Continuación y bibliografía

Capítulo 346 Morfogénesis del hígado y las vías biliares & e346-1
[(Figura_1)TD$IG]
Figura 346-1 Procesos implicados en el desarrollo precoz del hígado. A, El endodermo de la parte ventral del intestino anterior adquiere la
competencia para recibir señales originadas en el mesodermo cardíaco. B, Células específicas del endodermo de la parte ventral del
intestino anterior sufren un proceso de especificación y activación de genes específicos del hígado bajo la influencia de las señales del
mesodermo. C, Esta morfogénesis hepática se inicia a medida que las células recién especificadas emigran hacia el septum transversum
bajo la influencia de moléculas de señalización y de la matriz extracelular liberada por células mesenquimatosas del septum transversum y
de las células endoteliales primitivas. (Reproducida de Zaret KS: Liver specification and early morphogenesis, Mech Dev 92:83-88, 2000;
Ó 2000, con autorización de Elsevier Science.).
[(Figura_2)TD$IG]
Tabla 346-1 FACTORES DE CRECIMIENTO, RECEPTORES,
PROTEINCINASAS Y FACTORES DE TRANSCRIPCIÓN SELECCIONADOS
NECESARIOS PARA EL DESARROLLO HEPÁTICO NORMAL EN MODELOS
ANIMALES
© ELSEVIER. Fotocopiar sin autorización es un delito.
INDUCCIÓN DEL DESTINO DE LOS HEPATOCITOS A TRAVÉS DEL MESODERMO
CARDÍACO
Factores de crecimiento fibroblástico (FGF) 1, 2, 8
Receptores de FGF 1, 4
INDUCCIÓN DEL DESTINO DE LOS HEPATOCITOS A TRAVÉS DEL SEPTUM
TRANSVERSUM
Proteínas morfogenéticas óseas 2, 4, 7
ESTIMULACIÓN DEL CRECIMIENTO Y PROLIFERACIÓN DE LOS HEPATOBLASTOS
Factor de crecimiento hepatocitario (HGF)
Receptor c-met de HGF
Factores de transcripción «pioneros» Foxa1,2 y Gata4,6
Factores de transcripción Xbp1, Foxm1b, Hlx, Hex, Prox1
Vía de señalización Wnt, b-catenina
ESPECIFICACIÓN DE LA ESTIRPE HEPATOCITARIA
Factor de crecimiento hepatocitario (HGF)
Factor de crecimiento transformante-b (TGF-b) y sus efectores posteriores Smad 2, 3
Factor nuclear hepatocitario (HNF) 1a, 4a, 6
ESPECIFICACIÓN DE LA ESTIRPE CONLANGIOCÍTICA
Jagged 1 (ligando de Notch) y receptores Notch 1,2
Factor nuclear hepatocitario (HNF) 6, 1b
Vía de señalización Wnt, b-catenina
Proteína de ordenación vacuolar Vps33b
Las tres capas germinales embrionarias (endodermo, mesodermo y ectodermo) se generan durante las primeras fases del proceso embrionario de formación de la gástrula. El hígado y las vías
biliares se originan a partir de células del endodermo del intestino
anterior en su parte ventral y su desarrollo se puede dividir en tres
procesos distintos (fig. 346-1). En primer lugar, mecanismos desconocidos determinan que el endodermo de la parte ventral del intestino anterior adquiera la competencia para recibir las señales
originadas en el mesodermo cardíaco. Estas señales, que adoptan
la forma de diversos factores de crecimiento fibroblásticos (FGF) y
de proteínas morfogenéticas del hueso (BMP), condicionan la
especificación de las células que van a formar el hígado y la
activación de genes específicos del mismo. Durante este período
de decisión del destino hepático, varios factores de transcripción
«pioneros», como Foxa y Gata4, se unen a lugares de unión
específicos en la cromatina compactada, abren la estructura local
de la cromatina y marcan determinados genes como competentes.
