140 Años de Publicación Continua AÑO (VOL) 140 Nº 2 FEBRERO 2012 ARTÍCULOS DE INVESTIGACIÓN • Taquicardia postural ortostática en 15 pacientes: disautonomía compleja. • Daño arterial asociado a la enfermedad renal crónica: evaluación mediante técnicas de laboratorio no invasivo • • • • • • • • en pacientes hemodializados. Identificación clínica y patológica de las diversas formas de la enfermedad de Creutzfeldt Jakob en Chile. Evolución clínica de pacientes chilenos con tirosinemia tipo I tratados con 2-(2-nitro-4-trifluorometilbenzoil)1,3-ciclohexanediona (NTBC). Relación médico-paciente en la Pontificia Universidad Católica de Chile: evaluación de una escala de medición. Consumo de sustancias y síntomas depresivos en escolares de liceos municipales de Santiago. Percepción de dolor después de una inyección intramuscular en adultos, Asociación entre tatuajes, perforaciones y conductas de riesgo en adolescentes. Duracion de las licencias médicas FONASA por trastornos mentales y del comportamiento. Trastornos neurológicos en niños con síndrome de Down. CASOS CLÍNICOS • Hipotermia intravascular prolongada en un paciente con hipertensión endocraneana refractaria. • Linfoma intravascular de células B grandes: hallazgos clínicos y morfológicos en un caso con desenlace fatal. • Taquicardiomiopatía, causa reversible de insuficiencia cardiaca: caso clínico. • Linfoma marginal del bazo asociado a acidosis láctica tipo B. Caso clínico. • Linfoma relacionado a infección por virus de la inmunodeficiencia humana en un hospital público de Santiago, Chile. ARTÍCULO DE REVISIÓN • Folatos y riesgo de cáncer de mama: revisión sistemática. ÉTICA MÉDICA • Eutanasia, suicidio asistido y principio del doble efecto. Réplica al profesor Rodolfo Figueroa. ARTÍCULO ESPECIAL • El financiamiento de las revistas médicas. Rev Med Chile 140 (2), 2012: 139-274, RMCHAW ISSN 0034-9887 140 Años de Publicación Continua YEAR (VOL) 140 N2 FEBRUARY 2012 RESEARCH ARTICLES • Postural orthostatic tachycardia syndrome (POTS). Report of 15 cases. • Assesment of arterial damage by noninvasive peripheral arterial tonometry in non-diabetic hemodialysis • • • • • • • • patients. Clinical and pathologic identification of different forms of Creutzfeldt Jakob disease in Chile. Clinical follow up of Chilean patients with tyrosinemia type 1 treated with 2-(2-nitro-4-trifluoromethylbenzoyl)1,3-ciclohexanedione (NTBC). Evaluation of a scale to assess physician-patient relations. Association between drug consumption and depression among high school students. Pain from intramuscular vaccine injection in adults. Association between tattoos, piercings and risk behaviors in adolescents. Analysis of sick leaves due to mental and behavioral problems. Prevalence of neurological disorders among children with down syndrome. CASE REPORTS • Prolonged hypothermia in refractory intracranial hypertension. Report of one case. • Intravascular large B cell lymphoma. Report of one case. • Tachycardiomyopathy as a reversible cause of heart failure. Report of one case. • Type B lactic acidosis associated with marginal lymphoma of the spleen. Report of one case. • HIV-related lymphoma in a public hospital in Chile. Analysis of 55 cases.. REVIEW ARTICLE • Folate and breast cancer risk. A systematic review. MEDICAL ETHICS • Euthanasia, assisted suicide, and the principle of double effect. A reply to Rodolfo Figueroa. SPECIAL ARTICLE • Publishing models in medical journals. Rev Med Chile 140 (2), 2012: 139-274, RMCHAW ISSN 0034-9887 Revista MÉDICA de Chile 140 AÑOS DE PUBLICACIÓN CONTINUA AÑO (VOL) 140 - Nº 2 - FEBRERO 2012 Publicación oficial de la Sociedad Médica de Santiago, de sus Sociedades Filiales, de sus Capítulos y Sociedades Afiliadas en Regiones ©2012, Sociedad Médica de Santiago. No part of this publication may be reproduced, displayed, or transmitted in any form or by any means, electronic or mechanical, including photocopying or by any information storage or retrieval system, without the prior written permission from the Editors. Una versión electrónica de la Revista Médica de Chile se publica en el sitio web www.scielo.cl del Programa SciELO Chile, de la Comisión Nacional de Investigación Científica y Tecnológica (CONICYT). An electronic version of Revista Médica de Chile is published in the web site www.scielo.cl by the Programa SciELO Chile of CONICYT, Chile. Sociedad Médica de Santiago Sociedad Chilena de Medicina Interna Fundada en 1869 Directorio de la PRESIDENTE VICEPRESIDENTE PAST PRESIDENTE SECRETARIA TESORERO Sociedad Médica de Santiago Dr. Guillermo Acuña Leiva Dr. Jorge Vega Stieb Dr. Héctor Ugalde Prieto Dra. Carolina Herrera Contreras Dr. Walter Passalacqua Rivanera Directores Jorge Alfaro Lucero Marta Aliste Silva Gloria Briones Bilbao Sylvia Echávarri Vesperinas Ricardo Estela Petit Marylucy Gálvez Arias Carolina Herrera Contreras Marcelo Llancaqueo Valeri Walter Passalacqua Rivanera Jacqueline Pefaur Penna Claudio Puebla Arredondo Juan Eduardo Sánchez Valenzuela Ricardo Santander Duch Tomás Sepúlveda Arévalo Néstor Soto Isla Sebastián Valderrama Chang Jesús Véliz López Sociedades Filiales Sociedad Chilena de Alergia e Inmunología Sociedad Chilena de Biología y Medicina Nuclear Sociedad Chilena de Cardiología y Cirugía Cardiovascular Sociedad Chilena de Dermatología y Venereología Sociedad Chilena de Endocrinología y Diabetes Sociedad Chilena de Enfermedades Respiratorias Sociedad Chilena de Gastroenterología Sociedad de Geriatría y Gerontología de Chile Sociedad Chilena de Hematología Sociedad Chilena de Hipertensión Arterial Sociedad Chilena de Infectología Sociedad Chilena de Inmunología Sociedad Chilena de Medicina Intensiva Sociedad Chilena de Nefrología Asociación Chilena de Nutrición Clínica Sociedad de Neurología, Psiquiatría y Neurocirugía Sociedad Chilena de Osteología y Metabolismo Mineral Sociedad Chilena de Parasitología Sociedad Chilena de Reumatología Sociedad Chilena de Trasplantes Revista Médica de Chile (Rev Med Chile) Fundada en 1872 por los Drs. Germán Schneider, Rodulfo A. Philippi, Alfonso Thévenot, Adolfo Murillo, Pablo Zorrilla y Adolfo Valderrama. Editor Humberto Reyes B. Editor Emérito Alejandro Goic G. Editor de Resúmenes en inglés Daniel Bunout B. Secretaria Ximena Quinteros F. Editores Asociados Max Andresen H. Joaquín Palma H. International Advisory Committee Dame Marcela Contreras, MD, London, UK Felipe C Cabello, MD, Valhalla, NY, USA Luis R Espinoza, MD, New Orleans, LA, USA Dr. Arturo Evangelista M, Barcelona, España Richard V Lee, MD, Buffalo, NY, USA Dr. Julián Panés, Barcelona, España Jorge Rakela, MD, Scottsdale, AZ, USA Dr. Moisés Selman L, México DF, México Comité Editorial Asesor Cecilia Albala B. Miriam Alvo A. Fernando Araya D. Marco Arrese J. Eugenio Arteaga U. Carmen Paz Astete A. Carmen Gloria Aylwin H. Francisco Barriga C. Paula Bedregal G. Leandro Biagini A. Gisella Borzone T. Javier Brahm B. Lucía Bronfman F. María Elena Cabrera C. Fernando Cassorla G. Silvia Castillo T. José Castro O. Iván Caviedes S. Fanny Cortés M. Miguel Cuchacovich T. Hernán Chamorro B. Sara Chernilo S. Orlando Díaz P. Karin D’Ottone M. Alberto Dougnac L. Alejandro Fajuri N. Carlos Fardella B. Alejandra Fernández V. Marcela Ferrés G. Gustavo Figueroa C. Fernando Florenzano U. Carlos Fuentealba P. Homero Gac E. Jaime Godoy F. Fernando González F. Sergio González B. Mauricio Guivernau B. Christel Hanne A. Sandra Hirsch B. Enrique Jadresic M. Liliana Jadue H. Jorge Jalil M. Jaime Labarca L. Luz María Letelier S. Alberto Maiz G. Pedro Paulo Marín L. Loreto Massardo V. Diego Mezzano A. Sergio Mezzano A. Rodrigo Moreno B. Manuel Moreno G. Fernando Munizaga C. Patricia Muñoz C. del V. Sergio Muñoz N. Alfonso Olmos C. Miguel O’Ryan G. Karin Papapietro V. Jaime Pereira G. Juan Carlos Prieto D. Enrique Reynolds H. Iván Roa E. Juan Carlos Roa St. José Adolfo Rodríguez P. Roque Sáenz F. Isabel Segovia D. Eduardo Talesnik G. Paola Toche P. Olivia Trucco A. Mario Uribe M. Gonzalo Valdivia C. Jorge Valenzuela E. Raúl Valenzuela M. José Luis Vukasovic R. Eduardo Wainstein G. Nelson Wohllk G. Marcelo Wolff R. Ricardo Zalaquett S. Rodrigo Zapata L. RMCHAW, ISSN 0034-9887 Revista Médica de Chile (Rev Med Chile) Publicada mensualmente, desde 1872, por la Sociedad Médica de Santiago. Published monthly, since 1872, by Sociedad Médica de Santiago (Chilean Society of Internal Medicine) La Revista Médica de Chile somete los manuscritos recibidos a revisión por pares. Está incluida en las principales bases de datos del área biomédica y otras: Revista Médica de Chile is a peer reviewed journal, indexed in major biomedical and other databases: Index Medicus/ MEDLINE/ National Library of Medicine; Current Contents/ Clinical Medicine; Science Citation Index; LILACS/ Literatura Latino-Americana y del Caribe en Ciencias de la Salud; Chemical Abstracts; Current Citations (Computer File); Index Veterinarius; Nutrition Abstracts and Reviews, Series A: Human & Experimental; SciSearch (Online Database); Social Sciences Citation Index (Select Cov) La REVISTA MÉDICA DE CHILE publica trabajos originales sobre temas de interés médico y de Ciencias Biomédicas, dando preferencia a los relacionados con la Medicina Interna y sus especialidades derivadas. Los trabajos deben enviarse directamente a la REVISTA MÉDICA DE CHILE, Bernarda Morín 488, Providencia, Santiago y deben ceñirse a las normas que aparecen como Instrucciones a los Autores, en los números de enero y julio de cada año y se publican, permanentemente, en www.scielo.cl. La revista se reserva el derecho de hacer modificaciones de forma al texto original. Los trabajos que cumplan con los requisitos formales, serán sometidos a arbitraje por expertos. La nómina de árbitros consultados se publica una vez al año, en Crónica. El Comité Editorial Asesor está constituido por árbitros a quienes se consulta, además, para decisiones editoriales mayores. Valor de Suscripciones Sin costo para los Socios de la Sociedad Médica de Santiago. El valor de la suscripción anual es de $ 220.000 para médicos No Socios de la Sociedad Médica de Santiago y $ 22.000 cada número. El valor para Instituciones es de $ 242.000. 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E-mail: mcristina@editorialiku.cl Los autores y avisadores son responsables por el contenido científico y los puntos de vista expresados, los cuales no necesariamente coinciden con los de los Editores o de la Sociedad Médica de Santiago. Contributors and advertisers are responsible for the scientific content and the views expressed, which are not necessarily those of the Editors or the Sociedad Médica de Santiago. CONTENIDO/CONTENTS Artículos de Investigación / Research Articles Taquicardia postural ortostática en 15 pacientes: disautonomía compleja. Postural orthostatic tachycardia syndrome (POTS). Report of 15 cases. Pedro Jiménez-Cohl, Nicholas Earle M., Beltrán González R., Elfride Thieck J. ........................................................ 145 Daño arterial asociado a la enfermedad renal crónica: evaluación mediante técnicas de laboratorio no invasivo en pacientes hemodializados. Assesment of arterial damage by noninvasive peripheral arterial tonometry in non-diabetic hemodialysis patients. Francisco Espinoza, Sonia Kunstmann, Alvaro Urzúa, Luis Michea, Elisa T. Marusic, Antonio Vukusich ................ 153 Identificación clínica y patológica de las diversas formas de la enfermedad de Creutzfeldt Jakob en Chile. Clinical and pathologic identification of different forms of Creutzfeldt Jakob disease in Chile. Luis Cartier R., Gonzalo Quiroz Z., Marcelo Leiva H., Carmen Vergara R. .............................................................. 161 Evolución clínica de pacientes chilenos con tirosinemia tipo I tratados con 2-(2-nitro-4-trifluorometilbenzoil)1,3-ciclohexanediona (NTBC). Clinical follow up of Chilean patients with tyrosinemia type 1 treated with 2-(2-nitro-4-trifluoromethylbenzoyl)1,3-ciclohexanedione (NTBC). Erna Raimann, Verónica Cornejo, Carolina Arias, Juan Francisco Cabello, Gabriela Castro, Eloina Fernández, Alicia de la Parra .......................................................................................................................................................... 169 Relación médico-paciente en la Pontificia Universidad Católica de Chile: evaluación de una escala de medición. Evaluation of a scale to assess physician-patient relations. Ángel Rodríguez, Francisco Mardones, Luis Villarroel ................................................................................................ 176 Consumo de sustancias y síntomas depresivos en escolares de liceos municipales de Santiago. Association between drug consumption and depression among high school students. Graciela Rojas, Jorge Gaete, Viviana Guajardo, Vania Martínez, Sergio Barroihlet, Juan Meneses, Rosemarie Fritsch, Ricardo Araya ............................................................................................................................... 184 Percepción de dolor después de una inyección intramuscular en adultos, Pain from intramuscular vaccine injection in adults. Francis Sahngun Nahm, Pyung Bok Lee, Soo Young Park, Yong Chul Kim, Sang Chul Lee, Hwa Yong Shin, Chul Joong Lee ............................................................................................................................................................ 192 Asociación entre tatuajes, perforaciones y conductas de riesgo en adolescentes. Association between tattoos, piercings and risk behaviors in adolescents. María Laura Cossio T., Laura Giesen F., Gabriela Araya, María Luisa Pérez-Cotapos S. .......................................... 198 Duración de las licencias médicas FONASA por trastornos mentales y del comportamiento. Analysis of sick leaves due to mental and behavioral problems. Gonzalo Miranda H., Sergio Alvarado O., Jay S. Kaufman ........................................................................................ 207 Trastornos neurológicos en niños con síndrome de Down. Prevalence of neurological disorders among children with Down syndrome. Beatriz Gaete, Cecilia Mellado, Marta Hernández ..................................................................................................... 214 Casos Clínicos / Case Reports Hipotermia intravascular prolongada en un paciente con hipertensión endocraneana refractaria. Prolonged hypothermia in refractory intracranial hypertension. Report of one case. Maximiliano Rovegno, José Luis Valenzuela, Patricio Mellado, Max Andresen ......................................................... 219 143 CONTENIDO/CONTENTS Linfoma intravascular de células B grandes: hallazgos clínicos y morfológicos en un caso con desenlace fatal. Intravascular large B cell lymphoma. Report of one case. Oscar Tapia E., Paula Jiménez P. ................................................................................................................................ 225 Taquicardiomiopatía, causa reversible de insuficiencia cardiaca: caso clínico. Tachycardiomyopathy as a reversible cause of heart failure. Report of one case. Lital Meyer, Roberto Concepción, Nibaldo Zamorano, Macarena Armstrong, Leonardo Castro, Maximiliano Mujica, Rene Asenjo .............................................................................................................................. 231 Linfoma marginal del bazo asociado a acidosis láctica tipo B. Caso clínico. Type B lactic acidosis associated with marginal lymphoma of the spleen. Report of one case. Jorge Vega, María de los Ángeles Rodríguez, Armando Peña, Alejandro Vásquez ...................................................... 236 Linfoma relacionado a infección por virus de la inmunodeficiencia humana en un hospital público de Santiago, Chile. HIV-related lymphoma in a public hospital in Chile. Analysis of 55 cases. María Elena Cabrera, Guillermo Silva, Andrés Soto, Rodrigo Roselló, Constanza Castro, Virginia Martínez, Juan Ballesteros, Rodrigo Blamey, Claudia Garreaud ................................................................................................ 243 Artículo de Revisión / Review Article Folatos y riesgo de cáncer de mama: revisión sistemática. Folate and breast cancer risk. A systematic review. Cecilia Castillo-L., Josep A. Tur, Ricardo Uauy ........................................................................................................... 251 Ética Médica / Medical Ethics Eutanasia, suicidio asistido y principio del doble efecto. Réplica al profesor Rodolfo Figueroa. Euthanasia, assisted suicide, and the principle of double effect. A reply to Rodolfo Figueroa. Alejandro Miranda M. ................................................................................................................................................ 261 Artículo Especial / Special Article El financiamiento de las revistas médicas. Publishing models in medical journals. Humberto Reyes B. ...................................................................................................................................................... 266 Cartas al Editor / Letters to the Editor Camptocormia: de lo psicogénico a lo orgánico, como etiología de una sorprendente alteración postural y de la marcha. Camptocormia: from psychogenic to organic etiology of an amazing standing and walking disorder. Marcelo Miranda C. .................................................................................................................................................... 271 Valor predictivo de la tinción de Gram en secreciones del tracto respiratorio bajo. Predictive value of Gram staining of low respiratory tract secretions paired to routine culture. Ming-yi Wang, Xiao-tao YE, Xiao-wen XI ................................................................................................................. 273 144 ARTÍCULOS DE INVESTIGACIÓN Rev Med Chile 2012; 140: 145-152 Taquicardia postural ortostática en 15 pacientes: disautonomía compleja Postural orthostatic tachycardia syndrome (POTS). Report of 15 cases Background: Patients with postural orthostatic tachycardia syndrome (POTS) report dizziness, lightheadedness, weakness, blurred vision, and fatigue upon standing. The diagnosis of the syndrome is made when an orthostatic intolerance and tachycardia appear in the standing position. Aim: To report 15 patients with POTS. Material and Methods: Review of Tilt test reports in a period of 15 years. Those reports in which orthostatic postural tachycardia and symptoms compatible with POTS appeared, were selected for analysis. Results: We identified 15 patients (3.1% of all positive Tilt test reports) with compatible signs and symptoms. There was a lag of 8 -10 years between the onset of symptoms and the time of diagnosis. Most patients complained of orthostatic intolerance, dizziness and frequent fainting. Orthostatic tachycardia and symptoms occurred on average after 2.9 and 6.1 minutes, respectively,of staying in the standing position. These patients had a high frequency of family history of syncope or presyncope (66% frequency) and hypermobility syndrome (53% prevalence). Only 33% of the patients reported relief of their symptoms after being treated (most of them with fludrocortisone). Most patients that reported little or no relief, did not use medications or were treated for a short period. Conclusions: POTS syndrome is uncommon but disturbs quality of life of those who suffer it. Its association with hypermobility syndromes must be investigated. (Rev Med Chile 2012; 140: 145-152). Key words: Hypermobility syndrome; Postural orthostatic tachycardia syndrome; Tilt-table test. E l síndrome de taquicardia postural ortostática (POTS, como es conocido por su sigla en inglés) es un tipo de disautonomía clínicamente caracterizada por intolerancia ortostática y taquicardia dentro de los primeros 10 minutos de la estadía de pie, con una frecuencia cardiaca en pie que supera en 30 pulsaciones a la frecuencia basal (acostado) o que sobrepasa los 120 latidos en total. La intolerancia ortostática se define como la aparición de síntomas de hipoperfusión cerebral al estar de pie, que se alivian al acostarse1-7. Muchas de las actividades de la vida diaria pueden estar interferidas por las molestias8,9. Los pacientes clásicamente no consultan mé- 1 Servicio de Neurología y Unidad de Estudios Autonómicos Hospital Militar de Santiago. ²Servicio de Cardiología y Unidad de Estudios Autonómicos Hospital Militar de Santiago. a Alumno de 5º año de Medicina de la Universidad de Los Andes. b Tecnóloga médica Recibido el 3 de enero de 2010, aceptado el 2 de noviembre de 2011. Correspondencia a: Dr. Pedro Jiménez-Cohl. Nueva Los leones 07, depto. 606. Providencia. E-mail: pejimco@yahoo. com dico por mucho tiempo o son erróneamente diagnosticados como depresión, estrés, fatiga crónica o trastorno de pánico7,10, se quejan de fatiga extrema, intolerancia al ejercicio, mareos, disminución de la concentración y síncopes1-8. En el Laboratorio de Estudios Autonómicos de nuestro Hospital, hemos estudiado 15 casos en los que la taquicardia ortostática ocurre dentro de los primeros 10 minutos al ponerse de pie, cumpliendo por lo tanto la definición1-3. Estudiamos en forma retrospectiva a los pacientes en cuanto a los síntomas de consulta, los hallazgos hemodinámicos en el Tilt Test (TT), la respuesta al tratamiento, evolución y pronóstico. 145 ARTÍCULOS DE INVESTIGACIÓN POTS en 15 pacientes - P. Jiménez-Cohl et al Material y Métodos fue practicado antes de iniciar el examen. Revisamos desde marzo de 1996 hasta mayo 2011, 630 exámenes de Tilt Test del Laboratorio de Estudios Autonómicos del Departamento de Neurología del Hospital Militar de Santiago. De éstos, 473 (75%) demostraron ser positivos para disautonomía. Encontramos 15 casos (3,1% de las pruebas positivas) en el que los pacientes presentaban taquicardia ortostática postural y síntomas en el Tilt Test concordantes con la definición de POTS1-3. En la Tabla 1 se describen las características demográficas de los 15 pacientes al momento del diagnóstico. A 15 controles sanos, pareados por sexo y edad con los pacientes; en ambos grupos se aplicó el mismo protocolo de TT. El Tilt Test se divide en fases I) Paciente en reposo en posición horizontal durante 10 minutos, para obtener los parámetros basales de presión arterial basal (PA) y de frecuencia cardiaca (FC) II) Tilt Test pasivo (sin activador), paciente de pie durante 45 minutos como máximo, con una inclinación de 80 º. Este grado de inclinación se varió a 70° después de este trabajo. III) Tilt Test activado. Se recuesta al paciente horizontalmente durante 5 minutos. Una infusión de isoprotenerol (activador) se administra a través de una vía venosa. 1 ml (0,2 mg = 200 µg) disueltos en 200 ml. de suero en dextrosa al 5%, a una velocidad de 180 ml por hora (3 µg/min). IV) El paciente es ubicado de pie en la inclinación de 80°, por un máximo de 10 minutos, mientras que pasa la infusión de isoprotenerol e.v. (3 µg/min). V) La prueba termina en cualquier momento si el paciente tiene lo que se puede llamar un “TT positivo”; esto es síncope (pérdida de conciencia) o presíncope (signos que anuncian que el síncope es inminente) asociado con hipotensión o hipotensión más bradicardia, o si se producen molestias intolerables para el paciente. Si no hay síntomas se finaliza debido al término del protocolo. El equipamiento técnico del TT se compone de: Monitor digital (Ohmeda 2300 Finapres BP Monitor USA), el brazalete se coloca en el dedo índice o medio para medir la PA y la FC en forma continua; camilla para Tilt Test (Magnetic Manumed USA) alimentada por electricidad con una velocidad de inclinación que va desde la posición Protocolo utilizado Siempre el TT se realizó en la mañana entre las 8 y las 10 horas, los pacientes y los controles fueron atendidos en ayunas. Participaron un neurólogo, un cardiólogo y un tecnólogo médico, además se contaba con la colaboración del personal de la cardiología en la prestación de apoyo instrumental, acceso venoso, monitorización cardiaca continua y el manejo de la infusión e.v. de isoprotenerol. En pacientes y controles se efectuó igual protocolo: a) La prueba de respiración profunda (también llamado índice de RR). b) La maniobra de Valsalva, y c) Examen de Tilt Test (TT). Para asegurar que los pacientes no tuviesen una hipoglicemia, en todos los casos un hemoglucotest Tabla 1. Sexo y edad al momento del inicio de los síntomas y del diagnóstico Femenino Masculino Pacientes N: 15 casos Edad: 22,6 años Rango: 9-43 años 10 casos 5 casos Controles N: 15 Edad: 25,6 años Rango: 10-50 años 10 voluntarias 5 voluntarios 146 Edad al inicio de los síntomas (años) Edad al momento del diagnóstico (años) 14,07 Rango: 7-40 22,6 Rango: 9-43 Rev Med Chile 2012; 140: 145-152 ARTÍCULOS DE INVESTIGACIÓN POTS en 15 pacientes - P. Jiménez-Cohl et al acostada (180°) hasta de pie a 80° en 27 segundos (aproximadamente 3 ° por segundo). Monitor de electrocardiograma (Quinton Q4500 USA) para vigilar la frecuencia y la forma del latido cardiaco. Bomba de infusión para isoprotenerol: LifeCare-XLUSA. Los parámetros hemodinámicos y los síntomas son registrados. Todos nuestros estudios han sido aprobados por el comité de ética del Hospital, y se han realizado de conformidad con las normas éticas establecidas en la Declaración de Helsinki 1964. Los pacientes y los controles dieron su consentimiento informado antes de su inclusión en el estudio. Resultados Los síntomas por los cuales los pacientes consultan aparecen en la Tabla 2. Historia familiar de síncope o presíncope en familiares de primer grado Pacientes: 10/15 con antecedentes familiares = 66%. Controles: 0/15 con antecedentes familiares de síncope o presíncope. Hiperlaxitud ligamentosa: Es un hallazgo descrito en pacientes con POTS o con otra clase de disautonomías11-13. De hecho, según los “Criterios de Brighton”14 presentaban hiperlaxitud ligamentosa 8 de 15 de nuestros casos (53%) y también sus familiares cercanos. Sólo dos controles presentaban hiperlaxitud (13%). Hallazgos en el Tilt Test En la Tabla 3 se describen los parámetros de FC y PA en reposo, en posición de TT pasivo y durante el TT activado, para pacientes y controles. la etapa de TT activado, sólo llegaron 6 pacientes, ya que los otros 9 tuvieron un TT positivo en la fase de TT pasivo. La FC en el TT pasivo (Tabla 3) alcanzó como rango 100-132 latidos en los pacientes, mientras que en los controles no pasó de 95 latidos. Así, la frecuencia cardiaca media en esa fase (Tabla 3 y Figura 1), marcó una diferencia estadísticamente significativa entre pacientes y controles (111 vs 87 p ≤ 0,01). Por el contrario, en la PA sistólica y diastólica no se encontraron diferencias significativas entre Rev Med Chile 2012; 140: 145-152 pacientes y controles ni en reposo ni durante las 2 fases del Tilt Test (p: no significativo). La taquicardia ortostática en los pacientes se alcanzó en promedio a los 2,9 minutos (Tabla 4). En 9/15 casos (60%), este valor se alcanzó en el minuto 1 de estar en la posición vertical. Tabla 2. Síntomas de consulta y su frecuencia en nuestra muestra Pacientes (n) (%) Intolerancia ortostática 7/15 47 Síncopes frecuentes 7/15 47 Lipotimias frecuentes 5/15 33 Síncopes ocasionales 4/15 27 Intolerancia al esfuerzo 3/15 20 Síncope después de esfuerzos 1/15 7 Tabla 3. Parámetros hemodinámicos en el Tilt Test en reposo por 10 minutos Pacientes n: 15 Controles n: 15 PA promedio 103/62 110/60 PA Rango 85/58 - 118/75 90/62 - 120/65 FC promedio 78 80 F C Rango 65 - 102 67 - 90 Parámetros hemodinámicos en el Tilt Test pasivo en pie (45 minutos) a 80º de inclinación Pacientes n: 15 (Sin síntomas) Controles n: 15 PA promedio 118/72 120/75 PA Rango 105/ 56 - 125/88 110/60 - 130/90 FC promedio 111 87 F C Rango 100 - 132 80 -95 Parámetros hemodinámicos en el TT activado (isoprotenerol) en pie a 80º de inclinación Pacientes n: 6 Pre síntomas Controles n: 15 PA promedio 115/70 118/73 PA Rango 100/ 55 - 125/83 110/60 - 128/85 FC promedio 130 127 F C Rango 115 - 145 117 - 137 147 ARTÍCULOS DE INVESTIGACIÓN POTS en 15 pacientes - P. Jiménez-Cohl et al Tabla 4. Tiempo que se demora de pie en llegar a una FC, mayor o igual en 30 latidos con respecto a la basal (acostado) Paciente N° Tiempo (minutos) FC 30 latidos > basal 1 1 105 2 3 107 3 1 112 4 1 100 5 5 6 Tabla 5. Sintomatología ortostática en Tilt Test Paciente N° Sintomatología al estar de pie Tiempo para llegar a los síntomas 1 Mareos + intolerancia ortostática 1 2 Intolerancia ortostática 3 3 Intolerancia ortostática 8 4 Intolerancia ortostática 10 110 5 Intolerancia ortostática 5 1 117 6 Intolerancia ortostática + mareos 5 7 10 114 7 Mareos + intolerancia ortostática 10 8 3 100 8 Mareos + intolerancia ortostática 8 9 3 113 9 Mareos + intolerancia ortostática 6 10 1 103 10 Int. ortostática + presíncope 10 11 1 132 11 Intolerancia ortostática 10 12 1 118 12 Mareos 5 13 1 115 13 Mareos 1 14 10 103 15 1 120 14 Intolerancia ortostática 5 Promedio Rango D. S. 2,9 minutos 1 - 10 minutos 3,1 111 100 - 132 8,7 15 Intolerancia ortostática 5 Los síntomas ortostáticos en el Tilt Test se describen en la Tabla 5. En promedio, los síntomas ortostáticos se presentaron a los 6,1 minutos (rango de 1 a 10 min).Como “presíncope”, se consideró que el paciente tenía una combinación de síntomas como: palidez, visión borrosa, sudoración y mareos, situación que permite saber que el síncope es inminente, asociado a una baja significativa de la PA en la posición de pie. Los parámetros hemodinámicos previos a la aparición de síntomas en el TT pasivo, con el paciente de pie por 45 minutos, fueron PA de 109/71 mmHg y FC de 112 latidos por minuto. Como evento final en el TT, se produjo un presíncope (lipotimia) en 14 de 15 casos y severa molestia por intolerancia ortostática en uno de los 15. En la Tabla 6 podemos ver el tipo de evento final en el examen. 148 Promedio 6,1 minutos (rango: 1-10) Tabla 6. Evento final en el Tilt Test Tipo de evento / Pacientes n % Presíncope mixto 6 40 Presíncope vaso depresor 8 53 Intolerancia ortostática severa 1 7 La intolerancia ortostática la definimos como “un notable cansancio al estar de pie con intensos deseos de sentarse o acostarse”. La respuesta al tratamiento en los pacientes entrevistados en mayo 2011, aparece en la Tabla 7. Para evaluar la evolución de éstos, clasificamos sus síntomas en la de la siguiente manera: Síncope, lipotimia o intolerancia ortostática ocasional: hasta un episodio por mes o menos. Síncope, lipotimia o intolerancia ortostática frecuente: más de un episodio por mes. Síncope, lipotimia o intolerancia ortostática permanente si se tiene el síntoma cada vez que se pone de pie. Rev Med Chile 2012; 140: 145-152 ARTÍCULOS DE INVESTIGACIÓN POTS en 15 pacientes - P. Jiménez-Cohl et al Tabla 7. Respuesta a tratamiento en los pacientes examinados en mayo 2011 Evolución postdiagnóstico (años) 1 12 Florinef 12 meses Florinef ocasional 11 años 2 meses Alivio significativo 2 2 Florinef 2 años Florinef permanente 1 mes Alivio significativo 3 15 Florinef 3 años Florinef ocasional 12 años 6 meses Alivio total 4 8 No Nada por 8 años No tiene alivio Intolerancia ortostática permanente 5 15 Florinef 15 años Florinef permanente 1 año Escaso alivio Intolerancia ortostática frecuente 6 7 Atenolol 6 meses al principio Midodrina Por 1año actualmente Escaso alivio Intolerancia ortostática frecuente 7 7 Midodrina 1 año Nada por 6 años 2 meses Escaso alivio Intolerancia ortostática ocasional 8 7,5 Propranolol 6 meses Nada por 7 años Escaso alivio Intolerancia ortostática frecuente 9 3 Midodrina por 2 años al principio Florinef por 1 año 2 años Alivio significativo 10 7 No Nada por 7 años Sin alivio Intolerancia ortostática frecuente 11 7 Midodrina & Florinef los 3 últimos años Midodrina & Florinef permanente 2 años Alivio significativo 12 5,5 Midodrina ocasionalmente por 1 año Nada por 4,5 años Sin alivio Presíncopes & Int. ortostática frecuentes 13 5,5 Midodrina & Florinef por 3 años Midodrina & Florinef por 3 años Escaso alivio Intolerancia ortostática y al esfuerzo Midodrina 4 meses Nada por 6,5 años Sin alivio Int. ortostática frecuente Midodrina por 2 años Nada por 2,5 años Sin alivio Int. ortostática frecuente 14 7 15 4,5 Tratamiento usado y por cuánto tiempo Síntomas actuales** Paciente Nº Tratamiento actual Tiempo para↓* Síntomas *Tiempo para ↓ síntomas: 1) Sin alivio implica nada de mejoría. 