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GUÍA DE USO PRÁCTICO DE AZATIOPRINA EN LA ENFERMEDAD
INFLAMATORIA INTESTINAL
Autores:
Fernando Gomollón
Servicio de Aparato Digestivo
Hospital Universitario Clínico Lozano Blesa
Zaragoza
Santiago García
Servicio de Aparato Digestivo
Hospital Universitario Miguel Servet
Zaragoza
Preámbulo
Uno de los avances con mayor repercusión práctica en el tratamiento de los pacientes
con enfermedades inflamatorias intestinales (EII) en los últimos años, ha sido la
generalización del uso clínico de los inmunomoduladores en el tratamiento. Si bien su
uso se sugirió ya en la década de los 60, los resultados aparentemente negativos de la
azatioprina en el NCCDS 1. Sólo la perseverancia de algunos clínicos, siendo de
justicia destacar el trabajo del grupo del Hospital Mount Sinai de Nueva York, llevó a la
realización de estudios que demostraron no sólo la eficacia de la azatioprina y/o 6mercaptopurina en el tratamiento de la EC (EC) y de la colitis ulcerosa (CU), sino
también las razones por las que los estudios previos habían fracasado en demostrar una
efectividad clínica real de estos fármacos. Básicamente el uso de dosis inadecuadas, y,
sobre todo, la dificultad en reconocer que hacía falta un período de latencia antes de
aparecer el efecto terapéutico (los ensayos clínicos a medio y largo plazo son de difícil y
costosa realización, a pesar de que las enfermedades de las que tratamos son crónicas)
dificultaron el demostrar la efectividad real de estos fármacos.
En estos momentos existen datos acumulados que apoyan el uso de estos fármacos, bajo
el riguroso prisma de la Medicina Basada en la Evidencia (véase bibliografía). No es
nuestro objetivo revisarlo, sino proporcionar una guía práctica de manejo al médico
responsable de estos pacientes, y (¿por qué no?) al paciente que recibe el fármaco.
Basaremos nuestras afirmaciones en los datos disponibles salvo en las áreas en las que
no disponemos de información basada en hechos, indicándolo específicamente.
1
NCCDS: National Cooperative Crohn´s Disease Study. Estudio multicéntrico americano llevado a cabo
durante los años 70, para el que se desarrolló el CDAI, cuyos resultados influyeron decisivamente en las
guías de tratamiento recomendadas en la EC.
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Indicaciones
Dos motivos hacen que no se emplee con carácter general en todos los pacientes la
azatioprina/6-mercaptopurina en la EII: a) su toxicidad potencial y la necesidad de
controles clínicos periódicos y b) el hecho de que en algunos pacientes la remisión de la
enfermedad se mantiene de forma espontánea, con cirugía, o con tratamientos
ocasionales. Por otra parte, el período de latencia antes de ser activos (entre un mínimo
de 4 semanas y un máximo de 52, con una mediana de 17 semanas), hace que la
azatioprina se emplee esencialmente en el mantenimiento y no sea un fármaco
importante en las reactivaciones. Podemos clasificar las indicaciones en:
1) Indicaciones establecidas:
a. Mantenimiento (prevención de la recaída) de la EC
corticodependiente.
b. Mantenimiento (prevención de la recaída) de la colitis ulcerosa
corticodependiente.
c. Tratamiento de la EC perianal.
d. Mantenimiento de la EC en la que se ha inducido la remisión con
ciclosporina (o tacrolimus).
e. Mantenimiento de la CU en la que se ha inducido la remisión con
ciclosporina (o tacrolimus).
2) Indicaciones no establecidas (aunque probablemente recomendables):
a. Tratamiento de la EC corticorresistente en brotes moderados o leves.
b. Mantenimiento de pacientes con EC con un brote inicial muy grave
y/o asociado a enfermedad perianal.
c. Mantenimiento de la EC intervenida quirúrgicamente (prevención de
la recurrencia).
d. Mantenimiento de los pacientes tratados con Infliximab.
e. Mantenimiento en la CU con brote inicial grave, si no se considera
indicada la cirugía.
Detalles prácticos del tratamiento
•
Aspectos previos al tratamiento: es necesario revisar el
calendario vacunal del paciente. En algunos casos solicitar
serologías y PPD y a veces remitir a medicina preventiva o
médico de familia para su vacunación (valorar neumococo,
tétanos y hepatitis B). Anualmente, mientras esté en
tratamiento, se recomienda vacunación contra la gripe. En
las niñas se seguirán las recomendaciones generales de
vacunación con el virus del papiloma humano. Véase
protocolo a tal efecto.
