NOMBRE DEL MEDICAMENTO CONCERTA® Denominación común internacional Clorhidrato de Metilfenidato COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA Un comprimido de liberación prolongada para una sola toma diaria contiene 18 mg y 36 mg de Clorhidrato de metilfenidato. FORMA FARMACÉUTICA Comprimidos de liberación prolongada para administración oral: 18 mg: comprimido amarillo oblongo y con la inscripción “alza 18” impresa con tinta negra en una cara. 36 mg: comprimido blanco oblongo y con la inscripción “alza 36” impresa con tinta negra en una cara. DATOS CLÍNICOS Indicaciones terapéuticas CONCERTA® está indicado para el tratamiento del trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH). La eficacia de CONCERTA® en el tratamiento del TDAH se estableció mediante ensayos clínicos controlados con niños de 6 a 17 años y adultos de 18 a 65 años que cumplían los criterios DSM-IV con respecto al TDAH. Posología y forma de administración CONCERTA® se administra por vía oral una vez al día. Se ha comprobado que los efectos duran 12 horas, por lo que el producto debe ingerirse una vez al día, por la mañana. CONCERTA® se tragará entero con ayuda de líquidos y no debe masticarse, partirse ni aplastarse (véase Advertencias y precauciones especiales de uso). CONCERTA® puede administrarse fuera de las comidas (véase Propiedades farmacocinéticas). Pacientes que nunca han recibido metilfenidato: La dosis inicial recomendada de CONCERTA® en pacientes que no estén tomando Metilfenidato, u otros estimulantes que no sean metilfenidato, es de 18 mg una vez al día para niños y adolescentes, y de 18 o 36 mg una vez al día para adultos. Pacientes tratados con metilfenidato: La dosis recomendada de CONCERTA® para pacientes que están tomando en la actualidad metilfenidato dos veces al día o tres veces al día, a dosis de 10 a 60 mg/día, se proporciona en la tabla siguiente: Dosis recomendada para la conversión de regímenes de metilfenidato a CONCERTA® Dosis inicial Dosis diaria previa de metilfenidato 5 mg de metilfenidato dos veces al día o tres veces al día recomendada de CONCERTA® 18 mg cada mañana 10 mg de metilfenidato dos veces al día o tres veces al 36 mg cada mañana día 15 mg de metilfenidato dos veces al día o tres veces al 54 mg cada mañana día 20 mg de metilfenidato dos veces al día o tres veces al 72 mg cada mañana día El juicio clínico debe usarse cuando se selecciona la dosis para pacientes que toman metilfenidato en otros regímenes. Ajuste de la dosis: La dosificación deberá ajustarse individualmente según las necesidades y respuestas de los pacientes. Las dosis pueden aumentarse en incrementos de 18 mg a intervalos semanales. No se han estudiado y no se recomiendan dosis superiores a 54 mg en niños, 72 mg en adolescentes y 108 mg en adultos. Tratamiento prolongado y de mantenimiento: La administración prolongada de metilfenidato no se ha evaluado de forma sistemática en ensayos controlados. Si un médico elige usar CONCERTA® durante períodos de tiempo prolongados en pacientes con TDAH, deberá reevaluar periódicamente la utilidad del fármaco a largo plazo individualmente para cada paciente mediante ensayos sin medicación, a fin de valorar las funciones del paciente cuando no está sometido a tratamiento farmacológico. Reducción de la dosis e interrupción del tratamiento: Si se produce un agravamiento paradójico de los síntomas o aparece algún acontecimiento adverso, conviene disminuir la dosis o, en caso necesario, interrumpir el fármaco. NIÑOS: No se ha estudiado la administración de CONCERTA® a niños menores de 6 años en ensayos controlados. CONCERTA® no debe administrarse a niños menores de 6 años. ANCIANOS: No se ha estudiado la administración de CONCERTA® a pacientes de más de 65 años de edad en ensayos controlados. Contraindicaciones CONCERTA® está contraindicado: en los pacientes con ansiedad, tensión y agitación acusadas, ya que el fármaco puede agravar estos síntomas; en pacientes con hipersensibilidad al metilfenidato o a otros componentes del