Documento descargado de http://www.elsevier.es el 26/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. (Rev. Esp. Anestesiol. Reanim. 2009; 56: 349-354) ORIGINAL Eficacia de la reversión con sugammadex del bloqueo neuromuscular inducido por rocuronio en cirugía de larga duración. Comparación del efecto de la anestesia inhalatoria frente a intravenosa G. Veiga-Ruiza, N. Domíngueza, J. Orozcoa, M. Jandab, R. Hofmockelb, J. A. Álvarez-Gómeza a Hospital Universitario Santa María del Rosell. Cartagena (España). bKlinik und Poliklinik für Anästhesiologie und Intensivtherapie. Universität Rostock (Alemania) Resumen OBJETIVOS: Sugammadex revierte el bloqueo neuromuscular inducido por bloqueantes neuromusculares aminoesteroideos mediante su encapsulación. En este estudio comparamos la eficacia y seguridad de la reversión con sugammadex del bloqueo mantenido con rocuronio en cirugía de larga duración con anestesia inhalatoria o intravenosa. PACIENTES Y MÉTODOS: Estudio multicéntrico, prospectivo, randomizado, doble ciego, en 20 pacientes (1869 años), ASA I-III, programados para cirugía electiva de igual o más de 120 minutos de duración. Se indujo la anestesia con propofol, remifentanilo y rocuronio 0,6 mg.kg -1, monitorizándose la función neuromuscular mediante aceleromiografía. El mantenimiento se realizó, previa aleatorización, con sevoflurano o anestesia intravenosa total con propofol, utilizándose en ambos grupos perfusión de remifentanilo para analgesia y rocuronio para mantener un bloqueo ≥ 90%. Al finalizar la intervención se administró sugammadex 2 mg.kg-1 a la reaparición de T2, midiendo el tiempo hasta la recuperación de un ratio T4/T1 de 0,7, 0,8, y 0,9 (variable principal). Se monitorizó la PAM y FC basal, y a los 2, 5, 10 y 30 minutos (variables secundarias) de la reversión. RESULTADOS: El consumo de rocuronio y el tiempo desde el inicio de la administración de sugammadex hasta un ratio del TOF de 0,9 fue menor para el sevofluorano que para propofol [media (DE)], 1,46 (0,30) min frente a 1,89 (0,62) min, sin diferencias significativas. No hubo signos de recurarización ni efectos adversos relacionados. CONCLUSIONES: Sugammadex revierte de forma eficaz y segura, en menos de dos minutos, el bloqueo mantenido con rocuronio durante intervenciones de larga duración, tanto en anestesia inhalatoria como intravenosa. La interacción de los bloqueantes neuromusculares con Correspondencia: Gloria Veiga-Ruiz Servicio de Anestesiología y Reanimación Hospital Universitario Santa María del Rosell Paseo Alfonso XIII, 60 30203 Cartagena (Murcia) E-mail: gloriaveiga@gmail.com Aceptado para su publicación en junio de 2009. 23 sevofluorano parece no influir en el tiempo de reversión de sugammadex en este tipo de intervenciones. Palabras clave: Sugammadex. Rocuronio. Reversión del bloqueo neuromuscular. Cirugía larga duración. Sevoflurano. Propofol. Efficacy of sugammadex in the reversal of neuromuscular blockade induced by rocuronium in long-duration surgery: under inhaled vs. intravenous anesthesia Summary BACKGROUND AND OBJECTIVE: Sugammadex reverses neuromuscular blockade induced by aminosteroid agents by encapsulating these agents. The objective of this study was to compare the efficacy and safety of sugammadex to reverse a rocuronium-induced neuromuscular blockade in long-duration surgery in association with inhaled or intravenous anesthesia. PATIENTS AND METHODS: We performed a randomized, double-blind, multicenter trial of 20 ASA 1-3 patients aged between 18 and 69 years and scheduled for elective surgery lasting at least 120 minutes. Anesthesia was induced with remifentanil and rocuronium at a dosage of 0.6 mg·kg-1, and neuromuscular function was monitored by means of acceleromyography. After randomization, anesthesia was maintained with sevoflurane or with propofol for total intravenous anesthesia. Patients in both groups also received an infusion of remifentanil for analgesia and rocuronium to maintain a block of greater than 90%. After surgery, sugammadex was administered at a dosage of 2 mg·kg-1 on reappearance