COORDINADORA: DRA SILVINA KUPERMAN PROGRAMA CONSULTA AL EXPERTO COORDINADORA: DRA GRACIELA LEÓN DE GONZÁLEZ MANEJO DEL PACIENTE ANTICOAGULADO EN SITUACIONES DE EMERGENCIA PROFESORA INVITADA: ELENA NAGY, Jefe de Servicio de la Unidad de Banco de Sangre y Hematología del Hospital “Miguel Pérez Carreño”, Caracas - Venezuela. Hematóloga del Instituto Médico La Floresta - Caracas elenarojas@yahoo.com Manejo del paciente anti-coagulado en situaciones de emergencia El tratamiento anticoagulante enfrenta al médico a constantes desafíos en su manejo, ya que cada vez son mayores las indicaciones de anti-coagulación, lo que ha determinado el aumento progresivo de los pacientes anti-coagulados. Por ello cada vez es más frecuente la necesidad de evaluar a un paciente que recibe anti-coagulación por alguna situación de emergencia. Es muy importante la evaluación del riesgo de presentar un evento trombo-embólico vs el riesgo de sangrado. Los Anti-Coagulantes (AC) previenen la formación y extensión del trombo actuando sobre los factores de coagulación. Existen varios tipos, cuyos mecanismos de acción son muy diferentes: Heparinas: Potencian la AT III (inhibidor del FIIa, del FXa y otras serinproteasas): • Heparina no Fraccionada (HNF): anti Xa/anti IIa 1:1 • Heparina de Bajo Peso Molecular (HBPM): anti Xa/anti IIa 2:1 a 4:1 • Fondaparinux: (pentasacárido) Xa + ATIII Antagonistas de la Vitamina K (AVK): Interfieren en la síntesis de las serinproteasas vitamina K dependientes (FII,FVII, FIX, FX y de los inhibidores PC y PS) Cumarínicos (Warfarina) Anticoagulantes Orales No Antagonistas de la Vitamina K (AONAVK) o Inhibidores Directos (ACODs) o Nuevos Anticoagulantes Orales (NACOs): • Rivaroxabán: Anti FXa • Dabigatrán etexilato: Anti trombina (FII) Conducta a seguir en paciente que recibe AC ante una emergencia: Historia Médica: Investigar estado clínico general, sangrado/trombosis; edad ¿≥ 75 años? parámetros vitales y severidad del ¿Toma AC? ¿Cuál? ¿A qué dosis? ¿Cuándo recibió la última dosis? ¿Toma otros medicamentos? (inhibidores plaquetarios: ASA, Clopidogrel...; AINES) ¿Presenta otras comorbilidades? (daño renal; esofagitis, gastritis, reflujo gastroesofágico; trombocitopenia o disfunción plaquetaria, trastornos de coagulación congénitos o adquiridos) Pruebas de Laboratorio: • Las pruebas de coagulación son útiles para investigar si presenta alguna coagulopatía; asesorar efecto anticoagulante (PTT: para las heparinas, actividad anti-Xa para las HBPM, PT/INR para AVK, PTT y TT para Dabigatrán y PT o actividad anti-Xa para Rivaroxabán). Si recibe AC, considerar el momento de la última dosis. • Función renal para estimar el tiempo de eliminación del AC. ¿Cuáles pruebas de coagulación pueden ser usados para evaluar el estado de anticoagulación con los Anticoagulantes Orales (AOs)? Pruebas AVK Dabigatran Rivaroxaban PTT TT, TTd TCE Anti-FXa † PT (Neoplastin Plus) ¶ INR PTT=tiempo de tromboplastina parcial; TT=tiempo de trombina; TTd=tiempo de trombina diluido; TCE=tiempo de coagulación con Ecarina; FXa=Factor Xa; PT=tiempo de protrombina; INR=razón † ¶ internacional normalizada. No hay datos para valorar sangrado o trombosis; Influenciado por Rivaroxaban dosis-dependiente con una cercana correlación a la concentración plasmática. Tiempo de coagulación con Ecarina vs tiempo de coagulación activado en correlación con la concentración de Bivalirudina: exhibe una correlación lineal entre la prolongación del TCE y la concentración de los inhibidores directos de la trombina (Dabigatrán) y el tiempo de coagulación, no es influenciado por heparina, siendo probablemente el ensayo más preciso para la detección de Dabigatrán que los utilizados hasta el momento, sin validación clínica hasta la