Figura 346-2 Morfogénesis hepática. A, Crecimiento en sentido ventral de un divertículo
hepático a partir del endodermo del intestino anterior en el embrión de 3,5 semanas. B, El
divertículo hepático que aumenta de tamaño entre las dos venas vitelinas da origen a cordones
epiteliales (hígado) que se convierten en el parénquima hepático, alrededor del cual se alinean
los endotelios de los capilares (sinusoides) (embrión de 4 semanas). C, Hemisección de un
embrión de 7,5 semanas. D, Representación tridimensional de los lobulillos hepáticos en el
recién nacido. (Redibujada de Andres JM, Mathis RK, Walker WA: Liver disease in infants.
Parte I: developmental hepatology and mechanisms of liver dysfunction, J Pediatr 90:686-697,
1977.)
No obstante, dichos genes sólo se expresarán si están correctamente
inducidos por factores de transcripción adicionales. A continuación, las células recién especificadas emigran sobre la 4.a semana
de gestación humana en dirección craneal y ventral hacia el septum
transversum para empezar la morfogénesis hepática.
El crecimiento y el desarrollo del hígado recién formado exigen
la interacción con las células endoteliales. Ciertas proteínas son
importantes para el desarrollo del hígado en modelos animales
(tabla 346-1). Además de estas proteínas, el microARN, que consta
de pequeños ARN monocatenarios no codificantes, interviene en la
regulación de la expresión génica y el desarrollo hepatobiliar en un
modelo de pez cebra.
e346-2 & Parte XVIII Sistema digestivo
En el seno del mesenterio ventral la proliferación de las células
emigradas forma cordones hepáticos anastomosados, y la red de
hepatocitos primitivos, sinusoides y mesénquima de los tabiques
forma la arquitectura básica del lobulillo hepático (fig. 346-2). La
porción craneal sólida del divertículo hepático (pars hepatis) acaba
formando el parénquima hepático y los conductos biliares
intrahepáticos. Los lobulillos hepáticos se pueden identificar ya
en la 6.a semana de gestación humana. Las estructuras del
canalículo biliar, que incluyen microvellosidades y complejos de
unión, son lugares especializados de la membrana del hepatocito
que aparecen en fases muy tempranas de la gestación, de manera
que hacia la 6.a-7.a semana ya se pueden identificar grandes
canalículos rodeados de varios hepatocitos.
Los hepatocitos y las células de los conductos biliares (colangiocitos) se originan tanto a partir de los hepatoblastos como de precursores comunes. La señalización por la vía de Notch, que está
alterada en el síndrome de Alagille, potencia la diferenciación del
hepatoblasto para formar el epitelio biliar, mientras que el factor de
crecimiento hepatocitario (HGF) antagoniza la diferenciación. El
desarrollo de los conductos biliares intrahepáticos está determinado por el patrón de desarrollo y la ramificación de la vena porta.
Alrededor de la 8.a semana de gestación, los hepatoblastos primitivos adyacentes al mesénquima que rodea las ramas de la vena porta
forman un manguito cilíndrico, comenzando en el hilio hepático,
denominado placa ductal. A partir de las 12 semanas de gestación se
produce una «remodelación» de la placa ductal, de modo que
algunos de sus segmentos experimentan una dilatación tubular y
una desaparición gradual del tejido epitelial excesivo. La
ramificación del árbol biliar continúa durante toda la vida fetal y
en el momento del nacimiento las ramas más periféricas de las venas
portales aún están rodeadas de placas ductales; se requieren otras 4
semanas para que den lugar a los conductos portales definitivos. La
falta de remodelación de la placa ductal da lugar a la persistencia de
configuraciones primitivas de dicha placa, anomalía denominada
malformación de la placa ductal. Esta lesión histopatológica se ha
observado en biopsias hepáticas de diversas afecciones hepáticas,
como la fibrosis hepática congénita, la enfermedad de Caroli y la
atresia biliar.