producto; para los pacientes con glaucoma; para las personas con antecedentes familiares del síndrome de Tourette o con este diagnóstico; durante el tratamiento con inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) y también durante un mínimo de 14 días después de la interrupción de un IMAO (pueden aparecer crisis hipertensivas) (véase Interacción con otros medicamentos). Advertencias y precauciones especiales de empleo Aunque no se ha establecido una relación causal, se han comunicado casos de muerte súbita en pacientes con anomalías cardíacas estructurales tratados con fármacos para el TDAH que tienen efectos estimulantes. Estos tratamientos deben utilizarse con precaución en los pacientes con anomalías cardíacas estructurales. CONCERTA® no debe administrarse a niños menores de 6 años. Hasta la fecha no se dispone de datos suficientes sobre la inocuidad del tratamiento prolongado con metilfenidato. Los estimulantes del SNC, entre ellos el metilfenidato, se han asociado a la aparición o agudización de tics motores y verbales. Por consiguiente, antes de administrar cualquier estimulante, conviene efectuar una evaluación clínica en busca de dichos tics en los pacientes. También se recogerán los antecedentes familiares. Aunque no se ha establecido una relación de causalidad, se ha descrito la supresión del crecimiento (es decir, aumento del peso y/o de la talla) con la administración prolongada de estimulantes a los niños. Por esta razón, se vigilará cuidadosamente a los pacientes que precisen un tratamiento a largo plazo. Los niños que no crezcan o no ganen el peso que cabría esperar deben suspender el tratamiento. CONCERTA® se tragará entero con ayuda de algún líquido. Los comprimidos no deben masticarse, partirse ni aplastarse. El medicamento está contenido en una cápsula no absorbible diseñada para liberar el fármaco de forma controlada. El organismo elimina la cápsula que contiene el comprimido, junto con los componentes insolubles del núcleo; los pacientes no deben preocuparse si observan ocasionalmente algo parecido a un comprimido en las heces. Los comprimidos CONCERTA® son indeformables y apenas cambian de forma en el tubo digestivo, por lo que no deben administrarse a personas con estenosis digestiva grave previa (patológica o yatrógena) ni a pacientes con disfagia o grandes dificultades para deglutir los comprimidos. Se han descrito casos aislados de síntomas obstructivos de enfermos con estenosis conocida, asociados a la ingestión de fármacos en formulaciones indeformables y de liberación controlada. Dado el diseño de liberación controlada del comprimido, CONCERTA® sólo está indicado para el tratamiento de aquellas personas capaces de tragar el comprimido entero. CONCERTA® no se utilizará para tratar la depresión grave ni para prevenir o tratar los estados de fatiga normal. Durante el tratamiento con CONCERTA® a las dosis habituales se han comunicado casos de síntomas psicóticos (p. ej., alucinaciones) o maníacos en pacientes sin historial previo de enfermedad psicótica o manía. Si se produjeran tales síntomas, se deberá tomar en consideración el posible papel desencadenante de CONCERTA® y podría ser apropiado interrumpir el tratamiento (véase Efectos adversos). En los pacientes que comiencen el tratamiento con CONCERTA® deberá vigilarse la aparición o el empeoramiento del comportamiento agresivo. La agresividad se asocia con frecuencia al TDAH; sin embargo, se ha documentado la aparición o el empeoramiento del comportamiento agresivo durante el tratamiento con CONCERTA® (véase Efectos adversos). CONCERTA® se administrará con precaución en las siguientes circunstancias: La experiencia clínica indica que la administración de metilfenidato a los pacientes psicóticos puede agudizar los síntomas de alteración de la conducta y trastornos del pensamiento. 