of the second train-of-four (TOF) twitch (T2) and the times until recovery of T4/T1 ratios of 0.7, 0.8, and 0.9 (main endpoints). Mean arterial pressure and heart rate were recorded at baseline and after 2, 5, 10, and 30 minutes (secondary outcome measures). RESULTS: Although less rocuronium was consumed in the sevoflurane group than in the propofol group and 349 Documento descargado de http://www.elsevier.es el 26/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. Rev. Esp. Anestesiol. Reanim. Vol. 56, Núm. 6, 2009 the time between the start of sugammadex administration until recovery of a TOF ratio of 0.9 was shorter for the sevoflurane group than for propofol group (mean [SD], 1.46 [0.30] minutes and 1.89 [0.62] minutes, respectively), these differences were not significant. No signs of recurarization or associated adverse effects were observed. C ONCLUSIONS : Sugammadex effectively and safely reverses a rocuronium-induced neuromuscular blockade in less than 2 minutes in long-duration surgery performed under both inhaled and intravenous anesthesia. The interaction of neuromuscular blocking agents with sevoflurane appears not to affect the reversal time of sugammadex in such operations. Key words: Sugammadex. Rocuronium. Reversal of neuromuscular blockade. Long-duration surgery. Sevoflurane. Propofol. Introducción La utilización de los bloqueantes neuromusculares (BNM) se asocia a una mayor morbilidad y mortalidad postoperatoria1 por el desarrollo de complicaciones respiratorias debido a bloqueo neuromuscular residual o recurarización. Las complicaciones asociadas al uso de BNM pueden reducirse mediante una monitorización objetiva de la relajación muscular, y realizando una reversión del bloqueo neuromuscular al final de la cirugía. Actualmente, los fármacos reversores administrados son inhibidores de la acetilcolinesterasa (neostigmina, edrofonio), que impiden la degradación de la acetilcolina a nivel de la unión neuromuscular, favoreciendo su acción competitiva con los BNM. No obstante, tienen dos desventajas, sus efectos colinérgicos sistémicos y el no ser eficaces en la reversión del bloqueo neuromuscular profundo2. Debido a la estimulación de receptores colinérgicos muscarínicos a nivel de otros tejidos, se pueden producir efectos cardiovasculares (bradicardia, hipotensión), pulmonares (broncoconstricción) o gastrointestinales (náuseas, vómitos, hipersalivación, etc.). Para prevenir estos efectos se administran simultáneamente antagonistas de los receptores muscarínicos como la atropina o el glicopirrolato, fármacos que también pueden causar efectos adversos (taquicardia, visión borrosa, boca seca). Por otra parte, los inhibidores de la acetilcolinesterasa no son capaces de revertir el bloqueo neuromuscular profundo, parece que debido a su mecanismo de acción indirecto: la máxima cantidad de acetilcolina libre (incluso cuando la acetilcolinesterasa está completamente inhibida) no es capaz de competir con el exceso de BNM a nivel de la unión neuromuscular. Teniendo en cuenta todo lo anterior, parece clara la necesidad de nuevos agentes 350 reversores que con mínimos efectos adversos tengan la capacidad de revertir el bloqueo neuromuscular de forma eficaz, independientemente de la profundidad del bloqueo. Sugammadex podría cubrir esta laguna terapéutica, ya que es capaz de revertir rápidamente el bloqueo neuromuscular tanto moderado como profundo inducido por rocuronio y vecuronio5,6, mediante su encapsulación formando complejos de inclusión unidos por fuerzas electrostáticas3,4, originando una disminución de la cantidad de rocuronio libre en plasma, y por gradiente de concentración se produce el paso de rocuronio desde la unión neuromuscular al compartimento central, donde se une a otras moléculas de sugammadex, resultando todo ello en una rápida reversión del bloqueo, como se demuestra por el aumento simultáneo de la concentración plasmática total de rocuronio tras la administración de sugammadex7. Debido a que no interactúa con los receptores de acetilcolina, sugammadex no se ha asociado a efectos