2) Alivio escaso: Es que las molestias de intolerancia ortostática o presíncope el paciente las percibe levemente mejor pero no logran bajar a la categoría de síntoma ocasional. 3) Síntoma ocasional: hasta un episodio por mes. 4) Alivio significativo se considera un episodio sintomático cada 3 meses o menos. **Síntomas actuales: Intolerancia ortostática o presíncope frecuente: Más de un episodio por mes. Intolerancia ortostática o presíncope ocasional: Hasta un episodio por mes o menos. Alivio significativo se considera un episodio sintomático cada 3 meses o menos. Intolerancia al esfuerzo ocasional: el paciente puede caminar una cuadra, sin síntomas. Intolerancia al esfuerzo frecuente: el paciente no puede caminar una cuadra, sin tener síntomas. Discusión POTS es una entidad clínica en que los pacientes son diagnosticados mediante el examen Rev Med Chile 2012; 140: 145-152 de TT15-17, cuando la taquicardia y los síntomas ortostáticos, se producen dentro de los 10 minutos de la estadía de pie. En nuestro estudio encontramos que es un cuadro de poca frecuencia dentro del gran universo de las disautonomías; representando sólo el 3,1% del total de exámenes de Tilt Test positivos. Nuestros datos muestran que la aparición de los síntomas es de aproximadamente 8-10 años 149 ARTÍCULOS DE INVESTIGACIÓN POTS en 15 pacientes - P. Jiménez-Cohl et al Figura 1. FC Máxima en pie (Tilt Test pasivo, sin activador). A: Casos. B: Controles; p: <0,01 Muy significativo. antes que se haga el diagnóstico, lo que indica que este diagnóstico es tardío y complejo. Es muy frecuente que los pacientes pasen años con diagnósticos como depresión, ansiedad o trastorno de pánico, de hecho todos en algún momento de su evolución eran medicados con ansiolíticos o antidepresivos. Creemos que esto ocurre por la poca difusión que tiene este cuadro en la comunidad médica y en el público general, donde síntomas como intolerancia ortostática o síncopes son casi siempre atribuidos a estrés emocional. En cuanto a los síntomas de consulta la “ intolerancia ortostática” y los “síncopes frecuentes” son la primera causa de consulta (47% de frecuencia para cada uno). La intolerancia ortostática es el síntoma más mencionado en la literatura para POTS2,3,5,6-9, lo que coincide con nuestra observación Fue común en nuestros pacientes encontrar una historia familiar de molestias ortostáticas10/15 (66%) tenían familiares de primer grado con historia de intolerancia ortostática o presíncope. Interesante observación, que nos diferencia de las publicaciones tradicionales en las que no se describe el carácter familiar2,3,5,9. Incluso los casos 3, 4 y 5 corresponden a una madre y sus 2 hijos. Es posible que se deba a la gran frecuencia en Chile del Ehlers-Danlos tipo III11,12. De hecho 8 de nuestros casos (54%) presentaban hiperlaxitud ligamentosa14, con familiares de 1er grado afectados también por hiperlaxitud pero de distinta intensidad. Años atrás se llamaba al POTS “síndrome del prolapso de la válvula mitral”18. Este 150 prolapso mitral puede deberse a la hiperlaxitud del conectivo valvular mitral, así como también causar la hiperdistensibilidad venosa favorecedora de sintomatología ortostática11-13,18. Otro punto importante es que los pacientes no nos dan una historia de infección viral previa a la aparición de los síntomas, un hecho totalmente diferente de otras publicaciones2,3,5,9. El aumento de la FC es muy rápido al poner de pie al paciente. Nuestro promedio de 2,9 minutos está dentro del límite de 10 minutos sugerido por los trabajos pioneros de Phillip Low1-3. Los síntomas ortostáticos aparecieron en el TT en promedio a los 6,1 minutos de estar de pie. Estos fueron la intolerancia ortostática (86%), el mareo ortostático (46%) y el presíncope (6%). El seguimiento de la serie (Tabla 7), va de 2 a 15 años. Se incluyen desde casos sin ningún tratamiento, hasta pacientes con 2 medicamentos asociados. Los fármacos utilizados fueron fludrocortisona, atenolol, midodrina y propranolol. Otros tratamientos mencionados en la literatura como inhibidores de la acetilcolinesterasa y sobrecarga de volumen no se utilizaron en nuestros pacientes19,20. En cuanto al tratamiento; 13 pacientes consumieron fármacos en algún momento de su evolución, y los otros 2 no (uno de ellos por decisión propia no deseaba usar fármacos y el otro dijo que nunca fue medicado). Estos dos casos no se recuperaron nunca de sus síntomas. El promedio de tiempo total de uso de fármacos fue de 27,3 meses. Rev Med Chile 2012; 140: 145-152 ARTÍCULOS DE INVESTIGACIÓN POTS en 15 pacientes - P. Jiménez-Cohl et al Tabla 8. Efectividad de los medicamentos usados Magnitud del alivio Pctes (n) Medicamentos utilizados Alivio total 1 Florinef Alivio significativo 4 Florinef: 3 casos Florinef: 1 caso Midodrina Alivio escaso 5 Abandono de tratamiento: 2 casos Midodrina ocasional: 1 caso Florinef + Midodrina: 1 caso Florinef ocasional: 1 caso Alivio ninguno 5 Sin tratamiento: 2 casos Abandono de tratamiento (Midodrina): 3 casos ocasional: 1 caso Vemos una importante tendencia en la muestra a abandonar los tratamientos y no controlarse con médico. Así, 6/15 (40%) de los casos abandonaron el tratamiento, más los 2 casos (13%) que jamás recibieron tratamiento constituyen el 53 % de nuestra muestra. Esto nos hace pensar en la gran necesidad de educar a pacientes y médicos sobre los tratamientos existentes y que sí es posible aliviar las molestias. Por lo demás como vemos el mejor medicamento para encontrar algún alivio lo constituye el Florinef solo o combinado con midodrina. Los pacientes que tuvieron alivio total o significativo constituyen sólo el 33% y con escaso o ningún alivio el 66%. Sólo uno (6%) de los pacientes refirió que bajo tratamiento se encontraba totalmente aliviado de sus síntomas. Por otra parte, el 33% de los casos nunca ha encontrado alivio a sus molestias. Los pacientes 1, 2, 3, 9 y 11 son aquellos que se pueden considerar con una mejor evolución o sea con mayor alivio bajo tratamiento, consideraban que sus síntomas ocurrían muy ocasionalmente, les pregunté si lo evaluarían como un episodio cada 3 meses o menos (4 veces o menos en un año) Para ver los tratamientos según su efectividad podemos ver la Tabla 8. En resumen, POTS es un tipo de disautonomía no muy frecuente, pero que afecta importantemente la vida cotidiana de los que la sufren, ya que produce una intolerancia ortostática muy difícil de aliviar. Nos parece que en nuestros casos existe un fuerte factor hereditario y que también debe Rev Med Chile 2012; 140: 145-152 investigarse a futuro la relación con el síndrome de Ehlers Danlos. Las diferentes respuestas al tratamiento en los distintos pacientes, puede representar la existencia de distintos subtipos de POTS, hecho que ya han planteado algunos autores21-26 y que debe aclararse. Agradecimientos: Se contó con la colaboración del personal de auxiliares de enfermería del Servicio de Cardiología, quienes instalaron el monitoreo electrocardiográfico: Mónica San Martín, Carmen Vidal, Carmen Navarro y María Elena Caballero. Las enfermeras del Servicio de Cardiología, encargadas de la instalación de la vía venosa y de la infusión de isoprotenerol, a través de bomba de infusión fueron: Ana Castro, Jeannette Orellana y Leonor Acevedo. Hago un especial recuerdo de Beltrán González, gran colega y colaborador fallecido en abril 2010. Mi deber es lograr que este trabajo sea difundido. 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Rev Med Chile 2012; 140: 145-152 ARTÍCULOS DE INVESTIGACIÓN Rev Med Chile 2012; 140: 153-160 Daño arterial asociado a la enfermedad renal crónica: evaluación mediante técnicas de laboratorio no invasivo en pacientes hemodializados ! " 2 # - $ $ % % # / & $ ' # 5 % ' ( $ ! " * & 0 6 + ) ' ! 2 * $ % + % ! & " . 7 $ / ! , ! - - " % % $ # . / * + ! ! " " " . * & " 0 1 + ! $ & 2 3 3 ! - & , - - % ) $ # 5 4 * ! 0 * + 8 Assesment of arterial damage by noninvasive peripheral arterial tonometry in non-diabetic hemodialysis patients Background: Hemodialysis patients (HD) display high rates of cardiac disease and mortality. The cardiovascular morbidity and mortality of HD patients is attributable in a significant proportion to endothelial dysfunction, arterial stiffness, and vascular calcifications. Aim: To measure vascular reactivity in HD subjects and compare them with healthy volunteers. Material and Methods: Forty eight non diabetic patients aged 58 ± 4.6 years (29 males) on hemodialysis for a mean lapse of 4.8 years were studied. Arterial stiffness was measured in the radial artery. Pulse wave velocity was measured by noninvasive peripheral arterial tonometry in carotid and femoral arteries. Endothelial function was assessed, measuring reactive hyperemia response after a 5 min period of ischemia. As a control, all values were also measured in age and gender-matched healthy volunteers. Results: Arterial stiffness was significantly higher in HD patients than controls (23.9 ± 3.3 and 18.4 ± 3.4% respectively, p < 0.05). HD subjects had an increased pulse wave velocity (10.0 ± 0.8 and 7.6 ± 0.9 m/s respectively, p < 0.05). A reduction in the change in pulse amplitude pressure, as a measure of arterial dysfunction, was only observed in male patients (1.7 ± 0.4 and 2.7 ± 0.4 respectively p < 0.01). Conclusions: Noninvasive assessment of peripheral vascular function may be useful for the identification of patients at risk for late cardiac events. (Rev Med Chile 2012; 140: 153-160). Key words: Diagnostic techniques, cardiovascular; Renal insufficiency; Vascular diseases. L a enfermedad renal crónica (ERC) se asocia a enfermedad cardiovascular, por lo cual en la ERC avanzada el riesgo de sufrir un evento cardiovascular es 20 a 100 veces superior al de la población general1. La anemia, la hipertensión secundaria, la dislipidemia y alteraciones del producto calcio-fósforo, generan mecanismos de oxidación, inflamación y disfunción endotelial que provocan daño arterial2,3. 1 Facultad de Medicina, Universidad de los Andes. Santiago, Chile. 2 Departamento de Enfermedades Cardiovasculares, Clínica Las Condes. Santiago, Chile. 3 Departamento de Nefrología, Clínica Dávila. Santiago, Chile. a Actualmente en la Facultad de Medicina de la Universidad de Chile. Santiago, Chile. Financiamiento :PROYECTO DEL FONDO DE AYUDA A LA INVESTIGACION UANDES MED 02-006 Recibido el 1 de diciembre de 2010, aceptado el 10 de noviembre de 2011. Correspondencia a Dr. Francisco Espinoza Villegas Departamento de Medicina Interna, Facultad de Medicina Universidad de los Andes. Avenida San Carlos de Apoquindo #2200, Las Condes Tel. 4129307 fespinoz@mi.cl Este último concepto ha sido reconocido como factor independiente de morbi-mortalidad cardiovascular y representa alteraciones estructurales y dinámicas de los vasos sanguíneos expresadas por aumentos de la rigidez arterial y disfunción endotelial, respectivamente4. Ambos parámetros se correlacionan con enfermedades cardiovasculares5,6 y han demostrado su utilidad en otras poblaciones de riesgo3,7,8. El índice de aumento de la onda de 153 ARTÍCULOS DE INVESTIGACIÓN Laboratorio vascular no invasivo en hemodializados - F. Espinoza et al pulso aórtica y la velocidad de conducción de onda de pulso permiten cuantificar la rigidez arterial9. La hiperemia digital reactiva post-isquemia estima la disfunción endotelial. Diversos estudios han demostrado que la velocidad de onda de pulso es un predictor independiente de mortalidad4. El tamaño de la onda de pulso en la raíz aórtica aumenta como resultado de la reflexión de la onda de pulso en la periferia del árbol arterial, que viaja en forma retrógrada hacia la raíz de la aorta. Por tanto, aumentos de la rigidez arterial causan aumentos de la amplitud de la onda de pulso. Por otro lado, la disfunción endotelial precede a los cambios morfológicos de la rigidez arterial y ocurriría por una disminución en la biosíntesis y biodisponibilidad de vasodilatadores como el óxido nítrico. La evidencia indica que la disfunción endotelial participa en el daño cardiovascular de la ERC2,3. La hiperemia digital reactiva postisquemia, estimada como el cambio en la amplitud de la onda de pulso digital luego de un período de isquemia, es un nuevo método para estimar la disfunción endotelial10. Un reciente estudio transversal, en la tercera generación de participantes del estudio de Framingham, demostró que los cambios de la hiperemia digital están asociados a factores de riesgo cardiovascular tradicionales, sugiriendo su potencial aplicabilidad en el contexto clínico11. El objetivo del estudio es analizar las características del daño arterial en la ERC avanzada de una muestra de pacientes no diabéticos, mediante técnicas vasculares no invasivas. Pacientes y Métodos Pacientes Se incluyeron pacientes que se encontraban en hemodiálisis por al menos 12 meses, sin función renal residual y mayores de 18 años. Fueron excluidos aquellos pacientes con hipertensión refractaria a tratamiento, diabéticos, con antecedentes de cáncer, daño hepático crónico, Raynaud o con imposibilidad técnica de realizar los exámenes: fístula arteriovenosa bilateral, fibrilación auricular y pulso radial u onda de pulso digital no identificable. La muestra quedó constituida por 48 pacientes (grupo HD) que se compararon con 55 individuos con menos de dos (0-1) factores de riesgo cardiovascular (grupo control), pareados por edad y sexo. 154 En ambos grupos se determinó: el índice de aumento de la onda de pulso (AIx), la velocidad de la onda de pulso (PWV) y la hiperemia digital reactiva postisquemia (HDRPI). Las mediciones tonométricas digitales y radiales se realizaron en el brazo sin FAV, el día siguiente a la diálisis de media semana. El estudio fue aprobado por el Comité de Ética de la Facultad de Medicina de la Universidad de los Andes. Métodos de laboratorio no invasivo Se analizó la forma de la onda de pulso de la arteria radial mediante el tonómetro SPC-301 (Millar Instruments). Los datos promediados de 10 registros consecutivos fueron considerados para el cálculo del índice de aumento de la onda de pulso aórtica (AIx), mediante el programa computacional SphygmoCor 7.01 (AtCor Medical, Australia), normalizado para una frecuencia cardiaca de 75 latidos por minuto (AIx@75) (Figura 1). La velocidad de conducción de onda de pulso (PWV) fue determinada mediante registro de la onda de pulso carotídea y femoral, utilizando un transductor piezoeléctrico conectado al sistema de adquisición de datos PowerLab 4/25T (AD Instruments, Australia). El pulso carotídeo se midió en la base del cuello en su cara lateral izquierda y el femoral en la zona inguinal izquierda. El ECG y las ondas de pulso fueron registrados y analizados con el programa Charts5 for Windows (AD Instruments, Australia). El tiempo entre la despolarización ventricular y el inicio de la onda de pulso carotídea o femoral fue determinado mediante el cálculo de la diferencia de tiempo entre el registro de la onda R del electrocardiograma y la base de las ondas de pulso. La distancia recorrida por la onda de pulso fue calculada mediante la diferencia de la distancia entre ambas zonas, restando la distancia entre la carótida y el hueco supraesternal. La PWV fue calculada como: PWV = ∆d ∆t = (dCF)-(dCSE) (tF-tC) dCF: distancia carótida-femoral. dCSE: distancia carótida-hueco supraesternal (m). tF y tC:tiempo en que llega la onda a la femoral y la carótida (s), respectivamente (Figura 2). La función endotelial fue evaluada mediante un tonómetro arterial para medir la amplitud de Rev Med Chile 2012; 140: 153-160 ARTÍCULOS DE INVESTIGACIÓN Laboratorio vascular no invasivo en hemodializados - F. Espinoza et al Figura 1. Tonometría de pulso para estimación del Indice de Aumento. Figura 2. Velocidad de onda de pulso volumen del pulso digital del dedo índice. Éste se coloca en un sistema cerrado, presurizado e inflable. Esto permite aplicación de presiones constantes y homogéneas, lo que incrementa la sensibilidad del registro y previene el aumento de la capacitancia venosa que ocasiona un reflejo vasoconstrictor venoarteriolar. Los cambios de amplitud se registran mediante un transductor a un computador. La tonometría se realiza con el paciente en posición supina, en ambiente termoneutral, midiéndose la presión arterial basal. Primero, se establece un tiempo de equilibrio de 3 minutos (tiempo preisquemia), luego se infla el manguito 60 mmHg por sobre la presión sistólica en el brazo estudiado. El tiempo de isquemia es de 5 minutos, Rev Med Chile 2012; 140: 153-160 y al cabo de éste, se desinfla el manguito y se continúa registrando por 2 minutos más. El cálculo del cambio en la amplitud de volumen de pulso luego de la hiperemia reactiva se realiza mediante el promedio de 1 minuto de registro después de 1 minuto postisquemia, dividido por el promedio de registro de los 3 minutos preisquemia. La razón de usar el período de tiempo postisquemia señalado es debido a que refleja de mejor manera la función endotelial coronaria10 (Figura 3). Control del sesgo: Los operadores fueron dos para la AIx y PWV y uno, ciego respecto del resultado anterior, para la medición de HRDPI. Fueron entrenados aceptándose en el caso de AIx índices de calidad de registro (similitud entre las ondas 155 ARTÍCULOS DE INVESTIGACIÓN Laboratorio vascular no invasivo en hemodializados - F. Espinoza et al Figura 3. Hiperemia digital reactiva post isquemia. registradas) mayores a 85%. Múltiples estudios demuestran un alto grado de reproducibilidad y repetibilidad12-14. Las diferencias interobservador reportadas son entre 0,23 y 0,4 + 2,4%. Las diferencias intraobservador son de 0,5 + 0,9%. Las variables continuas se describieron mediante la mediana, promedio y desviación estándar. Se docimó la normalidad de las variables continuas mediante el test de Shapiro-Wilk y, en consecuencia las variables que resultaron tener distribución normal fueron comparadas mediante el test t-Student para muestras independientes y en caso de descartarse la normalidad fueron comparadas mediante el test de Mann-Whitney. Resultados Características de la población La población en estudio estuvo compuesta por 48 pacientes con ERC en HD. El 54% de ellos eran hombres y el promedio de tiempo en HD fue de 4,8 años. En la Tabla 1 se incluyen las características generales del grupo HD y del grupo control. No se obtuvieron diferencias significativas en edad o sexo. La prevalencia de hipertensión arterial en el grupo de dializados fue mayor (85% vs 45%). En ambos grupos hubo un porcentaje significativo de individuos con PA no controlada (> 140/90), sin embargo, 156 16% de los sujetos del grupo control estaba sin tratamiento farmacológico. En cuanto a la terapia antihipertensiva los pacientes dializados recibían más bloqueadores de calcio (45% vs 27%) y beta bloqueadores (26% vs 7%) y menos inhibidores de la enzima convertidora (21% vs 45%), con una diferencia estadísticamente significativa (p < 0,001). Parámetros de daño arterial Se compararon indicadores de rigidez arterial entre el grupo HD y el grupo control. Se observó un índice de aumento significativamente mayor en el grupo de dializados que en los controles (23,94 ± 3,3% vs 18,35 ± 3,4%, P < 0,05) (Figura 4A). La velocidad de onda de pulso también resultó ser significativamente mayor en HD (9,95 ± 0,78 m/s vs 7,59 ± 0,69 m/s, P < 0,05) (Figura 4B). La función endotelial fue evaluada mediante hiperemia digital reactiva post isquemia. El índice de cambio en la amplitud de la onda de pulso se midió en la población de hemodializados y en los controles, observándose una disminución significativa en el índice de pacientes hombres HD: 1,66 ± 0,38 vs 2,66 ± 0,41, P < 0,001, (Figura 5A). No se observó lo mismo en la población de mujeres HD, las cuales presentaron un índice de cambio similar a mujeres controles e inferior al de los hombres (Figura 5B). Rev Med Chile 2012; 140: 153-160 ARTÍCULOS DE INVESTIGACIÓN Laboratorio vascular no invasivo en hemodializados - F. Espinoza et al Tabla 1. Características clínicas generales de los pacientes en estudio y controles Número de individuos (n) Edad (años) Hombres, n (%) IMC (kg/m2) Presión arterial > 140/90, n (%) Bloqueadores de calcio (%) Inhibidores de enzima convertidora (%) Antagonistas del receptor de angiotensina (%) Beta bloqueadores Sin tratamiento antihipertensivo Presión Arterial Sistólica (mmHg) Presión Arterial Diastólica (mmHg) Frecuencia Cardiaca (lat/min) Dislipidemia, n (%) Tabaquismo, n (%) Pacientes Controles 48 58 ± 4,6 29 (54%) 23,3 ± 1,5 19 (35%) 22 (45%) 10 (21%) 4 (8%) 12 (26%) 0 (0%) 146 ± 13 86 ± 8 63 ± 7 13 (24%) 6 (11%) 55 57 ± 5,2 31 (56%) 25,2 ± 2,7 18 (32%) 15 (27%) 25 (45%) 3 (5%) 4 (7%) 8 (16%) 141 ± 10 82 ± 7 76 ± 9 10 (18%) 7 (12%) Diferencia (p) < < < < < 0,67 0,48 0,21 0,11 0,001 0,001 0,14 0,01 0,001 0,19 0,38 0,15 0,05 0,41 Figura 4. (A) Índice de aumento (Axl@75) y (B) Velocidad de onda de pulso (PWV). Comparación de pacientes vs controles. Figura 5. Hiperemia digital reactiva post-isquemia. Comparación por género entre pacientes y controles. Rev Med Chile 2012; 140: 153-160 157 ARTÍCULOS DE INVESTIGACIÓN Laboratorio vascular no invasivo en hemodializados - F. Espinoza et al Discusión El daño arterial tiene dos componentes: la rigidez arterial y la disfunción endotelial. La primera define el endurecimiento de la pared arterial y aumenta con la edad, hipertensión, diabetes, dislipidemia y obesidad15,16. Se puede estimar mediante la velocidad de la onda de pulso, que se considera como el “gold standard”17. Como la aorta es el principal componente de la elasticidad arterial, se utiliza la medición carótido-femoral. A mayor velocidad, mayor es la rigidez y menor la distensibilidad. Una evaluación de vasos de menor calibre se puede obtener mediante el índice de aumento. Con este método se mide la amplitud de la onda de pulso. La medición permite el cálculo de la onda de pulso a nivel aórtico, utilizando una función de transferencia validada por estudios invasivos18-20. A partir de la onda de pulso aórtica es posible calcular el llamado índice de aumento, que es la diferencia entre los componentes P2 y P1, expresados como porcentaje de la presión diferencial (sistólica-diastólica). Si el valor es positivo (P2 mayor a P1) representaría una mayor rigidez arterial, debido a que P2 representa el reflejo de la onda sobre la pared arterial. Así a mayor componente P2, mayor reflejo y por tanto, mayor rigidez de la pared arterial. Nuestros resultados demuestran que en la población HD existe una mayor rigidez arterial, expresada por una diferencia significativa en el aumento de la velocidad de la conducción de la onda de pulso y del índice de aumento. El presente estudio se realizó en pacientes HD no diabéticos, para descartar la implicancia de la diabetes como factor asociado a daño arterial. Estudios recientes, en pacientes con ERC avanzada y diabéticos demostraron correlación significativa entre el incremento de velocidad de onda de pulso e índice de aumento y severidad de enfermedad coronaria o muerte cardiovascular21,22. El estudio CRIC (Chronic Renal Insufficiency Cohort) mostró una asociación positiva entre velocidad de onda y factores de riesgo generales como edad, glicemia, presión arterial media, sexo masculino y una asociación negativa con función renal23. Sin embargo, existe controversia si el grado de avance de la ERC pudiera explicar la severidad de la rigidez arterial. Tetzner et al analizaron 3 grupos de pacientes con ERC en etapas 2, 4 y 5, no pudiendo demostrar una correlación entre velocidad de filtración glomerular y rigidez arterial24. 158 Los pacientes del grupo HD tenían un mayor uso de bloqueadores de calcio y beta bloqueadores. Al respecto, no existen evidencias de que una terapia antihipertensiva específica pueda afectar el resultado de las pruebas de rigidez. Diferentes estudios se han centrado en la medición de el espesor de íntima media carotídea (EIMC). ¿Son equivalentes velocidad de onda o índice de aumento con el EIMC en cuanto a su significado o correlación entre sí o con eventos cardiovasculares? A pesar de que ambos son predictores independientes de eventos CV y se desarrollan en paralelo, la respuesta parece ser no. Los factores de riesgo específicos mencionados anteriormente para rigidez arterial no son los mismos. No se ha demostrado que la velocidad de onda se correlacione con EIMC. Shoji et al25, en una cohorte de 423 hemodializados seguida por 70 meses, compararon la correlación entre rigidez arterial-EIMC y su asociación con eventos cardiovasculares. Los resultados mostraron que parámetros de rigidez predecían mortalidad independiente del grosor de la pared arterial, revelando distinto tipo de injuria vascular asociada a la ERC. Recientemente, Vukusich et al26 han demostrado en un ensayo clínico controlado, realizados en hemodializados no diabéticos, que la inhibición farmacológica de aldosterona durante 24 meses es capaz de reducir significativamente el EIMC. Sería interesante conocer si espironolactona es capaz de revertir el aumento de la rigidez arterial , como su potencial efecto en la disfunción endotelial. La evaluación indirecta de la biodisponibilidad de óxido nítrico mediante técnicas no invasivas, se centra en la respuesta vasodilatadora de los vasos arteriales al estimular su producción mediante isquemia. El método más conocido es la medición ecográfica del calibre de la arteria braquial pre y post isquemia (oclusión del vaso). En el presente trabajo se examinó el cambio en la amplitud de la onda de pulso medida en la circulación digital también siguiendo el principio de la isquemia como estimulador de la liberación de óxido nítrico20,27. La disfunción endotelial, representa una vía común de expresión que induce una alteración del metabolismo oxidativo, inflamación arterial y en consecuencia anomalías de la reactividad arterial. También es reconocida su participación como factor de riesgo independiente de enfermedad cardiovascular. La hiperemia reactiva digital se encuentra disminuida en niños diabéticos y en pacientes con Rev Med Chile 2012; 140: 153-160 ARTÍCULOS DE INVESTIGACIÓN Laboratorio vascular no invasivo en hemodializados - F. Espinoza et al microvasculopatía10,28. Un tipo de betabloqueador, el nevibolol, con acciones sobre receptores β3, puede aumentar la biodisponibilidad de óxido nítrico. También este efecto ha sido reportado para inhibidores de la enzima convertidora y antagonistas de angiotensina29. En nuestro estudio, ningún paciente usó nevibolol y tampoco hay reportes de hiperemia reactiva digital y el fármaco en cuestión. Los resultados obtenidos en el presente estudio sobre función endotelial en pacientes HD, señalan importantes diferencias de acuerdo al sexo, siendo sólo el grupo de hombres el que presenta disfunción comparado con el grupo control de similar edad. La biodisponibilidad reducida de NO sería uno de los mayores factores involucrados en la disfunción endotelial asociada a la enfermedad renal debido mayormente al aumento del estrés oxidativo en la pared vascular1,30,31 alteración que según nuestro resultados ocurriría preferencialmente en el sexo masculino. Una posible explicación del fenómeno anterior puede venir de hallazgos en modelos animales. Existe una diferencia de género en cuanto a la biodisponibilidad de óxido nítrico que parece depender de 2 fenómenos centrales: a) Se ha determinado que niveles bajos de adiponectina disminuyen la producción de óxido nítrico. La hipoadiponectemia se asocia a insulinoresistencia y explicaría en parte la disfunción endotelial en diabetes, sin embargo, parece ser que existe una diferencia constitucional de género y que las ratas de sexo masculino tienen intrínsecamente niveles más bajos de adiponectina32,33. A pesar de que en la enfermedad renal los niveles de adiponectina suelen estar elevados, la alta concentración de cistatina C anula los efectos protectores de ésta34. b) La dimetil-arginina asimétrica (DMAA) es un producto de la metilación proteica y es un inhibidor endógeno de la óxido nítrico sintetasa endotelial. Las mujeres tienen un incremento en la concentración de éste producto mucho más tardío que los hombres y por tanto, éste sería otro factor que podría explicar la disfunción endotelial más severa y precoz en el sexo masculino. La DMAA en enfermedad renal crónica se encuentra en concentraciones altas y recientemente Schepers et al. Han descrito un rol porinflamatorio en ERC, activando NF-κB, lo que lleva al aumento de la expresión de IL-6 y TNF alfa35. Todo lo anterior podría contribuir a exacerbar las diferencias de género planteadas. Rev Med Chile 2012; 140: 153-160 En resumen, el presente estudio nos muestra el empleo de técnicas no invasivas para determinar el daño vascular y microvascular en una muestra de conocido aumento de riesgo cardiovascular, como es la ERC. En un futuro trabajo se podría examinar la evolutividad de éstos parámetros siguiendo a los pacientes a medida que progresa la insuficiencia renal y conocer si se asocian a un mayor riesgo cardiovascular en un período de tiempo. Las tres técnicas de laboratorio vascular no invasivo, simples y reproducibles, permitieron inferir rigidez arterial y disfunción endotelial. Referencias 1. Schiffrin E, Lipman M, Mann J. Effects of chronic kidney disease on cardiovascular system. Circulation 2007; 116: 85-97. 2. Vaziri ND, Oveisi F, Ding YX. Role of increased oxygen free radical activity in the pathogenesis of uremic hypertension. Kidney Int 1998; 53: 1748-54. 3. Vaziri ND, Ni Z, Oveisi F, Liang K, Pandian R. Enhanced nitric oxide inactivation and protein nitration by reactive oxygen species in renal insufficiency. Hypertension 2002; 39: 135-41. 4. Weber T, Auer J, O’Rourke MF, Kvas E, Lassnig E, Berent R, et al. Arterial stiffness, wave reflections, and the risk of coronary artery disease. 