La porción caudal (pars cystica) del divertículo hepático origina
la vesícula biliar, el conducto cístico y el colédoco. Las porciones
distales de los conductos hepáticos derecho e izquierdo se forman a
partir de los conductos extrahepáticos, mientras que las porciones
proximales se desarrollan a partir de las primeras placas ductales
intrahepáticas. Los conductos biliares intrahepáticos y el árbol
biliar intrahepático en desarrollo mantienen la continuidad luminal
y la permeabilidad desde el principio de la organogénesis (v. fig.
346-2C).
El flujo hepático fetal de sangre deriva de la arteria hepática y de
las venas porta y umbilical, que forman el seno portal. El flujo de
sangre venosa portal se dirige principalmente hacia el lóbulo
hepático derecho, mientras que el flujo umbilical lo hace hacia el
izquierdo. El conducto venoso deriva la sangre desde las venas
porta y umbilical hasta la vena hepática, evitando que atraviese la
red de sinusoides. Después del nacimiento, el conducto venoso se
cierra cuando empieza la ingesta oral. La saturación de oxígeno es
menor en la sangre venosa portal que en la umbilical, de forma que
la oxigenación del lóbulo hepático derecho es menor que la del lado
izquierdo y su actividad hematopoyética es mayor.
El transporte y las actividades metabólicas del hígado se ven
facilitados por la organización estructural de los cordones de hepatocitos, que forman hileras separadas por sinusoides que convergen
hacia las tributarias de la vena hepática (la vena central), localizada
en el centro del lobulillo (v. fig. 346-2D). Así quedan establecidas
las vías y el patrón del flujo de entrada y salida de sustancias
del hígado. Además del aporte arterial de la circulación sistémica,
el hígado recibe un aporte de sangre venosa desde la vía digestiva a
través del sistema porta. Los productos del sistema hepatobiliar se
liberan por dos vías distintas: a través de la vena hepática y a través
de la vía biliar que los devuelve al intestino. El hígado secreta
proteínas plasmáticas y otros elementos del plasma. Los nutrientes
absorbidos y circulantes llegan al hígado a través de la vena porta o
la arteria hepática, atraviesan los sinusoides y después pasan a la
circulación sistémica a través de la vena central. Los componentes
de la bilis se transportan a través de una serie de conductos de
calibre cada vez mayor, que empiezan en los canalículos biliares
para seguir por los conductos biliares y culminar en el colédoco.
La secreción de bilis se detecta hacia la semana 12 de gestación.
Los principales componentes de la bilis cambian según el estadio del
desarrollo. Cerca del nacimiento, la cantidad de colesterol y
fosfolípidos es relativamente pequeña; las bajas concentraciones
de ácidos biliares, la ausencia de ácidos biliares secundarios derivados de la acción bacteriana y la existencia de ácidos biliares poco
frecuentes reflejan la baja velocidad de flujo biliar y la inmadurez de
las vías sintéticas de los ácidos biliares.
El hígado alcanza un tamaño máximo relativo en la 9.a semana
de gestación y representa un 10% del peso del feto. En las primeras
fases del desarrollo el hígado es un órgano hematopoyético principal. En la 7.a semana, el número de células hematopoyéticas supera
al de hepatocitos funcionales en el primordio hepático. Estos hepatocitos inmaduros son más pequeños que los maduros (alrededor de
20 mm frente a 30-35 mm) y contienen menos glucógeno. En el niño
a término la masa hepatocitaria se incrementa hasta dominar el
órgano, a medida que aumentan el tamaño de los hepatocitos y el
contenido de glucógeno. La hematopoyesis ha desaparecido casi
por completo del hígado al 2. mes de vida posnatal en niños
nacidos a término. Dado que la densidad de hepatocitos aumenta
al hacerlo la edad gestacional, se produce una disminución relativa
del volumen de la red sinusoidal. El hígado representa un 5% del
peso corporal al nacer y sólo un 2% en el adulto.