colinérgicos. Sin embargo, sugammadex no tiene afinidad por otros BNM no aminoesteroideos. Tanto propofol como sevoflurano son ampliamente utilizados para el mantenimiento anestésico. Mientras el sevoflurano prolonga significativamente la duración de acción y el tiempo de recobro del bloqueo neuromuscular inducido por rocuronio8, esto no ocurre con el propofol. Sugammadex ha demostrado su eficacia con ambas técnicas anestésicas6,8, pero aún no se conoce claramente si existen diferencias entre ambas, especialmente tras la administración de una perfusión prolongada de rocuronio. Este estudio tiene como objetivo comparar la eficacia y seguridad de la reversión con sugammadex (Bridion® Schering-Plough) del bloqueo inducido por rocuronio mediante infusión continua, en cirugía de larga duración, con dos técnicas de mantenimiento anestésico inhalatoria e intravenosa. El objetivo secundario fue la realización de una encuesta de calidad postoperatoria. Material y métodos Estudio multicéntrico, prospectivo, randomizado, doble ciego, realizado en el Hospital Universitario Santa María del Rosell de Cartagena y la Klinik und Poliklinik für Anästhesiologie und Intensivtherapie de Rostock (Alemania) por un equipo formado por investigadores de ambos centros. El protocolo fue aprobado por el CEIC de ambos hospitales y se siguieron las recomendaciones de la Revisión de Estocolmo de 2007 sobre “Buena práctica clínica en estudios farmacodinámicos con agentes bloqueantes neuromusculares”9. Tras aceptación y firma de consentimiento infor24 Documento descargado de http://www.elsevier.es el 26/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. G. VEIGA-RUIZ ET AL– Eficacia de la reversión con sugammadex del bloqueo neuromuscular inducido por rocuronio en cirugía de larga duración. Comparación del efecto de la anestesia inhalatoria frente a intravenosa mado, se incluyeron 20 pacientes adultos que cumplían los siguientes criterios de inclusión: edades comprendidas entre 18-69 años, estado físico según la Asociación Americana de Anestesiólogos (ASA) I-III, programados para cirugía electiva de al menos 120 minutos de duración en posición supina. Fueron excluidos aquellos pacientes con malformaciones anatómicas, vía aérea difícil prevista, enfermedades neuromusculares, insuficiencia hepática o renal, historia de hipertermia maligna, alergia conocida a los BNM, opiáceos u otra medicación habitualmente empleada durante la anestesia, en tratamiento con fármacos que pudieran interferir con los BNM (magnesio, anticonvulsivantes, aminoglucósidos), embarazadas o en periodo de lactancia, o pacientes que hubieran participado previamente en un estudio similar. Se premedicó a todos los pacientes con midazolam 7,5 mg vía oral. La inducción se realizó con remifentanilo 0,3 μg kg-1 min-1 y propofol 2 mg kg-1. Los pacientes fueron randomizados para recibir propofol TIVA 4-8 mg kg-1 h-1 (grupo I, n = 10) o sevofluorano 1-3% para obtener una CAM 0,8-1,2 (grupo II, n = 10). En ambos grupos se perfundió remifentanilo 0,1-0,3 μg kg-1 min-1 y se mantuvo un nivel de profundidad de hipnosis para mantener el índice bispectral (BIS) entre 30-50. No se empleó en ningún grupo óxido nitroso. Se ventiló de forma manual empleando máscara facial con una mezcla de oxígeno-aire hasta el momento de la intubación, que se llevó a cabo cuando se alcanzó un bloqueo máximo, y posteriormente con presión positiva intermitente ajustada al CO2 telespiratorio. Se monitorizó el BNM mediante aceleromiografía (TOF Watch SX. Organon NV, Dinamarca). Se colocó el brazo izquierdo con un ángulo de 90º respecto al eje longitudinal del cuerpo, y los electrodos fueron colocados en la trayectoria del nervio cubital. Mediante medios físicos se mantuvo la temperatura periférica por encima de 32ºC. Tras la inducción anestésica se inició el periodo de estabilización (para favorecer el fenómeno de facilitación y optimizar la calibración se realizó una estimulación tetánica de 50 Hz durante 5 segundos seguida de estimulación TOF repetitiva supramáxima durante al menos 3 minutos) y calibración (100%), empleando a continuación estimulación TOF cada 15 segundos y registro de los datos. Una vez finalizado el periodo de estabilización y calibración (al menos 8 minutos) se administró a cada paciente una dosis de rocuronio de 0,6 mg kg-1, intubando al paciente cuando no se obtuvo ninguna respuesta del tren de cuatro e iniciando la ventilación asistida. Cuando se produjo la reaparición de la primera respuesta del tren de cuatro (T1) se inició la perfusión de rocuronio 0,3-0,6 mg kg-1 h-1 para mantener un BNM superior al 90% hasta el final de la cirugía, 25 momento en que se interrumpía la perfusión de rocuronio. Se administró sugammadex 2 mg kg-1 cuando se obtuvo tres veces consecutivas la segunda respuesta del TOF (T2), y una vez alcanzada una reversión completa (100%) los pacientes fueron despertados y extubados. La monitorización neuromuscular se mantuvo hasta la extubación de los pacientes. Se midieron y registraron la presión arterial media (PA) y la frecuencia cardiaca (FC) durante toda la intervención cada 15 minutos (incluidas las basales), y a los 2, 5, 10 y 30 minutos desde el inicio de la administración de sugammadex, así como durante la visita postoperatoria. En la sala de recuperación postanestésica un investigador del equipo, ciego para la técnica anestésica, evaluaba durante la primera hora la presencia de parálisis residual mediante signos de debilidad muscular, realización de test clínicos (elevación de la cabeza más de 5 segundos, sujeción de depresor lingual con los dientes) y registro de parámetros respiratorios (frecuencia respiratoria, SatO2, EtCO2). A las 24 horas de la intervención se entregó y cumplimentó por los pacientes un cuestionario específico sobre calidad de reversión postoperatoria y aparición de efectos adversos, compuesto de ocho ítem (confort, emociones, autonomía física, ayuda al paciente, efectos adversos, estado de ánimo, dolor y orientación) cada uno de ellos compuesto de varios apartados con cinco posibles respuestas (nunca, a veces, a menudo, casi siempre, siempre). Como variable principal de nuestro estudio se midió el tiempo transcurrido desde el inicio de la administración de sugammadex hasta la recuperación de un ratio T4/T1 0,9. Variables secundarias fueron el tiempo transcurrido hasta alcanzar un ratio T4/T1 0,7 y 0,8. Para el cálculo del tamaño de la muestra (MedCalc Software, ver 8.0 Mariakerke, Bélgica). Disponible en http//www.medcalc.be con una diferencia máxima previsible entre grupos de 25 segundos, error de probabilidad tipo I, (α = 0,05), probabilidad de error tipo II (β = 0,10) y una potencia del 90% (1-β), con desviación estándar máxima de 21 segundos, se estimó un tamaño mínimo de 20 pacientes. Los datos fueron analizados mediante el paquete estadístico SPSS v.17.0 (SPSS Inc, Chicago, EEUU), empleando la t de Student para muestras independientes, una vez comprobada la normalidad de la distribución y homogeneidad de varianzas, con intervalo de confianza (IC) del 95%. Para comparar la dependencia temporal entre instantes de los valores de PA y FC se utilizó el contraste de medias para medidas repetidas. Los datos se expresan como media y desviación estándar, considerándose significativos valores de p < 0,05. 351 Documento descargado de http://www.elsevier.es el 26/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. Rev. Esp. Anestesiol. Reanim. Vol. 56, Núm. 6, 2009 Resultados TABLA 2 Completaron el estudio los 20 pacientes, de ellos 8 (40%) intervenidos de cirugía general, 8 (40%) cirugía traumatológica, 2 (10%) cirugía plástica, 1 (5%) cirugía máxilo-facial y 1 (5%) cirugía vascular. No hubo diferencias significativas entre grupos en cuanto a edad, sexo, IMC y ASA (Tabla 1). Todos los pacientes eran de raza blanca caucasoide. El tiempo medio de intervención fue superior a 140 minutos en ambos grupos, el consumo de rocuronio fue inferior en el grupo sevoflurano, pero sin diferencias estadísticas entre grupos (Tabla 2). La variable principal tiempo para T4/T1 0,9, se pudo estudiar en todos los pacientes, ya que no hubo ninguna violación del protocolo. El