fecha, costoso y no está disponible en muchos laboratorios. Esquema global del mecanismo de la coagulación donde se señalan las pruebas para medir los tiempos de la coagulación y los anticoagulantes que se desean evaluar. Superficie de contacto Factor Tisular (FT) Vía intrínseca Vía extrínseca XII XI IX FL - Ca++ VIII VII Warfarina FL - Ca++ Vía común (PTT) HBPM (PT) X V FL – Ca++ Dabigatrán Rivaroxabán (TT) II Fibrinógeno Fibrina Algoritmo de las pruebas de coagulación para asesorar el efecto de los AONAVK Pruebas básicas (PTT, PT, TT) Considerar el momento de la prueba en relación con la última dosis del AC recibido Todos normales No es significativo para predecir efecto anticoagulante. PT prolongado > PTT prolongado ; TT normal PTT prolongado > PT prolongado; TT prolongado Sugestivo de efecto warfarina, enfermedad hepática, anti-Fxa (Rivaroxabán) Sugestivo de efecto heparina, niveles bajos de fibrinógeno, anti-FIIa (Dabigatrán) Prueba confirmatoria: determinación de anti-FXa (no está ampliamente disponible) Prueba confirmatoria para Dabigatrán: TTd , ej. HEMOCLOT® (no está ampliamente disponible) La interpretación de las pruebas de laboratorio depende del momento de la toma de la muestra de sangre. En el esquema que sigue tenemos como ejemplo el Dabigatrán Dabigatrán PTT es una alternativa ÚTIL de estimación cualitativa Tiempo (h) Toma +2 h Interpretación +4 h +8 h +12 h A las 2 h de la última toma A las 10-12 h de la última toma 2 -3 valor basal 1,5 valor basal Efecto anticoagulante esperado Riesgo incrementado de sangrado Efecto anticoagulante no relevante 2 -3 valor basal Sin alteración Sin alteración INR (Razón Normalizada Internacional): Es la corrección matemática que normaliza la razón del PT mediante el ajuste de la variabilidad en la sensibilidad de las diferentes tromboplastinas. Se usa solamente para control de los AVK Cálculo del INR INR = = ISI=Índice de Sensibilidad Internacional. Rango ideal de ISI es <1,5 INR < 1 = riesgo de trombosis INR > 4 = alto riesgo hemorragias Calcular depuración de creatinina (DCr) para estimar la vida media del AONAVK Función renal Vida media del Dabigatrán Vida media del Rivaroxabán (DCr mL/min) ≥60 mL/min 30–60 mL/min 15–30 mL/min ≤15 (horas) ~ 14 ~ 18 ~ 28 ND (horas) ~ 8,5 ~ 9,0 ~ 9,5 ND Nota: Dabigatrán está contraindicado en pacientes con daño renal severo (DCr <30 mL/min) ¿Qué hacer ante una hemorragia? o Parar el AC o Evaluar severidad de hemorragia o Medir el efecto anticoagulante Menor Retrasar dosis siguiente o suspender tratamiento Un agente de reversión específico podría ser una opción adicional en una situación de emergencia Moderado-severo Muy severo Tratamiento sintomático/soporte Compresión mecánica Reemplazo de fluidos (coloides si es necesario) Mantener una adecuada diuresis Transfusión de hemocomponentes: CG, PFC, plaquetas (contaje ≤ 60x10⁹). Considerar: En AVK: CPT + Vit K1 simultáneo CPT (II, VII, IX, X, II, IX, X) 25 U/kg, repetir x 1 ó x 2 si está indicado; CPTa (Octaplex®) 25 UI/Kg, máx 200 U/Kg/d; FVIIar 90 µg/Kg; Carbón activado (Dabigarán) sólo es útil en las 2 primeras horas tras la ingesta Hemodiálisis (Dabigatrán) Acceso vascular seguro, HD urgencia disponible Criterios para definir severidad de hemorragia Menor • • No transfusión Hemodinámicamente estable • Mayor • Reducción de Hb ≥2.0 g/L • Transfusión of ≥2 U CG Sangrado sintomático en un órgano (intraocular, intracraneal, intraespinal, intramuscular con síndrome compartamental, retroperitoneal, intraarticular, o pericárdica) Severa • Sangrado intracraneal fatal • Reducción de Hb ≥5.0 g/L • Transfusión de ≥4 U CG • Hipotensión que requiere agentes inotrópicos IV • Necesita intervención quirúrgica Agentes hemostáticos para revertir AOs ACO Monitoreo