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Bonetti P, Pumper G, Higano S, Holmes DR Jr, Kuvin JT, Lerman A. Noninvasive identificacion of patients with early coronary atherosclerosis by assessment of digital 159 ARTÍCULOS DE INVESTIGACIÓN Laboratorio vascular no invasivo en hemodializados - F. Espinoza et al 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. reactive hyperemia. J Am Coll Cardio 2004; 44: 2137-41. Celermajer D. Reliable endothelial function testing: at our fingertips. Circulation 2008; 117: 2428-30. Wilkinson IB, Fuchs SA, Jansen IM, Spratt JC, Murray GD, Cockcroft JR, et al. Reproducibility of pulse wave velocity and augmentation index measured by pulse wave analysis. J Hypertension 1998; 16: 2079-84. Seibenhofer A, Kemp CRW, Sutton J, Williams B. The reproducibility of central aortic blood pressure measurements in healthy subjects using applanation tonometry and sphygmocardiography. J Hum Hypertens 1999; 13: 625-9. Filipovsky J, Svobodova V, Pecan L. 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B Clinical and pathologic identification of different forms of Creutzfeldt Jakob disease in Chile Background: The identification of clinical and pathological forms of Creutzfeldt Jakob Disease (CJD) started with the first cases of the disease. Genetic and biomolecular prion status assessment are allowing now a better classification. Aim: To identify the clinical forms of the disease that exist in Chile, based on clinical and neuropathological data. Patients and Methods: Review of records of 40 patients with CJD in whom a complete history, clinical details and neuropathological studies were available. Clinical aspects were grouped into five categories: behavioral and cognitive changes, sleep and alertness, visual impairment, motor disturbances, myoclonus and epilepsy. The neuropathological examination in each case allowed us to evaluate the damage of 13 areas of the central nervous system. Results: Five forms of CJD were identified. The classic form was present in 28 patients (70%), the Heidenhain form was present in five (12.5%), the ataxic form in four (10%), the form with Kuru plaques in two (5%) and the Vacuolar was present in one patient (2.5%). Conclusions: The variety and forms of CJD in Chile do not differ substantially from those found abroad. (Rev Med Chile 2012; 140: 161-168. Key words: Ataxia: Creutzfeldt Jakob disease; Pathology, clinical. C reutzfeldt en 1920 y Jakob en 1921 describieron una demencia de instalación subaguda, vinculada a una degeneración espongiforme de la corteza y de los núcleos basales del cerebro1. Gajdusek y cols en 1966 y Gibbs y cols en 1968 demostraron que la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (ECJ) era una demencia transmisible a animales de experimentación2,3. Prusiner en 1982 identificó una “proteína infectante”, como el agente causal de la enfermedad, que denominó prión4. Seguidamente se demostró que éste correspondía a una proteína de membrana sináptica normal5 que al modificar su disposición espacial o plegamiento, se hacía patológica6. Esta anomalía sería generada por mecanismos aún no identificados. Estudiados por Marín y Vial, ya en el año 1964, se comunicaron los primeros pacientes chilenos Departamento de Ciencias Neurológicas Oriente, Facultad de Medicina, Universidad de Chile. Servicio de Neurología, Hospital del Salvador. Recibido el 20 de abril de 2011, aceptado el 25 de octubre de 2011. Correspondencia a: Dr. Luis Cartier R. Departamento de Ciencias Neurológicas Oriente Facultad de Medicina Universidad de Chile. Fono 5753555 E mail: lcartier@med. uchile.cl con la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob7. Luego, Rojas y Kase, presentaron una forma de Heidenhain8 y en 1972 Lagos y cols, agregaron cinco casos9. Cartier y Gálvez publicaron once nuevos pacientes en el año 1977, logrando reunir en la década de 1980-89 una serie de 69 enfermos con estudio clínico y neuropatológico10,11. Debido a la alta frecuencia de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob en nuestro país, en 1985 el Ministerio de Salud inició una vigilancia epidemiológica, que permitió establecer en Chile una incidencia de tres casos por millón de habitantes por año12. Estudios clínico-epidemiológicos y genéticos chilenos han demostrado una importante prevalencia de formas familiares de la ECJ, que sobrepasa el 30%, donde todos los casos estudiados se han encontrado vinculados a la heterogeneidad del codón 20013,14. 161 ARTÍCULOS DE INVESTIGACIÓN Formas clínicas de Creutzfeldt Jakob en Chile - L. Cartier et al Parchi y cols en el año 1999, basados en un estudio clínico, biomolecular y neuropatológico de 300 pacientes de la forma esporádica de la ECJ, provenientes de la Comunidad Europea, lograron tipificar formas clínicas que habían sido previamente visualizadas15. Establecieron seis subtipos de la enfermedad, donde por definición quedó excluida la nueva variante de la enfermedad (CJDnv) descrita en el Reino Unido por Will16 y definida molecularmente por Collinge y cols en 199617. Todos estos estudios permitieron establecer una significativa relación entre la expresión clínica, la intensidad, localización y características del daño neuropatológico. Basados en esos hallazgos y en que las áreas inicialmente dañadas por la enfermedad debían mostrar un mayor compromiso al momento de la evaluación histopatológica, se realizó este estudio. Pacientes y Método Se estudiaron 40 pacientes en los que se dispuso de la historia y detalles clínicos completos, así como de un estudio neuropatológico que incluía 13 segmentos del sistema nervioso central. Estos pacientes ingresaron al Hospital del Salvador entre los años 1980 y 2000, y en ellos se analizó la secuencia y desarrollo de los síntomas clínicos, que fueron agrupados en cinco rubros: 1) cambios conductuales y cognitivos, 2) estado de vigilancia y sueño, 3) compromiso visual, 4) alteraciones motoras y 5) fenómenos mioclónicos y epilépticos (Tabla 1). En base a estos parámetros se definieron clínicamente asociado a la intensidad y tiempo de evolución las siguientes formas clínicas: Clásica, Heidenhain, Atáxica, con placas de Kuru y Vacuolar. Desde el punto de vista neuropatológico se estudió en cada paciente, en cortes de parafina, teñidos con hematoxilina y eosina, 13 áreas del sistema nervioso central (SNC): Cortezas frontal, temporal, parietal y occipital, hipocampo, núcleos estriado, tálamo, sustancia nigra y lámina cuadrigémina (mesencéfalo), núcleos ceruleus (protuberancia), oliva bulbar, cerebelo y médula. Para evaluar las alteraciones se consideraron tres parámetros histopatológicos: espongiosis, gliosis y pérdida neuronal. Se realizó una evaluación semicuantitativa del daño, en base a valores estimativos de 0 a 3 en cada uno de los aspectos evaluados. Cero representa la ausencia de compromiso y 162 del uno al tres un compromiso ascendente (leve, mediano o intenso). El estudio histopatológico fue realizado por dos observadores independientes, que establecieron un índice de daño de los distintos segmentos analizados, a través del promedio de los tres parámetros analizados. En base a la secuencia e intensidad de los parámetros clínicos, vinculados con el índice de daño histopatológico, se pudo establecer una correlación clínico-patológica, que permitió definir en este grupo de pacientes las formas de la ECJ existentes en Chile. Resultados En base a los 40 casos, se logró identificar 5 formas de la ECJ que se manifiestan en Chile: se observaron veintiocho pacientes (70%) de la forma clásica; cinco casos (12,5%) de la forma de Heidenhain; cuatro enfermos (10%), de la forma atáxica; dos casos de la forma con placas de Kuru (5%) y un paciente con la forma vacuolar (2,5%). De acuerdo a los hallazgos se traza un perfil clínico-patológico de las cinco formas identificadas en nuestro medio. Forma clásica La edad de comienzo fue de 57 años (35-75), la sobrevida de 5,2 meses (± 2,7), con predominio de pacientes de sexo femenino en este grupo (69%). Tabla 1. Resumen de los parámetros utilizados para evaluación clínica Cambios conductuales Quiebre de la personalidad y cognitivo Alteración de conducta Cambios cognitivos Alteración del lenguaje y/o habla Vigilancia y sueño Cambio de la alerta Compromiso visual Alucinaciones Perturbaciones de la visión Amaurosis Compromiso motor Inestabilidad de la marcha Temblor de reposo Distonías y diskinesias Síndrome cerebeloso Déficit motor focal Fenómenos mioclónicos Mioclonías y epilépticos Convulsiones Rev Med Chile 2012; 140: 161-168 ARTÍCULOS DE INVESTIGACIÓN Formas clínicas de Creutzfeldt Jakob en Chile - L. Cartier et al En esta forma clínica el 38% de los pacientes correspondió a formas familiares de la ECJ. La enfermedad comienza afectando aspectos cognitivos y conductuales, que establecen el quiebre de la “línea vital”. Se definen cambios en la personalidad, que originan conductas desajustadas. Se agregan trastornos del habla y alteraciones del lenguaje. Los fenómenos cognitivo-conductuales se mezclan con inestabilidad de la marcha y temblor de las extremidades superiores, no siempre con conciencia de enfermedad. Con la progresión del cuadro, se agregan diskinesias, signos cerebelosos y piramidales sin Babinski. También alteraciones visuales, que los pacientes definen como visión borrosa, y que son defectos del campo visual, o de la instalación de una ceguera cortical. Se pueden acompañar de alucinaciones visuales que preceden o siguen a la ambliopía. En muchos de ellos se observa una apertura palpebral inusualmente amplia, con una aparente retracción del párpado superior, que origina una mirada sin contenido, que hemos definido como “mirada hierática” o perpleja. Estos pacientes suelen mantenerse vigiles de manera anormal y generalmente tienen el antecedente de insomnio al comienzo de la enfermedad. Muchos de ellos pueden mantenerse despiertos por largos períodos. Esta forma clínica se acompaña habitualmente de mioclonías que aparecen en etapas avanzadas de la enfermedad. Son contracciones aisladas o sincrónicas que se observan en las extremidades y la cara, de variable amplitud y frecuencia, pudiendo predominar en un lado. Son infrecuentes las crisis convulsivas generalizadas, excepcionalmente desencadenan un status epiléptico. El EEG mostró un patrón de ondas pseudoperiódicas en el 76,9% de los casos. El estudio neuropatológico evidenció una espongiosis fina tanto en la corteza como en los núcleos basales (Figura 1a). La espongiosis fue más intensa en putamen-caudado, y en regiones parieto-occipitales. Mientras que la gliosis y pérdida neuronal predominaba en la corteza y el tálamo. En esta forma el mayor daño combinado se observó en la región occipital (Gráfico 1). Forma de Heidenhain La edad de comienzo fue de 60 años (50-68). La sobrevida de 3 meses (± 1). En esta serie el 75% de los pacientes era de sexo masculino y el 100% correspondió a formas esporádicas. Inician su cuadro con una intranquilidad Rev Med Chile 2012; 140: 161-168 inmotivada que se asocia a irritabilidad, suelen mantener conciencia de enfermedad. La disartria es precoz, con variable compromiso del lenguaje. Aparecen simultáneamente alteraciones de la visión, que se acompaña de alucinaciones visuales, inestabilidad de la marcha y síndrome cerebeloso bihemisférico. Cuando llega la amaurosis mantienen una mirada hierática con ojos bien abiertos a pesar de la pérdida visual. El compromiso motor es muy importante con una ataxia que le impide estar de pie. Suelen mostrar mioclonías precoces e intensas y frecuentemente tienen crisis convulsivas generalizadas. El EEG mostró un patrón de ondas psudoperiódicas en todos los casos evaluados. En este grupo de pacientes predominó el daño combinado en las cortezas occipital y temporal, así como en el tálamo y el cerebelo (Figura 1b). Observándose que predominaba la espongiosis y la pérdida neuronal sobre la reacción glíal, posiblemente debido al poco tiempo de evolución. También quedó la impresión que la espongiosis tenía mayor calibre que en la forma clásica (Gráfico 1). Forma atáxica La edad de inicio fue de 53 años (48-58). La sobrevida de 9 meses (± 1). El 66,7% de los pacientes eran de sexo femenino y el 100% de esta serie tenía antecedentes familiares de la ECJ. La principal queja al comienzo de la enfermedad es el déficit de la memoria. Se ven decaídos con lenguaje empobrecido, sin alteraciones de la vigilancia, ni visuales. Presentan de manera característica inestabilidad de la marcha, que se asocia a un síndrome cerebeloso vermiano, de instalación paulatina en el transcurso de varias semanas, que se asocia a un temblor de extremidades superiores. Sin otras alteraciones motoras relevantes. En un enfermo hubo dudosa presencia de mioclonías. El EEG tenía alteraciones inespecíficas en todos los casos evaluados. Aunque se presumiría un mayor daño del cerebelo, el mayor compromiso se cuantificó en los núcleos basales, tanto en el tálamo como en el estriado, es la forma clínica que tiene el mayor compromiso talámico (Figura 2a). La espongiosis es de variable factura en las distintas áreas, siendo más intensa y variada en los núcleos estriados, tálamo y vermis cerebeloso. La pérdida neuronal también es significativamente mayor en el tálamo así como en la corteza parietal. La gliosis es poco notable en la mayoría de las áreas (Gráfico 1). 163 ARTÍCULOS DE INVESTIGACIÓN Formas clínicas de Creutzfeldt Jakob en Chile - L. Cartier et al Forma Clásica Forma de Heidenhain Forma Atáxica Forma Vacuolar Forma con Placas de Kuru Gráfico 1. Intensidad del daño neuropatológico en las distintas formas de la ECJ. CT: corteza temoral; CF: corteza frontal; CP: corteza parietal; CO: corteza occipital; HI: hipocampo; ES: estriado; TA: tálamo; SN: sustancia nigra; LC: lámina cuadrogémina; NC: núcleo coeruleus; CE: cerebelo; ME: médula espinal. Forma con placas de Kuru La edad de inicio fue a los 54 años (52-56). La sobrevida llegó a 19 meses (16-22). Ambos casos eran de sexo masculino y correspondían a formas esporádicas. Estos pacientes fueron cambiando lentamen- 164 te, desarrollando un deterioro cognitivo simple, especialmente centrado en fallas de la memoria. También mostraron ecopraxia y perseveraciones, en el contexto de un cuadro de desequilibrio de la marcha poco relevante y sin temblor. Uno de los pacientes presentó circunstancialmente alu- Rev Med Chile 2012; 140: 161-168 ARTÍCULOS DE INVESTIGACIÓN Formas clínicas de Creutzfeldt Jakob en Chile - L. Cartier et al Figura 1a. Intensidad del daño neuropatológico en las distintas formas de la ECJ. Forma Clásica. Cuerpo estriado, HE x 100. Espongiosis de pequeño calibre difusa, caracteristica de las formas clásicas de la ECJ. Figura 2a. Intensidad del daño neuropatológico en las distintas formas de la ECJ. Forma Atáxica. Tálamo HE x200. Espongiosis de calibre mediano, pérdida neuronal, proliferación glíal. Figura 1b. Intensidad del daño neuropatológico en las distintas formas de la ECJ. Forma de Heidenhain. Corteza Occipital HE x 150. Severa atrofia con desaparición de las neuronas y reemplazo por tejido glíal. Figura 2b. Intensidad del daño neuropatológico en las distintas formas de la ECJ. Forma Vacuolar. Corteza límbica, HE x200. Abundante espongiosis de calibre mediano a grande, confluentes. Pérdida neuronal sin gliosis. Figura 3. Intensidad del daño neuropatológico en las distintas formas de la ECJ. Forma con Placas de Kuru. Cerebelo, HE x300. Banda de células de Purkinje donde se observan 2 placas de Kuru eosinófilas. Disminución de la capa granular y aumento de la glia de Bergmann. Rev Med Chile 2012; 140: 161-168 165 ARTÍCULOS DE INVESTIGACIÓN Formas clínicas de Creutzfeldt Jakob en Chile - L. Cartier et al cinaciones visuales, sin alteraciones de la visión. Desarrollaron progresivamente un compromiso cerebeloso y piramidal bilateral, con reflejos de liberación axial como palmo-mentoniano y glabelar. No hubo evidencias de un cambio significativo de la vigilancia hasta el final. El EEG mostraba alteraciones inespecíficas y ninguno de los dos pacientes desarrolló el patrón de ondas psudoperiódicas. Llamó la atención una espongiosis poco expresiva, que se manifestaba especialmente en el lóbulo frontal y en el tálamo, así como en estructuras mesencéfalo –protuberanciales, como sustancia nigra y locus coerúleos. No se encontró una gliosis significativa y la pérdida neuronal tampoco era relevante. En estos pacientes hizo relieve la presencia de placas de Kuru localizadas en el área entre la capa granular y molecular del cerebelo, sector que habitualmente ocupan las células de Purkinje (Figura 3). También se pudieron observar placas de Kuru en los núcleos talámicos de uno de los casos (Gráfico 1). Forma vacuolar La enfermedad se inició a la edad de 59 años. La duración fue de 9 meses. Era un paciente de sexo masculino que correspondía a una forma esporádica. Comenzó su enfermedad con conductas heréticas, caracterizadas por pequeños robos y gestos y conductas bizarras que repetía estereotipadamente. Posteriormente, mostró alteraciones sintácticas del lenguaje que lo llevaron a hacerse incomprensible, situación que no parecía percibir. Después apareció dificultad en la comprensión del lenguaje, que en poco tiempo lo llevaron al mutismo. Se definió una hipertonía extrapiramidal, con reflejos osteotendineos conservados y plantares flexores. En la etapa final aparecieron mioclonías poco significativas, localizadas en la cara. En el noveno mes llegó a la akinesia y falleció. El EEG era inespecífico y nunca mostró el patrón de ondas pseudoperiódicas. Desde el punto de vista neuropatológico llamó la atención un importante daño frontal, donde la espongiosis, gliosis y pérdida neuronal obtuvieron un máximo de puntaje, seguido por la corteza límbica, temporal y occipital, con menor compromiso parietal (Figura 2b). El estriado apareció muy dañado, siendo este daño de los más altos entre todas las formas clínicas. Las estructuras del tronco 166 cerebral presentaban un daño mínimo. Esta forma clínica afectó preferentemente las áreas encefálicas anteriores o frontotemporales (Gráfico 1). Discusión Prusiner en 1982 identificó la proteína prión como PrPSc, que significa proteína del scrapie resistente a la proteólisis4, isoforma anormal de la proteína natural PrPc (celular), cuya estructura espacial es rica en α-hélices, en cambio el prión muestra predominio de bandas β. El paso de α hélices a bandas β, sería la base molecular para el proceso de cambio estructural que tiene como resultado el mal plegamiento de la proteína18. Los mecanismos moleculares por los cuales se produce el cambio de la disposición espacial no han sido establecidos. Hasta entonces se pensaba que la ECJ era unívoca, con distintas expresiones clínicas dentro de este contexto. Sin embargo, los cambios de disposición espacial o plegamiento de la proteína prión, han permitido identificar distintas cepas o tipos de priones, que parecen relacionarse con la expresión clínico-patológica de la enfermedad. Los diferentes plegamientos de la proteína modifican su respuesta a la actividad enzimática, dejando distintos residuos no degradables, que dependiendo del punto de corte por la proteinasa K, definen las cepas de priones19. De esta manera, se ha podido identificar al menos cuatro cepas, las que junto al polimorfismo del codón 129 del gen, han hecho surgir la clasificación genético-molecular de la ECJ17. En esta idea, Parchi y cols el año 2000, sugirieron que el polimorfismo del codón 129 del gen de la proteína prión, se relacionaba con el riesgo de padecer la enfermedad y permitía definir sus características clínicas. Los trabajos posteriores de Gambetti y cols, intentaron establecer una clasificación definitiva. Nosotros tomamos esta clasificación para la identificación de nuestros pacientes20. Desde el punto de vista neuropatológico en nuestra serie se logró identificar al menos 5 patrones histopatológicos, que tienen concordancia con lo descrito en la literatura17,20. También encontramos una coherencia entre los hallazgos histopatológicos, refiriéndonos a áreas e intensidades de las lesiones, con las características del cuadro clínico. En Chile, la forma clásica, como en todas Rev Med Chile 2012; 140: 161-168 ARTÍCULOS DE INVESTIGACIÓN Formas clínicas de Creutzfeldt Jakob en Chile - L. Cartier et al Tabla 2. Distribución del índice de daño histopatológicos de nuestros casos en correlación a la Clasificación Genético-Molecular de Gambetti y cols Área evaluada Forma clínica Corteza FP Corteza occipital Estriado Definición genético-molecular Tálamo Cerebelo Forma genética Cepa Prión Clásica 1,37 1,92 1,75 1,55 0,93 MM 1 Heidenhain 1,45 2,42 1,50 1,92 1,47 MV 1 Atáxica 1,08 1,00 2,33 2,11 1,51 VV 2 Con Placas de Kuru 1,08 0,83 2,33 2,33 1 MV 2 Vacuolar 2,33 2,33 2,66 1,16 1,66 VV 1 partes del mundo, es la predominante. Asimismo, visualizamos que la forma de Heidenhain es muy frecuente en nuestro medio y permitió una plena identificación que la separa claramente de la forma clásica. La forma cerebelosa tiene una incidencia similar a lo descrito por otros grupos, igualmente que la forma con placas de Kuru. La forma vacuolar, en el caso que estudiamos, se expresó clínicamente como una demencia fronto-temporal, por ello en un principio pensamos que sería un buen modo de identificar a esta forma. Como hemos dicho, en base al estudio clínicopatológico, pudimos definir las formas de la ECJ, en concordancia con la clasificación de Gambetti20. Establecida la correlación anatomo-clínica se visualizó que las formas que afectan preferentemente estructuras corticales y que tienen una expresión clínica concordante con ese daño, en la clasificación de Gambetti se correlacionan molecularmente a la cepa 1. Así mismo, el grupo donde el daño predominante está en los núcleos basales y estructuras posteriores, se asocian al plegamiento determinado por el tipo 2 de la proteína prión de la clasificación de Gambetti. Basado en esta correlación se puede identificar una diferencia histopatológica entre estas dos cepas de priones (Tabla 2). Creemos que el gran hallazgo de Parchi15, más que su clasificación genético-molecular, es haber establecido el perfil histopatológico de las distintas formas de la ECJ, que se expresan de modo semejante en Chile tanto en las formas esporádicas como familiares de acuerdo a nuestro estudio. Por ello, pareciera que la cepa del prión, más que el polimorfismo del codón 129, sería lo sig- Rev Med Chile 2012; 140: 161-168 nificativo en el desarrollo de las distintas formas de ECJ. El ejemplo más relevantes del menor valor de la condición genética se observa en la ECJ nueva variante, que desde el punto de vista clínico, evolutivo y neuropatológico aparece como una forma distinta a la de la forma clásica de la ECJ, donde ambas expresan M/M en el codón 129, pero difieren en el tipo de prión, que en la ECJnv es de tipo 4 y en la forma clásica es de tipo 117. Creemos haber perfilado de manera suficientemente clara, de acuerdo a las condiciones actuales, las formas de la enfermedad de Creutzfeldt Jakob existentes en Chile. Sin embargo, pensamos que aún faltan muchos aspectos que deben definirse antes de dar por concluida una clasificación definitiva de las formas de la enfermedad. Referencias 1. 2. 3. 4. 5. Polo JM, The history and classification of human prion diseases, Rev Neurol 2000; 31 (2): 137-4. Gajdusek DC, Gibbs CJ Jr, Alpers M. Experimental transmission of a Kurulike syndrome to chimpanzees. Nature 1966; 209: 7946. 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The most severe complications are hepatic cancer and acute neurological crises. Without treatment, tyrosinemia type 1 is fatal. In 1992 treatment for tyrosinemia type 1 with 2-(2-nitro-4-trifluoromethybenzoyl)-1,3-ciclohexanedione (NTBC) was proposed. A clinical response was reported in 90% of patients. In cases that did not respond, a successful liver transplantation was performed, reducing mortality to 5%. Aim: To report the follow up of 12 patients treated with NTBC. Patients and Methods: Review of clinical records of 12 Chilean cases treated with NTBC at the Instituto de Nutrición y Tecnología de los Alimentos (INTA) from January 2004 until June 2010. Results: In all patients, a rapid metabolic control was achieved. Two patients developed hepatocarcinoma. One of these patients died and one was successfully treated with liver transplantation. One patient died after receiving a liver transplantation. Nine patients have at present good liver function, but 2 had peripheral neuropathy due to late diagnosis and discontinuing NTBC treatment. Conclusions: Treatment with NTBC allows metabolic normalization in tyrosinemia type 1, prevents liver cirrhosis and hepatic cancer, improving survival rates and quality of life in the patients. Neonatal screening is essential for the early diagnosis of this treatable disease, that otherwise may be lethal. (Rev Med Chile 2012; 140: 169-175). Key words: Cyclohexanones; Liver neoplasms; Tyrosinemias. L a tirosinemia tipo I es un error innato del metabolismo, caracterizado por el déficit de la enzima fumarilacetoacetasa, acumulándose fumarilacetoacetato y maleilacetoacetato, causantes de daño hepático y renal. Consecuentemente se produce succinilacetona, cuya medición Laboratorio de genética y enfermedades metabólicas, Instituto de Nutrición y Tecnología de los Alimentos (INTA), Universidad de Chile. a Licenciada en Nutrición. b MSc Nutrición. c Psicóloga. Apoyo financiero: NTBC donado por Laboratorio Orphan® Recibido el 10 de agosto de 2011, aceptado el 27 de octubre de 2011. Correspondencia a: Dra. Erna Raimann INTA, Universidad de Chile El Líbano 5524, Santiago, Chile. E-mail: eraimann@inta. uchile.cl permite hacer el diagnóstico (Figura 1). La incidencia de la enfermedad en la población mundial es 1/100.000 nacidos vivos1-5. Existe una gran heterogeneidad clínica, pudiendo manifestarse desde lactante hasta la edad adulta. La forma aguda se caracteriza por insuficiencia 169 ARTÍCULOS DE INVESTIGACIÓN Tirosinemia tipo 1 y tratamiento NTBC - E. Raimann et al hepática y hepatomegalia; pudiendo desarrollar raquitismo hipofosfémico con síndrome de Fanconi, polineuropatía y dolor abdominal similar al descrito en la porfiria aguda intermitente, debido a que succinilacetona produce inhibición enzimática de porfobilinógeno sintetasa. En la forma crónica la sintomatología es menos llamativa con leve visceromegalia, raquitismo subclínico y moderado retardo del crecimiento. Una de las complicaciones más graves es el hepatocarcinoma, que se ha encontrado desde el primer año de vida, reportándose en 37% de los niños mayores de 2 años portadores de esta enfermedad1,4,6,7. La tirosinemia tipo I, si no se trata, tiene pronóstico fatal, tanto en su forma aguda como crónica. Esta evolución natural fue transformada con el uso del trasplante hepático. Sin embargo, la cirrosis hepática y la displasia hepatocelular se pueden reproducir en el hígado trasplantado, en algunos casos antes de 2 años6,7. Tradicionalmente el tratamiento ha sido una dieta con restricción de aminoácidos, fenilalanina y tirosina, que mejora la función renal, pero no evita el hepatocarcinoma y la neuropatía periférica. En 1992, Lindstedt et al propusieron el uso de NTBC (2-(2-nitro-4-trifluorometilbenzoil)1,3-ciclohexanediona), inhibidor de la enzima 4-hidroxifenilpiruvato dioxigenasa, como terapia alternativa para tirosinemia tipo 1 (Figura 1). El estudio realizado por estos autores mostró una respuesta bioquímica inmediata, con disminución de succinilacetona en orina a las 12 horas de administrado NTBC, hasta hacerse indetectable8-10. En 1998 se informó los resultados de este mismo proyecto, que mostraban que 90% de los pacientes había respondido clínicamente al tratamiento con NTBC. En la mitad de los que no respondieron, se realizó trasplante hepático exitosamente con reducción de la tasa de mortalidad a 5%. El estudio mostró una disminución del riesgo de desarrollo precoz de hepatocarcinoma en los que iniciaban tratamiento a edad temprana. Aquellos que habían iniciado NTBC antes de los 2 meses de edad no desarrollaron hepatocarcinoma a los 2 años de tratamiento11,12. En Chile han sido tratados desde 1996 doce pacientes con NTBC a través del Proyecto Multicéntrico Internacional NTBC (Holme and Lindstedt)12. El objetivo de este artículo es dar a conocer la presentación y evolución de los pacientes con tirosinemia tipo I controlados en el INTA, Universidad de Chile, que han sido seguidos de acuerdo a las normas establecidas por Proyecto Multicéntrico Internacional NTBC. Figura 1. Vía metabólica tirosina y sitio bloqueo NTBC: 1) tirosina aminotransferasa, TIROSINEMIA II; 2) 4-OH-piruvato dioxigenasa, TIROSINEMIA III (* inhibida por el NTBC); 3) fumarilacetoacetato hidrolasa, TIROSINEMIA Ia; 4) Maleilacetoacetato isomerasa, TROSINEMIA Ib. 170 Rev Med Chile 2012; 140: 169-175 ARTÍCULOS DE INVESTIGACIÓN Tirosinemia tipo 1 y tratamiento NTBC - E. Raimann et al Pacientes y Método Se revisaron las fichas clínicas de los pacientes tratados en el Laboratorio de Enfermedades Metabólicas del INTA, en forma retrospectiva desde enero 2004 hasta junio 2010. El primer paciente ingresó al protocolo en 1996 y el último en el año 2009. En la Tabla 1 se detalla el tiempo de seguimiento de cada sujeto. Se incluyeron en este estudio todos los casos a los que se les confirmó el diagnóstico de tirosinemia tipo I con medición de succinilacetona en orina realizada en la Universidad de Göteborg; siendo éste el único criterio de inclusión, no hubo criterios de exclusión. Se siguieron 12 portadores de tirosinemia tipo I, de ellos 8 mujeres y 4 hombres. Desde el momento de la confirmación diagnóstica todos recibieron NTBC en la dosis sugerida de 1 mg/ kg/día, la que se da por vía oral cada 8 horas y dieta con restricción de aminoácidos fenilalanina y tirosina. La adherencia al tratamiento se evaluó con concentraciones plasmáticas de NTBC y entrevista nutricional realizada por nutricionista especializada. Desde el inicio de tratamiento los pacientes fueron controlados cada 2 meses el primer año y posteriormente cada 3 meses. Los controles se realizaron por nutricionista, pediatra y neurólogo infantil del laboratorio. También se les realizó evaluación de desarrollo psicomotor con Escala de Bayley II y Coeficiente Intelectual (CI) con la Prueba WISC-R, dependiendo de la edad, por psicóloga del laboratorio. Los padres firmaron un consentimiento informado para ingresar al Protocolo NTBC diseñado por Proyecto NTBC, previamente validado por Comité de Ética de la Universidad de Göteborg y por el Comité de Ética Tabla 1. Características de los pacientes con tirosinemia al inicio de tratamiento y estado actual Enfermo Edad primeros síntomas Edad inicio Tratamiento Tiempo de seguimiento Presentación clínica Estado actual 1 1 mes 3 meses 14 años 2 meses Falla hepática aguda Bien. CI limítrofe 2 1 año 5 años 4 años Pseudoporfiria Falleció por Hepatocarcinoma 3 1 año 4 años 11 años 9 meses Raquitismo Bien, limítrofe 4 16 meses 17 meses 2 años 2 meses Insuf. hepática aguda Raquitismo Falleció post-trasplante 5 1 mes 9 meses 8 años 6 meses Raquitismo Bien. Limítrofe 6 8 meses 10 años 6 años 6 meses Raquitismo, Neuropatía periférica Talla baja, Hepatocarcinoma, Trasplante hepático 7 1 mes 2 meses 8 años 8 meses Falla hepática Bien, retardo mental leve 8 8 meses 9 meses 6 años 8 meses Falla hepática aguda Raquitismo Bien, CI normal 9 4 meses 11 meses 6 años 8 meses Falla hepática Bien, CI normal 10 3 meses 3 meses 5 años 2 meses Falla hepática Bien. Limítrofe 11 2 meses 2 meses 5 años 3 meses Falla hepática