En el recién nacido sano varios procesos metabólicos son inmaduros, en parte por la persistencia de un patrón fetal en la actividad
de varios procesos enzimáticos. Muchas de las funciones hepáticas
del feto las realiza el hígado de la madre, que le aporta nutrientes y
actúa como vía de eliminación de los productos finales del metabolismo y las toxinas. El metabolismo del hígado fetal se dedica sobre
todo a la producción de proteínas requeridas para el crecimiento.
Cerca del momento del nacimiento, las principales funciones son
producir y almacenar nutrientes esenciales, excretar bilis y establecer los procesos de eliminación. La adaptación extrauterina exige la
síntesis de enzimas nuevas. La modulación de estos procesos
[(Figura_3)TD$IG]
Figura 346-3 Esquema de la ultraestructura y los orgánulos de los hepatocitos. (Redibujada
de Sherlock S: Hepatic cell structure. En Sherlock S, editor: Diseases of the liver and biliary
system, 6.a ed., Oxford, 1981, Blackwell Scientific, pág. 10, con autorización de Blackwell
Scientific.)
Capítulo 346 Morfogénesis del hígado y las vías biliares & e346-3
depende del aporte de sustratos y de hormonas por parte de la
placenta y, en el período posnatal, de los aportes dietéticos y
hormonales.
ULTRAESTRUCTURA DEL HÍGADO
Los hepatocitos tienen varias características ultraestructurales que
reflejan su función biológica (fig. 346-3). Los hepatocitos, como
otras células epiteliales, muestran polarización, lo que significa que
su estructura y su función están orientadas en una dirección. Uno de
los resultados de esta polaridad es que las distintas regiones de la
membrana plasmática del hepatocito tienen funciones especializadas. En la superficie sinusoidal se produce el transporte bidireccional, y a este nivel tiene lugar la entrada de los materiales que
alcanzan el hígado a través de la vena porta y la salida del hepatocito de los compuestos secretados por el hígado. Las membranas
canaliculares de los hepatocitos adyacentes forman los canalículos
biliares, que están conectados por uniones estrechas, que impiden la
reentrada al sinusoide de los compuestos secretados. Dentro del
hepatocito, las actividades metabólicas y sintéticas se hallan contenidas en el interior de numerosos orgánulos celulares. La oxidación
y el metabolismo de diversos tipos de sustratos, la oxidación de los
ácidos grasos, los procesos fundamentales de la gluconeogénesis y el
almacenamiento y la liberación de la energía se producen en las
abundantes mitocondrias.
En el retículo endoplásmico (RE), que es una red continua de
túbulos y cisternas de superficie lisa o rugosa, se producen diversos
procesos, como la síntesis de proteínas y triglicéridos y el metabolismo de los fármacos. La baja actividad fetal de las enzimas ligadas
al RE explica la relativa ineficacia del metabolismo xenobiótico (de
los fármacos). En el aparato de Golgi se empaquetan las proteínas y
es posible que también participe en la secreción de bilis. Los peroxisomas de los hepatocitos son orgánulos citoplasmáticos rodeados
por una membrana única que contienen enzimas, como las oxidasas
y catalasas y las enzimas que intervienen en el metabolismo de los
lípidos y los ácidos biliares. Los lisosomas contienen numerosas
hidrolasas que participan en la digestión intracelular. El citoesqueleto del hepatocito está constituido por actina y otros filamentos, y
se distribuye por toda la célula, aunque se concentra sobre todo
cerca de la membrana plasmática. Los microfilamentos y los
microtúbulos intervienen en la endocitosis mediada por receptor,
en la secreción biliar y en el mantenimiento de la arquitectura y la
motilidad del hepatocito.