Warfarina PT/INR Rivaroxaban PT (Neoplastin Plus), TT, anti-factor Xa Agentes de Reversión Vitamina K1, PFC CCP, CCPa, FVIIar PFC, CCP, CCPa, FVIIar Andexanet alfa (no aprobado para uso clínico) Aripazine (PER977)( No tiene estudios en pacientes a la fecha) Dabigatran PTT, TT , TTd, TCE PFC, CCP, CCPa, FVIIar Idarucizumab (probado por Comentario La Vitamina K1 tiene un efecto de reversión retardado. CCPs y FVIIar: pueden incrementar significativamente los riesgos de eventos trombóticos. DDAVP, Antifibrinolíticos: No son útiles. la FDA el 16 de octubrw 2015) Abreviaturas: PT, tiempo de protrombina; INR, razón internacional normalizado; PTT, tiempo de tromboplastina; TT, tiempo de trombina; TTd, tiempo de trombina diluido; TEC, tiempo de Ecarina; PFC, plasma fresco congelado; CPT, concentrado de complejo protrombínico; CPTa, concentrado de complejo protrombínico activado; FVIIar, factor VII activado recombinante Agentes hemostáticos y su rol potencial en el sangrado asociado a AONAVK Agente Concentrado Complejo Protrombínico3-factores: Prothombinex HT, Bebulin (Baxter), Profilnine SD (Grifols) Concentrado Complejo Protrombínico 4-factores: Dabigatran Rivaroxaban No demostró ser beneficioso Podría ser beneficioso Primera opción sugerida. Primera opción sugerida. Primera opción sugerida. Tiene riesgo de trombosis. Segunda opción sugerida. Tiene riesgo de trombosis Primera opción sugerida. Tiene riesgo de trombosis. Octaplex (50 UI/kg), Beriplex, Cofact (Sanquin), Prothromplex T (Baxter) Concentrado Complejo Protrombínico Activado 4factores: FEIBA (20-160 UF/kg) Factor VII Activado Recombinante: Niastase, Novoseven (20-120 μg/kg) Idarucizumab Andexanet alfa Aripazine (PER977) Segunda opción sugerida. Tiene riesgo de trombosis Aprobado por la FDA el 16 de octubre 2015 Aún no aprobado para uso clínico No tiene estudios en pacientes a la fecha Plasma Fresco Congelado, Crioprecipitado; DDAVP, Antifibrinolíticos: Ácido aminocaprocico: Caproamin; Ácido tranexámico: Ciclokaprón No son útiles, no se recomiendan No son útiles, no se recomiendan ¿Qué hacer ante un evento quirúrgico? o Parar el AC o Medir el efecto anticoagulante o Evaluar el riesgo de sangrado asociado a la cirugía u otros procedimientos invasivos Evaluación del riesgo de sangrado asociado a la cirugía u otros procedimientos invasivos Riesgo de sangrado alto Riesgo de sangrado bajo, clínicamente trascendente Riesgo de sangrado bajo, sin trascendencia clínica Revascularización arterias coronarias o válvulas cardíacas Cirugía intracraneal o espinal Reparación de aneurisma de aorta By-pass de arteria periférica Otras cirugías vasculares mayores Cirugía mayor ortopédica, como la de cadera o de rodilla Cirugía plástica reconstructiva Cirugía mayor por cáncer Cirugía de próstata y de vejiga Amigdalectomía. Resección de pólipos de colon, especialmente pólipos sésiles Biopsia de próstata y de riñón Implantación de marcapasos o desfibriladores cardiacos Cirugía de retina Procedimientos dentales, dermatológicos y oftalmológicos Parar el AC y medir el efecto anticoagulante Efecto AC presente Niveles de AC bajo o ausente ¿El evento quirúrgico puede ser retrasado? Proceder a cirugía Puede demorar >12 horas Puede demorar 4–12 horas Cirugía inmediata Estrategia de cirugía electiva Considerar hemodiálisis para Dabigatrán Considerar el uso de agentes hemostáticos Si recibe AVK Su suspensión no produce una reducción inmediata de los efectos. En los casos de Cirugía demorable 8-12 horas: Administrar Vitamina K1 10 mg IV en bolo lento. Realizar INR previo a intervención: Si el INR es <1,7: no administrar plasma. Si el INR es >1,7 administrar plasma (10-15ml/kg) y repetir INR tras su administración. En los casos de Cirugía no demorable más de 