Bien, CI normal 12 6 meses 7 meses 18 meses Falla hepática Bien, desarrollo psicomotor normal Rev Med Chile 2012; 140: 169-175 171 ARTÍCULOS DE INVESTIGACIÓN Tirosinemia tipo 1 y tratamiento NTBC - E. Raimann et al del INTA, Universidad de Chile. No hubo ninguno que rechazara el ingreso a este proyecto. Se realizó un estudio de corte descriptivo retrospectivo, analizando las variables, al momento del diagnóstico, al inicio de tratamiento, al mes y luego cada 6 meses hasta el tiempo actual. Debemos destacar la adherencia que presentaron estos pacientes al seguimiento. Se evaluó estado nutricional con Z score P/T, albuminemia, proteínas totales; desarrollo psicomotor o coeficiente intelectual. Para medir función hepática se analizó protrombinemia, bilirrubina total, transaminasas, fosfatasas alcalinas, α-feto proteína. La función renal fue valorada mediante creatininemia, nitrógeno ureico, calcemia y fosfemia. El control metabólico de la enfermedad se determinó con eritroporfobilinógeno sintetasa, succinilacetona (plasma y orina), ácido 5 aminolevulínico. No se registraron reacciones adversas atribuibles a NTBC Análisis estadístico Dado el bajo número de pacientes, por lo infrecuente de esta patología, se realizó análisis de frecuencia y promedio de las variables estudiadas con curva evolutiva individual. Resultados Todos los pacientes estudiados eran chilenos, salvo 1 que es peruano, 8 mujeres y 4 hombres. La forma clínica de presentación fue variada, 7/12 con hepatoesplenomegalia, 5/12 con insuficiencia hepática, 5/12 con raquitismo hipofosfémico (síndrome de Fanconi), 3/12 con falla hepática progresiva, 1/12 con crisis de dolor abdominal semejante a porfiria aguda. Las edades de presentación de los primeros síntomas fueron de 0 a 6 meses: 7 casos, de 6 a 12 meses: 4 y de 12 a 48 meses: 1 (Tabla 1). Estos datos fueron obtenidos por anamnesis, identificándose síntomas precoces atribuibles a la enfermedad. Las edades de diagnóstico presentaron la siguiente distribución: de 0-6 meses 4 pacientes, de 6-12 meses 4, de 12-48 meses 1, de 2-6 años 2 y un caso a los 10 años. Llama la atención que pese a que los síntomas se presentaron en todos los afectados antes de los 2 años de vida, en algunos el diagnóstico tardó varios años, siendo llamativa 172 la paciente que inició síntomas a los 8 meses y se diagnosticó a los 10 años. El primer caso ha sido seguido por 14 años y el último tiene 18 meses de tratamiento. A todos los pacientes se les realizó espectrometría de masas en tandem en el momento de ser derivados al INTA, la que mostró aumento de tirosina, fenilalanina y metionina, promedio de tirosina 299 mM/l (Valor Normal 0-121). Con este patrón de acilcarnitinas más la clínica se planteó una probable tirosinemia tipo 1 y se confirmó el diagnóstico con succinilacetona en orina con un promedio de 523 mM/Mcreat (VN < 1). Evolución clínica antes del diagnóstico Todos los pacientes presentaron función hepática anormal al inicio, previo al tratamiento, caracterizada por alteración de pruebas hepáticas, sin colestasis, predominando la hipoprotrombinemia. Todos evolucionaron con desnutrición en distinto grado y 8/12 tuvieron compromiso renal con raquitismo hipofosfémico, 2 presentaron 1 episodio de neuropatía, observándose en los 2 pacientes diagnosticados en edad escolar deformidades como xifoescoliosis y tórax en quilla. Un caso diagnosticado en edad escolar presentó fotofobia, siendo hospitalizada 2 veces por episodios catalogados como síndrome de Guillain Barre requiriendo en el primer episodio ventilación mecánica. Otra niña tuvo neuropatía en relación a la suspensión brusca del tratamiento con NTBC. La paciente diagnosticada a los 10 años debutó 6 años después con un hepatocarcinoma siendo trasplantada exitosamente en julio de 2009. Evolución después del tratamiento con NTBC Todos los pacientes presentaron buen control metabólico después del inicio de tratamiento, con descenso de ácido 5 aminolevulínico y succinilacetona a la semana de tratamiento hasta hacerse casi indetectable (Figuras 2 y 3). Se observó descenso de α-feto proteínas en todos los casos a los 6 meses de tratamiento, pero en relación a la aparición de hepatocarcinoma en la paciente 2 se produjo gran aumento de α-feto proteínas (Figura 4). La protrombina ascendió a niveles normales, observando esta normalización dentro de los 6 primeros meses de tratamiento y manteniéndose en el tiempo. La hipoprotrombinemia había sido tratada con vitamina K en todos antes del inicio de NTBC, no respondieron a esta terapia. Tres casos presen- Rev Med Chile 2012; 140: 169-175 ARTÍCULOS DE INVESTIGACIÓN Tirosinemia tipo 1 y tratamiento NTBC - E. Raimann et al Figura 2. Ácido 5-aminolevulínico en niños con tirosinemia tipo I, tratados con NTBC (n = 12). Figura 3. Succinilacetona en orina de niños con tirosinemia tipo 1 tratados con NTBC (n = 12). Figura 4. α Feto proteína en niños con tirosinemia tipo I, tratados con NTBC (n = 12). Rev Med Chile 2012; 140: 169-175 taron descompensaciones metabólicas intercurrentes, objetivadas con aumento de ácido 5 aminolevulínico (Figura 2) y tirosina, secundarias a suspensión aguda de tratamiento farmacológico y nutricional. Los síntomas acompañantes fueron neuropatía periférica y fotofobia, llegando una paciente a requerir ventilación mecánica, seguido de deterioro del nivel intelectual. Los niveles de NTBC se han mantenido en rangos aceptables, entre 20 y 50 mMol/L, salvo en el caso 1 que suspendió el tratamiento (Figura 5). En el paciente 3 que debutó con insuficiencia hepática aguda, se observó a los 3 meses de tratamiento cirrosis hepática en ultrasonografía abdominal, imagen que regresó al año de tratamiento. Estado clínico actual De los 12 casos seguidos, 2 fallecieron; una escolar que inició tratamiento a los 4 años y después de 4 años tuvo hepatocarcinoma con metástasis y otra falleció después de trasplante hepático. Cabe destacar que la primera paciente inició tratamiento a los 4 años de vida, habiendo estudios que sugieren mejor pronóstico cuando el tratamiento se inicia antes de los 2 años de vida12. La otra niña falleció después de trasplante hepático por hemorragia pulmonar como complicación de éste. Una paciente fue trasplantada a los 17 años y se curó de tirosinemia tipo 1. La condición clínica de los restantes 9 casos a junio 2010 se muestra en tabla 1. El estado nutricional muestra: 8/12 son eutróficos, 1/12 es eutrófico pero con talla baja, por raquitismo al momento del diagnóstico y el inicio tardío del tratamiento. En el desarrollo psicomotor: en 5/12 fue normal y 4 escolares presentan retraso mental leve. En la función hepática y control metabólico, los 9 pacientes presentan buen control, demostrado con niveles normales de tirosina, fenilalanina y metionina, succinilacetona indetectable en orina, y buena función hepática y renal. La joven que presentó neuropatía durante su evolución, se encuentra en 173 ARTÍCULOS DE INVESTIGACIÓN Tirosinemia tipo 1 y tratamiento NTBC - E. Raimann et al Figura 5. Niveles de NTBC en plasma en tirosinemia tipo I (n = 12). rehabilitación. No fueron reportadas reacciones adversas al NTBC durante el seguimiento. Discusión En los 12 pacientes seguidos se logró un excelente y rápido control metabólico, haciéndose indetectable succinilacetona y succinilacetato a la semana de tratamiento con NTBC. Estos resultados son concordantes con lo descrito por Holme y Lindstedt en 199812 y otros autores13,1. Se ha mantenido el control metabólico en el tiempo y las descompensaciones se debieron a demoras en el ingreso de la droga al país. La sobrevida observada y la calidad de vida son excelentes, considerando que en el grupo de presentación muy temprana (< 2 meses) se describe una supervivencia a los 2 años del 29%. En este grupo se encuentran 4 casos de 14 años, 8 años 6 meses, 5 años 3 meses y 4 años 1 mes, los cuatro en buenas condiciones12. En el grupo de presentación temprana (2-6 meses) se describe supervivencia del 74%. Existen 3 niños en este grupo dos de 6 años 6 meses y uno de 1 año 6 meses, en muy buenas condiciones. Hay 5 pacientes en el grupo de presentación crónica (> 6 meses). En este grupo se encuentra la niña que murió por el hepatocarcinoma y la que falleció por el trasplante, asimismo la joven que fue exitosamente trasplantada a los 17 años por presentar un hepatocarcinoma. Además hay una niña de 11 años 7 meses y un niño de 6 años, ambos en muy buenas condiciones. De los 9 pacientes vivos, 5 presentan coeficiente intelectual normal. Los que 174 han tenido una peor evolución desde el punto de vista cognitivo son los de diagnóstico más tardío y con descompensaciones posteriores. Sólo dos casos presentaron fracaso de tratamiento después de 4 años de iniciarlo, manifestado por aparición de hepatocarcinoma. Cabe destacar que una niña fue diagnosticada a los 4 años 9 meses, habiendo presentado síntomas desde el año de vida. La otra paciente comenzó el tratamiento a los 10 años, teniendo sintomatología desde los 8 meses de vida. En la publicación de Holme12 de los 101 pacientes que recibieron NTBC antes de los 2 años, ninguno desarrolló hepatocarcinoma a los 2 años de tratamiento, lo que concuerda con lo descrito por otros autores14,15 y lo observado en este estudio. El seguimiento de los pacientes chilenos demuestra que el uso de NTBC es una alternativa válida y exitosa al trasplante hepático en los casos con tirosinemia tipo I permitiendo dejar éste para aquellos afectados en que haya un fracaso a la respuesta terapéutica, con aparición de hepatocarcinoma como ocurrió en 1 caso el año 2009. Finalmente, destacamos la importancia de la sospecha precoz en tirosinemia tipo I, dadas las diferencias dramáticas en tiempo y calidad de sobrevida en pacientes tratados y diagnosticados precozmente. Adherimos fuertemente a la propuesta de la Academia Americana de Pediatría sobre pesquisa neonatal, considerando su costo versus sobrevida en esta enfermedad actualmente tratable. Sería una medida aconsejable para usar en Chile, como ya se hace en otros países16-19. En América Latina sólo hay 2 países, Uruguay y Cos- Rev Med Chile 2012; 140: 169-175 ARTÍCULOS DE INVESTIGACIÓN Tirosinemia tipo 1 y tratamiento NTBC - E. Raimann et al ta Rica, que realizan pesquisa neonatal para esta enfermedad, pero aún no han encontrado casos20. Referencias 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. Colombo M, Cornejo V, Raimann E. Errores innatos en el metabolismo del niño, Editorial Universitaria 2010; capítulo 3, p 71-138. Protocolos para el diagnóstico y tratamiento de tirosinemia tipo I o hepatorrenal. An Esp Pediatr 2000; 53 (S2): 10-5. Colombo M, Cornejo V, Raimann E. Errores innatos en el metabolismo del niño, Editorial Universitaria 2010; capítulo 22, p 692-6. Jorquera R, Tanguay R. Fumarylacetoacetate, the metabolite accumulating in hereditary tyrosinemia, activates the ERK pathway and induces mitotic abnormalities and genomic instability. Hum Mol Genetics 2001; 10: 174152. Van Spronsen FJ, Tomase Y, Smit GPA, Leonard JV, Clayton PT, Fidler V. Hereditary tyrosinemia type I: a new clinical classification with different prognosis on dietary treatment. Hepatology 1994; 20: 1187-91. Dehner LP, Snover DC,Sharp HL, Ascher N, Nakhleh R, Day DL. Hereditary tyrosinemia type I (chronic form): pathologic findings in the liver. Hum Pathol 1989; 20: 149-58. Van Dyk E, Steenkamp A, Koekemoer G, Pretorius PJ. Hereditary tyrosinemia type 1 metabolites impair DNA excision repair pathways. Biochem Biophys Res Commun 2010; 401(1): 32-6. Lindstedt S, Holme E, Lock EA, Hjalmarson O, Strandvivik B. 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Letter to the Editor: The successful inclusion of succinylacetone as a marker of tyrosinemia type 1 in Tuscany newborn screening program. Rapid Communications in Mass Spectrometry 2009; 23: 38913. 20. Borrajo GJ. Newborn screening in Latin America at the beginning of the 21st century. J Inherit Metab Dis 2007; 30 (4): 466-81. 175 ARTÍCULOS DE INVESTIGACIÓN Rev Med Chile 2012; 140: 176-183 1 Programa de Estudios Médicos Humanísticos, Facultad de Medicina, Pontificia Universidad Católica de Chile. 2 Departamento de Salud Pública, Escuela de Medicina, Facultad de Medicina, Pontificia Universidad Católica de Chile. a Doctor en Filosofía y Doctor en Bioética. b Doctor en Bioestadísticas. Fuentes de financiamiento: Facultad de Medicina y Facultad de Educación, Pontificia Universidad Católica de Chile, en forma de apoyo financiero. Esas Facultades no tuvieron influencia en: el diseño del estudio; la recolección, el análisis o interpretación de los datos; la preparación, revisión o aprobación del manuscrito. Recibido el 30 de mayo de 2011, aceptado el 27 de octubre de 2011. Correspondencia a: Dr. Francisco Mardones Departamento de Salud Pública. Pontificia Universidad Católica de Chile. Marcoleta 434, Santiago, Chile. Teléfono: 56 (2) 3546898, Fax: 56 (2) 6331840. mardones@med.puc.cl E Relación médico-paciente en la Pontificia Universidad Católica de Chile: evaluación de una escala de medición g h i j k l m n l o i p j q s t u v l w h x y z x m { w l n m h j z | u k p y z } y k k w l l m j k | s ~ Evaluation of a scale to assess physician-patient relations Background: Beneficence, respecting autonomy of patients to make their own decisions, is crucial for good physician-patient relations (PPR), a leading objective in health care. Aim: To validate a previously designed scale to assess PPR in Chile. Material and Methods: A scale with 55 questions grouped in six dimensions, was applied to a convenience sample of 146 individuals, composed by physicians, patients and medical students, at the school of medicine from the Pontificia Universidad Católica de Chile (PUC). Internal consistency (Alpha of Cronbach) of answers was analyzed. The existence of correlations between answers that may justify the application of a factorial analysis was assessed using Bartlett and Kaiser-Meyer-Olkin (KMO) tests. Factorial analysis was used to identify specific dimensions and reduce the number of questions. Results: Factorial analysis performed in 125 subjects with complete answers allowed to reduce the scale to 28 questions, grouped in six dimensions. Cronbach alpha value was 0.78. Bartlett test was highly significant (p < 0.0001), and KMO score was 0.784, considered as meritorious. Conclusions: The validated scale will allow the performance of new studies among physicians and patients, to assess and compare their respective scores. (Rev Med Chile 2012; 140: 176-185). Key words: Personal autonomy; Physician-patient relations; Questionnaires. ste artículo se refiere a la relación médicopaciente (RMP) frente a la posible deshumanización de la medicina. Se ha propuesto que el médico debe atender al paciente con beneficencia, respetando la autonomía de éste haciéndolo participar en la toma de decisiones1. Por ello, debe explicarle al paciente su diagnóstico y tratamiento, esperando su consentimiento informado. Este es el modelo llamado de alianza en la RMP que puede librar al médico de muchos problemas de carácter jurídico y económico, permitiendo que el paciente viva el proceso de su enfermedad con mayor serenidad y confianza. La literatura nacional e internacional con respecto a estudios similares es escasa. Se encontró sólo un estudio de características parecidas en Chile, hecho en escala mucho menor, en médicos 176 r de hospitales públicos desde la perspectiva sicológica2,3. En tres estudios realizados en Canadá el método fue la entrevista individual semiestructurada para ver cómo perciben los docentes de medicina la RMP y cómo se perciben ellos a sí mismos como modelos de aprendizaje de esta relación4-6. En Méjico, en el 2004 se hizo un estudio comparativo entre las prácticas y opiniones de médicos de Méjico y Estados Unidos de Norteamérica, sobre el consentimiento informado7. Más tarde en el 20052006, se realizó, también en Méjico, otro estudio con una muestra de 1.552 pacientes entrevistados después de salir de la consulta clínica y dirigido fundamentalmente a conocer el cumplimiento del consentimiento informado8. La humanización de la salud necesita partir desde la cabecera del enfermo. En esa situación, se ARTÍCULOS DE INVESTIGACIÓN Evaluación de una escala de medición sobre la relación médico-paciente - A. Rodríguez et al realizó durante el año 2006 la investigación sobre la visión de médicos, pacientes y alumnos de 6º y 7º año de la escuela de medicina en cuanto la RMP, en campos clínicos de la Pontificia Universidad Católica de Chile (PUC). Los antecedentes de la investigación están presentados en un libro de reciente aparición sobre la tesis de doctorado que se condujo con parte de la información de la misma9. En este artículo se presenta la validación de la encuesta propuesta en la tesis para conocer las características y los modelos de la relación médico-paciente que podrían estar desarrollándose en Chile. Métodos En este estudio descriptivo-exploratorio se describen y analizan relaciones sobre la actual mirada de la RMP, del médico, del paciente y de los alumnos de 6° y 7° año de la Escuela de Medicina de la PUC10. A ellos se les aplicó la encuesta que se describe más abajo con el objetivo de validarla; esto fue realizado por cuatro médicos colaboradores. Antes de aplicarla se probó la comprensión y exactitud del lenguaje con un grupo de médicos y también a través de una aplicación piloto a pacientes. El cuestionario fue aplicado en el hospital clínico PUC y en el hospital Sótero del Río a médicos y pacientes. Los alumnos estaban todos ubicados en el hospital clínico. La muestra en estudio fue de: 44 médicos, de los cuales 35 eran hombres y 9 mujeres, pertenecientes a 11 especialidades, con un rango de edad entre 50 y 60 años. Los estudiantes fueron 50, de los cuales 29 eran de 6º año y 21 de 7º con un rango de edad entre 22 y 27 años; 24 eran hombres y 26 mujeres. Los pacientes fueron 52, de los cuales 24 eran hombres y 28 mujeres, 71% estaban hospitalizados y 28,8% eran pacientes ambulatorios; 50% tenía una edad igual o mayor de 60 años y 50% tenía una edad entre 30 y 50 años. En cuanto a la proveniencia de los 52 pacientes, 75% lo fueron del Hospital Clínico UC y 25% eran del Sótero del Río. Las especialidades médicas fueron las siguientes: 13 de Medicina Interna (29,5%); 10 de Ginecología y Obstetricia (22,7%); 7 de Salud Pública (15,9%); 4 de Traumatología (9,15%); 2 de Anatomía Patológica (4,5%); 2 de Anestesiología (4,5%); 2 de Gastroenterología (4,5%) 1 de Cardiología, Pediatría, Neurocirugía, respectivamente (2,3% cada especialidad). Del total de la muestra 36 (80%) eran del Hospital Clínico y 8 (20%) del Hospital Sótero del Río. Rev Med Chile 2012; 140: 176-183 La calidad de la RMP fue estimada a través de un cuestionario que agrupó 55 preguntas en 3 dimensiones1. Las respuestas a cada pregunta fueron valoradas con una escala tipo Likert de cinco grados que varió entre muy en desacuerdo, en desacuerdo, medianamente en acuerdo, en acuerdo y muy de acuerdo; tuvieron entre 1 y 5 puntos. Las preguntas se presentan en la Tabla 1 en cada una de sus dimensiones específicas. Se pueden distinguir los aspectos conceptuales en la RMP de los aspectos vivenciales en la misma. Las dimensiones 1 y 2 se refieren a la evaluación de los conceptos o ideas que los médicos o pacientes tienen de la RMP mientras que la dimensión 3 expresa en cinco modelos de RMP la vivencia que ellos pueden tener de la misma10; la inclusión de los modelos en la dimensión 3 permitirá su comparación en nuevos estudios con el modelo de alianza y conocer su aceptación cuando se dan varias opciones. A continuación se explican las dimensiones iniciales del estudio: 1. Dimensión deshumanización de la salud: preguntas 1 a 13. Se definió como un conjunto de factores que han llevado a un reduccionismo de la medicina, empobreciendo la RMP, dejando fuera aspectos importantes inherentes a la condición humana10. 2. Dimensión antropológica: preguntas 14 a 22. Se definió como la concepción del ser humano que se puede tener presente en la práctica médica, pudiendo ir desde una concepción trascendental-religiosa a una materialistaexistencialista10. 3. Dimensión Relación médico-paciente: preguntas 23 a 51. Se postularon para ser consultados cinco modelos de relación médico-paciente que aparecen como aquellos que concitan mayor acuerdo en la revisión del estado del arte y que permiten una caracterización más adecuada de la RMP10: 3.1. Modelo paternalista o hipocrático: preguntas 23 a 28. Hoy se considera que un médico tiene actitud paternalista cuando utiliza sus capacidades para determinar la condición del paciente y su estado en el proceso de la enfermedad identificando las pruebas y tratamiento que más probablemente restauren la salud del paciente o disminuyan el dolor; presenta la información seleccionada y exhorta al paciente a consentir en la intervención que él considera mejor11. 177 ARTÍCULOS DE INVESTIGACIÓN Evaluación de una escala de medición sobre la relación médico-paciente - A. Rodríguez et al Tabla 1. Cuestionario para los tres actores. Contiene siete dimensiones y 55 preguntas 1) Dimensión deshumanización de la medicina: 1. La alta eficacia de los avances científicos y técnicos en medicina, hacen innecesario tomar en cuenta la opinión y el sentir de los pacientes 2. Como los criterios de la ciencia y la fe religiosa se contradicen, el trabajo del médico debería centrarse solamente en la enfermedad del paciente 3. El médico es quien determina lo mejor para el paciente 4. El médico debe centrarse solamente en tratar al paciente en función de su enfermedad 5. Un documento legal firmado ante notario sobre deberes y derechos, mejoraría la relación entre el médico y el paciente 6. Es el paciente, como consumidor, quien tiene el derecho de tomar decisiones respecto de su enfermedad 7. La relación entre el médico y el paciente se basa en el voto de confianza que el paciente le da al médico 8. El médico debe informar de modo gradual, claro y veraz sobre la enfermedad al paciente, aunque ésta sea grave o fatal 9. El compromiso de confidencialidad implica que el médico guardará en secreto aspectos personales e íntimos que el paciente desea que se resguarden 10. El médico actúa como consejero, el paciente es el que toma la decisión según sus valores 11. La atención de salud debería seguir las leyes de la oferta y la demanda, como ocurre con otras actividades comerciales y servicios 12. El paciente puede demandar al médico, cuando cree que éste no cumple con su trabajo 13. En la relación entre el médico y el paciente, el médico sólo ve al paciente como un sujeto de estudio 2) Dimensión antropológica: 14. El enfermo terminal puede decidir cuándo acabar con su vida 15. La relación entre el médico y el paciente hoy tiene su principal eje en escuchar activamente al paciente por sobre los procedimientos técnicos 16. El paciente requiere ser tratado por el médico integralmente, considerando desde lo físico hasta lo espiritual 17. La salud es un estado de equilibrio integral de todas las dimensiones de la persona, incluyendo la religiosa o espiritual 18. El paciente prefiere que el médico tome las decisiones, porque él es el experto 19. En la práctica médica cotidiana, los pacientes reciben una atención digna sin discriminar por su (condición de): hombre o mujer 20. En la práctica médica cotidiana, los pacientes reciben una atención digna sin discriminar por su (condición de): Homosexual (gay, lesbiana) u otras tendencias sexuales 21. En la práctica médica cotidiana, los pacientes reciben una atención digna sin discriminar por su (condición de): Edad. 22. En la práctica médica cotidiana, los pacientes reciben una atención digna sin discriminar por su (condición de): Nivel Socio-económico 23. En la práctica médica cotidiana, los pacientes reciben una atención digna sin discriminar por su (condición de): Religión 24. Una atención de salud que se guía por las leyes de la oferta y la demanda, pone en riesgo la calidad humana de la relación entre el médico y el paciente 25. En el caso de enfermedades terminales, la familia del paciente requiere ser atendida, confortada y orientada por parte del médico 26. La fe religiosa es un aspecto que queda fuera de la relación entre el médico y el paciente 3) Dimensión RMP en el modelo paternalista: 27. El médico debe entregar al paciente la información necesaria sobre su enfermedad y tratamiento, incluyendo riesgos y beneficios posibles 28. El paciente ve al médico como un experto en tratar su enfermedad 29. Lo espiritual fortalece y compromete mucho más el profesionalismo del médico 30. Hoy la medicina está más centrada en generar ganancias como si fuera un negocio que en atender las necesidades del paciente 31. El médico debe considerar las consecuencias legales antes de atender a un paciente en una situación de urgencia 32. El paciente debe seguir estrictamente las instrucciones del médico 178 Rev Med Chile 2012; 140: 176-183 ARTÍCULOS DE INVESTIGACIÓN Evaluación de una escala de medición sobre la relación médico-paciente - A. Rodríguez et al 4) Dimensión RMP en el modelo tecnológico: 33. La tecnología y los avances científicos aseguran el éxito del trabajo médico 34. La relación con el paciente, es difícil para el médico separar lo emocional de lo estrictamente profesional 35. El médico debe proporcionar los detalles de las posibles alternativas de tratamiento, pero es el paciente quien debe decidir 36. La comunicación en la relación entre el médico y el paciente debe caracterizarse por ser positiva y esperanzadora 37. El paciente que puede pagar recibe mejor atención de salud 38. La medicina es una ciencia, por eso lo religioso es innecesario 5) Dimensión RMP en el modelo legal: 39. El médico sabe más que el paciente sobre su enfermedad 40. La mayor información disponible sobre enfermedades y/o tratamientos médicos, favorece el respeto de los derechos del paciente y el cumplimiento de los deberes del médico 41. El médico tiene que saber escuchar activamente y acoger las inquietudes del paciente 42. El paciente debería asesorarse con un abogado cuando está insatisfecho con la atención del médico 43. El médico interroga al paciente únicamente para diagnosticar y proponer un tratamiento 44. La relación entre el médico y el paciente es similar a la relación entre un agente de ventas y un comprador o cliente 6) Dimensión RMP en el modelo comercial: 45. El médico requiere manejar adecuadamente la comunicación no verbal (gestos, silencio, entre otros) en su interacción con el paciente 46. Dios es el responsable de dar la vida al ser humano 47. El médico debe adquirir un seguro médico como protección ante posibles demandas 48. El conocimiento que el paciente tiene de sí mismo, le permite tomar buenas decisiones con su médico sobre el tratamiento de su enfermedad 49. El paciente tiene derecho a que se le explique su enfermedad y tratamiento en un lenguaje adaptado a su condición sociocultural y anímica 50. Las expectativas del paciente deben ser consideradas en el proceso de diagnóstico y tratamiento por parte del médico. 7) Dimensión RMP en el modelo de alianza: 51. El médico tiene que manejar sus emociones, incluso en situaciones extremas, para comunicarse clara y objetivamente con el paciente 52. Es más importante en el trabajo médico, el tratamiento y diagnóstico de la enfermedad que poner atención a los problemas personales del paciente 53. El médico ve al paciente como alguien que necesita ayuda 54. En la consulta, el médico pone más interés en los exámenes que en escuchar activamente la vivencia de la enfermedad del paciente 55. El paciente ve a su médico, por su profesión y lo que sabe, como una autoridad 3.2. Modelo tecnológico: preguntas 29 a 34. En este modelo se acentúa el carácter “científico” del médico quien se interesa en el paciente en cuanto a un “caso”, ignorando completamente los aspectos humanos de la relación con el enfermo11. 3.3. Modelo legal: preguntas 35 a 41. Este modelo se caracteriza, porque el médico y el paciente firman un contrato legal de común acuerdo, que limita la naturaleza de la relación11. 3.4. Modelo comercial o consumista: preguntas 41 a 46. En este modelo, el médico es un agente comercial, el paciente es un consumista de la medicina cuya autonomía en esta relación es absoluta, y la Rev Med Chile 2012; 140: 176-183 medicina, como consecuencia, queda sujeta a la economía de mercado12. 