FUNCIONES METABÓLICAS DEL HÍGADO
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Metabolismo de los hidratos de carbono
El hígado regula la glucemia sérica de forma estrecha mediante
varios procesos, como el almacenamiento del exceso de hidratos
de carbono en forma de glucógeno, un polímero de glucosa que se
hidroliza con rapidez a ésta durante el ayuno. Los hepatocitos
mantienen la glucemia sérica produciendo glucosa libre mediante
glucogenólisis o gluconeogénesis. Inmediatamente después del nacimiento el lactante depende de la glucogenólisis hepática. En el
hígado fetal existe actividad gluconeogénica a bajo nivel y aumenta
con rapidez tras el nacimiento. La síntesis de glucógeno fetal empieza hacia la 9.a semana de gestación, pero los depósitos de glucógeno aumentan con más rapidez al final del embarazo, momento en
el que el hígado contiene unas reservas de glucógeno 2-3 veces
mayores que en el hígado adulto. La mayor parte de este glucógeno almacenado se utiliza durante el período posnatal inmediato.
La reacumulación de glucógeno empieza a las 2 semanas de vida
posnatal y los depósitos de glucógeno alcanzan los niveles adultos
hacia la 3.a semana de vida en los recién nacidos a término sanos.
Las fluctuaciones de la glucemia en los niños prematuros se deben
en parte a que la regulación eficiente de la síntesis, el almacenamiento y la degradación del glucógeno sólo se desarrolla al final del
embarazo. Los hidratos de carbono de la dieta, como la galactosa,
se convierten en glucosa, pero en las primeras fases de la vida se
depende mucho de la gluconeogénesis, sobre todo si las reservas de
glucógeno son limitadas.
Metabolismo de las proteínas
En la fase de crecimiento fetal rápido, la velocidad de síntesis de las
poliaminas con importancia fisiológica viene determinada por unas
descarboxilasas específicas, cuya actividad es mayor que en el
hígado maduro. La velocidad de la síntesis de albúmina y de
proteínas de secreción en el hígado en desarrollo es paralela a los
cambios cuantitativos en el retículo endoplásmico. El feto humano
empieza a sintetizar albúmina hacia la 7.a-8.a semana de desarrollo y su producción aumenta en proporción inversa a la de
a-fetoproteína, que es la proteína fetal predominante. Hacia el
3.er-4. mes de gestación el hígado fetal produce fibrinógeno, transferrina y lipoproteínas de baja densidad. A partir de este período el
plasma fetal contendrá ya todas las principales clases de proteínas,
pero sus concentraciones serán mucho menores que las observadas
en los adultos.
Los patrones posnatales de síntesis de proteínas varían con la
clase de proteína. Todas las clases de lipoproteínas aumentan de
forma abrupta 1 semana después del nacimiento y alcanzan niveles
que se modifican muy poco hasta la pubertad. Las concentraciones
de albúmina son bajas en el recién nacido (unos 2,5 g/dl) y alcanzan
valores de adulto tras varios meses (alrededor de 3,5 g/dl). Los
niveles de ceruloplasmina y de los factores del complemento aumentan muy despacio hasta alcanzar los valores del adulto a lo largo del
primer año de vida. Por el contrario, los niveles de transferrina en el
momento del parto son similares a los del adulto, disminuyen
durante 3-5 meses y vuelven a elevarse hasta llegar a sus valores
definitivos. Los bajos niveles de actividad de las proteínas
específicas tienen importancia en la nutrición de los lactantes; así,
un nivel bajo de actividad de la cistationina g-liasa (cistationasa)
altera la vía de trans-sulfuración que permite convertir la metionina
de la dieta en cisteína. Por tanto, esta última ha de aportarse en la
dieta. También puede haber necesidades dietéticas similares de
otros aminoácidos azufrados, como la taurina.