•
Dosis inicial: 50 mg, con aumento semanal de 25 o 50 mg
hasta alcanzar la dosis de 2 a 3 mg/kg, si no aparece
toxicidad clínica ni analítica. Si se utiliza mercaptopurina la
dosis debe reducirse, dividiendo la de azatioprina por 2,08,
o en otros términos una dosis media de 1,5 mg/kg de 6mercaptopurina. El empleo de la dosis de 2,5-3 mgr/kgr es
importante porque así se alcanza la máxima eficacia del
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fármaco (NNT para mantener la remisión en torno a 3). Si
se dispone de una determinación previa de TPMT (tiopurina-metil-transferasa), y ésta muestra actividad normal,
puede comenzarse con la dosis plena (2 a 3 mg/kg) desde el
principio. Si no se dispone de la TPMT, podría utilizarse el
fármaco (cambiaría nuestra actitud en un 0,3% de pacientes),
pero preferiblemente escalando la dosis.
- Determinación de la TPMT. Hay diversas variantes
genotípicas que determinan al menos tres subgrupos
fenotípicos en cuanto a la actividad TPMT. Un 0,3%
de la población tiene una actividad muy baja, y en
ellos el riesgo de toxicidad hematológica de la
azatioprina es tan alto, que su uso debe evitarse. Estos
pacientes tienen una actividad <5. Un 11%
aproximadamente tienen una actividad baja (>5 y <15),
y en ellos probablemente se deban utilizar dosis
menores. El resto de los pacientes muestran una
actividad normal, y la dosis puede ser la intermedia.
La expresión fenotípica de la TPMT, e incluso su
análisis genotípico sólo identifican una fracción de los
pacientes en riesgo, por lo que su normalidad no evita
el que se realicen controles hematológicos. La
variabilidad interindividual es muy grande, por lo que
la guía fundamental debe seguir siendo el control
analítico individualizado. Si se dispone de la técnica,
la TPMT debería ser determinada siempre, no obstante,
antes de iniciar un tratamiento. Si el paciente ha
recibido recientemente (<90 días) una transfusión de
sangre, la actividad medida de la TPMT puede reflejar
la de los hematíes del donante, y por tanto se debería
realizar un análisis genotípico, o, en su defecto, ser
muy cauto con las dosificaciones.
•
Forma de administración: habitualmente se recomienda
administrarla en una única dosis diaria, habitualmente tras
la comida principal, lo que mejora el cumplimiento. Sólo en
casos aislados tendría sentido fraccionar la dosis, puesto que
no mejora la efectividad y aumenta el riesgo de
incumplimiento.
•
Controles analíticos: se debe hacer un análisis al menos los
días 7, 14, 28 y 56. En estos análisis hay que incluir
transaminasas, hemoglobina, plaquetas, y leucocitos y otros
datos en dependencia de las particularidades clínicas de
cada caso. Posteriormente hay que realizar un análisis al
menos en los meses 4º y 6º, y posteriormente cada 2 meses
hasta el año, y posteriormente cada 2 o 3 meses mientras
dure el tratamiento.
- Un momento especialmente clave en el control
analítico es cuando se retiran los corticoides. Estos
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•
fármacos inducen leucocitosis, como es sabido, y
pueden estar enmascarando una leucopenia producida
por la azatioprina. Por ello, resulta prudente no esperar
más de 1 mes para controlar analíticamente al paciente
al suspender los corticoides.
La frecuencia de controles analíticos que proponemos
es la mínima. En muchos centros se lleva a cabo un
análisis cada mes durante el primer año, y
posteriormente uno cada dos meses, pero no faltan
autores que recomiendan un hemograma mensual
durante todo el tratamiento. Muy probablemente ello
no es necesario. La mayoría de los efectos tóxicos
graves se producen en los primeros meses de
tratamiento. Si el paciente permanece 6 meses estable,
no hay razón para no posponer los análisis a cada 2
meses. Tras un año de estabilidad un control cada 3
meses parece razonable. Hay incluso dudas de que
fuera seguro aumentar los controles un poco más pero
lo recomendable de momento es un máximo de cada 3
meses.
No tiene sentido llevar a cabo lipasa y/o amilasa
sistemáticamente. Sólo hay que realizarlas si el
paciente presenta clínica sugestiva de pancreatitis.
Toxicidad en las primeras cuatro semanas:
- Dispepsia: a veces el paciente presenta molestias
epigástricas que pueden incluir dolor, náuseas, o
vómitos o una combinación de síntomas. La mayoría
de las veces es perfectamente tolerable, y pueden
utilizarse empíricamente reducciones de la dosis, o
(aunque no hay evidencia científica) IBPs. En la
experiencia de los autores la mayoría de los pacientes
toleran el fármaco con estas sencillas medidas. Este
tipo de molestias motivan con demasiada frecuencia
abandonos del medicamento, que no están justificados,
especialmente si el clínico tiene escasa experiencia en
el manejo de estos fármacos. En caso de no tolerar
uno de los dos medicamentos a pesar de estas medidas,
sería razonable probar con el otro. Hay quien sugiere
el fraccionamiento de la dosis como útima alternativa,
o su adminsitración en la cena.