tiempo desde el inicio de la administración de sugammadex hasta alcanzar un ratio 0,9 fue menor en el grupo sevoflurano (1,46 min) que en el grupo propofol (1,89 min), aunque las diferencias no fueron estadísticamente significativas (p = 0,067; Tabla 2). En 7 de los 10 pacientes que recibieron propofol y en 9 de los 10 pacientes que recibieron sevoflurano se alcanzó un ratio 0,9 en menos 2 minutos. También se observó una diferencia similar en el tiempo de recobro para los ratios 0,7 y 0,8 (aunque algo inferior en el grupo sevoflurano). En las Figuras 1 y 2 se muestran dos registros aceleromiográficos obtenidos durante el estudio en dos intervenciones con sevoflurano y propofol y que tuvieron una duración de 4 h 16 min y 3 h 9 min respectivamente. No se evidenciaron signos de parálisis residual en ninguno de los pacientes. En cuatro de ellos aparecieron náuseas, vómitos, dolor e hipotensión, sin relación con la administración de sugammadex. La objetivación de la calidad de reversión mediante el cuestionario, mostró una completa satisfacción en todos los pacientes. Uno de los pacientes del grupo sevoflurano presentó inestabilidad hemodinámica durante la intervención (previo a la administración de sugammadex), requiriendo apoyo con fármacos vasoactivos. La presión arterial media y la frecuencia cardiaca no sufrie- Tiempo de intervención, consumo de rocuronio y tiempos de recuperación ratios T4/T1 0,7, 0,8 y 0,9 desde el inicio de la administración de sugammadex Tiempo Consumo Tiempo Tiempo Tiempo Interven. Rocuronio T4/T1 0,7 T4/T1 0,8 T4/T1 0,9 (min) (mg/kg/h) (min) (min) (min) Sevoflurano 151 (59) 0,48 (0,14) 1,24 (0,11) 1,26 (0,11) 1,46 (0,30)* Propofol 143 (46) 0,53 (0,09) 1,47 (0,45) 1,62 (0,55) 1,89 (0,62) * p = 0,067. Datos como media (desviación estándar). ron variaciones significativas respecto a la basal, manteniéndose dentro de los rangos de normalidad a los 2, 5 y 10 minutos de administrar sugammadex. Discusión Los anestésicos halogenados como sevoflurano, a diferencia del propofol, potencian el efecto y la duración de acción del rocuronio8. Los resultados de este estudio parecen mostrar que la reversión con sugammadex, a dosis de 2 mg kg-1, del BNM moderado inducido y mantenido por rocuronio en cirugía de larga duración, es igual de eficaz independientemente del fármaco anestésico de mantenimiento empleado (TIVA con propofol o sevoflurano). El tiempo obtenido para alcanzar valores del TOF ratio superiores a 0,9 fue similar al de otros estudios10,11. El menor tiempo en alcanzar un TOF ratio de 0,9 en el grupo sevoflurano (aunque no estadísticamente significativo) podría tener una relación directa con el menor consumo de rocuronio en dicho grupo, ya que sugammadex tendría menos moléculas de rocuronio a las que encapsular. No obstante, nuestro estudio presenta como limitaciones el relativo pequeño tamaño de la muestra y el TABLA 1 Características demográficas Sevoflurano Propofol Edad (años) Género (hombre/mujer) IMC (Kg•m2) ASA I/II/III 45 (20) 57 (7) 6/4 4/6 25,4 (4,3) 27,1 (3,4) 4/4/2 1/8/1 Datos como media (desviación estándar) *p<0,05. 352 Fig. 1. Trazado aceleromiográfico de un paciente del grupo sevoflurano, con un tiempo de intervención de 4 h 16 min. Se administró 2 mg.kg-1 de sugammadex a la reaparición de T2, obteniéndose un tiempo desde el inicio de la administración de sugammadex hasta alcanzar un TOF ratio de 0,9 de 87 segundos. 26 Documento descargado de http://www.elsevier.es el 26/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. G. VEIGA-RUIZ ET AL– Eficacia de la reversión con sugammadex del bloqueo neuromuscular inducido por rocuronio en cirugía de larga duración. Comparación del efecto de la anestesia inhalatoria frente a intravenosa Fig. 2. Trazado aceleromiográfico de un paciente del grupo propofol, con un tiempo de intervención de 3 h 9 min. Se obtuvo un TOF ratio de 0,9 a los 103 segundos de la administración de sugammadex 2 mg.kg-1. amplio rango de edades de los pacientes, por lo que en el futuro serán necesarios estudios con mayor tamaño muestral y diferenciados para