Metabolismo de los lípidos
La oxidación de los ácidos grasos es una fuente fundamental de
energía en las primeras fases de la vida que complementa a la
glucogenólisis y la gluconeogénesis. Los recién nacidos muestran
una intolerancia relativa al ayuno prolongado, en parte por su limitada capacidad de cetogénesis hepática. En los primeros días de vida
se produce una maduración rápida de la capacidad hepática para
oxidar ácidos grasos. La leche es la principal fuente de calorías en las
primeras fases de la vida; esta dieta rica en grasa y baja en hidratos de
carbono requiere una gluconeogénesis activa para mantener la glucemia. Cuando el aporte de glucosa es limitado, la producción de
cuerpos cetónicos a partir de los ácidos grasos endógenos puede
aportar energía para la gluconeogénesis hepática y también es un
combustible alternativo para el metabolismo del cerebro. Cuando se
produce un exceso de hidratos de carbono el hígado produce
triglicéridos. Los procesos metabólicos en los que participan los
lípidos y las lipoproteínas son predominantemente hepáticos, de
forma que la inmadurez o una enfermedad hepática altera las concentraciones de lípidos y lipoproteínas.
Biotransformación
Los recién nacidos tienen una menor capacidad para metabolizar y
desintoxicar determinados fármacos por la falta de desarrollo de su
componente microsómico hepático, lugar en el que se producen las
reacciones oxidativas, reductoras, hidrolíticas y de conjugación
necesarias para estas biotransformaciones. Los principales componentes del sistema de las monooxigenasas, como el citocromo P450
(CYP), citocromo-c reductasa y la forma reducida de la nicotinamida-adenina dinucleótido fosfato (NADPH), están presentes en
cantidades bajas en las preparaciones microsómicas de origen fetal.
En los recién nacidos a término se detecta un bajo nivel de actividad
de uridindifosfato (UDP) glucuronosiltransferasa hepática y de las
enzimas que participan en la oxidación de los hidrocarburos
aromáticos policíclicos.
Las diferencias de la farmacocinética dependientes de la edad
varían entre los distintos compuestos. La semivida del paracetamol
e346-4 & Parte XVIII Sistema digestivo
en un recién nacido es parecida a la del adulto, mientras que la
teofilina tiene una semivida de unas 100 horas en un prematuro
comparadas con 5-6 horas en un adulto. Estas diferencias en el
metabolismo y otros factores, como la unión a las proteínas
plasmáticas y el aclaramiento renal, requieren el uso de posologías adecuadas de cada fármaco para maximizar la eficacia y
evitar su toxicidad. Ejemplos muy extremos de la susceptibilidad
del recién nacido a la toxicidad de los fármacos son las respuestas al
cloranfenicol (síndrome del «niño gris») o al alcohol benzoílo y sus
metabolitos, en las que influyen la ineficacia de la glucuronidación y
la conjugación con glicina, respectivamente. Las bajas concentraciones de antioxidantes (vitamina E, superóxido dismutasa, glutatión
peroxidasa) en el hígado fetal y del recién nacido aumentan también
la susceptibilidad a los efectos perniciosos de la toxicidad del oxígeno
y las lesiones oxidativas por peroxidación lipídica.
Las enzimas microsómicas hepáticas también catalizan las reacciones de conjugación (que convierten los fármacos o los metabolitos en formas hidrosolubles que se pueden eliminar a través de la
bilis). Los recién nacidos tienen una actividad baja de la UDP glucuronosiltransferasa, que convierte la bilirrubina no conjugada en
un conjugado con glucurónido fácil de eliminar y es la enzima que
limita la velocidad de la excreción de bilirrubina. La actividad transferasa madura con rapidez tras el nacimiento, con independencia de
la edad gestacional, lo que indica que los factores que condicionan el
desarrollo posnatal de la actividad de esta enzima dependen más del
parto que de la edad. La actividad de los microsomas se puede
estimular administrando fenobarbital, rifampicina u otros inductores
del citocromo P450. También existen fármacos, como la cimetidina,
que pueden inhibir la actividad P450 microsómica.