3.5. Modelo de alianza: preguntas 47 a 51. Este modelo es un paradigma tan antiguo como la tradición hipocrática. Indica una relación de colaboración y de acuerdo recíproco sobre cuestiones que respectan a la cura de la salud. La alianza médico-paciente indica un acuerdo sobre aspectos de la medicina que son todo menos que extrínsecos respecto a las dimensiones humanas. Los aspectos legales o contractuales se exigen por el hecho de que la relación médico-paciente está dentro de un contexto de relaciones públicas, 179 ARTÍCULOS DE INVESTIGACIÓN Evaluación de una escala de medición sobre la relación médico-paciente - A. Rodríguez et al pero que no constituyen la base de aquellas cosas que vienen antes y que se retienen más importantes13. Para que un modelo de relación médico-paciente se acerque más a una relación de equilibrio entre la confianza que el paciente otorga al médico tratante y su capacidad de tomar decisiones tras haber sido informado, ha de proveer las bases para que se establezca un diálogo entre el médico y el paciente y una relación de mutua confianza, desinteresada. En circunstancias ordinarias, el tomar decisiones es tarea de ambos, médico y paciente, respetando siempre la integridad de la persona. El médico toma decisiones por y con el paciente, no en lugar del paciente14. Las sub-muestras de médicos, pacientes y estudiantes, fueron de conveniencia y no son representativas de algún universo. Ellas fueron consideradas como un solo grupo dado que la encuesta se pretende que sea útil para detectar la calidad de la RMP en cualquiera de los tres grupos incluidos. Se utilizó el coeficiente alfa de Cronbach para determinar la consistencia interna del instrumento15. Se utilizó la prueba de esfericidad de Bartlett y el valor de Kaiser-Meyer-Olkin (KMO) para determinar la existencia de correlación entre las variables que justificara la realización de un análisis factorial16. Se realizó un análisis factorial por método de componentes principales con rotación Varimax para identificar las dimensiones en el instrumento y para reducir el número de preguntas17. Este estudio fue aprobado por el Comité de ética de la Escuela de Medicina de la Pontificia Universidad Católica de Chile. Los archivos fueron confidenciales y los participantes sólo fueron identificados con un código. Resultados De los 146 sujetos reclutados, 21 no respondieron alguna de las 56 preguntas. Se realizó el análisis factorial con 125 sujetos. El coeficiente alfa de Cronbach para las respuestas a las 55 preguntas tuvo un valor de 0,847, indicando que 84,7% de la variabilidad de las respuestas obtenidas entre 1 y 5 puntos representa diferencias verdaderas entre las personas y 15,3% refleja fluctuaciones al azar. Los resultados indicaron que las preguntas son homogéneas y que el 180 instrumento tiene consistencia interna ya que no se modificó sustancialmente el puntaje del alfa de Cronbach si se elimina alguna de las mismas. En el análisis factorial, la prueba de Bartlett tuvo un valor p < 0,0001, negando la esfericidad en la matriz de preguntas o elementos. Es decir, existe correlación entre algunas preguntas, lo que permite identificar dimensiones que las agrupen justificando la realización de un análisis factorial. El análisis factorial permitió reducir a 28 preguntas el instrumento e identificar con el método de Varimax siete dimensiones que explican en su conjunto 64,4% de la varianza de los datos. Los valores de las correlaciones de cada pregunta seleccionada con las 7 dimensiones identificadas fueron todas iguales o mayores de 0,493 (Tabla 2). En el caso de la dimensión 7 se identificó sólo la pregunta 30 con un valor de r mayor de 0,493. Esa pregunta se asignó a la dimensión 1, dado que se requieren al menos tres preguntas con alta correlación para configurar una dimensión; además, en la dimensión 1 la pregunta 30 tiene un valor de r discretamente inferior al observado en la dimensión 7. Por lo tanto, quedaron sólo seis dimensiones en la encuesta. Los nombres de cada una de las seis dimensiones según la nueva agrupación de preguntas se presentan también en la Tabla 3 con la identificación de las anteriores. El análisis de fiabilidad final con las 28 preguntas tuvo un alfa de Cronbach de 0,775 algo menor que lo obtenido para las 55 preguntas. Las preguntas son homogéneas y el instrumento tiene consistencia interna ya que no se modificó sustancialmente el puntaje del alfa de Cronbach aun si se elimina cualquiera de las 28 de las mismas; el valor final de 0,775 solamente se mueve entre uno y tres centésimos de punto en algunas de las preguntas mientras que en cuatro casos se mantiene. El nuevo análisis factorial con 28 preguntas mostró que la prueba de Bartlett tuvo un valor p < 0,0001, negando también la esfericidad en la matriz de preguntas o elementos. La medida de adecuación muestral de Kaiser-Meyer-Olkin (KMO) llegó a 0,784, indicando que las variables consideradas en el estudio miden factores comunes, lo cual también es indicador de la adecuación del análisis factorial. Un valor de la prueba KMO cercano a 0.8 se considera meritorio18. Dado que la Escala de Likert utilizada tiene 5 opciones fue necesario indagar si al tener un número impar de alternativas de respuesta pudo Rev Med Chile 2012; 140: 176-183 ARTÍCULOS DE INVESTIGACIÓN Evaluación de una escala de medición sobre la relación médico-paciente - A. Rodríguez et al Tabla 2. Correlación de las 28 preguntas seleccionadas y cada una de las 7 dimensiones identificadas; se eliminó luego la dimensión 7 sobre el modelo comercial (en negrilla se destacan las preguntas seleccionadas para cada dimensión) Pregunta Dim1 Modelo paternal. Dim2 Concepc. Antrop. p. 1 p. 2 p. 3 p. 4 p. 5 p. 7 p. 8 p. 9 p. 10 p. 16 p. 17 p. 18 p. 19 p. 20 p. 21 p. 22 p. 23 p. 25 p. 29 p. 33 p. 38 p. 39 p. 42 p. 43 p. 44 p. 48 p. 50 p. 52 0,680 0,665 0,766 0,688 0,307 -0,019 0,114 0,118 -0,153 0,113 0,108 0,735 -0,023 0,056 -0,011 0,101 -0,105 0,015 0,123 0,496 0,212 -0,622 0,035 0,282 0,031 0,083 0,200 0,605 -0,024 0,224 0,100 0,241 -0,007 0,157 0,042 -0,017 -0,015 0,826 0,810 0,078 0,002 -0,050 -0,119 -0,065 0,065 0,736 0,704 0,111 0,600 0,048 0,034 0,172 0,348 0,133 0,480 0,347 Dim3 Deshum. de la medicina 0,005 0,007 0,073 0,003 -0,135 -0,176 0,077 0,157 -0,263 -0,091 -0,079 -0,087 0,625 0,819 0,848 0,794 0,766 -0,086 0,057 0,110 0,012 -0,097 -0,195 -0,028 0,006 0,002 0,002 -0,015 ocurrir que los sujetos respondan con una tendencia mayor en la respuesta del medio o central, en este caso el número 3. Esta posibilidad fue descartada dado que de las 28 preguntas seleccionadas solamente en 4 de ellas la opción 3 fue la preferida. Discusión Este estudio permitió validar el nuevo instrumento, reduciendo el número de preguntas y dimensiones, obteniéndose una fiabilidad alta del mismo. El alto valor del índice KMO indicó que las preguntas de este instrumento están midiendo Rev Med Chile 2012; 140: 176-183 Dim4 Modelo legal Dim5 Modelo alianza Dim6 Modelo autonom. Dim7 Modelo comerc. 0,025 0,237 0,168 0,328 0,619 -0,213 -0,052 0,146 -0,190 0,213 0,138 0,035 -0,035 0,016 -0,122 -0,097 -0,093 -0,058 -0,033 0,199 0,155 0,273 0,821 0,525 0,493 0,010 0,025 0,255 0,177 0,164 -0,044 0,162 0,181 0,682 0,861 0,724 -0,111 0,124 -0,029 -0,059 -0,004 0,056 0,027 0,010 -0,040 0,144 -0,022 0,010 0,022 0,222 -0,102 -0,081 -0,141 0,106 0,012 0,152 0,036 0,016 0,173 0,039 0,282 -0,034 0,049 0,276 -0,691 -0,070 -0,008 0,064 -0,117 0,098 0,049 0,093 0,044 0,253 0,227 0,030 -0,075 -0,310 0,009 0,066 -0,066 0,808 0,545 0,024 0,019 0,334 0,268 0,190 -0,046 0,176 -0,023 -0,150 0,035 -0,136 -0,148 -0,136 -0,493 0,106 0,016 0,196 -0,171 0,066 0,218 0,560 0,375 0,110 0,039 0,060 0,324 0,000 0,222 -0,003 factores comunes y que se pueden agrupar, lo que se hizo con aquellas dimensiones donde las preguntas tuvieron una alta correlación. Los dos análisis anteriores realizados en Chile se refirieron a la exploración cualitativa de la satisfacción profesional en dos muestras de médicos y no construyeron un instrumento de evaluación de la RMP2,3. Tampoco concluyeron en una encuesta validada los estudios previos de la RMP realizados en otros países, lo que impide su comparación con el presente estudio4-8. Los aspectos incluidos en esos estudios fueron referidos más bien a la autonomía del paciente y no consideraron aspectos más globa- 181 ARTÍCULOS DE INVESTIGACIÓN Evaluación de una escala de medición sobre la relación médico-paciente - A. Rodríguez et al Tabla 3. Cuestionario para los tres actores. Contiene seis dimensiones y 28 preguntas. Dimensión 1. Concepción antropológica (Dimensión 2 en Tabla 2) p. 16 El paciente requiere ser tratado por el médico integralmente, considerando desde lo físico hasta lo espiritual p. 17 La salud es un estado de equilibrio integral de todas las dimensiones de la persona, incluyendo la religiosa o espiritual p. 25 El médico debe desarrollar la sensibilidad para captar las necesidades del paciente p. 29 Lo espiritual fortalece y compromete mucho más el profesionalismo del médico p. 38 La medicina es una ciencia, por eso lo religioso es innecesario Dimensión 2. Deshumanización de la medicina (Dimensión 3 en Tabla 2) p. 19. En la práctica médica cotidiana, los pacientes reciben una atención digna sin discriminar por su (condición de): hombre o mujer p. 20. En la práctica médica cotidiana, los pacientes reciben una atención digna sin discriminar por su (condición de): Homosexual (gay, lesbiana) u otras tendencias sexuales p. 21. En la práctica médica cotidiana, los pacientes reciben una atención digna sin discriminar por su (condición de): Edad p. 22 En la práctica médica cotidiana, los pacientes reciben una atención digna sin discriminar por su (condición de): Nivel Socio-económico p. 23 En la práctica médica cotidiana, los pacientes reciben una atención digna sin discriminar por su (condición de): Religión Dimensión 3. Relación médico-paciente 3.1 Modelo paternalista (Dimensión 1 en Tabla 2) p. 1 La alta eficacia de los avances científicos y técnicos en medicina, hacen innecesario tomar en cuenta la opinión y el sentir de los pacientes p. 2 Como los criterios de la ciencia y la fe religiosa se contradicen, el trabajo del médico debería centrarse solamente en la enfermedad del paciente p. 3 El médico es quien determina lo mejor para el paciente p. 4 El médico debe centrarse solamente en tratar al paciente en función de su enfermedad p. 18 El paciente prefiere que el médico tome las decisiones, porque él es el experto p. 33 La tecnología y los avances científicos aseguran el éxito del trabajo médico p. 39 El médico sabe más que el paciente sobre su enfermedad p. 52 Es más importante en el trabajo médico, el tratamiento y diagnóstico de la enfermedad que poner atención a los problemas personales del paciente Dimensión 3.2 Modelo de alianza (Dimensión 5 en Tabla 2) p. 7 La relación entre el médico y el paciente se basa en el voto de confianza que el paciente le da al médico p. 8 El médico debe informar de modo gradual, claro y veraz sobre la enfermedad al paciente, aunque ésta sea grave o fatal p. 9 El compromiso de confidencialidad implica que el médico guardará en secreto aspectos personales e íntimos que el paciente desea que se resguarden Dimensión 3.3 Modelo legal (Dimensión 4 en Tabla 2) p. 5 Un documento legal firmado ante notario sobre deberes y derechos, mejoraría la relación entre el médico y el paciente p. 39 El paciente debería asesorarse con un abogado cuando está insatisfecho con la atención del médico p. 40 El médico interroga al paciente únicamente para diagnosticar y proponer un tratamiento p. 41 La relación entre el médico y el paciente es similar a la relación entre un agente de ventas y un comprador o cliente Dimensión 3.4 Modelo de autonomía en la toma de decisiones médicas (Dimensión 6 en Tabla 2) p. 10 El médico actúa como consejero, el paciente es el que toma la decisión según sus valores p. 48 El conocimiento que el paciente tiene de sí mismo, le permite tomar buenas decisiones con su médico sobre el tratamiento de su enfermedad p. 50 Las expectativas del paciente deben ser consideradas en el proceso de diagnóstico y tratamiento por parte del médico les como los de este nuevo instrumento que se interesa más bien en la humanización de la medicina. En los modelos de RMP seleccionados y validados en este estudio hay dos que hacen referencia al principio de autonomía del paciente (modelo legal y modelo de autonomía en la toma de decisiones 182 médicas) y dos que hacen referencia más bien al principio de beneficencia (modelo paternalista y modelo de alianza). En este estudio se ha seguido utilizando el concepto de “alianza”, tal como lo han hecho los especialistas en bioética de la Universidad de Georgetown19,20. Debe notarse que las Rev Med Chile 2012; 140: 176-183 ARTÍCULOS DE INVESTIGACIÓN Evaluación de una escala de medición sobre la relación médico-paciente - A. Rodríguez et al preguntas consideradas en la propuesta inicial como parte de las dimensiones conceptuales o de las vivenciales no se comportaron de esa manera en la propuesta final sino que se entremezclaron completamente. Ello indica que la separación inicial no era adecuada y que la validación cumplió el propósito de ubicar las preguntas en sus dimensiones más precisas, tanto conceptuales como vivenciales. Dentro de las limitaciones de este estudio, destaca la mayor representación de pacientes hospitalizados (71%), lo cual podría hacer diferencia en la RMP, si se compara con la medicina ambulatoria. Sin embargo, nuevos estudios pueden resolver esta dificultad y otras, como se explica en el siguiente párrafo. En la sección Resultados se descartó otra posible limitación relativa a una posible concentración de respuestas en el nivel medio de la escala de Likert. Dado que no existía una encuesta de este tipo en nuestro medio, este instrumento validado queda ahora útil para realizar nuevos estudios representativos de poblaciones de médicos y/o pacientes en los sectores públicos y privados tanto hospitalizados como no hospitalizados, para empezar a comparar los puntajes respectivos al interior o al exterior de las instituciones. La reflexión sobre los nuevos estudios seguramente permitirá humanizar la RMP en los aspectos que se detecten más débiles. Es notorio que las dimensiones seleccionadas expresan aspectos conceptuales y vivenciales diversos que deben especificarse en las comparaciones respectivas. No se pueden hacer comparaciones del total del puntaje. Referencias 1. 2. 3. 4. 5. Rodríguez A. Relación médico-paciente en algunos campos clínicos de la Pontificia Universidad Católica de Chile. Santiago de Chile: Andros Impresores; 2010. p. 222. Horwitz N. El cambio en la práctica médica. Desafíos psicosociales para la profesión. Rev Med Chile 2004; 132: 768-72. Bascuñán ML. Cambios en la relación médico-paciente y nivel de satisfacción de los médicos. Rev Med Chile 2005; 133: 11-6. Côtè L, Leclère H. How clinical teachers perceive the doctor-patient relationship and themselves as role models. Acad Med 2000; 75: 1117-24. Maheux B, Beaudoin C, Berkson L, Côtè L, Des Marchais Rev Med Chile 2012; 140: 176-183 J, Pierre J. Medical faculty as humanistic physicians and teachers: the perceptions of students at innovative and traditional medical schools. Med Educ 2000; 34: 630-4. 6. Beaudoin C, Maheux B, Côté L, Des Marchais JE, Jean P, Berkson L. Clinical teachers as humanistic caregivers and educators: perceptions of senior clerks and secondyear residents. CMAJ 1998; 159: 765-9. 7. Hall RT, Rosencrance G, Sypher B. La relación médicopaciente en Méjico y en Los Estados Unidos: un estudio empírico. Perspectivas Bioéticas 2004; 9: 103-26. 8. Hall RT, Hernández JL, Carranza O, Serrano FJ, Martínez JA, Rosencrance G, et al. Relaciones médico-paciente: un estudio empírico. Medicina y ética 2007; 18: 315-36. 9. Rodríguez A, Relación médico-paciente en algunos campos clínicos de la Pontificia Universidad Católica de Chile. ED. Santiago de Chile: Andros Impresores; 2010. p. 122-31. 10. Rodríguez Guerro, A. Relación médico-paciente en algunos campos clínicos de la Pontificia Universidad Católica de Chile. Roma: Ed. Morolo, Ateneo Pontificio Regina Apostolorum - IF press; 2009, p. 164-215. 11. Rodríguez Guerro A. Modelos de la relación médicopaciente. Reflejo de la deshumanización de la salud. Ars Medica (Facultad de Medicina, Pontificia Universidad Católica de Chile) 2006; 12: 101-3. 12. Emanuel EJ, Emanuel LL. Four Models of the PhysicianPatient Relationship. JAMA 1992; 267: 2221-6. ® ¡ ¢ ¡ £ ¢ ¤ ¡ ¡ ¥ ¦ § ¨ ¨ © ª « ¬ ­ 14. Rodríguez Yunta E. Relación médico-paciente y práctica médica. En: Diálogo y cooperación en salud, diez años de bioética en la OPS. Fernando Lolas Stepke, ed. Serie Publicaciones Unidad de Bioética IKM OPS/OMS. Santiago de Chile: Andros Impresores; 2004, p. 61-73. 15. Everitt B, Howell D. Encyclopedia of Statistics in Behavioral Science (Vol.2) Chichester: John Wiley & sons, Ltd.; 2005. 16. Hinton P. Statistics Explained - A Guide for Social Science Students (2nd Ed). London: Psychology Press; 2004. 17. Stevens J. Applied multivariate statistics for the social sciences (4th Ed). Mahwah, New Jersey: Lawrence Erlbaum Associates, Publishers; 2002. 18. Kaiser HF. An index of factorial simplicity. Psychometrika 1974; 31: 31-6. 19. Beauchamp TL, Childress JF. Paternalism: conflict between beneficence and autonomy. En: Principles of Biomedical Ethics. 5th Ed. New York: Oxford University Press, 2001; 176-91. 20. Pellegrino ED, Thomasma DC. For the patient’s good. The restoration of beneficence in health care. New York: Oxford University Press, 1988. 183 ARTÍCULOS DE INVESTIGACIÓN Rev Med Chile 2012; 140: 184-191 1 Clínica Psiquiátrica Universitaria. Hospital Clínico. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Santiago, Chile. 2 Escuela de Psicología. Universidad de los Andes. Santiago, Chile. 3 Centro de Medicina Reproductiva y Desarrollo Integral del Adolescente, Facultad de Medicina (CEMERA), Universidad de Chile. 4 Hospital Regional de Rancagua. Rancagua, Chile. 5 Facultad de Medicina. Universidad de los Andes. Santiago, Chile. 6 Unidad Académica de Psiquiatría. Universidad de Bristol. Bristol, Gran Bretaña. a Alumna del Programa Conjunto del Doctorado en Salud Pública y Especialidad en Psiquiatría Adultos, Escuela de Postgrado Universidad de Chile. Fuente de Financiamiento del estudio: Wellcome Trust (project number 082584 Z/07/Z) Recibido el 3 de junio de 2011, aceptado el 3 de noviembre de 2011. Correspondencia a: Dra. Viviana Guajardo Universidad de Chile, Avenida La Paz 1003, Santiago. Fono: 9788601 E-mail: vguajardo@med. uchile.cl C Consumo de sustancias y síntomas depresivos en escolares de liceos municipales de Santiago ¯ ½ ° ± ± ¾ ² ³ ± ³ ´ à µ ± ° ± ° ° ¶ ¶ » Ä ¸ · ¾ ´ à ¸ ¹ Å ± Æ ° º · º ¸ ³ ¶ ° ´ ´ ¯ ° Ê ´ ¯ ° ³ ³ ¯ ± ¶ » ´ Ç ¸ ² » ± È ´ ° ¹ ¼ ° Á Ë º º ¶ ° ½ ³ ³ ³ È ² ½ µ ± ³ ´ ° ± ¾ » À ¼ ¶ º ± · ¯ ¿ ± ¿ ± ° ± · ¾ ± ± Ã Ì ± ´ ° ¾ À ´ ¶ ¸ ¹ ´ Á  ¸ º É º Í Association between drug consumption and depression among high school students Background: The presence of emotional problems may trigger drug abuse. Aim: To determine the association between illicit drug use and severity of depression symptoms among students of public secondary schools in Santiago, Chile. Material and Methods: A probabilistic sample of 2,597 adolescents aged between 12 and 18 years (45% women), attending first year in public high-schools in Santiago, answered self-report questionnaires about consumption, during the last 30 days ,of alcohol, tobacco and marihuana, and the Beck Depression Inventory - II. Logistic regression models were used to study the association between drug use and severity of depression symptoms, adjusting by sex. Results: Tobacco and marihuana use was reported by 38 and 13% of students, respectively. Frequency of consumption was significantly higher among women. Mild, moderate or severe depressive symptoms were found among 16%, 14% and 9% of students, respectively. Depressive symptoms were more common among women. There was a significant association between drug use and severity of depression among participants of both genders. Conclusions: The association between depressive symptoms and drug use should be considered on the design of treatment guidelines for these health problems in Chile. (Rev Med Chile 2012; 140: 184-191). Key words: Adolescent; Alcohol; Depression; Street drugs. hile es un país que se ha caracterizado por contar con buenos datos epidemiológicos en salud mental, lo que le ha permitido planificar reconocidas políticas públicas1-3. El Consejo Nacional para el Control de Estupefacientes (CONACE) que actualmente corresponde al Servicio Nacional para la Prevención y Rehabilitación del Consumo de Drogas y Alcohol (SENDA) ha realizado estudios de consumo de sustancias en la población escolar chilena desde el año 19954; y participado con las Comisiones de Drogas de Argentina, Bolivia, Ecuador, Perú y Uruguay, y con la Oficina de las Naciones Unidas contra la Droga y el Delito y la Comisión Interamericana para el Control del Abuso de Drogas de 184 ± ´ la Secretaría de Seguridad Multidimensional de la Organización de los Estados Americanos. En el año 2007 se realizó el segundo estudio conjunto en población escolarizada entre 13 y 17 años que incluyó una muestra de 170.286 escolares de 6 países. Según este estudio, Chile se encuentra en el segundo lugar en la prevalencia mensual de consumo de alcohol (53,19%), después de Argentina (60,19%). En prevalencia mensual de consumo de tabaco, se ubica en el primer lugar (32,58%). En el caso del alcohol, Chile es el único país de los estudiados que muestra un mayor consumo de alcohol en las mujeres. Otro aspecto preocupante que arrojó este estudio es que Chile tiene la prevalencia anual del consumo de marihuana más alta ARTÍCULOS DE INVESTIGACIÓN Consumo de sustancias y síntomas depresivos en escolares chilenos - G. Rojas et al (14,3%). En el caso de la marihuana, así como en otras sustancias ilícitas, el consumo anual es más frecuente en hombres que en mujeres5. En el país se han llevado a cabo dos importantes estudios epidemiológicos de trastornos psiquiátricos en población general mayor de 15 años utilizando entrevistas estructuradas. Araya y cols encontraron una prevalencia actual de episodio depresivo de 5,5%4-7 en una población de 16-64 años, usando criterios CIE-102. Mientras que Vicente y cols usando criterios DSM-III-R, informaron una prevalencia de episodio depresivo en los últimos 6 meses de 4,7% (DE 0,4)6. En ambos estudios, los cuadros depresivos fueron más prevalentes en mujeres que en hombres. En los últimos 20 años han aparecido estudios que dan cuenta de la prevalencia de síntomas depresivos en adolescentes, con una amplia variabilidad, dada por el uso de diferentes metodologías e instrumentos de evaluación7-12. La prevalencia de sintomatología depresiva clínicamente significativa, varió entre 13,2%10 y 44%11. Estos estudios han incluido muestras de adolescentes entre 12 y 20 años. En todos los estudios, las mujeres presentan una mayor prevalencia que los hombres. La literatura internacional muestra una relación estrecha entre consumo de sustancias y síntomas depresivos entre adolescentes, aunque no hay consenso en la relación temporal entre ellos, tampoco sobre las diferencias de sexo, ni sobre los orígenes de esta asociación13-15. Algunos estudios han encontrado que la depresión predice problemas con el consumo de alcohol16, y otros que el consumo problemático de alcohol u otras drogas predicen depresión17-21. También hay quienes concluyen que hay una relación recíproca entre ellos22-26. Brook y cols (2002) encontraron que el consumo de alcohol, marihuana y otras drogas en la adolescencia, predice el desarrollo de un episodio depresivo mayor al llegar a la adultez27. Por último, un estudio realizado por Marmorstein (2009) a una muestra comunitaria de 20.728 adolescentes estadounidenses, evidenció que la asociación entre problemas de consumo de alcohol y síntomas depresivos difería según la edad y el sexo, mostrando que altos niveles de síntomas depresivos se relacionan con mayores niveles iniciales de problemas de consumo alcohol particularmente en las mujeres, así como incrementos más rápidos en el tiempo de consumo problemático de alcohol Rev Med Chile 2012; 140: 184-191 en los hombres. Altos niveles de consumo problemático de alcohol se asociaron con mayores niveles iniciales de síntomas depresivos, especialmente en las mujeres26. En Chile, no existen a la fecha datos sobre esta asociación en adolescentes. El objetivo de esta comunicación es determinar la asociación entre consumo de alcohol, tabaco, marihuana y la intensidad de la sintomatología depresiva en una muestra de escolares de primero medio de liceos de Santiago de Chile. Material y Método Los datos aquí analizados corresponden al diagnóstico basal del estudio “Intervención Escolar para mejorar la Salud Mental de jóvenes de Enseñanza Media: Yo Pienso, Siento y Actúo”, que es un ensayo clínico controlado y aleatorio que tuvo como objetivo medir la efectividad de una intervención universal para mejorar la salud mental de una muestra representativa de establecimientos educacionales municipalizados de Santiago. Participantes Se utilizó la base de datos del Ministerio de Educación31 como marco muestral. El universo estuvo constituido por 95 liceos. Fueron estratificados de acuerdo al estrato socioeconómico, utilizando el Índice de Vulnerabilidad del Establecimiento calculado a través del método del Sistema Nacional de Asignación con Equidad de la Junta Nacional de Auxilio Escolar y Becas32, y el tamaño del establecimiento escolar. La selección se hizo de tal forma que todos los estratos estuvieran igualmente representados. Se excluyeron los liceos rurales, de educación especial, de adultos o vespertinos. Se seleccionaron en forma aleatoria 23 establecimientos municipalizados de la Provincia de Santiago, que fueran mixtos y tuvieran al menos 2 cursos de 1° Enseñanza Media. Una vez reclutados los colegios participantes, se procedió a evaluar a los alumnos en la sala de clases a través de un cuestionario auto-administrado. La participación en las evaluaciones fue voluntaria y previo consentimiento de los padres y asentimiento de los/as alumnos/as, documentos aprobados por el Comité de Ética del Hospital Clínico de la Universidad de Chile. 185 ARTÍCULOS DE INVESTIGACIÓN Consumo de sustancias y síntomas depresivos en escolares chilenos - G. Rojas et al Instrumentos Los cuestionarios fueron administrados en la sala de clases por un equipo de 22 evaluadores entrenados entre Marzo y Abril del 2009. Esta evaluación consistió de una encuesta autoaplicada que incluía el Inventario de Depresión de Beck II para medir síntomas depresivos y siete preguntas sobre consumo, en los últimos 30 días, de alcohol, tabaco y marihuana30,31. Existen traducciones del BDI-II al castellano. Una ha sido aplicada por Penley y cols, en Estados Unidos de Norteamérica con población latina32. Otra traducción y estudio de sus propiedades psicométricas ha sido realizada en España36. Una adaptación lingüística del inventario realizada por Melipillán y cols (2008)34 en Chile mostró ser adecuada para adolescentes chilenos y fue usada en esta investigación. El BDI-II también ha sido utilizado previamente en nuestro país en muestras no clínicas de adolescentes11. Según Beck et al. un puntaje de 14 y más es considerado compatible con un episodio depresivo, un puntaje entre 0 y 13 sintomatología depresiva mínima o sin depresión, un puntaje entre 14 y 19 sintomatología depresiva leve, entre 20 y 28 puntos sintomatología depresiva moderada y un puntaje mayor a 29 sintomatología depresiva grave35. Análisis estadístico Se utilizó el paquete estadístico STATA 11.0. Se utilizaron descriptivos generales para las prevalencias de sintomatología depresiva y consumo de sustancias para hombres y mujeres. Se realizaron análisis de regresión logística para la asociación entre uso de tabaco, alcohol y marihuana y sintomatología depresiva, un análisis univariado para estudiar la asociación entre sintomatología depresiva y el consumo de sustancias en el último mes, modelos de regresión logística ajustados por edad y sexo y análisis para evaluar posibles interacciones entre sexo y consumo de sustancias moderando la presencia de sintomatología depresiva. Resultados Descripción de la muestra La muestra estuvo constituida por 2597 escolares (44,6% mujeres y 55,4% hombres) de 23 establecimientos municipales y 69 cursos de Primero Medio. Al momento de la encuesta, los entrevistados tenían una edad promedio de 14,52 años (IC 95%, 14,48-14,55) con un rango entre 12 186 y 18 años. Los establecimientos se dividieron en: aquellos que tenían 2 cursos (N = 8), tres cursos (N =7) y cuatro o más cursos (N = 8). Prevalencia en el último mes del consumo de alcohol, tabaco o marihuana La prevalencia de consumo de tabaco, alcohol o marihuana, en los últimos 30 días ascendía a 47,2%, mayor en el sexo femenino. La diferencia entre los sexos fue estadísticamente significativa (χ2 = 11,528; p = 0,000). La prevalencia de consumo de tabaco en los últimos 30 días ascendía a 38,3%, siendo más prevalente en mujeres que en hombres (χ2 =22,284; p = 0,000). La prevalencia de consumo de alcohol en los últimos 30 días ascendía a 27,3%, sin diferencias por sexo . La prevalencia de consumo de marihuana en los últimos 30 días ascendía a 13,4%; siendo más prevalente en mujeres que en hombres (χ2 =4,724; p = 0,017) (Tabla 1). Prevalencia de sintomatología depresiva El 60,2% de la muestra (hombres 71,9%; mujeres 45,5%) no presentaba sintomatología depresiva; 16,4% presentó sintomatología depresiva leve (hombres 13,4%; mujeres 20,1%), 14,0% moderada (hombres 9,9 %; mujeres 19, 1%) y 9,4% severa (hombres 4,7 %; mujeres 15,3%) (Tabla 2). Asociación entre sintomatología depresiva y consumo de alcohol, tabaco y/o marihuana Al considerar si las poblaciones de adolescentes sin depresión (BDI-II < 14) y con depresión (BDIII ≥ 14) se diferenciaban según el consumo mensual de sustancias, se encontró que el odds ratio (OR) no ajustado de tener depresión si consumió tabaco fue de 2,23 (IC 95%, 1,82-2,73); si consumió alcohol fue de 1,87 (IC 95%, 1,52-2,31), y si consumió marihuana fue de 2,05 (IC 95%, 1,572,69). Cuando se ajustó por edad y sexo, los ORs respectivos fueron: 1,93 (IC 95%, 1,59-2,34), 1,76 (IC 95%, 1,41-2,18), y 1,73 (IC 95%, 1,33-2,24). Al estudiar la intensidad del consumo y la presencia o no de síntomas depresivos, se encontró que, en general, a mayor consumo de tabaco, alcohol o marihuana, mayor probabilidad de tener un BDI-II ≥ 14, aun después de ajustar por edad y sexo (Tabla 3). El estudio de la asociación entre intensidad Rev Med Chile 2012; 140: 184-191 ARTÍCULOS DE INVESTIGACIÓN Consumo de sustancias y síntomas depresivos en escolares chilenos - G. Rojas et al Tabla 1. Consumo de sustancias últimos 30 días según sexo Total n Hombres 2 Mujeres % n % n % (p value) Consumo tabaco 993 38,3 493 34,3 500 43,3 22,284 (0,000) Consumo alcohol 706 27,3 387 27,0 319 27,6 0,112 (0,386) Consumo marihuana 348 13,4 174 12,1 174 15,1 4,724 (0,017) 1.220 47,2 633 44,2 587 50,9 11,528 (0,000) Cualquier consumo Tabla 2. Intensidad sintomatología depresiva según sexo Sintomatología Total Hombres Z value* (p value) 60,2 13,96 0,000 232 20,1 -4,82 0,000 9,9 221 19,1 -3,87 0,000 4,7 177 15,3 -8,66 0,000 n % n % 1.563 60,2 1.036 Leve (14-19) 425 16,4 Moderada (20-28) 364 Severa (29 o más) 245 Mínima o sin depresión (0-13) Total 2.597 Mujeres n % 71,9 527 193 13,4 14,0 143 9,4 68 100 1.440 100 1.157 100 *Pr test: Test de Proporciones de 2 muestras. Tabla 3. Riesgo de depresión (BDI-II ≥ 14) según intensidad del consumo de sustancias Tabaco: Número de cigarrillos consumidos en promedio al día en último mes Alcohol: Número de tragos consumidos en promedio al día en último mes Marihuana: Número de veces que ha consumido marihuana en últimos 30 días No ajustado Ajustado* OR (IC 95%) OR (IC 95%) 1 1 1- 5 1,87 (1,50 - 2,33) 1,58 (1,30 - 1,93) Menos de 1 al día (referencia) 6-10 2,52 (1,74 - 3,66) 2,12 (1,29 - 3,46) 11-20 1,96 (1,18 - 3,27) 1,66 (0,80 - 3,46) Más de 20 3,10 (2,14 - 4,49) 2,66 (1,83 - 3,86) No ha bebido (referencia) 1 1 1ó2 1,46 (1,12 - 1,90) 1,38 (1,06 - 1,80) 3ó4 2,40 (1,75 - 3,28) 2,10 (1,49 - 2,97) 5ó6 2,10 (1,26 - 3,48) 2,01 (1,11 - 3,65) 7 ó más 3,39 (1,70 - 6,77) 3,41 (1,70 - 6,83) 1 1 1ó2 1,84 (1,27 - 2,69) 1,58 (1,08 - 2,32) 3ó5 2,20 (1,34 - 3,61) 1,98 (1,20 - 3,27) 6ó9 4,63 (2,07 - 10,35) 3,26 (1,37 - 7,77) 10 ó 19 2,14 (0,84 - 5,48) 1,51 (0,57 - 3,99) Más de 20 1,72 (0,94 - 3,16) 1,50 (0,80 - 2,82) Nunca (referencia) Nota: *Regresión logística, usando como variables de control sexo y edad. Rev Med Chile 2012; 140: 184-191 187 ARTÍCULOS DE INVESTIGACIÓN Consumo de sustancias y síntomas depresivos en escolares chilenos - G. Rojas et al Tabla 4. Asociación* entre sintomatología depresiva y consumo de alcohol, tabaco y/o marihuana** Variable Consumo cualquiera % OR (IC 95%) Consumo alcohol % OR (IC 95%) Consumo tabaco % OR (IC 95%) Consumo marihuana % OR (IC 95%) Sexo Hombres 44,2 Mujeres 50,9 1 1,04 (0,88 - 1,22) 27,0 27,6 1 0,84 (0,66 - 1,06) 34,3 43,3 1 1,18 (1,03 - 1,36) 12,1 15,1 1 1,02 (0,78 - 1,34) Sintomatología depresiva Mínima 39,0 1 22,2 1 30,8 1 10,0 1 Leve 56,4 2,01 (1,59 - 2,53) 32,7 1,76 (1,38 - 2,26) 45,8 1,84 (1,47 - 2,30) 15,8 1,68 (1,28 - 2,20) Moderada 58,1 2,15 (1,70 - 2,73) 33,3 1,83 (1,36 - 2,47) 48,8 2,05 (1,57 - 2,68) 17,1 1,84 (1,27 - 2,65) Severa 67,4 3,19 (2,24 - 4,55) 40,8 2,58 (1,88 - 3,55) 58,0 2,91 (2,04 - 4,16) 25,7 3,08 (2,21 - 4,31) Nota: *Regresión Logística. Variables explicativas: sexo e intensidad de sintomatología. **El consumo de cada sustancia fue definido como el haber consumido alcohol, tabaco o marihuana durante el último mes. de la sintomatología depresiva y el consumo de alcohol, marihuana y/o tabaco ajustada por edad y sexo reveló que, a mayor intensidad depresiva, mayor es la probabilidad de consumir tabaco, alcohol, o marihuana en el último mes en ambos sexos (Tabla 4). No se encontraron interacciones entre el sexo y la intensidad depresiva. Discusión