1. En los ensayos clínicos de laboratorio en niños, CONCERTA® y el metilfenidato (tres veces al día) elevaron el pulso en reposo en un promedio de 2 a 6 lpm e indujeron aumentos en el promedio de la presión arterial sistodiastólica de aproximadamente 1 a 4 mm Hg durante el día, en comparación con un placebo. En los estudios controlados mediante placebo llevados a cabo con población adulta, se observaron aumentos en el promedio de la frecuencia cardíaca en reposo entre 4 y 6 bpm aproximadamente con CONCERTA® en el punto final frente a un cambio de aproximadamente –2 a 3 bpm con placebo. Los cambios promedio en la presión arterial en el punto final oscilaban entre –1 y 1 mm Hg (sistólica) y 0 y 1 mm Hg (diastólica) con CONCERTA®, y entre -1 y 1 mm Hg (sistólica) y –2 y 0 mm Hg (diastólica) con placebo. Por lo tanto, se extremará la precaución cuando se trate a pacientes con alguna enfermedad de base que pueda resultar afectada por una elevación de la presión arterial o la frecuencia cardíaca. CONCERTA® se administrará con precaución a los pacientes con antecedentes de drogodependencia o alcoholismo. El abuso crónico origina tolerancia notable y dependencia psicológica acompañada de anomalías conductuales de distinta magnitud. Pueden ocurrir episodios psicóticos francos, en especial con el abuso del fármaco por vía parenteral. La abstinencia tras un consumo abusivo exige una supervisión cuidadosa, ya que puede aparecer depresión grave. La retirada del fármaco después de su uso terapéutico crónico puede desenmascarar los síntomas de la enfermedad de base, que a veces precisa seguimiento. Existen algunos indicios clínicos de que el metilfenidato podría disminuir el umbral convulsivo de los pacientes con antecedentes de crisis convulsivas, con anomalías previas en el EEG en ausencia de crisis convulsivas y, en ocasiones excepcionales, en ausencia de antecedentes de convulsiones y sin ningún signo previo de crisis en el EEG. Se interrumpirá la administración del fármaco en caso de existir convulsiones. Se han descrito casos aislados de síntomas de alteraciones visuales y se han comunicado problemas de acomodación y vista borrosa. Se recomienda una vigilancia hematológica periódica (hemograma completo, fórmula leucocitaria y recuento de plaquetas) durante los tratamientos prolongados. Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción CONCERTA® no debe administrarse a pacientes en tratamiento (en la actualidad o en las dos semanas previas) con inhibidores MAO (véase Contraindicación) Dados los posibles aumentos de la presión arterial, CONCERTA® se utilizará con precaución si se administran sustancias vasopresoras de forma simultánea. Los estudios farmacológicos en la especie humana han demostrado que el metilfenidato puede inhibir el metabolismo de los anticoagulantes cumarínicos, los antiepilépticos (p. ej., fenobarbital, fenitoína, primidona) y algunos antidepresivos (tricíclicos e inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina). A veces es necesario disminuir la dosis de estos medicamentos si se utiliza simultáneamente metilfenidato. Cuando se empiece a administrar el metilfenidato o se interrumpa el tratamiento será necesario ajustar la dosis y vigilar la concentración plasmática de estos fármacos (o, en el caso de las cumarinas, los tiempos de coagulación). Embarazo y lactancia Embarazo: No se ha establecido la inocuidad del metilfenidato durante la gestación en la especie humana. No se dispone de ningún estudio sobre la administración de CONCERTA® a mujeres embarazadas. Sólo se empleará CONCERTA® durante el embarazo si los beneficios esperados justifican el posible riesgo para el feto. Se ha comprobado que el clorhidrato de metilfenidato induce efectos teratógenos en los conejos tratados con dosis de 200 mg/kg/día, unas 100 veces la dosis máxima recomendada para los seres humanos en mg/kg. No se observaron efectos teratógenos en las ratas tratadas con dosis de hasta 30 mg/kg/día de clorhidrato de metilfenidato, que corresponde aproximadamente a una exposición sistémica al metilfenidato entre 9 y 12 veces superior a la apreciada en los ensayos con voluntarios y pacientes tratados con la dosis máxima recomendada de CONCERTA®, según los datos farmacocinéticos. El metilfenidato no afectó la fertilidad de un grupo de ratones que recibió un máximo de 160 mg/kg/día de clorhidrato de metilfenidato en un estudio sobre reproducción continua de 18 semanas de duración. Lactancia: Aún se ignora si el metilfenidato se excreta en la leche humana. Dado que numerosos fármacos se excretan en la leche humana, deberá extremarse la precaución cuando se administre CONCERTA® a las mujeres lactantes. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas Los estimulantes pueden alterar la capacidad del paciente para utilizar maquinaria potencialmente peligrosa o conducir vehículos. Los pacientes deben ser advertidos en este sentido hasta que tengan un nivel de certeza razonable de que CONCERTA® no afecta de manera adversa a su capacidad para desempeñar dichas actividades. Reacciones adversas Datos de ensayos clínicos Datos de ensayos doble ciego. Reacciones adversas a la medicación comunicadas con una frecuencia ≥ 1% Las reacciones adversas a fármacos de las tablas de reacciones adversas al fármaco de niños o adultos en estudios doble ciego pueden ser relevantes para ambas poblaciones de pacientes. Pacientes pediátricos La seguridad de CONCERTA® se evaluó en 639 pacientes con TDAH que participaron en 4 ensayos clínicos doble ciego, controlados con placebo. La información que se presenta en esta sección se obtuvo a partir de datos combinados. En la tabla 1 se muestran las reacciones adversas a fármacos (ADR) presentadas por el 1% de los sujetos infantiles y adolescentes tratados con CONCERTA® en estos ensayos. Reacciones adversas a fármacos presentadas por el 1% de los sujetos infantiles y adolescentes tratados con CONCERTA® en 4 ensayos clínicos doble ciego, controlados mediante placebo CONCERTA® Placebo Grupo sistémico (n = 321) (n=318) Reacción adversa al fármaco % % Infecciones e infestaciones Nasofaringitis 2,8 2,2 Trastornos psiquiátricos Insomnio* 2,8 0,3 Trastornos del sistema nervioso Mareos 1,9 0 Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos Tos 1,9 0,9 Dolor orofaríngeo 1,2 0,9 Trastornos gastrointestinales Dolor abdominal superior 6,2 3,8 Vómitos 2,8 1,6 Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración Pirexia 2,2 0,9 Tabla . ® ® *Los términos insomnio inicial (CONCERTA =0,6%) e insomnio (CONCERTA =2.2%) se combinan en insomnio La mayoría de las reacciones adversas fueron de intensidad leve a moderada. Pacientes adultos La seguridad de CONCERTA® se evaluó en 905 adultos con TDAH que participaron en tres ensayos clínicos doble ciego, controlados con placebo. La información que se presenta en esta sección se obtuvo a partir de datos combinados. En la Tabla 2 se muestran las reacciones adversas a fármacos en 1% de los adultos tratados con CONCERTA® en estos ensayos. Tabla 2. Reacciones adversas a fármacos presentadas por el 1% de los adultos tratados con CONCERTA® en 3 ensayos clínicos de tipo doble ciego controlados mediante placebo CONCERTA® Placebo Grupo sistémico (n=596) (n=309) Reacción adversa al fármaco % % Infecciones e infestaciones Infección del tracto respiratorio superior 1,7 1,0 Sinusitis 1,3 1,0 Trastornos del metabolismo y de la nutrición Pérdida de apetito 24,8 6,1 Anorexia 4,2 1,3 Trastornos psiquiátricos Insomnio 13,3 7,8 Ansiedad 8,4 2,9 Insomnio inicial 5,7 2,6 Humor depresivo 4,4 2,6 Agitación 4,0 0 Agitación 3,2 0,6 Nerviosismo 2,3 0,6 Bruxismo 1,5 0,6 Depresión 1,5 0,6 Labilidad afectiva 1,3 0,6 Disminución de la libido 1,3 0,6 Ataques de pánico 1,3 0,3 Tensión 1,3 0,3 Agresividad 1,2 0,6 Confusión 1,0 0,3 Trastornos del sistema nervioso Cefalea 24,2 18,8 Mareos 7,4 5,5 Temblor 3,4 0,6 Parestesia 1,2 0 Tensión, cefalea 1,0 0,3 Trastornos oculares Trastornos de la acomodación 1,3 0 Visión borrosa 1,3 1,0 Trastornos del oído y del laberinto Vértigo 2,0 0,3 Trastornos cardíacos Taquicardia 6,0 0 Palpitaciones 4,5 0,6 Trastornos vasculares Hipertensión 2,2 1,6 Acaloramientos 1,3 0,6 Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos Dolor orofaríngeo 1,5 1,3 Tos 1,2 1,0 Disnea 1,2 0,6 Trastornos gastrointestinales Sequedad bucal 15,1 3,6 Náuseas 14,3 4,9 Dispepsia 2,0 1,9 Vómitos 1,8 0,6 Estreñimiento 1,5 0,6 Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Hiperhidrosis 5,7 1,3 Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo Rigidez muscular 1,3 0 Espasmos musculares 1,0 0,3 Trastornos del sistema reproductor y de las glándulas mamarias Disfunción eréctil 1,0 0,3 Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración Irritabilidad 5,2 2,9 Fatiga 4,7 4,2 Sed 1,8 0,6 Astenia 1,2 0 Analíticas Pérdida de peso 8,7 3,6 Aumento de la frecuencia cardíaca 3,0 1,9 Aumento de la presión arterial 2,5 1,9 Aumento de la alanina aminotransferasa 1,0 0 La mayoría de las reacciones adversas fueron de intensidad leve a moderada. Datos de ensayos abiertos. Reacciones adversas a la medicación comunicadas con una frecuencia ≥ 1% La seguridad de CONCERTA® se evaluó en 3782 niños y adultos con TDAH que participaron en 12 ensayos clínicos abiertos. La información que se presenta en esta sección se obtuvo a partir de datos combinados. En la tabla 3 se muestran las reacciones adversas a fármacos (ADR) presentadas por el 1% de los pacientes tratados con CONCERTA® en estos ensayos que no aparecen en las tablas 1 y 2. Tabla 3. Reacciones adversas a fármacos presentadas por el 1% de los pacientes tratados con CONCERTA® en 12 ensayos abiertos CONCERTA® Grupo sistémico (n=3782) Reacción adversa al fármaco % Trastornos psiquiátricos Tics 2,0 Cambios del estado de ánimo 1,1 Trastornos del sistema nervioso Somnolencia 1,0 Trastornos gastrointestinales Diarrea 2,4 Molestias abdominales 1,3 Dolor abdominal 1,2 Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Erupciones 1,3 Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración Sensación de inquietud 1,4 La mayoría de las reacciones adversas fueron de intensidad leve a moderada. Datos de ensayos doble ciego y abiertos. Reacciones adversas a la medicación comunicadas con una frecuencia < 1% En la tabla 4 se muestran las reacciones adversas a fármacos adicionales presentadas por el <1% de los niños y adultos tratados con CONCERTA® en los conjuntos de datos clínicos de estudios abiertos de tipo doble ciego. Tabla 4. Reacciones adversas a fármacos presentadas por el <1% de los niños y adultos tratados con CONCERTA® en ensayos clínicos de tipo doble ciego o abiertos Grupo sistémico Reacción adversa al fármaco Trastornos de la sangre y del sistema linfático Leucopenia Trastornos psiquiátricos Cólera, trastornos del sueño, hipervigilancia, tendencia al llanto, alteraciones del estado de ánimo Trastornos del sistema nervioso Hiperactividad psicomotora, sedación, aletargamiento Trastorno ocular Sequedad ocular Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Erupción macular Analíticas Soplo cardíaco La mayoría de las reacciones adversas fueron de intensidad leve a moderada. Datos posteriores a la comercialización En la tabla 5 se incluyen las primeras reacciones adversas a fármacos identificadas durante la experiencia tras la comercialización con CONCERTA®. Se proporcionan las frecuencias según la siguiente convención: Muy frecuente 1/10 Frecuente 1/100 a <1/10 Poco frecuente 1/1000 a <1/100 Raro 1/10000 a <1/1000 Muy raro < 1/10000, incluyendo informes aislados En la Tabla 5, las RA se presentan categorizadas por su frecuencia, de acuerdo con sus tasas de comunicación espontánea. Tabla 5. Reacciones adversas a la medicación identificadas durante la experiencia posterior a la comercialización de CONCERTA®, categorizadas por frecuencia de acuerdo con las tasas de comunicación espontánea Trastornos de la sangre y del sistema linfático Muy raro Pancitopenia, trombocitopenia, púrpura trombocitopénica Trastornos del sistema inmunitario Raro Reacciones de hipersensibilidad como angioedema, reacciones anafilácticas, edema auricular, trastornos ampollosos, trastornos exfoliativos, urticarias, prurito NCOP, sarpullidos, erupciones cutáneas y exantemas