Función excretora hepática
La función excretora hepática y el flujo de bilis se relacionan de
forma estrecha con la excreción y recirculación enterohepática de
los ácidos biliares. Éstos son el principal producto de la degradación
del colesterol y se incorporan a micelas mixtas junto con colesterol y
fosfolípidos. Estas micelas actúan como un vehículo eficaz para la
solubilización y absorción intestinal de los compuestos lipófilos,
como las grasas de la dieta o las vitaminas liposolubles. La
secreción de ácidos biliares por los hepatocitos es el principal determinante del flujo de bilis en el animal adulto. Por tanto, la madurez
de los procesos metabólicos de los ácidos biliares afecta a toda la
función excretora hepática, incluida la excreción biliar de los compuestos exógenos y endógenos.
El hígado humano sintetiza dos ácidos biliares fundamentales, los
ácidos cólico y quenodesoxicólico. Antes de su excreción se conjugan
con la glicina y la taurina. En respuesta a una comida, la contracción
de la vesícula biliar hace llegar los ácidos biliares al intestino para
ayudar en la digestión y absorción de las grasas. Tras participar en la
digestión de las grasas, los propios ácidos biliares se reabsorben en el
íleon terminal mediante procesos de transporte activo específico,
para después regresar al hígado a través de la sangre de la vena porta.
En el hígado son captados por los hepatocitos y excretados de nuevo
en la bilis. Esta circulación enterohepática afecta en el adulto al 9095% de la reserva de ácidos biliares circulantes. Los que no se
reabsorben a nivel del íleon llegan al colon, donde la flora bacteriana
produce mediante procesos de deshidroxilación y desconjugación los
ácidos biliares secundarios (desoxicolato y litocolato). En el adulto,
la composición de la bilis refleja la excreción de los ácidos biliares
primarios y secundarios, que se reabsorben en la parte distal del
intestino.
Las concentraciones intraluminales de ácidos biliares son bajas
en los recién nacidos y aumentan con rapidez después de nacer. La
expansión de la reserva de ácidos biliares es esencial porque son
necesarios para estimular el flujo biliar y absorber lípidos, que son
un componente principal de la dieta neonatal. Los receptores
nucleares, como el receptor farnesoide X (FXR), controlan la
homeostasis intrahepática de ácidos biliares mediante varios mecanismos, como la regulación de la expresión de los genes que codifican 2 proteínas clave, la colesterol 7a-hidroxilasa (CYP7A1) y la
bomba exportadora de sales biliares (BSEP). Estas proteínas son
Tabla 346-2 CAUSAS DE LOS TRASTORNOS DEL METABOLISMO
DE LOS ÁCIDOS BILIARES Y DE LA CIRCULACIÓN ENTEROHEPÁTICA
DEFECTOS DE LA SÍNTESIS/TRANSPORTE DE ÁCIDOS BILIARES
Errores congénitos de la síntesis de ácidos biliares: deficiencia de reductasa,
deficiencia de isomerasa
Colestasis intrahepática familiar progresiva (CIFP1, 2, 3)
Colestasis intrahepática (hepatitis neonatal)
Defectos adquiridos de la síntesis de ácidos biliares secundarios a una hepatopatía
grave
TRASTORNOS DE LA LLEGADA DE LOS ÁCIDOS BILIARES AL INTESTINO
Enfermedad celíaca (contracción perezosa de la vesícula biliar)
Obstrucción de los conductos biliares extrahepáticos (p. ej., atresia biliar, colelitiasis)
PÉRDIDA DE LA CIRCULACIÓN ENTEROHEPÁTICA DE LOS ÁCIDOS BILIARES
Fístulas biliares externas
Fibrosis quística
Síndrome de sobrecrecimiento bacteriano del intestino delgado (con precipitación de
ácidos biliares, aumento de la absorción yeyunal y «cortocircuitos»)
Captación inducida por fármacos de los ácidos biliares en la luz intestinal (p. ej.,
colestiramina)
MALABSORCIÓN DE LOS ÁCIDOS BILIARES
Malabsorción primaria de los ácidos biliares (ausencia o ineficacia del transporte
activo a nivel ileal)
Malabsorción secundaria de ácidos biliares
Enfermedad o resección ileal
Fibrosis quística
CAPTACIÓN DEFECTUOSA O ALTERACIONES DEL METABOLISMO INTRACELULAR
Enfermedad parenquimatosa (hepatitis aguda, cirrosis)
Regurgitación de las células
Derivación portosistémica
Colestasis
esenciales para la síntesis y secreción de sales biliares, respectivamente. La expresión neonatal de estos receptores nucleares varía
dependiendo del modelo animal estudiado y en el ser humano se
desconoce en su mayor parte.