6 horas: Administrar Vitamina K1 10 mg IV en bolo lento. Administrar plasma (10-15ml/kg) y realizar INR tras su administración, pre-cirugía, para asegurar INR <1,7. En los casos de Cirugía de extrema urgencia: Administrar Vitamina K1 10mg IV en bolo lento. Administrar Complejo Protrombínico (Prothromplex) 20-30UI/Kg IV en bolo lento y realizar INR tras su administración, pre-cirugía, para asegurar INR <1,7. Estrategia a seguir en una Cirugía Electiva Desde INR<2 -5 días -4 días -3 días TRATAMIENTO PUENTE -2 días -1 días +1 días +2 días Hasta INR≥2 +3 días +4 días +5 días Si recibe AONAVK es importante conocer cómo está la función renal mediante la depuración de creatinina para decidir el momento de suspender y reiniciar la AC, según la evaluación del riesgo de sangrado asociado a la cirugía u otros procedimientos invasivo. Alto riesgo sangrado Función renal (DC mL/min) Riesgo normal de sangrado (cirugía cardiovascular, abdominal, neurocirugía o de órganos mayores. También anestesia espinal.) 24 horas antes 1–2 días antes 2 a 5 días 2 días antes 2–3 días antes 4 días antes 24 horas antes 2 días antes 24 a 36 horas 2 días antes 4 días antes 2 a 5 días Dabigatrán ≥80 ≥50 a<80 ≥30 a <50 Rivaroxabán > 30 < 30 Reinicio: El momento de reiniciar el AC, va a depender del riesgo de sangrado asociado al procedimiento, si es bajo se debe iniciar 24 horas post operatorio, si es alto y el paciente va a permanecer inmovilizado, se comienza una dosis profiláctica de HBPM 6-8 horas post operatorio y se reinicia el AO 48 a 72 horas post procedimiento. Si el paciente puede movilizarse se reinicia el AO 48-72 horas post procedimiento. Si recibe AVK, mantener HBPM hasta tener un PT/INR ≥ 1,7. ¿Cuándo reiniciar AC después de una cirugía? Hay que considerar la reducción del riesgo de trombosis vs sangrado. El siguente gráfico ilustra cuándo sería el momento óptimo para reiniciar la AC % Incidencia Riesgo de sangrado Incidencia de ETEV Tiempo desde la cirugía Esquema que resume el manejo perioperatorio con los distintos ACs HBPM Fondaparinux Dabigatrán Rivaroxabán CIRUGÍA Momento Óptimo +6/8 h -12 h PRE-OPERATORIO -2 h +4 h PERI +6 h +12 h POST-OPERATORIO +24 h Manejo del paciente que toma AC ante la presencia de un Evento Cerebro-Vascular (ECV) Recomendaciones: Suspender AC Evaluar al paciente: ¿el evento es hemorrágico o isquémico? ¿Recibe AC? ¿Cuál?, ¿Cuándo fue la última dosis? ¿Toma otros medicamentos? ¿Cuáles? ¿Presenta otras comorbilidades? Pruebas de laboratorio. Las de coagulación sirven para descartar alguna coagulopatía, evaluar efecto anticoagulante. Si es isquémico ECVi: a continuación se presenta el algoritmo de conducta a seguir. Se recomiendo terapia trombolítica Ültima dosis AONAVK ≥24 h No se observó efecto anticoagulante residual Recomendaciones reinicio de AC No se recomienda terapia endovascular ECVi Transitorio No retardar el reinicio (en 24h) Zona de infarto pequeño o moderado Reiniciar en 3 a 6 días Zona de infarto grande Reiniciar no antes de 2 semanas Si es hemorrágico: • Hay pocos datos sobre el uso de CCP, CCPa, FVIIar • El uso de PFC u otros hemo-componentes es igual que en los casos de hemorragia • En los casos de alto riesgo tromboembólico, se recomienda reiniciar AC 10-14 días post-ECV ¿Qué hacer con el paciente que recibe AC y presenta un Síndrome Coronario Agudo (SCA)? Recomendaciones: Si el paciente presenta SCA o requiere una intervención coronaria percutánea, bypass arteria coronaria o requiere terapia antiplaquetaria dual, se recomienda que el AONAVK sea suspendido y que el paciente reciba AVK de acuerdo a las recomendaciones en las guías generales. Los pacientes a quienes se le realizará cateterismo o que estén en una unidad de cuidados intensivos deben ser