cada rango de edad. El trabajo de Vanacker et al11, único en el que se compara la eficacia de sugammadex con dos técnicas anestésicas diferentes, coincide con nuestros resultados (relativos a que el mantenimiento anestésico con sevoflurano no reduce la eficacia de sugammadex), pero en su estudio los tiempos de intervención fueron mucho menores y administraron únicamente una sola dosis inicial de rocuronio, en contraste con la infusión continua y la mayor duración de los procedimientos quirúrgicos del presente trabajo. En nuestro conocimiento no se han publicado todavía trabajos que utilicen la reversión con sugammadex después de una administración prolongada en infusión continua de rocuronio y con exposición durante periodos de más de dos horas a los efectos directos que el sevoflurano ejerce sobre la musculatura estriada. Los tiempos de recuperación obtenidos con sugammadex en toda la literatura suponen una sustancial disminución cuantitativa respecto a los anticolinesterásicos, únicos fármacos reversores utilizados actualmente. Kim et al12 compararon la reversión con neostigmina del bloqueo mantenido con dosis repetidas de rocuronio en pacientes anestesiados con propofol o sevofluorano, alcanzando unos tiempos de reversión menores para el sevofluorano (7,5 min) que para el propofol (22,6 min), muy lejos no obstante de los menos de tres minutos obtenidos en la mayoría de los estudios publicados con sugammadex empleando diferentes metodologías6,7,9,10. El edrofonio tiene un tiempo de recobro incluso superior a la neostigmina (24,7 min)13. Los efectos adversos relacionados con la administración de sugammadex tienen una incidencia del 14%14 en los estudios con un mayor tamaño muestral, siendo los más frecuentes náuseas, vómitos, bradicar27 dia, hipertensión e hipotensión, oliguria, vértigo, cefalea, tos y movimientos intraoperatorios (coincidiendo con un nivel superficial de anestesia), sin relación con la dosis administrada. En nuestro trabajo hemos registrado cuatro efectos adversos (náuseas, vómitos, dolor e hipotensión), todos ellos de intensidad moderada y no relacionados con la administración de sugammadex. Aunque serán necesarios en el futuro estudios más amplios sobre el tema para conocer su riesgo-beneficio real, podemos concluir que sugammadex revierte de forma eficaz y segura, en menos de dos minutos, el bloqueo mantenido con rocuronio durante intervenciones de larga duración, tanto en anestesia inhalatoria como intravenosa, por lo que la ampliamente documentada interacción farmacodinámica de los BNM con los anestésicos inhalatorios (por efecto directo inhibiendo la activacion de receptores nicotínicos, con mayor sensibilidad por unidades α4 y β2)15 no influye en el tiempo de reversión de sugammadex, probablemente debido a que éste actúa por un proceso fundamentalmente farmacocinético, como es la encapsulación molécula a molécula, fuera de la unión neuromuscular, con la consiguiente disminución de la concentración plasmática del BNM aminoesteroideo y cese del efecto relajante. Conflicto de intereses Los Prof. R Hofmockel y JA Álvarez-Gómez, han recibido fondos para realizar Ensayos Clínicos en fase IIIa y han actuado como consultores y recibido fondos como conferenciantes de Organon N.V., parte de Schering-Plough Corporation, Oss (Holanda), propietaria de Sugammadex. Parte de este trabajo se ha presentado como comunicación en el Congreso Nacional de Anestesiología de la SEDAR, Salamanca 26-30 Mayo 2009. BIBLIOGRAFÍA 1. Berg H, Roed J, Viby-Mogensen J, Mortensen CR, Engbaek J, Skorgaard LT, et al. Residual neuromuscular block is a risk factor for postoperative pulmonary complications: A prospective, randomised, and blinded study of postoperative pulmonray complications after atracurium, vecuronium and pancuronium. Acta Anaesthesiol Scand. 1997;41(9):1095-103. 2. Booij LHDJ, De Boer HD, Van Egmond J. Reversal agents for nondepolarizing neuromuscular blockade: Reason for and development of a new concept. Semin Anesth Periop Med Pain. 2002;21(2):92-8. 3. 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