Debido a la reabsorción ileal ineficaz de ácidos biliares y a una
baja velocidad de aclaramiento hepático de los ácidos biliares de la
sangre portal, existe un incremento de su concentración sérica en
recién nacidos sanos, a menudo alcanzando valores que en un
adulto serían indicativos de hepatopatía. En lactantes de bajo peso
al nacer y en lactantes a término después de situaciones de estrés
perinatal, como hipoxia o infección, pueden observarse fases transitorias de «colestasis fisiológica» y «esteatorrea fisiológica», aunque son infrecuentes en recién nacidos a término sanos.
Muchos de los procesos relacionados con la inmadurez del
recién nacido en la morfogénesis y función del hígado tal y como
se ha descrito con anterioridad están implicados en la mayor susceptibilidad de los lactantes a la hepatopatía asociada con la
nutrición parenteral. La menor reserva de sales biliares, la depleción de glutatión hepático y el defecto de sulfatación contribuyen a
la producción de ácidos biliares litocólicos tóxicos y de colestasis,
mientras que las deficiencias de aminoácidos esenciales, incluida la
taurina y cisteína, pueden causar esteatosis hepática en estos lactantes. Pasado el período neonatal, los trastornos del metabolismo
de los ácidos biliares pueden causar distintos efectos sobre la
función hepatobiliar e intestinal (tabla 346-2).
BIBLIOGRAFÍA
Bates MD, Balistreri WF: The gastrointestinal tract: development of the
human digestive system. In Fanaroff AA, Martin RJ, editors:
Neonatal-perinatal medicine: diseases of the fetus and infant, ed 7,
St Louis, 2002, Mosby, pp 1255-1263.
Beath SV: Hepatic function and physiology in the newborn, Semin
Neonatol 8:337-346, 2003.
Desmet VJ: Congenital diseases of intrahepatic bile ducts: variations on
the theme ‘‘ductal plate malformation, Hepatology 16:1069-1083,
1992.
Capítulo 346 Morfogénesis del hígado y las vías biliares & e346-5
© ELSEVIER. Fotocopiar sin autorización es un delito.
Hofmann A: Bile acids: trying to understand their chemistry and biology
with the hope of helping patients, Hepatology 49:1403-1418, 2009.
Lemaigre F, Zaret KS: Liver development update: new embryo models,
cell lineage control, and morphogenesis, Curr Opin Genet Dev
14:582-590, 2004.
Meier PJ, Stieger B: Molecular mechanisms of bile formation, News
Physiol Sci 15:89-93, 2000.
Roskams T, Desmet V: Embryology of extra- and intrahepatic bile
ducts, the ductal plate, Anat Rec 291:628-635, 2008.
Rudolph AM: Hepatic and ductus venosus blood flows during fetal life,
Hepatology 3:254-258, 1983.
Wuestefeld T, Zaret K: Liver development: from endoderm to hepatocyte. In Suchy FJ, Sokol RJ, Balistreri WF, editors: Liver disease in
children, ed 3, New York, 2007, Cambridge University Press, pp
3-13.
Zaret KS: Regulatory phases of early liver development: paradigms of
organogenesis, Nat Rev Genet 3:499-512, 2002.