna. Normalmente se suele inactivar el gen materno del IGF2 (receptor del factor de crecimiento parecido a la insulina 2). Se cree que esta inactivación se debe a la metilación de unas secuencias CpG específicas localizadas en situación proximal al promotor de IGF2, que interfiere en la transcripción del gen IGF2. En algunos tumores de Wilms, la metilación en la zona proximal del gen materno se pierde, lo que permite la expresión del transcrito del gen IGF2 materno. Al mismo tiempo se e486-4 & Parte XXII Cáncer y tumores benignos produce la silenciación del gen H19 mediante metilación (la función de este gen todavía no está clara), un gen materno que previamente se transcribía de forma activa. El síndrome de Beckwith-Wiedemann es un síndrome de crecimiento excesivo caracterizado por macrosomía, macroglosia, hemihipertrofia, onfalocele y trastornos renales que también se asocia a un mayor riesgo de tumor de Wilms, hepatoblastoma, rabdomiosarcoma, neuroblastoma y carcinoma corticosuprarrenal. Este riesgo aumentado de desarrollar cáncer se debe a cambios en el patrón de metilación de los genes del cromosoma 11p15. Algunos estudios indican que los patrones de metilación de una persona concreta cambian con el tiempo y que la naturaleza de estos cambios en la metilación tiende a acumularse en familias, indicando que el patrón de cambios puede ser hereditario. Telomerasas Los telómeros son una serie de decenas a miles de repeticiones de la secuencia TTAGGG esenciales para estabilizar los extremos del cromosoma y limitar su rotura, su translocación y la pérdida de material de ADN materno. Con la replicación del ADN se produce un acortamiento progresivo de la longitud de los telómeros, que caracteriza el envejecimiento celular, y puede ser una señal de senescencia. En algunos casos se activan las telomerasas, unas enzimas que añaden telómeros al final de los cromosomas. Esta adición de telómeros puede encontrarse en líneas celulares inmortalizadas y en la mayoría de los tipos tumorales, lo que indica que estas células podrían tener una ventaja de supervivencia que les permite sufrir divisiones celulares adicionales. Los tratamientos destinados a inhibir la actividad de las telomerasas pueden ocasionar la muerte celular. BIBLIOGRAFÍA Bjornsson HT, Sigurdsson MI, Fallin MD, et al: Intra-individual change over time in DNA methylation with familial clustering, JAMA 299:2877-2883, 2008. Blackburn E: Telomeres and telomerase; their mechanism of action and the effects of altering their functions, FEBS Lett 579:859-862, 2005. Butel JS: Viral carcinogenesis: revelation of molecular mechanisms and etiology of human disease, Carcinogenesis 21:405-426, 2000. Dong LM, Potter JD, White E, et al: Genetic susceptibility to cancer, JAMA 299:2423-2436, 2008. Esteller M: Epigenetics in cancer, N Engl J Med 358:1148-1158, 2008. 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