manejados de acuerdo a las guías y recibir transitoriamente AC parenteral. Si la terapia antiplaquetaria dual debe ser indicada, se puede considerar el uso de AONAVK, a dosis menores, evaluando previamente el riesgo de sangrado. Agentes de Reversión para los AONAVK (Antídotos) ¿Se requieren agentes de reversión para detener la acción de AONAVK? La mayoría de los casos no requerirá el uso de un agente reversor aunque estuviera disponible (excepto en ER), ya que el efecto desaparece en pocas horas. (12 – 14 h para Dabigatrán; 9 – 13 h para Rivaroxabán) Hay menos sangrado con los AONAVK que con warfarina Hay poca evidencia de utilidad de reversión rápida en las experiencias reportadas con warfarina Sería útil en los casos de: Sangrado grave Emergencia quirúrgica que no pueda esperar Idarucizumab Praxbind® Agente de reversión específico para dabigatrán Idarucizumab es el fragmento Fab del Anticuerpo monoclonal humanizado, que se une específicamente al dabigatrán Mecanismo de acción La reversión es de forma inmediata y completa Vida media corta Fragmento (Fab) de anticuerpo humanizado Fácil y rápida administración: IV, bolus or infusión rápida Bajo riesgo de reacciones adversas No tiene otras inteacciones Actúa sólo en la droga blanco Apropbado por la FDA el 16 de octubre del 2015 Andexanet alfa Agente de reversión no específico para inhibidores del FXa directos o indirectos Mecanismo de acción Andexanet alfa es un FX activado recombinante modificado que actúa como un señuelo y se une a los inhibidores del FXa La reversión es dependiente de la dosis e incompleta La reversión no es sostenida al finalizar la infusión No está aún aprobado para el uso clínico en ningún país. Aripazine (PER977) Agente de reversión universal para AONAVK (inhibidores de FXa y dabigatrán) y heparinas Mecanismo de acción Se une directamente y neutraliza a los AONAVK (unión hidrogenada) y heparinas (interacciones carga-carga) Actualmente se focaliza en edoxabán y heparinas No hay estudios en otros inhibidores del FXa o dabigatrán No tiene estudios en pacientes a la fecha Diferencias entre los agentes de reversión Blanco Idarucizumab Andexanet alfa Dabigatrán Inhibidores del FXa Aripazine (PER977) Universal: Inhibidores FXa, Dabigatrán, heparinas Mecanismo de acción No-específico No-específico que se une específicamente al Dabigatrán FX activado recombinante modificado afinidad competitiva para los inhibidores del FXa Pequeña molécula sintética: puentes de hidrógeno (AONAVK); interacciones carga-carga (heparina) Reversión inmediata, completa y sostenida √ X X Actúa sólo en la droga blanco √ X X No tiene otras interacciones No hay signos protrombóticos directos Administración √ X X √ X X IV, bolus o infusión rápida Sí √ (24 h) IV, bolus y/o infusión continua X ? (Ndd de interacción con heparina) IV Sangrado incontrolable o paciente que requiera I Qx de emergencia Solo sangrado incontrolable Solución lista para su uso Re-inicio de la anticoagulación Criterios de inclusión de pacientes Específico Fab humanizado: X ? (Ndd de interacción con heparina) No tiene estudios en pacientes a la fecha Ndd: No data disponibe, I Qx:Intervención Quirúrgica Recordar… Ante una situación de emergencia evaluar primero al paciente, interrogando siempre si toma AC, ¿cuál?, ¿cuándo fue la última dosis? Las pruebas de laboratorio de coagulación orientan, más no son específicas para cuantificar el efecto de los AONAVK. El INR se usa sólo para el control de los AVK. Siempre evalúe función renal y mantenga una buena diuresis. La vida media corta (12 horas) de los AONAVK garantizan su pronta reversión. REFERENCIAS 1. Björkman S, Berntorp E. Pharmacokinetics of coagulation factors. 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