NCOP Trastornos psiquiátricos Muy raro Desorientación, alucinaciones, alucinaciones auditivas, alucinaciones visuales, manía Trastornos del sistema nervioso Muy raro Convulsión (convulsiones epilépticas, discinesia) Trastornos oculares Muy raro Diplopía, midriasis, alteraciones visuales Trastornos cardíacos Muy raro Angina de pecho, bradicardia, extrasístoles, taquicardia supraventricular, extrasístoles ventriculares Trastornos vasculares Muy raro Fenómeno de Raynaud Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Muy raro Alopecia, eritema Trastornos musculo-oseo-esqueléticos y del tejido conjuntivo Muy raro Artralgia, mialgia, crispación muscular Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración Raro Disminución de la respuesta al tratamiento Muy raro Dolor torácico, molestias torácicas, disminución del efecto del fármaco, hiperpirexia Analíticas Muy raro Aumento de la fosfatasa alcalina en sangre, aumento de la bilirrubina en sangre, elevación de las enzimas hepáticas, disminución del recuento plaquetario, recuento de leucocitos anómalo Sobredosis Signos y síntomas Entre los signos y síntomas de la sobredosis con CONCERTA®, resultado principal de la estimulación excesiva del sistema nervioso central y de efectos simpatomiméticos excesivos, se pueden observar los siguientes: vómitos, agitación, espasmos muscular, convulsiones, epilepsia mayor, estados de confusión, alucinaciones (auditivas y/o visuales), hiperhidrosis, cefalea, pirexia, taquicardia, palpitaciones, aumento de la frecuencia cardíaca, arritmia sinusal, hipertensión, mirdiasis y sequedad de boca. Tratamiento recomendado El tratamiento consiste en la aplicación de las medidas de sostén adecuadas. Es necesario proteger al paciente de las autolesiones y de los estímulos externos que pudieran agravar la hiperestimulación ya existente. El contenido del estómago se evacuará mediante lavado gástrico, tal y como se indica. Antes de proceder al lavado, se controlarán la agitación y las convulsiones —en caso de existir— y se protegerán las vías respiratorias. Otras medidas para desintoxicar el intestino consisten en la administración de carbón activado y de un purgante. Se deben procurar cuidados intensivos para mantener la circulación y la respiración correctas; es posible que se requieran procedimientos de enfriamiento externo para combatir la pirexia. No se ha establecido la eficacia de la diálisis peritoneal ni de la hemodiálisis extracorpórea para la sobredosis de CONCERTA®. Cuando se trate a algún paciente con sobredosis, se debe tener en cuenta que CONCERTA® libera metilfenidato de forma prolongada. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS O OCH3 H N ·HCl Propiedades farmacodinámicas El clorhidrato de metilfenidato es un estimulante del sistema nervioso central. Se ignora su mecanismo de acción terapéutica en el trastorno por déficit de atención con hiperactividad. Se cree que el metilfenidato bloquea la recaptación de norepinefrina y dopamina en la neurona presináptica y que aumenta la liberación de estas monoaminas al espacio extraneuronal. El metilfenidato es una mezcla racémica formada por los isómeros D y L. El isómero D posee una actividad farmacológica mayor que el isómero L. Propiedades farmacocinéticas Absorción El metilfenidato se absorbe con rapidez. Tras la administración de CONCERTA® por vía oral a los adultos, la concentración plasmática de metilfenidato aumenta con rapidez y alcanza un primer máximo a las 1-2 horas; a continuación, se incrementa de forma gradual durante las siguientes horas. La concentración plasmática máxima se alcanza a las 6-8 horas, tras lo cual comienza a disminuir gradualmente la cifra plasmática de metilfenidato. La administración de CONCERTA® una vez al día reduce al mínimo las fluctuaciones entre las concentraciones pico y valle asociadas al metilfenidato de liberación inmediata aplicado tres veces al día. La biodisponibilidad relativa de CONCERTA® en una sola toma diaria en adultos es comparable a la del metilfenidato