- Pancreatitis. Usualmente el paciente acudirá con dolor
abdominal y/o vómitos. Si se confirma una
pancreatitis por la analítica y/o las exploraciones
morfológicas, debe ser tratada de la forma habitual. La
mayoría son leves y autolimitadas, pero se puede
producir un cuadro muy grave. Esta complicación, que
se presenta en un 2 a 3% de los pacientes, contraindica
de forma absoluta el uso posterior de azatioprina o de
6 mercaptopurina.
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Fiebre no explicada y erupciones cutáneas.
Especialmente entre las semanas 2 y 4 pueden
presentarse este tipo de cuadros, de naturaleza mal
comprendida, atribuidos a mecanismos alérgicos. Si
son persistentes y no se encuentra otra explicación
clínica, pueden motivar la retirada del fármaco. En
este caso no es prudente volver a instaurar azatioprina.
Cambiar a mercaptopurina reproducicrá
probablemente los síntomas, aunque hay algunos
casos descritos de cambio de fármaco sin clara
reaparición del efecto adverso.
Existen otras posibles toxicidades mucho más
infrecuentes, que rara vez se presentan y justifican la
retirada del fármaco.
Toxicidad a medio y largo plazo: los análisis se realizan
para detectar leucopenia, trombopenia, y/o anemia, o
hepatoxicidad, consecuencia del uso del fármaco.
Reflejamos la recomendaciones en la tabla 1.
- Toxicidad hematológica: si los leucocitos totales están
por encima de 4.000 (y los neutrófilos > 1500) y las
plaquetas por encima de 150.000 no hay que hacer
cambios. Si los leucocitos están entre 3.000 y 4.000 (ó
los neutrófilos entre 1000 y 1500), y/o las plaquetas
entre 100.000 y 150.000; parece prudente adelantar el
nuevo control analítico. Si los leucocitos totales están
por debajo de 3000 (o los neutrófilos < 1500), o las
plaquetas por debajo de 100000 se puede considerar
una reducción de la dosis, al 50%. Si los neutrófilos
están por debajo de 1000 se debe suspender el
tratamiento al menos provisionalmente. En todas
estas circunstancias hay que reevaluar la indicación
del fármaco, y al reintroducirlo ser prudentes en la
dosificación y en un mayor control analítico, aunque
podría intentetarse alcanzar dosis plenas nuevamente.
Estas alteraciones pueden ser difíciles de cuantificar
y/o valorar cuando se está saliendo de un brote agudo
y el paciente está recibiendo esteroides. La propia
actividad de la enfermedad puede modificar los
análisis, y los corticoides aumentan la cifra de
leucocitos. Al retirarlos hay que ser especialmente
cuidadosos con el contaje de leucocitos. Si el cuadro
ha sido una aplasia medular grave, atribuible en
principio a la tiopurina, lo prudente es no reintroducir
el agente.
- Hepatotoxicidad; aunque esta definición no está clara,
hay esencialmente dos situaciones diferentes:
hipertransaminasemia y colostasis. La elevación de
transaminasas es más común y las recomedaciones
varían según el grado de hipertransaminasemia. Si es
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una alteración leve-moderada (↑ pero < x 2-3 V. N.,
SIN ictericia), adelantar la determinación de control y
completarla realizando serologías, además de tener
presentes otras causas de elevación de transaminasas.
En la mayoría de las ocasiones las alteraciones
desaparecen espontáneamente y no es motivo
suficiente para suprimir el fármaco. Cuando persisten
o aumentan hay que disminuir la dosis, y en ocasiones
retirar el fármaco. Si la elevación es más marcada (sin
colostasis), si se recomienda descender la dosis un
50% hasta la normalización. En ambas situaciones,
tras la normalización de las analíticas se debería
intentar subir nuevamente la dosis. Sin embargo, se
puede producir un cuadro colostático, no muy habitual
pero de potencial gravedad. Así, cuando hay colostasis
significativa (elevación GGT, FA > x 2 V. N, o
ictericia), sin otra explicación plausible, el riesgo de
una toxicidad grave aconseja retirar la azatioprina. No
es posible intentar el tratamiento con mercaptopurina.
Es muy infrecuente la aparición de otro tipo de
toxicidad, la hiperplasia nodular regenerativa, que
cursa con hipertensión portal.