Nuestros resultados confirman la asociación entre síntomas depresivos y consumo de sustancias descrita internacionalmente36. Se encontró que a mayor cantidad del consumo de una sustancia, sea tabaco, alcohol o marihuana, mayor es la probabilidad de que adolescentes presenten síntomas depresivos clínicamente significativos; y la asociación se hace más marcada a mayor intensidad de la sintomatología depresiva. Varias hipótesis se han propuesto para esta asociación, especialmente aquella que sostiene que las sustancias serían consumidas como automedicación para calmar la sintomatología depresiva26,37,38. El grupo de investigación no tiene data para poder explorar las motivaciones que tuvieron los adolescentes para consumir sustancias dado que tenían 188 síntomas depresivos, y debido a que este es un análisis transversal, no podemos establecer una asociación causal debido al efecto de causalidad reversa39. Siguiendo este último argumento, la asociación pudiera ser inversa, y se podría hipotetizar que el consumo de estas sustancias produjeron cambios en el funcionamiento psíquico de estos adolescentes. Varios estudios longitudinales han establecido la asociación temporal entre el consumo de tabaco40, alcohol26 y marihuana41 y el desarrollo de síntomas depresivos. Si bien esta es una asociación conocida, este es el primer estudio en Chile que demuestra esta asociación en adolescentes. Sólo estudios longitudinales nos podrán ayudar a conocer mejor la relación temporal entre depresión y consumo de sustancias. Nuestro estudio mostró que 39,8% de los escolares encuestados tuvieron clínicamente síntomas depresivos (puntaje en el BDI-II ≥ 13) y que las mujeres tuvieron mayor prevalencia e intensidad de la sintomatología que los hombres. Las cifras parecen ser consistentes con otros estudios a nivel nacional10-12, y superiores a las comunicadas por la literatura internacional35,36. La diferencia entre los sexos es un hecho ya conocido de la epidemiología psiquiátrica37. Nuestros hallazgos indican que en el trata- Rev Med Chile 2012; 140: 184-191 ARTÍCULOS DE INVESTIGACIÓN Consumo de sustancias y síntomas depresivos en escolares chilenos - G. Rojas et al miento de los adolescentes deprimidos debe ser considerado el estudio del uso de sustancias de abuso y viceversa, debido a la alta asociación entre ambas variables. Sin embargo, las actuales políticas y guías de atención de salud de estas patologías, no consideran esta asociación y no han incorporado evaluaciones rutinarias que permitiesen establecer la asociación mutua. A este hecho hay que agregar que la garantía de acceso a tratamiento de las personas deprimidas sólo rige a partir de los 15 años de edad. Por otro lado, este estudio muestra que tabaco y alcohol son las sustancias más consumidas en el último mes. Estos resultados son coincidentes con los encontrados a nivel nacional y latinoamericano. Otro de los hallazgos que se replica es que, la prevalencia del último mes del consumo de tabaco es mayor entre las mujeres que en los hombres. Sin embargo, una diferencia detectada con los estudios de CONACE, es que desde el 2003, la sustancia más consumida durante el último mes por la población escolar nacional es el alcohol, mientras que en nuestro estudio fue el tabaco. El consumo de alcohol en nuestro estudio (27,3%) es menor a la informada para la población escolar chilena el 2009 (36%)34. Una posible explicación a esta diferencia es que nuestro estudio incluyó sólo estudiantes de colegios municipalizados y consistentemente se ha encontrado que el consumo de alcohol es menor en colegios municipalizados que en colegios particulares o subvencionados34. En esta diferencia la disponibilidad de dinero para acceder al consumo puede jugar un rol explicativo. Por otro lado, en el último estudio comparativo de las prevalencias del consumo de sustancias en escolares latinoamericanos2; la prevalencia en Chile del consumo de alcohol fue de 53,19% (hombres, 53,12%; mujeres, 53,31%). Nuestro estudio ratifica que el consumo de alcohol entre mujeres es ligeramente superior al de los hombres2. Adicionalmente, una de las diferencias más llamativas es la alta prevalencia en el último mes del consumo de marihuana en los escolares de nuestro estudio, siendo mayor en mujeres (15,1%) que en hombres (12,1%). El último estudio de CONACE muestra que la prevalencia en el último mes fue de 8% en la población escolar general. No hay datos disponibles aún, desde los estudios de CONACE que nos muestren la diferenciación por tipo de colegio del consumo de marihuana. Sin embargo, es plausible que el grupo de colegios Rev Med Chile 2012; 140: 184-191 municipalizados seleccionados en nuestro estudio, esté dando cuenta de una población escolar más vulnerable, lo que puede explicarse por el éxodo de estudiantes de la educación municipal. Fortalezas y limitaciones Se trata de una muestra importante, representativa de escolares de primero medio en colegios municipalizados de Santiago. Se utilizaron instrumentos conocidos para las variables que se midieron. Sin embargo, se trata de una muestra que fue calculada para un ensayo clínico y no para un estudio de prevalencia por lo cual las conclusiones pueden ser limitadas. Por otro lado, la muestra incluyó sólo a estudiantes de colegios municipalizados, es decir, en los que factores sociales asociados a la pobreza pudieran estar ejerciendo una influencia importante para la expresión de los síntomas y conductas medidas. Esto hace que los resultados no puedan ser generalizables al resto de la población escolar chilena. Los resultados del ensayo clínico que se está llevando a cabo y que medirá la eficacia de una intervención grupal para mejorar la salud mental de estos jóvenes nos informará sobre el impacto que pueda tener influir sobre una u otra variable. Agradecimientos: A los alumnos que han entregado esta información. A los profesores y evaluadores que han hecho posible la recolección de esta información. Referencias 1. 2. 3. 4. 5. 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Accepted October 27, 2011 Corresponding Author: Chul Joong Lee, MD, PhD, FIPP, Medical Director, Zeropain Pain Treatment Clinic. 35-5 SeongbukDong, Seongbuk-Gu, Seoul, Republic of Korea. Zip code: 136-822 Tel: 82-2-763-7533 Fax: 82-2-763-7530 E-mail: cjlee.mdphd@ gmail.com 192 Background: Vaccine use has been increasing worldwide, and adult populations are presented with more opportunities to experience pain from vaccine injection. The insertion of a needle through the skin is the most common source of iatrogenic pain, and needle phobia is a major concern in medical practice. However, it is unclear which factors play major roles in the perception of pain from vaccine injection in adults. Aim: To evaluate the influences of patient characteristics on pain perception due to intramuscular vaccine injection in healthy adult volunteers. Material and Methods: The injection of hepatitis B vaccine using a 24 mm, 24-G needle was performed as a uniform stimulus, and the intensity of injection pain was measured immediately after the injection using a 100-mm visual analogue scale (VAS). The influences of patient characteristics on pain intensity were investigated. Results: One hundred sixty volunteers (65 males, 95 females) were enrolled in this study. The average VAS score was 20.8 ± 17.1 (range 0 to 67) in males and 34.4 ± 19.7 (range 2 to 76) in females (P < 0.001). However, there were no correlations between VAS score and age, body mass index or maximal pain score from previous painful experiences. The VAS score was also not affected by the experience of previous vaccine injections, a history of childbirth in females, or religion. Conclusions: Gender appears to be the only major factor that influences the pain of intramuscular vaccine injection. Therefore, pain-reducing methods will be needed when performing injection procedures, particularly in women. (Rev Med Chile 2012; 140: 192-197). Key words: Injections, intramuscular; Gender; Needles; Pain; Vaccination. Percepción de dolor después de una inyección intramuscular en adultos Antecedentes: La inserción de una aguja para inyecciones es la forma más común de inducción de dolor iatrogénico. No se sabe qué factores afectan la percepción del dolor. Objetivo: Evaluar la influencia de características propias de los pacientes en la percepción de dolor después de una inyección intramuscular. Material y Métodos: Se utilizó como estímulo, la inyección intramuscular de vacuna de hepatitis B, mediante una aguja de 24 mm (24 G). La intensidad del dolor fue evaluada inmediatamente después de la inyección utilizando una escala visual análoga de 100 mm (VAS). Se evaluó la influencia de las características de los pacientes en la intensidad del dolor. Resultados: Participaron 160 voluntarios (65 hombres). El puntaje VAS fue 20,8 ± 17,1 (rango 0 a 67) en hombres y 34,4 ± 19,7 (rango 2 a 76) en mujeres (p < 0,01). No hubo asociación entre el puntaje VAS y edad, índice de masa corporal, haber experimentado previamente dolor, haber dado a luz en mujeres o religión. Conclusiones: El género es la única variable que se asocia con la percepción de dolor después de una inyección intramuscular. ARTÍCULOS DE INVESTIGACIÓN Intramuscular injection pain - F. Sahngun Nahm et al A lthough the use of vaccines for the prevention of infectious diseases has primarily focused on vaccination of children, the recent pandemic spread of novel influenza and the development of novel vaccines against herpes zoster1 and cervical cancer2 have led to increased use of vaccines in the adult population. Adequate vaccinations for preventable diseases are recommended for health care workers or persons at increased risk of complications from the diseases.3 As a result, adults have been provided with more opportunities for vaccination than existed in the past. Needle insertion through the skin is the most common source of iatrogenic pain, and ‘needlephobia’ can seriously compromise medical care. There have been several efforts to reduce needleinduced pain or distress4,5. However, even if a uniform nociceptive stimulus is applied, individuals may complain of pain to varying degrees because pain is a subjective experience to a noxious stimulus and many individual factors contribute to pain perception. For this reason, the objective quantification of individual pain intensity and identification of the factors influencing pain perception are very important for the ultimate reduction of pain in medical practice. There have been several studies on vaccinerelated pain in children, but few such studies have been conducted in adults. Numerous studies have examined the individual factors influencing pain perception using thermal,6-9 cold pressor,10, 11 mechanical,12 ischemic,13, 14 chemical15, 16 or electrical17-19 stimuli to provoke pain. However, these studies have limitations for clinical application because they were either laboratory-based or used only noninvasive noxious stimuli. Furthermore, the results of these studies were inconsistent and depended on the pain provocation method. Consequently, these studies have limitations to actual clinical applications involving vaccine-injection pain in adults. The purpose of our study was to identify which patient characteristics represent the main influence on pain perception during intramuscular (IM) vaccine injection in adults. Material and Methods Study subjects Study approval was obtained from our institutional review board (IRB No. H-0806-074-248), Rev Med Chile 2012; 140: 192-197 and all participants provided written informed consent. This study was carried out on healthy Korean volunteers who were older than 20 years and who visited the public health center for hepatitis B vaccination from February 2006 to February 2007. The exclusion criteria included participants with peripheral neuropathy; participants taking medications that might interfere with pain perception; and those who were unable to understand the visual analogue scale (VAS) for pain. Pain provocation method Uniform IM injections of all study participants were carried out with a hepatitis B vaccine (Euvax®, LG Life Science, Ltd., Korea) using a 24 mm, 24-G needle (Unibody® Becton Dickinson Korea, Ltd., Korea). The skin was prepared with a 70% isopropyl alcohol-soaked cotton swab for 10 seconds, followed by an injection of 1 mL of vaccine into the deltoid muscle of the non-dominant arm by a single female nurse. Pain assessment Prior to the injection, one male doctor explained the 100-mm VAS for pain and obtained informed consent from each patient. Immediately after the injection, the subjects were asked to report to the same doctor their maximal pain intensity during the injection in the absence of the nurse who performed the injection. The following demographic data was recorded: age, gender, height, weight, number of previous hepatitis B vaccinations, childbirth history, religion and the maximal pain score of any previous experiences such as trauma or surgery. Statistical analysis A pilot study showed a gender allocation ratio of males/females of 0.75 and a mean difference in the VAS score between genders of 12, with a standard deviation of 19. According to the pilot study, the required sample size was 47 for the male group and 61 for the female group under alpha = 0.05 and beta = 0.10. Statistical evaluation was carried out using an independent Student’s t-test, one way analysis of variance, Pearson’s correlation analysis or analysis of covariance (ANCOVA). P-values of less than 0.05 were considered statistically significant. All values are presented as the mean ± standard deviation. 193 ARTÍCULOS DE INVESTIGACIÓN Intramuscular injection pain - F. Sahngun Nahm et al Results Patient characteristics One hundred sixty participants, 65 males and 95 females, were enrolled in this study (Table 1). The average age was 32.0 ± 11.0 years (range 20 to 64 years, median 31 years) and the average body mass index (BMI) was 22.4 ± 3.37 kg/m2 (range 15.24 to 32.39 kg/m2). There were no statistical differences with regard to age, number of previous hepatitis B vaccine injections, religion or maximal pain score of any previous experience between the male and female subjects. However, there was a difference in body mass index (BMI) between genders (P < 0.001), which was considered a co-variable when performing the ANCOVA. Relationships between patient characteristics and VAS score The average VAS score was 28.9 ± 19.8 (range 0 to 76, Figure 1). The VAS score of males and females was 20.8 ± 17.1 (range 0 to 67) and 34.4 ± 19.7 (range 2 to 76), respectively. Females reported a significantly higher VAS score for a uniform invasive stimulus compared to that of males (P < 0.001, Figure 2). The number of previous hepatitis B vaccinations (P = 0.29), the experience of labor pain (P = 0.25), and religion (P = 0.28) did not affect the VAS score (Table 2). Pearson’s correlation analyses showed that neither age (r = 0.03, P = 0.74), BMI (r = -0.22, P =0.089) nor the maximal pain score of any previous experiences (r = 0.21, P = 0.076) influenced the perception of pain (Table 3). Table 1. Subject characteristics Male Female Overall P-value Number of participants 65 95 160 NA Age (years) 33.5 ± 10.8 31.0 ± 11.0 32.0 ± 11.0 0.17 Body mass index (kg/m2) 24.6 ± 3.05 20.6 ± 2.38 22.4 ± 3.37 < 0.001 Religion (Yes/No/No answer) 27/32/6 39/40/16 66/72/22 0.36 Number of previous hepatitis B vaccinations (0/1/2) 36/17/12 39/33/23 75/50/35 0.20 Experience of labor pain (Yes/No) NA 48/47 95 NA Maximal pain score of previous experience 79.2 ± 18.1 81.3 ± 18.0 80.4 ± 18.0 0.62 Values are mean ± standard deviation or number of participants. NA, not assessed. Figure 1. Histogram of VAS sores. The overall VAS score of all participants was 28.9 ± 19.8 (mean ± standard deviation). 194 Figure 2. Boxplot of VAS scores. Females reported a higher mean VAS score than did males (P < 0.001). Rev Med Chile 2012; 140: 192-197 ARTÍCULOS DE INVESTIGACIÓN Intramuscular injection pain - F. Sahngun Nahm et al Table 2. Visual analogue scale (VAS) scores for categorical variables Gender Repeated number of vaccinations Labor pain* Religious VAS score P-value Overall 28.9 ± 19.8 < 0.001 Male 20.8 ± 17.1 Female 34.4 ± 19.7 0 26.7 ± 18.3 1 29.3 ± 18.7 2 33.0 ± 23.9 Yes 32.1 ± 16.4 No 36.8 ± 22.5 Yes 27.5 ± 17.5 No 31.1 ± 20.4 0.29 0.25 0.28 Only gender showed statistical significance on the VAS score. NA, not assessed; N-S, nonspecific. *Evaluated in female participants Table 3. Correlation coefficients between continuous variables and VAS scores Pearson’s correlation coefficient (r) Age Body mass index Maximal pain score of previous experience P-value 0.03 0.74 -0.22 0.089 0.21 0.076 Discussion and conclusions In this study, we attempted to identify patient characteristics that may influence the perception of pain in actual clinical situations of IM vaccine injection. The results revealed gender to be the major factor that influenced the perception of pain. The effect size of this study was 0.69, which implies a moderate to large difference in pain perception between genders. This result is in agreement with those of previous studies7,14,16 that consistently demonstrated that females are more sensitive to pain than are males. This phenomenon could be explained by physiological and psychological gender differences. Men may have stronger µ-opioid Rev Med Chile 2012; 140: 192-197 systems than women16, although the contribution of pain processing at the spinal level also differs between males and females18. In addition, there are gender differences in cognitive-affective factors of pain response10. Furthermore, cultural factors may be involved, such as the education of males to have a stoic attitude and to underreport pain.20 Gender differences in pain perception are thought to be influenced by a combination of these factors. We did not observe any age effect on pain perception. The results of previous studies on age-related differences in response to experimental noxious stimuli are equivocal and inconsistent according to the pain-inducing methods. Lautenbacher et al8 reported that the thresholds for non-noxious stimuli increase with age, whereas the pressure pain thresholds decrease, although the heat pain threshold showed no age-related changes. Pickering et al9 reported that pressure nociception decreases with age especially in males, while thermal thresholds are not modified. In addition, relative decreases were observed in the frequency and intensity of pain associated with visceral disease, musculoskeletal conditions, and malignancies in adults of advanced age21. Our study was limited to the evaluation of the age effect on pain perception since only one person was over the age of 60 and no pediatric participants were recruited. Further studies will be needed to compare differences in pain perception for a uniform invasive stimulus according to age. Limited information is available on how a previous pain experience influences pain perception. In this study, pain perception was not influenced by a previously-experienced maximal pain score, the number of experienced vaccinations or the experience of labor pain. This suggests that previous pain experience does not influence pain perception. We found no relationship between religion and VAS score. In a previous study of patients with cancer pain, religion was associated with a significantly lower prevalence of depression but was not related to the intensity of pain perception.22 Another study carried out in patients with musculoskeletal pain showed that religion/spirituality was not related to pain intensity or life interference caused by pain23. Our results are consistent with these studies, even though our study was carried out in an acute pain setting. BMI did not influence the VAS score in our 195 ARTÍCULOS DE INVESTIGACIÓN Intramuscular injection pain - F. Sahngun Nahm et al study. In a previous study, in which electrical stimulation was applied to evoke pain, body size was the only significant factor that correlated with electrical sensitivity,17 although the precise mechanism was unclear. Unlike our study, that previous study was based on non-invasive pain from electrical stimulation. Our findings suggest that BMI does not influence pain perception when applied invasively, as opposed to superficially applied pain. Our study has several advantages for evaluating the factors that influence pain perception. The degree of maximal pain was assessed during an intramuscular injection for vaccination using a 24 mm, 24-G needle. The insertion of a needle through the skin is the most common source of iatrogenic pain in hospitals and a frequently encountered aversive stimulation during medical procedures. Therefore, this situation more accurately reflects real life than does laboratory-based non-invasive pain for the evaluation of factors related to pain perception. Another advantage of our pain-evoking method is that it produces a uniform noxious stimulus to all participants, unlike the control subjects of other clinical studies. However, this study had some limitations. First, it did not reflect chronic pain. Although the stimulus applied to the participants was closer to a clinical situation than laboratory-based noxious stimuli, it still involved the pain from a single vaccine injection. The pain from injection was very brief and stimulated a very small anatomical region. In contrast, most forms of clinical pain are longer lasting and affect larger body areas. Second, the intensity of the noxious stimulus was low. The average VAS score indicated mild pain for most participants, which may not be the ideal stimulus for investigating individual differences. Although an intensity that was at least moderate would have been preferable for evaluating the relationship between patient characteristics and invasive noxious stimuli, the application of such a degree of invasive pain is discouraged due to ethical considerations. Third, the indirect VAS was used to quantify pain intensity. Although the VAS is one of the most widely and frequently used methods to quantify the intensity of pain due to its high validity and consistency24, it remains an indirect measure. Actual pain sensation may not be reflected directly by the expression of the intensity of pain. However, no other methods to directly measure subjective pain sensation are currently available. Therefore, 196 an indirect method of quantifying the intensity of pain is the only choice. Fourth, our study did not consider other variables that could also have influenced pain perception such as mood status, level of education, marital status, and socio-economical status of the participants. Further studies will be needed to determine the effects of these variables when applying a uniform stimulus. Finally, this study included only one person over the age of sixty. Consequently, it could only reflect age effects for young and middle-aged people. In conclusion, gender is a significant predictor of pain perception due to invasive stimulation. Other factors such as age, body mass index, previous pain experience, number of vaccine injections, childbirth history and religion did not affect the pain perception. Therefore, various methods like topical anesthetics or vapocoolant spray should be used to reduce the intensity of pain when performing invasive procedures, particularly in women. References 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. Kimberlin DW, Whitley RJ. Varicella-zoster vaccine for the prevention of herpes zoster. N Engl J Med 2007; 356: 1338-43. Broomall EM, Reynolds SM, Jacobson RM. Epidemiology, clinical manifestations, and recent advances in vaccination against human papillomavirus. Postgrad Med 2010; 122: 121-9. Harpaz R, Ortega-Sánchez IR, Seward JF; Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) Centers for Disease Control and Prevention (CDC). 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Use of experimentally controlled auditory stimuli. Arch Med Res 2004; 35: 43-8. 197 ARTÍCULOS DE INVESTIGACIÓN Rev Med Chile 2012; 140: 198-206 Asociación entre tatuajes, perforaciones y conductas de riesgo en adolescentes ç Departamento de Dermatología, Facultad de Medicina, Pontificia Universidad Católica de Chile, Santiago, Chile. a Interna de 7º año de Medicina, Universidad de los Andes, Santiago, Chile. No existe un posible conflicto de intereses en este manuscrito. Recibido el 14 de junio de 2011, aceptado el 27 de octubre de 2011. Correspondencia a: María Laura Cossio Traverso Av. Vicuña Mackenna 4686. San Joaquín, Santiago, Chile. Teléfono: (56 2) 354 8492. E-mail: mlauracossio@ gmail.com L ô è ù è é é ð õ ê ë è è ë è ì è é ú è è í ó î ç ï è ï é ð ê î è ñ ë ò ì ó ë ð è ï ì è é û è ü ô é õ ð ý õ þ ï í õ î ö ñ ÷ è ò û ø ó î ï ï ò Association between tattoos, piercings and risk behaviors in adolescents Background: The use of tattoos and piercings has increased, especially among adolescents in the last decades. Aim: To evaluate the prevalence of these behaviors in adolescents and their association with risk behaviors such as alcohol, tobacco and illicit drug use and sexual promiscuity. Material and Methods: An anonymous and confidential survey about tattooing and piercings was applied to randomly selected high school teenagers, attending municipal, private-subsidized and private schools, in four sectors of Santiago (north-east, south-east, north-west, south-west). Results: The surveys were answered by 1329 participants with a mean age of 15 years (62% women) from 9 schools in Santiago. The prevalence of tattoos was 1.7% (confidence intervals (CI) 1.1% to 2.5%). The figure for piercings was 30.6% (CI 28.2 to 33.1%). A higher prevalence of tattooing and piercings was observed in groups with a history of psychiatric disorders, criminal records, alcohol, tobacco and illicit drug consumption and initiation of sexual activity (p < 0,001). Conclusions: This study confirms that tattoos and piercings are indicators of adolescent risk behaviors. (Rev Med Chile 2012; 140: 198-206). Key words: Adolescence; Body piercing; Tattooing. a modificación del aspecto externo es una característica humana universal que comprende tanto la vestimenta, peinados, joyas y otros accesorios, así como el “arte corporal” (body art), en el que se incluyen los tatuajes y las perforaciones1,2. Estos últimos son modificaciones corporales transitorias o permanentes, cuya frecuencia ha aumentado en la sociedad occidental en las últimas décadas. Existen múltiples definiciones de tatuajes y perforaciones. La Academia Americana de Dermatología identifica 5 tipos de tatuajes: tatuajes traumáticos (depósito indeseado de desechos); tatuajes amateur (realizados por personas no profesionales o amigos, utilizando tinta y aguja); tatuajes profesionales (incluye tatuajes culturales, realizados según la etnia a la que pertenecen, y los modernos, realizados con pistola de tatuaje); tatuajes médicos (para delimitar el sitio de radiación); y tatuajes cosméticos (delineado permanente, etc.)3. 