tomado tres veces al día. En la tabla 1 se resume el promedio de los parámetros farmacocinéticos medidos en 36 adultos tras la administración de 18 mg de CONCERTA® una vez al día y de 5 mg de clorhidrato de metilfenidato 3 veces al día. Tabla 1 Parámetros farmacocinéticos (media ± DE) Parámetros Clorhidrato de CONCERTA® (18 mg una vez al día) metilfenidato (n=36) (5 mg tres veces al día) (n=35) C max (ng/mL) 3,7 ± 1,0 4,2 ± 1,0 T max (h) 6,8 ± 1,8 6,5 ± 1,8 AUC inf (ng·h/mL) 41,8 ± 13,9 38,0 ± 11,0 t 1/2 (h) 3,5 ± 0,4 3,0 ± 0,5 No se advirtió ninguna diferencia en la farmacocinética de CONCERTA® tras la administración de una sola dosis o de una dosis diaria de forma reiterada, lo que indica que el fármaco no se acumula de forma significativa. La AUC y el t½ tras la toma de varias dosis una vez por día se asemejan a los apreciados tras la primera dosis de CONCERTA®. Proporcionalidad de la dosis Después de administrar una dosis única de 18, 36 y 54 mg/día de CONCERTA® a un grupo de adultos, la Cmax y la AUC(0-inf) del D-metilfenidato fueron proporcionales a la dosis, mientras que la Cmax y la AUC(0-inf) del L-metilfenidato aumentaron desproporcionadamente respecto a la dosis. Después de la toma de CONCERTA®, la concentración plasmática del isómero L era aproximadamente 1/40 de la correspondiente al isómero D. En adultos sanos, la dosis única y múltiple de las dosis de CONCERTA® una vez al día de 54 a 144 mg/día dio como resultado el aumento lineal y proporcional a las dosis en Cmax y AUCinf para el metilfenidato y su metabolito principal, (alfa)-fenilpiperidinacético (PPAA). El aclaramiento de la dosis única y fecha fija (día 4) y los parámetros de semivida fueron similares, lo que indica que no hubo dependencia en la farmacocinética del metilfenidato. La proporción del metabolito (PPAA) con el fármaco original (MPH) se mantuvo constante entre las dosis de 54 a 144 mg/día, tanto después de dosis únicas como múltiples. En un estudio de dosis múltiples realizado con pacientes adolescentes de 13 a 16 años con TDAH, a los que se administró entre 18 y 72 mg/día de CONCERTA®, el promedio Cmax y AUCTAU de D-metilfenidato y metilfenidato total aumentó proporcionalmente con respecto a la dosis. Distribución La concentración plasmática de metilfenidato en los adultos disminuye de forma biexponencial tras la administración oral. La semivida del metilfenidato en los adultos después de la administración oral de CONCERTA® resultó aproximadamente de 3,5 horas. Metabolismo y excreción En la especie humana, el metilfenidato se metaboliza principalmente por desesterificación hacia el ácido (alfa)-fenil-piperidinacético (PPAA), que posee una actividad farmacológica escasa o nula. En los adultos, el metabolismo de CONCERTA® (una toma diaria), evaluado según el metabolismo del PPAA, se asemeja al del metilfenidato (tres veces al día). El metabolismo de CONCERTA® no varía cuando se administran una o varias dosis a una pauta de una dosis por día. Tras la administración de una dosis oral de metilfenidato marcado radiactivamente a un grupo de personas, alrededor del 90% de la radiactividad se recuperó en la orina. El metabolito más importante fue el PPAA, que representó casi el 80% de la dosis. Efectos de los alimentos En los pacientes estudiados, no se apreció ninguna diferencia en los valores farmacocinéticos ni farmacodinámicas de CONCERTA® cuando se administró después de un desayuno rico en grasas. No se ha advertido ningún signo de disminución de los efectos de la dosis en presencia o ausencia de alimentos. Poblaciones especiales Sexo: Tras la administración de CONCERTA® a adultos sanos, el valor medio de la AUC(0-inf) ajustado para la dosis fue de 36,7 ng·h/mL en los varones y de 37,1 ng·h/mL en las mujeres; no se apreció ninguna diferencia entre ambos grupos. Raza: En los adultos tratados con CONCERTA®, la AUC(0-inf) ajustada para la dosis fue constante entre los diversos grupos étnicos; no obstante, el tamaño de la muestra puede haber sido insuficiente para detectar