Actuación práctica: modificación de la dosis de azatioprina/suprimir
No modificar
Leucocitos
Plaquetas (mm3) GPT
GGT, FA,
Bilirrubina
4000 mm3
No disminuir,
Disminuir
pero control en 1 dosis (50%)
mes
3000-4000 mm3 < 3000 mm3
Suprimir
< 1000 neutrófilos
mm3
150.000 mm3
Mínima
elevación
100.000-150.000
< 100.000
Persistente o
↑ pero < x 2-3 V. ↑ > x 3 V. N.
elevación muy
N.
(consultar con
marcada
(solicitar serología nosotros)
virus)
Mínima
< x 2 V.N.
GGT, FA > x 2 V.
elevación o con
N. o Bilirrubina
otra causa
anormal
Ecografía y remitir
a nuestra consulta
-
Infecciones: incrementa el riesgo de infecciones
víricas. En caso de una infección vírica (por ejemplo
un Herpes Zoster) lo que tendremos que hacer es
comprobar analíticamente ausencia de leucopenia y
retirar el fármaco durante 4 semanas.
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-
•
Neoplasias: si son más frecuentes los tumores de piel
no melanoma. Por ello se recomienda extremar las
medidas habituales de protección solar. No está claro
si el riesgo de carcinoma de cervix y de linfoma
intestinal están incrementados (ver más adelante). En
caso de pacientes con historia previa de linfoma
debemos sopesar mucho el inicio del fármaco frente a
sus alternativas, y siempre con la enfermedad
hematológica bajo control. En caso de mujeres con
historia previa de CIN es esencial comentar el caso
previamente con ginecología, como también lo es en
otros casos de tumores.
Dosis a largo plazo: monitorizamos la respuesta clínica y la
ausencia de toxicidad. La dosis necesaria es tan variable en
cada caso (hay pacientes que pueden ser controlados con 50
mg/48 horas aunque son excepcionales, y otros que llegan a
requerir hasta 400 mg/día) que si no se alcanza la respuesta
clínica esperada, la dosis puede aumentarse paulatinamente
si no aparece toxicidad hematológica, aunque parece
recomendable considerar cuidadosamente el caso antes de
aumentar la dosis por encima de 3 mg/kg de peso.
- Se ha propuesto estimar el cambio del VCM como
índice de la actividad de la azatioprina. Si bien,
estudiando a los pacientes como grupo sí que se
aprecia una relación estadísticamente significativa
entre el aumento del VCM y la eficacia,
individualmente no se puede considerar un valor que
permita definir la dosis adecuada en un paciente. Por
tanto clínicamente es una determinación dudosamente
relevante.
- Se ha propuesto el estudio de los metabolitos de la
azatioprina en los hematíes, más concretamente de la
6-TG (6-Tioguanina) y de la 6-MMP. Si bien algunos
estudios sugieren que la respuesta se correlaciona con
determinados niveles de 6-TG, la variabilidad
interindividual es muy grande, y la determinación de
estos metabolitos no es accesible todavía en la
mayoría de los centros, por lo que fuera de protocolos
de investigación no es una determinación relevante
clínicamente.
- Al mejorar los pacientes, es frecuente que aumente su
peso, que suele haber disminuido significativamente
durante los períodos de actividad de la enfermedad.
Este punto debe ser tenido en cuenta en los ajustes de
la dosis, puesto que pueden producirse fracasos
terapéuticos por estar recibiendo el paciente dosis
subóptimas del fármaco.
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•
¿Hasta cuándo?: Una vez que se ha establecido la
indicación, no se debe suspender la azatioprina. Como dice
David Sachar “una píldora en el bote no hace ningún
efecto”. Cuando se suspende los pacientes recaen de forma
casi uniforme y el perfil de riesgo a largo plazo es más que
aceptable
•
Interacciones farmacológicas. La única relevante es con
alopurinol, lo que obliga a reducir la dosis de azatioprina y
extremar los controles.
•
Embarazo: No se debe recomendar suspender el fármaco si
la indicación ha sido correcta. Este punto debe ser explicado
y consensuado con la futura madre. Aunque se considera un
fármaco de riesgo en el embarazo por parte de las
autoridades sanitarias, no hay ninguna evidencia en
humanos de que la azatioprina sea teratógena o cause
problemas en el embarazo. Sí que hay numerosas evidencias
de que la actividad de la enfermedad perjudica al desarrollo
del embrión/feto, y aumenta el número de abortos. En el
caso del varón, tampoco debe retirarse el tratamiento previo
a la concepción, salvo que clara dificultad para conseguir la
fecundación.
•
Lactancia: la azatioprina pasa a la leche materna, aunque en
escas cantidad, pero no ha demostrado problemas para el
feto por lo que no se restringe la lactancia materna.
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