198 è é La mayoría de los pigmentos utilizados contienen minerales, especialmente carbón, aluminio, hierro, titanio y mercurio. También se usan pigmentos biológicos como los derivados de plantas y óxidos minerales (ocre). Actualmente, existe una gran variedad de pigmentos artificiales, que contienen colorantes sintéticos y sales minerales 1. Las perforaciones o piercing se definen como la inserción de un elemento ornamental en tejidos blandos como cejas, hélix y lóbulo auricular, labios, lengua, nariz, ombligo, pezones y genitales 1,4. Los elementos ornamentales son frecuentemente metálicos (níquel, plata, acero, titanio, niobio), pueden contener piedras preciosas, o pueden estar fabricados con materiales quirúrgicos y polímeros plásticos termoestables como PTFE (politetrafluoretileno), madera o hueso1. La prevalencia de estas modificaciones corporales es variable de una población a otra, y aumenta según la edad de los sujetos estudiados. Se estima ARTÍCULOS DE INVESTIGACIÓN Asociación entre tatuajes y perforaciones con conductas de riesgo - M. L. Cossio T. et al que 5 a 10% de los adolescentes entre 12 y 22 años declaran haberse realizado un tatuaje permanente1,5,6. En mayores de 18 años, el porcentaje asciende a más de 20%, lo que coincide con la observación de que la prevalencia de tatuajes aumenta con la edad7. Respecto a las perforaciones, cerca de 30% de los adolescentes entre 12 y 22 años se habrían realizado alguna vez una perforación, excluyendo el lóbulo auricular en las mujeres10. En adultos, a diferencia de los tatuajes, la frecuencia disminuye con la edad, observándose una prevalencia de perforaciones entre 10 y 15%7-9. En Chile existen pocos datos al respecto. Un estudio realizado en el año 2002 en 934 escolares de enseñanza media de 3 comunas de Santiago mostró que cerca de 42% de los encuestados había tenido al menos una perforación10. Tanto los tatuajes como las perforaciones tienen numerosas complicaciones médicas, las cuales han sido descritas en una revisión previa1. Existen pocos estudios que se enfoquen en las motivaciones de quienes se realizan tatuajes o perforaciones, pero casi todos coinciden en algunos puntos, agrupándolas en las siguientes categorías11,12. - Belleza, arte y moda: embellecimiento.Individualidad: distinguirse de otros. - Historia personal: catarsis personal o expresión de valores o experiencias importantes. - Resistencia física: querer superar el propio umbral del dolor. - Afiliación a grupos. - Protesta: especialmente en adolescentes, contra padres, autoridades o sociedad. - Espiritualidad y tradición cultural: pertenecer a culturas o etnias donde estas modificaciones corporales tienen significado. - Motivaciones sexuales: perforaciones en pezones o genitales para lograr mayor placer sexual o tatuajes para expresar orientación sexual. - Sin razones específicas: incluye amplio grupo de personas que actúan sin una razón específica y/o de manera impulsiva. En adolescentes, la presencia de tatuajes o perforaciones se ha asociado a mayor frecuencia de abuso de alcohol y drogas ilícitas, inicio precoz de actividad sexual, mayor número de parejas sexuales, nivel socioeconómico bajo, familia uniparental, desórdenes de alimentación, violencia, problemas escolares, e ideación suicida5,6,13,14. En Rev Med Chile 2012; 140: 198-206 adultos estas asociaciones son similares, existiendo correlación entre estas modificaciones corporales y abuso de sustancias, menor nivel educacional y antecedentes penales 7. En este escenario surgen interrogantes como ¿cuál es la prevalencia de tatuajes y piercings entre los adolescentes de Santiago? ¿Es similar a la publicada en países desarrollados o nuestra realidad en Chile es distinta? ¿Hay asociación entre tatuajes y/o piercings y conductas de riesgo como las anteriormente descritas en los adolescentes de Santiago de Chile? ¿Es necesario indagar sobre estas conductas frente a cada paciente que presenta este tipo de modificaciones corporales? En este estudio se intentará responder a estas interrogantes, con el objetivo de establecer la prevalencia de tatuajes y perforaciones en adolescentes de Enseñanza Media de Santiago, y su distribución por sexo, edad, comuna de residencia, tipo de colegio y nivel educacional de los padres, y determinar la asociación existente entre tatuajes y perforaciones, y conductas de riesgo como consumo de alcohol, tabaco, drogas ilícitas, y promiscuidad sexual. Material y Método Se realizó un estudio transversal (survey), con fines descriptivos (determinar frecuencia de tatuajes y perforaciones) y analíticos (determinar si existe relación entre tatuajes y perforaciones y conductas de riesgo) en adolescentes de enseñanza media de Santiago. Se diseñó una encuesta (Anexo 1) para ser contestada por cada participante, en forma anónima y confidencial. Se excluyeron del estudio a los participantes, padres, apoderados, o institución educacional, que rechazaran completar la encuesta en forma anónima y confidencial. El tamaño muestral se calculó a partir de la población entre 14 y 19 años de 34 comunas de Santiago. Para esto se utilizó la prevalencia de perforaciones encontrada en un estudio piloto realizado el año 2002, que fue de 42%15. Se consideró un error alfa de 0,05% y error beta de 0,1%, lo que arrojó un n total a encuestar de 1082 participantes. Para la selección de los sujetos a encuestar se realizó un muestreo estratificado que comprendió los siguientes pasos: - Se dividieron las 34 comunas de Santiago en 4 sectores: 199 ARTÍCULOS DE INVESTIGACIÓN Asociación entre tatuajes y perforaciones con conductas de riesgo - M. L. Cossio T. et al • Nor-oriente: Las Condes, Providencia, Vitacura, Lo Barnechea y La Reina. • Sur-oriente: Macul, Ñuñoa, Peñalolén, La Florida y Puente Alto. • Nor-poniente: Conchalí, Huechuraba, Independencia, Recoleta, Quilicura, Renca, Santiago Centro, Cerro Navia, Estación Central, Lo Prado, Pudahuel y Quinta Normal. • Sur-poniente: Cerrillos, Lo Espejo, Maipú, Pedro Aguirre Cerda, El Bosque, La Cisterna, La Granja, La Pintana, San Bernardo, San Joaquín, San Miguel y San Ramón. - Se seleccionó una muestra proporcional a la población entre 14 y 19 años, y al número de alumnos matriculados en colegios municipalizados, particulares-subvencionados y particulares, para cada uno de los cuatro sectores. - Los colegios presentes en cada sector, se eligieron en forma aleatoria. A cada uno de los colegios seleccionados, se envió una carta explicando los objetivos del proyecto. Posteriormente, se entregó un formulario de consentimiento informado para ser firmado por las autoridades y/o profesores del colegio, quienes informaron a los padres y apoderados sobre el proyecto. En cada colegio, previo a la aplicación de la Encuesta, se realizó una presentación en “Power Point”, con el fin de informar a los alumnos y profesores sobre los riesgos y complicaciones que conllevan la realización de tatuajes y perforaciones. A continuación se contestaron las dudas de los alumnos, y posteriormente se aplicó la encuesta, en forma anónima y confidencial. Este proceso fue realizado por la misma investigadora en todos los colegios, durante julio y octubre de 2008. Los datos obtenidos fueron tabulados en una planilla Excel. Se realizaron tablas de frecuencia de las distintas variables estudiadas, tanto en la muestra total como en subgrupos y tablas de contingencia donde se aplicó la prueba de χ2. Para la comparación de medias se utilizó la prueba t de Student. Resultados Características de la Muestra Se obtuvo 1.329 encuestas válidamente contestadas. Se aplicó el cuestionario a estudiantes de 1º a 4º medio (14 a 19 años) de 9 colegios de los cuatro 200 sectores de Santiago, de los cuales 3 fueron colegios Municipales, 4 colegios Particular-Subvencionado y 2 Particulares. La distribución por sexo fue 62% hombres y 38% mujeres. La edad promedio fue 15 años, encontrándose el 95% de la muestra entre los 14 y 16 años. La distribución de la muestra en los cuatro sectores de Santiago según comuna de residencia fue la siguiente: 17% Nor-Oriente; 31,5% Nor-Poniente; 24,8% Sur-Oriente y 17,2% Sur-Poniente. Respecto a las conductas de riesgo estudiadas, 42% refirió consumir alcohol, de los cuales un tercio lo hacía más de 1 vez por semana. El consumo de tabaco en la muestra estudiada alcanzó 25,4%. La frecuencia de consumo de drogas ilícitas observada fue de 8,4%, correspondiendo el 92% a marihuana. El 23,6% de los encuestados afirmó haber tenido alguna vez actividad sexual, de los cuales 21% refería haber tenido más de 3 parejas en los últimos 12 meses. La prevalencia de tatuajes observada fue 1,7% (IC 1,1% a 2,5%); mientras que la de perforaciones fue 30,6% (IC 28,2 a 33,1%). Al analizar la prevalencia en los 4 sectores de Santiago se encontró que ésta fue significativamente mayor tanto para tatuajes como piercing en el sector Sur-Oriente, comparado con el sector Nor-Oriente (3,3% vs 0,5% en tatuajes, con p = 0,01; y 39,5% vs 28,3% en perforaciones, con p = 0,03) (Figuras 1 y 2). No se encontró diferencias significativas en la prevalencia de tatuajes según sexo, tipo de colegio, nivel educacional de ambos padres y realización de actividad deportiva regular. La prevalencia de tatuajes sí fue mayor en grupos con antecedente de patología psiquiátrica, antecedentes penales, consumo de alcohol, tabaco y drogas ilícitas y con inicio de actividad sexual (p < 0,001). También se encontró que, quienes afirmaban pertenecer a la religión católica tenían menor prevalencia de tatuajes que aquellos que no pertenecían a ninguna religión (p = 0,002). La prevalencia de perforaciones, en cambio, fue mayor en colegios municipales que en particulares-subvencionados, y ésta mayor que en colegios particulares, observándose una asociación lineal (p = 0,04) (Figura 3). El sexo femenino mostró una prevalencia de piercing significativamente mayor que el sexo masculino (43,1% vs 22,9%, p < 0,001). La actividad deportiva frecuente se asoció a una menor prevalencia de perforaciones (p = 0,03); mientras Rev Med Chile 2012; 140: 198-206 ARTÍCULOS DE INVESTIGACIÓN Asociación entre tatuajes y perforaciones con conductas de riesgo - M. L. Cossio T. et al Figura 1. Prevalencia tatuajes por sector. Figura 2. Prevalencia perforaciones por sector. Figura 3. Prevalencia perforaciones por tipo colegio. Rev Med Chile 2012; 140: 198-206 que el antecedente de patología psiquiátrica, la presencia de antecedentes penales, el consumo de tabaco, alcohol y drogas ilícitas, y el inicio de actividad sexual, se asociaron significativamente a mayor prevalencia de perforaciones (p < 0,001). La edad promedio en los sujetos con tatuajes fue 15,45 años, la que es significativamente mayor que la de aquellos sin tatuajes (p = 0,01). También se encontró que los individuos con tatuajes consumían alcohol con mayor frecuencia, tenían mayor número de perforaciones, y la edad a la que adquirían el primer piercing fue menor que la de aquellos sin tatuajes (p < 0,05). En los sujetos con perforaciones se observó mayor frecuencia de consumo de alcohol (p < 0,01). Tanto para tatuajes como para perforaciones, no se encontraron diferencias estadísticamente significativas en cuanto a la localización de estos por área de la piel entre hombre y mujeres. Las zonas más frecuentemente tatuadas fueron en primer lugar la espalda y en segundo lugar los brazos (Figura 4); mientras que las perforaciones fueron más prevalentes en orejas (exceptuando el lóbulo auricular en mujeres, que fue excluido del estudio), cara (incluyendo cejas, nariz y labios) y lengua (Figura 5). La aparición de complicaciones, tanto para tatuajes como para piercing, no tuvo relación con la localización de éstos por área corporal ni el lugar donde se adquirieron. Sin embargo, llama la atención que 44% de los tatuajes y 63% de los piercing, los hayan adquirido en forma amateur (en feria artesanal o por un amigo). Respecto a las complicaciones, sólo uno de los sujetos del grupo con tatuajes reportó una infección local. De los individuos con perforaciones, en cambio, 18,4% refirió haber tenido alguna complicación, de las cuales el 89,3% fueron infecciones locales. 201 ARTÍCULOS DE INVESTIGACIÓN Asociación entre tatuajes y perforaciones con conductas de riesgo - M. L. Cossio T. et al Figura 4. Localización tatuajes por sexo. Figura 5. Localización perforaciones por sexo. Figura 6. Motivaciones para realizarse tatuajes. 202 Figura 7. Motivaciones para realizarse perforaciones. Rev Med Chile 2012; 140: 198-206 ARTÍCULOS DE INVESTIGACIÓN Asociación entre tatuajes y perforaciones con conductas de riesgo - M. L. Cossio T. et al Las motivaciones para realizarse un tatuaje o perforación no se asociaron a las otras variables estudiadas. En ambos casos las más frecuentes fueron las motivaciones estéticas (moda y arte) y su adquisición como un acto impulsivo, sin motivación específica (Figuras 6 y 7). Discusión La prevalencia de perforaciones (30%) observada en este estudio, coincide con lo reportado en la literatura internacional, mientras que la prevalencia de tatuajes (1,7%), fue significativamente inferior (cercana al 5%). Esto podría tener relación con la edad de los encuestados, ya que, según lo reportado en estudios extranjeros, la frecuencia de tatuajes aumenta a mayor edad 7, y quizá en Chile la adquisición de estos sea más tardía que en otros países. A esto se suma que en la distribución por edades de la muestra, se observa un predominio de edades menores (14 a 16 años), lo que podría influir en la menor prevalencia de tatuajes encontrada. La mayor prevalencia de tatuajes y perforaciones observada en el sector Sur-Oriente, comparado con el Nor-Oriente puede sugerir que en comunas con predominio de nivel socioeconómico medio y medio-bajo serían más frecuentes este tipo de modificaciones. Sin embargo, este dato debe interpretarse con cautela ya que la distribución de la muestra por sectores no fue homogénea en cuanto a sexo ni edad. En este mismo sentido, la mayor prevalencia de perforaciones observada en colegios municipales y particulares-subvencionados que en colegios particulares, podría ser un indicador de que el nivel socioeconómico juega algún rol. La mayor prevalencia de perforaciones en mujeres, a pesar de que la muestra es predominantemente masculina, podría explicarse por una mayor aceptación social de estas prácticas en el sexo femenino, además de motivaciones estéticas. La correlación entre tatuajes, perforaciones y conductas de riesgo en adolescentes, si bien está descrita en la literatura, no había sido estudiada en Chile, y muchos pensaban que el aumento de estas prácticas tenía más relación con una moda entre jóvenes que con la presencia de dichos comportamientos. Este estudio, a pesar de ser un estudio piloto, confirma que existe asociación entre patología psiquiátrica, antecedentes penales, Rev Med Chile 2012; 140: 198-206 consumo de alcohol, tabaco y drogas ilícitas, e inicio de actividad sexual, y mayor prevalencia de tatuajes y perforaciones entre los adolescentes de Enseñanza Media de Santiago. Un hallazgo interesante, es la actividad deportiva regular asociada a una menor prevalencia de perforaciones, lo que podría relacionarse con hábitos de vida más saludables. Otra variable que no había sido estudiada en adolescentes, aunque sí en adultos, es la religión. En esta muestra, pertenecer a la religión católica se asocia a menor prevalencia de tatuajes al compararlo con aquellos que no pertenecen a ninguna religión. También se encontró que la presencia de tatuajes se asocia a mayor número de perforaciones, y a una edad inferior para adquirir el primer piercing, comparado con la población sin tatuajes. A pesar de no encontrarse asociación entre el lugar de adquisición del tatuaje o perforación, y la aparición de complicaciones médicas, llama la atención que la mayoría refiere haberse realizado estas modificaciones en forma amateur (en feria artesanal o con un amigo), lo que sin duda, debe ser objeto de futuras investigaciones, además de un tema de educación y discusión entre adolescentes, profesores y apoderados. Una limitación de este estudio es que si bien la distribución de los sujetos por cada sector y tipo de colegio es proporcional a la población objetivo, existe un sesgo de selección determinado por la participación voluntaria, por lo que es posible que la frecuencia de tatuajes y perforaciones en dichos colegios fuese inferior a la encontrada en el estudio. A su vez, la distribución de la muestra por edad no tiene la misma distribución que la población general de enseñanza media ya que, en la mayoría de los colegios se realizó a alumnos de primero y segundo medio (14 a 16 años). Conclusión Como estudio piloto, este proyecto estima que la prevalencia de perforaciones entre adolescentes de Santiago sería similar a la reportada en estudios extranjeros. A su vez confirma que la presencia de tatuajes y perforaciones son indicador de conductas de riesgo en adolescentes, abriendo paso a otro tipo de investigaciones que aborden, por ejemplo, el perfil psicológico de los jóvenes que tienen este 203 ARTÍCULOS DE INVESTIGACIÓN Asociación entre tatuajes y perforaciones con conductas de riesgo - M. L. Cossio T. et al 8. tipo de conductas, su realidad familiar y escolar, y su posible relación con patologías psiquiátricas. Además sugiere tanto a padres, educadores como a los propios médicos, que deben estar alerta ante este tipo de modificaciones corporales. 9. 10. Referencias 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 11. Pérez-Cotapos ML, Cossio ML. Tatuajes y perforaciones en adolescentes. Rev Méd Chile 2006; 134: 1310-7. Nicoletti A. Teens, tattoos and body piercing. J Pediatr Adolesc Gynecol 2004; 17: 215-6. Goldstein N. Tattoos defined. Clin Dermatol 2007; 25: 417-20. Stirn A. Body piercing: medical consequences and psychological motivations. Lancet 2003; 361: 1205-15. Roberts T, Ryan S. Tattooing and high-risk behavior in adolescents. Pediatrics 2002; 110: 1058-63. Carroll S, Riffenburgh R, Roberts T, Myhre E. Tattoos and body piercings as indicators of adolescent risktaking behaviors. Pediatrics 2002; 109: 1021-7. Laumann A, Derick J. Tattoos and body piercings in the United States: a national data set. J Am Acad Dermatol 2006; 55: 413-21. 12. 13. 14. 15. Bone A, Ncube F, Nichols T, Noah ND. 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Cuestionario de salud: factores epidemiológicos asociados al uso de tatuajes y piercings Masculino Sexo Femenino Edad Estado civil Soltero Casado Divorciado/Anulado Vive con una pareja Comuna de residencia Religión Católica Otra ¿Cuál? Estudios del padre Enseñanza básica Educación Superior Técnica incompleta Universitarios incompletos Ninguna Enseñanza media incompleta Enseñanza media completa Educación Superior Técnica completa Universitarios completos Ocupación del padre Estudios de la madre Enseñanza básica Enseñanza media incompleta Educación Superior Técnica incompleta Universitarios incompletos Enseñanza media completa Educación Superior Técnica completa Universitarios completos Ocupación de la madre Experiencia Militar Sí Actividad deportiva regular (más de 2 veces/semana) Sí No Antecedente de enfermedad psiquiátrica Sí No Antecedentes penales Sí No 204 No Rev Med Chile 2012; 140: 198-206 ARTÍCULOS DE INVESTIGACIÓN Asociación entre tatuajes y perforaciones con conductas de riesgo - M. L. Cossio T. et al Consumo de Alcohol Sí No Frecuencia Más de 3 veces por semana 1 o 2 veces por semana 1 o 2 veces al mes Menos de 1 vez al mes ¿Lo saben tus padres? Sí No Consumo de Tabaco Sí No ¿Lo saben tus padres? Sí No Consumo de drogas ilícitas Sí No ¿Cuál? Frecuencia Más de 3 veces por semana 1 o 2 veces por semana 1 o 2 veces al mes Menos de 1 vez al mes ¿Lo saben tus padres? Sí No Actividad Sexual (alguna vez) Sí No Nº de parejas sexuales en los últimos 12 meses Menos de 3 Más de 3 Sí ¿Tienes Tatuajes? No Número tatuajes actuales Ubicación tatuaje (elegir uno) Cara y cuello Espalda Pecho Abdomen Brazos Glúteos Piernas Otro Edad a la que adquiriste primer tatuaje ¿Tuviste alguna complicación? Sí No ¿Cuál? ¿Dónde adquiriste el primer tatuaje? Feria Artesanal Lo realizó un amigo (a) Establecimiento especializado en tatuajes Razón por la que te pusiste el tatuaje Estética (moda o arte) Signo de pertenencia a un grupo* o comunidad Experiencia personal (nombre de ser querido, hecho vital importante) Protesta (padres, autoridades o la sociedad) Demostrar resistencia al dolor Diferenciarse del resto (individualidad) Ninguna específica ¿Has pensado en borrar el tatuaje? Sí No *Equipo deportivo, banda de música, grupo de amigos, tribus, etc. Rev Med Chile 2012; 140: 198-206 205 ARTÍCULOS DE INVESTIGACIÓN Asociación entre tatuajes y perforaciones con conductas de riesgo - M. L. Cossio T. et al Sí ¿Tienes Piercing? No Número piercings actuales Ubicación piercing (elegir uno) Lóbulos orejas Cara Lengua Pezón Ombligo Genitales Otro Edad a la que adquiriste primer piercing ¿Tuviste alguna complicación? Sí No ¿Cuál? ¿Dónde adquiriste el primer piercing? Feria Artesanal Lo realizó un amigo (a) Establecimiento especializado en piercing Razón por la que te pusiste el piercing Estética (moda o arte) Signo de pertenencia a un grupo* o comunidad Experiencia personal (hecho vital importante) Protesta (padres, autoridades o la sociedad) Demostrar resistencia al dolor Diferenciarse del resto (individualidad) Ninguna específica ¿Has pensado en sacarte el piercing? Sí No *Equipo deportivo, banda de música, grupo de amigos, tribus, etc. 206 Rev Med Chile 2012; 140: 198-206 ARTÍCULOS DE INVESTIGACIÓN Rev Med Chile 2012; 140: 207-213 Duración de las licencias médicas FONASA por trastornos mentales y del comportamiento ÿ ÿ 1 Analysis of sick leaves due to mental and behavioral problems Background: In Chile, the number of sick leaves due to mental health problems has systematically increased in recent years. Aim: To perform an analysis of sick leaves due to mental problems managed by the Fondo Nacional de Salud (FONASA) during 2008. Material and Methods: Analysis of all sick leaves awarded during 2008 for mental or behavioral problems, that were managed at FONASA. A negative binomial regression, was performed to predict the effects of different variables on the total duration of sick leaves. Results: A total of 546,477 sick leaves were awarded to 198,752 individuals (2.27 per subject). The mean duration of each leave was 15.6 days. Summing all leaves, the lapse off work was 98 ± 96 days (median 65 days). Women had longer leaves than men. The type of medical leave, occupation, working for private or public institutions, economic activity and diagnosis were significantly associated with duration of time off work. Conclusions: Sick leaves for mental problems are prolonged and related to gender and socioeconomic variables. (Rev Med Chile 2012; 140: 207-213). Key words: Depression; Mental Health; Sick leave. E xiste en el país una preocupación creciente por el explosivo aumento del gasto en subsidios de incapacidad laboral transitoria (licencias médicas). En este contexto surgen intentos por explicar este aumento, los cuales apelan fundamentalmente a variables no sanitarias, como características del seguro contra pérdidas del ingreso por enfermedad, carencias del sistema de protección social que fomentan un uso no médico de las licencias, o características del mercado y la organización del trabajo. El enfoque utilizado en la mayor parte de los estudios es económico, y casi siempre apelan a la teoría del riesgo moral (Vergara M. Licencias médicas por enfermedad común en Chile: interpretación, comprensión y reformulación del sistema de protección social. Proyecto de tesis para optar al grado de Doctor en Salud Pública. Facultad de Medicina, Univer- Escuela de Psicología, Universidad Católica Silva Henríquez, Santiago. 2 División de Epidemiología, Escuela de Salud Pública, Universidad de Chile. 3 Departament of Epidemiology, Biostatistics & Occupational Health, McGill University. Montreal, Canadá. 4 Programa de Doctorado en Salud Pública, Facultad de Medicina, Universidad de Chile. a Psicólogo. b Bioestadístico. c Epidemiólogo, PhD. Recibido el 25 de abril de 2011, aceptado el 27 de octubre de 2011. Correspondencia a: Gonzalo Miranda Hiriart General Jofré 462, Santiago. E-mail: gmiranda@ucsh.cl sidad de Chile, 2009). Del mismo modo, aparecen también propuestas de racionalización, a través de estrategias administrativas, o incluso penales. Sin embargo, aún sabemos poco del comportamiento mismo de las licencias médicas. Entre los años 1991 y 2002, el gasto sólo en licencias curativas del Fondo Nacional de Salud (FONASA) creció en 195%, mientras que en el caso de las Instituciones de Salud Previsional (ISAPRE) lo hizo en 73%1. Este costo se debe a un aumento del valor del día de licencia (por aumento de los salarios), pero sobre todo, a un ascenso sostenido en las licencias médicas emitidas y al aumento de días de subsidio por cotizante2. El año 1997 fueron pagadas 662.676 licencias por FONASA, cifra que en 2007 ascendió a 1.714.083. Eso significa un desembolso para el sistema público aproximado de $ 216.350 millones3. Las ISAPRE 207 ARTÍCULOS DE INVESTIGACIÓN Licencias médicas por trastornos mentales - G. Miranda et al pagaron ese mismo año 1.064.716 licencias médicas, a un costo total de $ 182.346 millones4. Parte importante del aumento en la cantidad de licencias se concentra en las enfermedades mentales y del comportamiento. En FONASA, en 2004 se tramitaron 128.600 subsidios por salud mental, mientras en 2007 esa cifra llegó a 388.139. Para el 2008, los problemas psicológicos se convierten en la primera causa de incapacidad transitoria entre los beneficiarios del sistema público3. En las ISAPRE, los trastornos mentales representaban en 2005 el 15,3% del total de licencias, incrementando el 2008 su participación a 20,4%, convirtiéndose también en el grupo patológico de mayor peso relativo4. La información disponible no permite saber si se trata de un mayor abuso del sistema utilizando un tipo de patología de más difícil verificación, o si existía en Chile un problema de subdiagnóstico de las enfermedades mentales que se habría ido corrigiendo en los últimos años6; si hay un aumento efectivo en la cantidad de personas que padecen trastornos mentales, o si se trata de una mayor disposición a calificar como anomalías médicas ciertos estados anímicos o problemas que antes eran considerados asuntos vitales no patológicos. Ante esta realidad, aparece una mayor suspicacia de parte de las entidades fiscalizadoras frente a solicitudes con diagnóstico psiquiátrico que frente a otros diagnósticos. De hecho, las licencias por trastornos mentales son las que concentran mayor número de rechazos, tanto en FONASA (12,5%)5, como en las ISAPRE. En estas últimas instituciones, del total de días recomendados por el médico, sólo 53% son autorizados, versus 82,6% de días que se autorizan para enfermedades no de salud mental4. Esto demuestra que se trata de un asunto complejo aun para el mismo sistema de protección sanitaria. De ahí surge la necesidad de investigar en el tema, comenzando por analizar más finamente el comportamiento de las licencias por salud mental. Un primer paso en este camino es dejar de considerar como unidad de análisis la licencia misma, y más bien sumar la duración de licencias que se encadenan presuntivamente en torno a un mismo episodio mórbido. Material y Método El estudio, de carácter exploratorio, incluyó la totalidad de las licencias médicas tramitadas 208 por FONASA durante el año 2008, bajo el rótulo “trastornos mentales y del comportamiento”. Las variables consideradas en el análisis son aquellas especificadas en el formulario único de licencias médicas, ingresadas en las bases de datos de FONASA, a las cuales se les modificó el registro de identificación (RUT), de manera de contar con un código identificador, pero manteniendo el anonimato de los sujetos. Dichas bases fueron fundidas en una sola, sobre la cual se realizó un proceso de exploración de datos perdidos, influyentes y probablemente erróneos. La base inicial contenía un total de 603.169 licencias registradas entre el 1 de enero y el 30 de diciembre de 2008. Sin embargo, 56.416 licencias fueron ingresadas al sistema más de una vez para el mismo sujeto y en la misma fecha. Aun cuando es posible que se emitan distintos formularios cuando un trabajador está contratado por más de un empleador, para efectos de esta investigación se eliminaron los datos duplicados, triplicados, etc. Luego se eliminaron aquellas licencias cuya fecha de inicio fuese anterior al 2006 o posterior al 2008, considerándolas un error de registro. Es posible que haya licencias tramitadas el 2008 y emitidas el año anterior. De hecho, 35% de las licencias están inscritas como “de continuidad”, lo que hace plausible que algunas comprendan años anteriores. De todos modos, se excluyeron 276 licencias por fecha de inicio, y de paso, desparecieron algunos datos inconsistentes o demasiado influyentes. Finalmente, el análisis descriptivo se realizó con 546.477 licencias psiquiátricas, de las cuales, 89,8% fueron emitidas en 2008, 10% emitidas en 2007, y algo menos de 0,2% durante el 2006. Con el objetivo de identificar atributos que se asocien con la prolongación de las licencias, se aplicó un modelo de regresión binomial negativa. Como el foco de la investigación era la duración real de las licencias, se procedió a efectuar la sumatoria de días de licencia por sujeto. Se trata de una variable aleatoria discreta, con valores positivos, que se distribuye de manera asimétrica, pero que no cumple con los criterios de una distribución de Poisson. Por eso se optó por un modelo binomial negativo8. Tanto para la estadística descriptiva como para el análisis de regresión, se agruparon los códigos originales utilizados por FONASA de algunas variables, buscando simplificar el análisis. Tales variables fueron: Rev Med Chile 2012; 140: 207-213 ARTÍCULOS DE INVESTIGACIÓN Licencias médicas por trastornos mentales - G. Miranda et al Tabla 1. Porcentajes de licencias de salud mental calculado sobre cotizantes por Región Tabla 2. Licencias emitidas por tipo de ocupación Ocupación Región Cotizantes* Licencias % I 71.980 18.885 26,2 II 67.303 15.744 23,4 III 45.983 9.929 21,6 IV 99.952 18.187 18,2 V 260.143 44.982 13,3 Licencias % Trabajadores* 107.035 19,59 1.617.140 Administrativos 93.171 17,05 1.018.610 Vendedores 67.839 12,42 832.130 Técnicos 39.965 7,31 Operarios Profesores 24.841 4,55 Profesionales 23.283 4,26 VI 155.631 38.548 24,8 VII 162.552 20.599 12,7 Directivos 5.922 1,08 VIII 291.871 38.439 13,2 1,37 108.992 20.566 18,9 Trabajadores casa particular 7.470 IX X 183.794 30.042 16,3 Otro 176.883 32,37 XI 8.124 5.614 69,1 Total 546.409 100 XII 32.013 4.893 15,3 R. M. 3.212.310 279.797 8,7 Total 4.700.648 546.477 *Cifras de cotizantes extraídas de www.fonasa.cl. No considera regiones XIV y XV 182.220** 256.320 *Las cifras de tipo de trabajadores corresponden a un promedio de las Encuestas de Empleo INE 2008. No representan cotizantes de FONASA. Se utilizaron sólo aquellas categorías que pudiesen ser asimiladas. **La cifra de profesores se obtuvo de las estadísticas del Ministerio de Educación, 2008: http://www.fonide.cl/DedPublico/estadisticas. Tabla 3. Diagnósticos con los que se emiten las licencias médicas (CIE -10) Depresión (incluye distimia) (F32 - F339 y F341) 68,80% Trastornos de ansiedad (F40 – F439) 24,84% Otros trastornos neuróticos (F48 – F489 1,47% Otros trastornos mentales asociados a disfunciones orgánicas (F 53 – F 59) 1,36% Bipolaridad (incluye ciclotimia) y manía (F30-F319 y F34) 1,31% Trastornos por abuso de sustancias (F10 – F199 y F55) 0,58% Trastornos psicoorgánicos (F00 – F08) 0,54% Trastornos psicóticos (F20- F29) 0,35% Otros trastornos de ánimo (F34 y F348 – F.39) 0.12% Trastornos de la personalidad (F60 – F629) 0,22% Trastornos somatomorfos ( F45 – F459) 0,11% Trastornos del desarrollo o que comienzan en la infancia (F80 – F989) 0,07% Trastornos disociativos (F 44 – F449) 0,06% Trastornos de la alimentación (F50 – F509) 0,03% Trastornos del sueño ( F51 – F519) 0,03% Trastornos el control de impulsos (F63 – F 639) 0,03% Otros trastornos de la personalidad el comportamiento (F68 – F69) 0,03% Retraso mental (F70 – F799) 0,02% Desviaciones sexuales y trastornos e la identidad sexual (F64 – F669) 0,01% Disfunciones sexuales (F 52 – F 529) 0,00% Trastornos mentales no especificados (F99) Total Rev Med Chile 2012; 140: 207-213 0,00% 100,00% 209 ARTÍCULOS DE INVESTIGACIÓN Licencias médicas por trastornos mentales - G. Miranda et al - Diagnóstico: los 485 posibles diagnósticos de la sección correspondiente del CIE 10 se agruparon en 21 categorías, tal como aparece en la Tabla 3. - Tipo de licencia: las 7 categorías posibles se reagruparon en tres (a) Licencia curativa común (incluye enfermedad o accidente no del trabajo, más prorroga de medicina preventiva), (b) Licencia laboral (incluye enfermedad profesional y accidente del trabajo) y (c) Licencia vinculada a la maternidad (incluye licencia maternal, licencia por hijo menor de un año, y patología del embarazo). - Ocupación: las 19 categorías originales se agruparon en 9 (tal como aparece en la Tabla 2), por ser poco exhaustivas, y se eliminó una cuyo código era imposible de interpretar. - Calidad del trabajador: se agruparon las categorías de trabajadores públicos afectos y no afectos a ley 18.834/39 en una sola. Para el análisis de regresión, se eliminaron nuevos datos que pudiesen ser inconsistentes. Por ejemplo, si un mismo sujeto aparecía ingresado con edades distintas que superaran los dos años de diferencia, o si un mismo sujeto aparecía registrado como hombre y mujer. En este proceso, la base inicial se redujo a 522.849 licencias. Resultados Las 546.477 licencias registradas corresponden a 198.752 sujetos. Esto significa que en promedio, se registran 2,27 licencias por sujeto. La edad promedio de los sujetos fue de 36,9 años (DS = 11,2). Fueron otorgadas 375.231 licencias a mujeres y 171.246 a hombres en el mismo período. Considerando que los cotizantes a FONASA (a diciembre del 2006, último dato disponible) corresponden a 1.899.471 mujeres y a 4.433.165 hombres, podemos ver que las licencias psiquiátricas emitidas a mujeres no sólo duplican a las de los hombres, sino que en términos proporcionales, las mujeres reciben cinco veces más licencias por salud mental que los hombres. Más de la mitad de las licencias fueron emitidas en la Región Metropolitana. Sin embargo, proporcionalmente, tal como se aprecia en la Tabla 1, en la Región Metropolitana se emitieron menos licencias que en el resto del país. Llama la atención el caso de la XI Región –y merece un 210 estudio en detalle– pues presentó un porcentaje inusualmente alto en comparación con las demás regiones. Descontando este caso, la Primera (incluyendo la nueva Región de Arica y Parinacota) y la Sexta Región fueron aquellas con mayores tasas de licencias por salud mental. Tal como aparece en la Tabla 2, casi 20% de las licencias se otorgaron a operarios. El segundo grupo ocupacional con más licencias correspondió a personal administrativo. En la misma tabla se pude observar que eso es esperable de acuerdo a las cifras de empleo. Proporcionalmente, sin embargo, los vendedores y profesores son gremios que presentaron un alto porcentaje de licencias psiquiátricas. El 17,6% de los trabajadores proviene del sector público, el 82,1% del sector privado, mientras el 0,3% restante