cualquier posible variación farmacocinética debida a la raza. Edad: No se ha estudiado la farmacocinética de CONCERTA® en niños menores de 6 años. Insuficiencia renal: No se dispone de experiencia sobre el uso de CONCERTA® en pacientes con insuficiencia renal. Tras la administración oral de metilfenidato radiactivo a un grupo de personas, el metilfenidato fue ampliamente metabolizado y alrededor del 80% de la radiactividad se excretó en la orina en forma de PPAA. Se cree que la insuficiencia renal apenas repercute en la farmacocinética de CONCERTA®, ya que la depuración renal no es una vía importante de excreción del metilfenidato. Insuficiencia hepática: No se dispone de experiencia con CONCERTA® en los pacientes con insuficiencia hepática. Datos preclínicos sobre seguridad En un estudio de carcinogenia de por vida efectuado con ratones, el clorhidrato de metilfenidato elevó el número de adenomas hepatocelulares y, sólo en los machos, el de hepatoblastomas (con una dosis diaria de 60 mg/kg/día aproximadamente). Esta dosis es mucho mayor que la recomendada para la especie humana en mg/kg. El hepatoblastoma constituye un tumor maligno bastante raro que afecta a los roedores. El número total de tumores hepáticos malignos no aumentó. La cepa de ratones empleada es sensible a la aparición de tumores hepáticos y se ignora la importancia de estos resultados para la especie humana. En otro estudio similar efectuado con ratas tratadas con dosis de clorhidrato de metilfenidato de hasta 45 mg/kg/día, no se advirtió ningún signo de carcinogenia. En un estudio de 24 semanas de duración con la cepa p53+/- de ratones transgénicos, no se observó ningún signo de carcinogenia con dosis de clorhidrato de metilfenidato de hasta 74 mg/kg/día. No se apreciaron efectos toxicológicos adversos en dos estudios distintos realizados con perros tratados con dosis de CONCERTA® de hasta 72 mg/día (hasta 8,6 mg/kg/día) y de 144 mg/día (hasta 22 mg/kg/día), respectivamente, durante 30 días. El metilfenidato no resultó mutágeno en el ensayo in vitro de mutaciones inversas de Ames ni en el ensayo in vitro sobre la mutación directa de células de linfoma múrido. Se apreció un aumento del intercambio de cromátidas hermanas y de aberraciones cromosómicas en un ensayo in vitro con linfocitos cultivados de hámster chino. El metilfenidato no alteró el ensayo in vivo de los micronúcleos de médula ósea de los roedores. Los demás datos sobre seguridad de interés para el médico se incluyen en la sección correspondiente. DATOS FARMACÉUTICOS Lista de excipientes Hidroxitolueno butilado, cera de carnauba, acetato de celulosa, hipromelosa, lactosa, ácido fosfórico, poloxámero, polietilenglicol, óxidos de polietileno, povidona, propilenglicol, cloruro sódico, ácido esteárico, ácido succínico, óxidos sintéticos de hierro, dióxido de titanio y triacetina. Incompatibilidades No procede. Período de validez Vigile la fecha de caducidad señalada en el envase externo. Precauciones especiales de conservación Conservar a 25 C. Mantener el envase perfectamente cerrado. Manténgase fuera del alcance de los niños. Naturaleza y contenido del envase CONCERTA se comercializa en envases de polietileno de alta densidad (HDPE). Cada envase contiene un desecante y 30 o 100 comprimidos. Instrucciones de uso y manipulación No hay requisitos especiales. Ante sobredosis o intoxicación comunicarse con el Centro de Información y Asesoramiento Toxicológico (CIAT): Tel: 1722. FABRICADO POR Ver embalaje exterior. URUGUAY: Representante: JOHNSON & JOHNSON DE URUGUAY S.A, Av. Italia 7519 piso 3, Montevideo, Uruguay. Tel.: 29015171. Reg. Imp. 651. Ley 15443. D.T.Q.F. Andrea Bonatti. Venta bajo receta profesional- MEDICAMENTO CONTROLADO- RECETA NARANJA TRIPLE DE ESTUPEFACIENTES. Registro MSP N°: 39498 (18 mg), 39499 (36 mg). Centro de atención al cliente: Por correo electrónico (Argentina, infojanssen@janar.jnj.com Por teléfono: 000-405-296638. Bolivia, FECHA DE REVISIÓN (PARCIAL) DEL TEXTO CCDS Octubre de 2010 Paraguay y Uruguay):