corresponde a trabajadores independientes. Ahora bien, este es un dato que es necesario verificar, pues en el registro que FONASA hace de la actividad económica, 43% aparece tipificado como “servicios estatales”. En cuanto al sector privado, el rubro comercio es el que concentró la mayor cantidad de licencias registradas, con 18,2%. Lo siguieron el sector servicios, con 4,7%, la agricultura y la industria, con aproximadamente 4%. Los rubros con menos casos fueron: electricidad, agua y gas, minería y construcción. Tomando como referencia los datos del Instituto Nacional de Estadísticas (INE) del 2008, el comercio presentó una tasa notoriamente más alta que la industria y que los servicios. Por el contrario, el sector de la construcción presentó una tasa mucho más baja. El 99,3% de las licencias emitidas fueron de tipo curativo común, 0,4% licencias de tipo laboral, y 0,3% correspondió a licencias vinculadas a la maternidad (incluyendo patologías del embarazo). El 99,4% de los casos fueron considerados recuperables, y sólo 0,6% de las licencias conducirían hacia la invalidez. De todos modos, se trata de 1.041 sujetos evaluados como no recuperables. El 85% de las licencias fueron autorizadas por FONASA, 12% rechazadas, y casi 3% fueron modificadas (mayormente reducción de su duración). El motivo más frecuente para rechazar una licencia fue por “reposo prolongado”, lo que se observa en 11,7% del total de casos. Los otros motivos para rechazar licencias fueron de tipo administrativo, como falta de documentación o entrega fuera de plazo. Rev Med Chile 2012; 140: 207-213 ARTÍCULOS DE INVESTIGACIÓN Licencias médicas por trastornos mentales - G. Miranda et al Figura 1. Distribución de días totales de licencia por sujeto. Figura 2. Razón de tasas de incidencia (IRR) de duración (días) por diagnóstico* . Los diagnósticos más recurrentes correspondieron a la esfera depresiva, que representó casi el 70% de los casos. Dentro de esta categoría, la gran mayoría correspondía a “episodio depresivo”, sin otra especificación (F32 y F32.9). Los “trastornos depresivos” (recurrentes), equivalían a una proporción menor, y nuevamente, la mayoría no recibió especificación (F33.9). En segundo lugar, aparecen los trastornos ansiosos, que correspondió a un cuarto de las licencias. La Tabla 2 muestra el detalle de los diagnósticos con los que ingresan las licencias a FONASA. Cabe señalar que no se observan diferencias al comparar el diagnóstico hecho por el médico, con aquel hecho por FONASA. En 378 casos (0,07%), se identificó un accidente en el origen de la patología. Rev Med Chile 2012; 140: 207-213 La duración promedio de cada licencia emitida fue de 15,6 días. Sin embargo, al sumar las licencias otorgadas a un mismo sujeto, se obtuvo un promedio de 98 días (DS = 96), con un rango que va entre 1 y 847 días. En términos de percentiles, se observó una duración de 25 días en el percentil 25, 141 días en el percentil 75, y una mediana de 65 días. Como se puede observar en la Figura 1, la mayoría de los sujetos recibió indicación de reposo total inferior a un mes. De todos modos, sobre el 40% de los sujetos (79.982) recibió licencias de 30 días o más, el 21,5% (42.670) licencias de 60 días o más, y el 13% (26.255 personas) licencias de 90 días o más. En el modelo de regresión se consideraron 211 ARTÍCULOS DE INVESTIGACIÓN Licencias médicas por trastornos mentales - G. Miranda et al las variables: edad, sexo, tipo de licencia, tipo de ocupación, sector al que pertenece, actividad económica y diagnóstico. Este análisis permite considerar todas estas variables de manera simultánea, es decir, el efecto de cada una se calculó ajustado por las demás. De esta manera, se observó que la edad no tuvo mayor efecto en la duración de las licencias psiquiátricas. No así el sexo, pues ser hombre operó como un factor que disminuía la probabilidad (IRR = 0,88) de tener una licencia más larga. Por otra parte, los ejecutivos y vendedores tuvieron licencias entre 20% y 25% más largas que otro tipo de trabajadores, particularmente los operarios. Por sector económico, quienes se desempeñaban en la agricultura y la minería presentaron un mayor riesgo de licencias psiquiátricas más prolongadas. Por otra parte, en relación a los trabajadores públicos, los del sector privado tuvieron licencias 14% más largas, mientras los independientes 23% más extensas. El tipo de licencia fue un factor que incidió notablemente en la duración de las mismas. Aquellas licencias enviadas a FONASA de tipo laboral se prolongaron en casi el doble (IRR = 1,81) que aquellas licencias por enfermedad común. Como se aprecia en la Figura 2, utilizando como parámetro el diagnóstico más común: la depresión, es posible observar que los riesgos de prolongar una licencia fueron bastante dispares según la patología. También se aprecia que al interior de ciertos diagnósticos, la variabilidad fue bastante grande. Los trastornos más asociados a licencias psiquiátricas largas fueron los de control de impulsos (ej. cleptomanía, piromanía, juego patológico) que duplicaron a la depresión en cuanto a días de reposo. Los trastornos psicóticos y el retraso mental, los trastornos por abuso de sustancias; también la bipolaridad y los trastornos de personalidad, anticiparon mayor duración del reposo. Por el contrario, en el caso de trastornos somatomorfos, desviaciones sexuales, trastornos del sueño y trastornos de ansiedad, la duración de las licencias tendió a ser menor que en las depresiones. En los casos de trastornos ansiosos, además, se observó bastante homogeneidad en la duración. Discusión La duración de las licencias psiquiátricas FONASA por beneficiario presenta una mediana 212 de 65 días (P 25-75: 25, 141). Las mujeres no sólo utilizan más que los hombres las licencias, sino además, éstas tienden a ser 12% más largas. Habría que estudiar en qué medida esto se asocia al cuidado de los hijos6. Es interesante que al controlar por otras variables, la edad no aparece como un elemento determinante en la duración de las licencias. Utilizando como referente el número de cotizantes de FONASA por región3, se observa que las regiones con mayor cantidad de licencias emitidas son la XI, la I y la VI. En cambio, la menor proporción de licencias psiquiátricas se emiten en las regiones VIII, VII y Metropolitana. Operarios y administrativos son quienes concentran la mayor cantidad de licencias psiquiátricas, lo que es esperable en tanto son los grupos ocupacionales mayoritarios8. Tomando los datos de empleo del INE –lo que es sólo una aproximación, pues no discriminan por tipo de previsión– el sector económico donde se generarían más licencias psiquiátricas es el comercio, lo que es coincidente con la alta proporción de vendedores registrados. Vendedores y profesores serían los grupos ocupacionales de mayor riesgo en este caso. Por el contario, el sector económico con menor proporción de licencias psiquiátricas es la construcción. Al mismo tiempo, los vendedores, junto a los ejecutivos son quienes presentan licencias más extensas. Estos datos abren una perspectiva interesante para futuros análisis. Los trabajadores del sector privado presentan licencias más largas que los empleados públicos, lo cual apoya la tesis de que los tres días deducibles en el caso de reposos breves actuarían como incentivo para alargar las licencias. Sin embargo, este no sería el único factor explicativo, pues los trabajadores independientes serían los más expuestos a licencias de larga duración. Como es de esperar, la duración media del reposo está vinculada al diagnóstico. En algunos casos, particularmente en los trastornos menos frecuentes, existe una gran la variabilidad en la duración de las licencias. Por último, es importante destacar que las licencias que ingresan a FONASA como patologías mentales de origen laboral representan un mayor riesgo de prolongación del reposo que aquellas tipificadas como enfermedad común. Esto podría ser interesante de de relacionar con el aumento de diagnósticos vinculados al estrés2,4. También sería Rev Med Chile 2012; 140: 207-213 ARTÍCULOS DE INVESTIGACIÓN Licencias médicas por trastornos mentales - G. Miranda et al relevante complementar el análisis con el de las licencias pagadas por las Mutuales de Seguridad e Instituto de Salud laboral. Agradecimientos: Los autores agradecen al Sr. Enrique Majluf y al Dr. Hernán Monasterio, que hicieron posible acceder a las bases de datos de FONASA. También a la Embajada de Canadá en Chile y al Conseil International d’Etudes Canadiennes, que permitió una estadía del investigador principal en la Universidad de McGill. 3. 4. 5. 6. Referencias 1. 2. Tokman M, Rodríguez J. Larraín F. Subsidios por incapacidad laboral 1991-2002: incentivos institucionales, crecimiento del gasto y una propuesta de racionalización. Estudios Públicos 2004; 93: 219-47. Superintendencia de Seguridad Social [SUSESO]. Aumento del gasto en subsidios por incapacidad laboral pagados por las caja de Compensación de Asignación Rev Med Chile 2012; 140: 207-213 7. 8. Familiar años 1998-2007. Santiago, 2008. Fondo Nacional de Salud [FONASA]. Boletín Estadístico 2006-2007. Santiago, 2008. Pezoa M. Análisis de las licencias médicas curativas en ISAPRES 2007-2008. Superintendencia de Salud, Santiago, 2008. Poblete A. Informe sobre las licencias de salud mental. Análisis estadístico comparativo 1995-2007. Departamento de Salud Mental Ministerio de Salud, Santiago, 2008. Beteta E, Willinton M. Determinantes del uso y abuso de licencias médicas en Chile. Universidad Alberto Hurtado, 2010. Disponible en: http://economia.uahurtado.cl/ pdf/publicaciones/inv251.pdf Long JS, Freese. Regression Models for Categorical Dependent Variables Using Stata. College Station, TX: Stata Press, 2006. Instituto Nacional de Estadísticas [INE] Encuesta Nacional de Empleo. Disponible en: http://www.ine.cl/canales/ chile_estadistico/mercado_del_trabajo/estadisticas_laborales.php 213 ARTÍCULOS DE INVESTIGACIÓN Rev Med Chile 2012; 140: 214-218 ¹División de Pediatría, Escuela de Medicina Pontificia Universidad Católica de Chile. Santiago, Chile. ²Unidad de Genética, División de Pediatría, Escuela de Medicina Pontificia Universidad Católica de Chile. 3 Unidad de Genética, Servicio de Pediatría, Complejo Hospitalario Dr. Sótero del Río. 4 Unidad Neurología Pediátrica, División de Pediatría, Escuela de Medicina Pontificia Universidad Católica de Chile. Santiago, Chile a Residente de Pediatría. Este trabajo no requirió apoyo financiero Recibido el 28 de enero de 2011, aceptado el 7 de noviembre de 2011. Correspondencia a: Dra Marta Hernández Chavez. Lira 85, 5°piso. División de Pediatría. Fono 56-2-3546486 Fax 6384307 E-mail: mhernand@med. puc.cl. E Trastornos neurológicos en niños con síndrome de Down ! " # % & ' ( ( ! ) ! * ) ) + , - % . ' * / 0 1 0 + " 2 Prevalence of neurological disorders among children with Down syndrome Background: Neurological disturbances are common problems in children with Down Syndrome (DS). Aim: To determine the prevalence of neurological disorders affecting children with Down Syndrome. Patients and Methods: Review of medical records of 253 children aged from 1 day to 23 years affected with DS, attended at a public hospital and a University clinic. Results: The overall prevalence of neurological disorders was 38.7%. The most common problems were ocular motor disorders in 26% of cases and epilepsy in 12%. Conclusions: Neurological disorders are more common in children with DS than in the general population. Motor ocular disorders and epilepsy are the predominant disturbances detected. (Rev Med Chile 2012; 140: 214-218). Key words: Down syndrome; Epilepsy; Ocular disorders. l síndrome de Down (SD) es la cromosomopatía y la causa de retraso cognitivo más frecuente en el humano1. Su incidencia a nivel internacional es 1/700 nacidos vivos2. En Chile, según el ECLAMC (Estudio Colaborativo Latinoamericano de Malformaciones Congénitas) entre 1982 y el 2001 se registró un promedio nacional de 1/500 nacidos vivos (NV), con una tasa para Santiago de 2,50 por 1.000 NV. Para el Hospital Sótero del Río se espera que nazca un niño con SD cada 400 NV3. El aumento de esta incidencia podría estar dado por la postergación de la maternidad y la ausencia de práctica del aborto eugenésico4. Las complicaciones neurológicas de niños con SD, sin incluir el retraso cognitivo y la hipotonía, hallazgos transversales del síndrome5,6, son problemas frecuentes y no mencionados en la descripción original del SD7 y su prevalencia puede llegar hasta 40%8. La diversidad en la expresión clínica de las manifestaciones neurológicas en SD, requiere un alto índice de sospecha y una búsqueda sistematizada por parte del clínico a cargo del cuidado de niños con SD. 214 $ En Chile, los estudios preferentemente reportan mortalidad en SD9, pero no hay estudios que informen sobre la prevalencia de trastornos neurológicos en SD, por lo que considerando la alta incidencia y la gran cantidad de profesionales de la salud que se enfrentan con estos pacientes, es importante conocer el tipo, la frecuencia y como se estudian los principales trastornos neurológicos que los afectan. Pacientes y Métodos Se realizó un estudio descriptivo y retrospectivo a través del registro de fichas clínicas de pacientes con SD entre 1 día de vida y 19 años atendidos en la red de Salud UC (UC) y Hospital Dr. Sótero del Río (HSR) entre los años 1993 y 2005. Se excluyeron los pacientes con fichas extraviadas o incompletas. Los criterios de inclusión fueron cariograma compatible con SD o fenotípico clínico clásico. Este trabajo fue aprobado por los comités de Ética de la Escuela de Medicina de la Pontificia Universidad Católica de Chile y del Servicio de Salud Metropolitano Sur Oriente. ARTÍCULOS DE INVESTIGACIÓN Trastornos neurológicos en el síndrome de Down - B. Gaete et al Se definió como variable dependiente la presencia de enfermedad neurológica diagnosticada por el neurólogo infantil. No se incluyó el retardo del desarrollo psicomotor ni la hipotonía. Los trastornos neurológicos (TN) investigados fueron: trastornos oculomotores (TO) tipo nistagmus o estrabismo, parálisis cerebral (trastorno predominantemente motor, no progresivo) epilepsia (presencia de dos o más crisis no provocadas), crisis febriles (crisis durante un episodio febril entre los 6 meses y 5 años), cefaleas, trastornos del espectro autista (según DSM IV-R), hipoacusia sensorioneural (Potenciales evocados auditivos de tronco (PEAT) o emisiones otoacústicas (EOA) alteradas uni o bilateralmente y otros TN (trastorno de deglución severo, parálisis facial central, crisis convulsiva única no febril, subluxación atlantoaxoidea). Como variables independientes se consideró: sexo (masculino, femenino), edad gestacional (en semanas), tipo de alteración genética (trisomía libre, translocación cromosómica, mosaicismo), presencia de cardiopatía congénita (CC), hipotiroidismo, patología perinatal o lugar de origen (UC, HSR). Se definió CC como malformación cardiaca estructural diagnosticada por cardiólogo pediátrico mediante ecocardiografía. No se consideró el ductus arterioso persistente y foramen oval permeable descrito en período neonatal. La CC se clasificó como cianótica y no cianótica. El hipotiroidismo tanto clínico como subclínico se determinó por medición de hormonas tiroideas (T3, T4 libre) bajo el rango normal o TSH sobre el rango normal para la edad, según valores de referencia respectivos. En patología perinatal, se consignó la presencia de alguna de las siguientes alteraciones en el período neonatal diagnosticada por neonatólogo: asfixia, prematurez, pequeño para la edad gestacional (PEG) síndrome de dificultad respiratoria (SDR), hipoglicemia y trastornos hematológicos congénitos. Se registraron las siguientes covariables: edad en el último control y edad materna al momento de la concepción. El análisis estadístico se efectuó mediante el programa Excel® y SPSS. Se determinó un tamaño muestral de 224 individuos para error α de 5% y nivel de confianza de 95%, de acuerdo al tamaño de población asignada y la frecuencia estimada de la VD para realizar inferencias sobre la población. Se determinó la prevalencia de variables categóricas, medidas de resumen de variables cuantitativas Rev Med Chile 2012; 140: 214-218 (promedio, mediana y desviación estándar) y se realizó análisis univariados para ver el riesgo de presentar el trastorno neurológico (VD) según presencia o ausencia de la VI mediante Odds Ratio (OR). Se consideró como estadísticamente significativo un valor p < 0,05. Resultados Se revisaron 323 fichas, de las cuales se excluyeron 70 (fichas extraviadas o incompletas). Para el análisis de datos se conformó una muestra de 253 fichas, con 245 pacientes confirmados con cariograma, con una mediana de edad de 9,2 años (rango 0-23), con predominio masculino. Las características de los pacientes se resume en la Tabla 1. Se encontró una prevalencia de TN de 38,7% (98/253). Los TN más frecuentes fueron los trastornos oculomotores (TO) con una prevalencia de 26%, seguidos de los síndromes epilépticos, con una frecuencia de 12%. La parálisis cerebral (PC) y la hipoacusia sensorioneural tuvieron una prevalencia de 1,2 y 0,8% respectivamente. Para convulsión febril y trastorno del espectro autista se encontró una prevalencia de 0,4% para cada una de ellas. De igual forma se encontró una prevalencia de 0,4% para trastorno de deglución severo, parálisis facial central, crisis convulsiva única no febril y trastorno neurológico no especificado. El registro de las fichas clínicas no encontró descrito cefalea o subluxación atlantoaxoidea. La epilepsia, segundo TN más prevalente (12%), de predominio masculino, fue predominantemente del tipo epilepsia generalizada (28/30) y de ellas, el 63% correspondió a espasmos infantiles (19/30) (Tabla 2). Se registraron sólo 2 casos de epilepsias parciales, correspondientes a dos pacientes con vasculitis cerebral secundaria a tuberculosis y síndrome moya moya asociado a infartos cerebrales respectivamente. Según Centro de estudio (UC/Sótero del Río), la prevalencia de TN en la red de Salud UC fue de 44,0% y la prevalencia de TN en HSR fue de 36,3% con un OR 1,38, IC (0,7-2,7) y un valor p 0,31. La prevalencia de cardiopatía congénita y patología perinatal fue de 67, 61 y 34% respectivamente (Tabla 3). No se encontró asociación estadísticamente significativa entre CC, hipotiroidismo, procedencia y patología perinatal con los trastornos neurológicos (Tabla 4). 215 ARTÍCULOS DE INVESTIGACIÓN Trastornos neurológicos en el síndrome de Down - B. Gaete et al Tabla 2. Trastornos neurológicos Tabla 1. Características pacientes con SD en control HSR y UC Total Total (n/%) 253/100 Pacientes HSR (n/%) Pacientes UC 50/19,8 Género (n/%) Masculino Femenino (n/%) 65/25,7 Epilepsia (n/%) 30/12 19/7,5 - Otras epilepsias generalizadas (n/%) 139/71,3 RNPT² (n/%) 55/28,2 RNPosT² (n/%) PEG³ (n/%) 43/23,6 AEG³ (n/%) 131/72,0 GEG³ (n/%) 8/4,4 Edad materna al inicio gestación°, años Promedio ± DS Rango 32,4 ± 8,3 15 - 49 245/100 228/93,1 13/5,3 4/1,6 2/0,9 Parálisis cerebral (n/%) 3/1,2 Hipoacusia SN (n/%) 2/0,8 Síndrome autista (n/%) 1/0,4 Convulsión febril (n/%) 1/0,4 Otros ª 4/1,6 TO indica trastorno oculomotor, SN indica sensorioneural. ªIndica trastorno de deglución severo, parálisis facial central, crisis convulsiva única no febril y trastorno neurológico no específicado. Para cada una de estas categorías se registró un paciente. Tabla 3. Patologías comunes en SD 8,5 ± 5,7 0-23/9,2 SD indica síndrome de Down, HSR indica Hospital Sótero del Río, UC indica red de Salud UC, ¹datos disponibles en 164 sujetos, RNT indica recién nacido de término (> o = a 37 semanas de edad gestacional), RNPT indica recién nacido de pretérmino (< 37 semanas de edad gestacional), RNPosT indica recién nacido de postérmino (> o = a 41 semanas de edad gestacional), ²datos disponibles en 195 sujetos, ³datos disponibles en 182 sujetos, °Datos disponibles en 195 sujetos; n: Datos disponibles en 220 sujetos. 9/3,6 Epilepsias parciales 1/0,5 Edad último control n, años Promedio ± DS Rango/mediana TO - Síndrome de West 37,5 ± 2,3 RNT² (n/%) (n/%) (n/%) (n/%) 50/48 Epilepsias Generalizadas: 138/54,5 115/45,5 Edad gestacional¹, semanas Promedio ± DS Total cariogramas Trisomías 21 Traslocaciones Mosaico 98/38,7 Hombres/Mujeres (n/n) 203/80,2 (n/%) (n/%) Cardiopatía congénitaa (n/%) 146/66,6 Acianótica 144/98,6 Cianótica 2/1,4 Hipotiroidismob (n/%) Patología perinatalc (n/%) a 72/35,5 128/61,2 b Dato disponible en 219 sujetos, Dato disponible en 203 sujetos. cDato disponible en 209 sujetos. Tabla 4. OR entre VI y trastorno neurológico Variable independiente OR Intervalo de confianza Valor p Género masculino 0,8 0,47 - 1,38 0,4 Trisomía 21 1,7 0,54- 5,66 0,33 Cardiopatía congénita 1 0,52 - 1,78 0,9 Hipotiroidismo 1,3 0,7 - 2,45 0,36 Morbilidad perinatal 0,9 0,47 - 1,58 0,6 OR indica odds ratio, VI indica variable independiente. 216 Rev Med Chile 2012; 140: 214-218 ARTÍCULOS DE INVESTIGACIÓN Trastornos neurológicos en el síndrome de Down - B. Gaete et al Discusión La prevalencia de TN en niños con SD, en nuestro trabajo, es de 38,7%, sin diferencias en género. A pesar que los TO, son los trastornos más recurrentes en nuestra serie (25,7%), son inferiores al 38,47y 60% reportados por Liza-Sharmini10, Sandfeld-Nielsen11 y Stephen E12 y similar al 26% reportado por Ljubic13. Suponemos que esta disparidad se debe al tamaño muestral de los primeros autores en relación al de Ljubic y el nuestro (menos de 70 pacientes vs 176 y 253). El aumento de la susceptibilidad para epilepsia en SD ha sido atribuido a las anomalías estructurales del sistema nervioso central, inherentes a esta patología, con frecuencias de 5 a 11%14. En cuanto a tipos de síndromes epilépticos, la literatura menciona una alta prevalencia (0,6-13%) de espasmos infantiles (EI) en niños con SD en relación al 0,04% de la población pediátrica general15. En nuestra serie, detectamos 12% de epilepsias, mayor al 6,7 y 8% descrito por Smigielska-Kuzia, McGrath y Cortez MA respectivamente8,16,17 y el 63% de ellas correspondieron a EI. Van Trotserburg18 en una serie de 176 niños con SD describe una frecuencia de EI de 3,4%, inferior al 7,5% (19/253) detectado en nuestra serie. Creemos que este porcentaje, probablemente corresponde a un sesgo de selección, ya que la mayoría de los EI provienen de Centros de Salud UC, donde se concentran las epilepsias de difícil manejo. En la literatura se menciona un retraso en el diagnóstico de EI en el SD, cuya causa se debería a que la hipotonía propia del SD, impide la visualización del mioclonus flexor y/o extensor característico de los EI. La búsqueda con una anamnesis dirigida es importante, especialmente si hay detención del desarrollo psicomotor, ya que la respuesta terapéutica en SD es mejor que en niños sin esta genopatía19. En nuestros pacientes el retraso del diagnóstico fue de 2-3 meses (reporte personal del autor). La prevalencia de crisis febriles fue muy inferior a la población pediátrica general (0,4 vs 5%), hecho que se mencionaba como típico en estudios anteriores, pero que está siendo refutada actualmente, con trabajos que alcanzan cifras similares a la población pediátrica20. No es posible hacer una comparación entre la prevalencia de TN encontrados en esta serie en relación a publicaciones internacionales ya que Rev Med Chile 2012; 140: 214-218 los distintos autores realizan clasificaciones heterogéneas. En un estudio de vigilancia reciente de Estados unidos de Norteamérica, en niños entre 3 a 17 años, Schieve describe una frecuencia de TN de 26,2% e incluye hiperactividad, ceguera, parálisis cerebral, hipoacusia y espasmofemia, sin incluir trastornos oculomotores21. En nuestra serie no consideramos hiperactividad u otros trastornos de conducta, ya que se consideró un trastorno propio del síndrome, pero su frecuencia (18-38%) y relevancia en la inserción escolar y social, obliga a incluirla en trabajos futuros22. El autismo, patología neuropsiquiátrica con prevalencia de 6-7% en pacientes con SD, cifra 10 veces superior a la población general20, fue subrepresentada en nuestra muestra, al igual que los trastornos del sueño, apneas y cefaleas. El carácter retrospectivo de este estudio, no nos permite concluir sobre la veracidad de estos hallazgos, que requieren un conocimiento y una metodología específica, considerando la dificultad para obtener una anamnesis adecuada, tener niveles cognitivos y conductuales basales para verificar sobre estas, los cambios respectivos. La asociación Alzheimer y síndrome de Down es de 15-25% pero dada la edad de nuestros pacientes no detectamos casos, los que comienzan a aparecer en la adultez (35-45 años) y que deben tenerse presente, considerando los nuevos tratamientos neuroprotectores23. La sospecha requiere la búsqueda del descenso cognitivo20,24 propio de esta condición. Las guías anticipatorias de salud en SD incluyeron preguntas sobre detección de epilepsia sólo en agosto del 201122 y creemos que es necesario incluir preguntas dirigidas hacia la detección precoz de morbilidades subdiagnosticadas como trastornos del espectro autista, accidentes vasculares cerebrales (muy frecuentes por su asociación con CC), entre otras. Destacamos, la elevada proporción de niños prematuros (28,2%) en relación a lo esperado para la población chilena (6,8%), lo que aporta morbilidad neurológica propia de esta patología. La muestra estudiada fue representativa de la población de niños con SD con una frecuencia de 93,1% de trisomía 21, 5,3% de translocación y 1,6% de mosaicismo. La proporción de niños con cardiopatías congénitas e hipotiroidismo fue similar a la que refieren estudios nacionales e internacionales9,25. 217 ARTÍCULOS DE INVESTIGACIÓN Trastornos neurológicos en el síndrome de Down - B. Gaete et al Agradecimientos: A la Dra. Teresa Aravena y Dr. Manuel Santos por facilitar el acceso a los datos. Referencias 1. Eisermann MM, DeLaRaillere A, Dellatolas G, Tozzi E, Nabbout R, Dulac O, et al. Infantile spasms in Down syndrome-effects of delayed anticonvulsive treatment. Epilepsy Res 2003; 55 (1-2): 21-7. 2. Hook EB, Lindsjo A. Down syndrome in live births by single year maternal age interval in a Swedish study: comparison with results from a New York State study. Am J Hum Genet 1978; 30 (1):19-27. 3. Nazer J, Cifuentes L. Estudio epidemiológico global del Síndrome de Down. Rev Chil Pediatr 2011; 2 (82): 10512. 4. Nazer HJ, Aguila RA, Cifuentes OL. [Increasing rates of Down syndrome among newborns in Chile from 1972 to 2005]. Rev Med Chil 2006; 134 (12): 1549-57. 5. Kaminker P, Armando R. Down syndrome: first part: clinical and genetic approach. Arch Argent Pediatr 2008; 106 (3): 249-59. 6. Davidson MA. Primary care for children and adolescents with Down syndrome. Pediatr Clin North Am 2008; 55 (5): 1099-111, xi. 7. Down JL. Observations on an ethnic classification of idiots. 1866. Ment Retard 1995; 33 (1): 54-6. 8. McGrath RJ, Stransky ML, Cooley WC, Moeschler JB. National Profile of Children with Down Syndrome: Disease Burden, Access to Care, and Family Impact. J Pediatr 2011 Jun 8. 9. Retamales MN, Moreno AR, González SM, Cerda LJ, Lizama CM. Morbilidad y Mortalidad durante el Primer Año de Vida en Pacientes con Síndrome de Down. Rev Chil Pediatr 2009; 80 (4): 323-31. 10. Liza-Sharmini AT, Azlan ZN, Zilfalil BA. Ocular findings in Malaysian children with Down syndrome. Singapore Med J 2006; 47 (1): 14-9. 11. Sandfeld Nielsen L, Jensen H, Skov L. Risk factors of ophthalmic disorders in children with developmental delay. Acta Ophthalmol 2008; 86 (8): 877-81. 12. Stephen E, Dickson J, Kindley AD, Scott CC, Charleton PM. Surveillance of vision and ocular disorders in children with Down syndrome. Dev Med Child Neurol 218 2007; 4 9(7): 513-5. 13. Ljubic A, Trajkovski V, Stankovic B. Strabismus, refractive errors and nystagmus in children and young adults with Down syndrome. Ophthalmic Genet 2011 Jul 5. 14. Romano C, Tine A, Fazio G, Rizzo R, Colognola RM, Sorge G, et al. Seizures in patients with trisomy 21. Am J Med Genet Suppl 1990; 7: 298-300. 15. Arya R, Kabra M, Gulati S. Epilepsy in children with Down syndrome. Epileptic Disord 2011; 13 (1): 1-7. 16. Smigielska-Kuzia J, Sobaniec W, Kulak W, Bockowski L. Clinical and EEG features of epilepsy in children and adolescents in Down syndrome. J Child Neurol 2009; 24 (4): 416-20. 17. Cortez MA, Shen L, Wu Y, Aleem IS, Trepanier CH, Sadeghnia HR, et al. Infantile spasms and Down syndrome: a new animal model. Pediatr Res 2009; 65 (5): 499-503. 18. van Trotsenburg AS, Heymans HS, Tijssen JG, de Vijlder JJ, Vulsma T. Comorbidity, hospitalization, and medication use and their influence on mental and motor development of young infants with Down syndrome. 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Res Dev Disabil 2009; 30 (5): 827-38. 25. American Academy of Pediatrics. Committee on Genetics. American Academy of Pediatrics: Health supervision for children with Down syndrome. Pediatrics 2001; 107 (2): 442-9. Rev Med Chile 2012; 140: 214-218 CASOS CLÍNICOS Rev Med Chile 2012; 140: 219-224 Hipotermia intravascular prolongada en un paciente con hipertensión endocraneana refractaria 3 4 5 6 3 6 E 7 4 6 F 4 8 : 9 6 G : 6 9 9 3 ; < < = 7 8 7 4 9 H > 9 ? @ I 9 ? A 3 B 4 7 5 C 6 4 A 8 ; H 4 : 7 < < A 8 < D 8 C < 7 4 > ? > Prolonged hypothermia in refractory intracranial hypertension. Report of one case The use of hypothermia after cardiac arrest caused by ventricular fibrillation is a standard clinical practice, however its use for neuroprotection has been extended to other conditions. We report a 23-year-old male with intracranial hypertension secondary to a parenchymal hematoma associated to acute hydrocephalus. An arterial malformation was found and embolized. Due to persistent intracranial hypertension, moderate hypothermia with a target temperature of 33°C was started. After 12 hours of hypothermia, intracranial pressure was controlled. After 13 days of hypothermia a definitive control of intracranial pressure was achieved. The patient was discharged 40 days after admission, remains with a mild hemiparesia and is reassuming his university studies. (Rev Med Chile 2012; 140: 219-224). Key words: Hematoma, subdural; Hypothermia, Induced; Intracranial Hypertension; Intracranial Arteriovenous malformations. E l uso de hipotermia moderada como técnica de neuroprotección cuenta con una amplia evidencia básica y clínica1-4. Su empleo se generalizó en esta última década, tras los resultados positivos de dos trabajos de distribución aleatoria que demostraron su utilidad post paro cardiorrespiratorio (PCR)3,4. Hoy en día la hipotermia moderada (33ºC) es un estándar en los cuidados post reanimación del PCR por fibrilación ventricular o taquicardia ventricular5,6. También existe evidencia de su utilidad en la asfixia perinatal, en menor grado en el traumatismo encéfalo craneano grave y la hipertensión endocraneana (HEC) refractaria7. El mecanismo por el cual la hipotermia protege al encéfalo es multifactorial. Incluye tanto efectos dependientes de la relación transporte-consumo de oxígeno (O2) cerebral, como de procesos netamente tisulares8,9. Entre los primeros destaca la reducción del metabolismo cerebral, restableciendo la oferta y demanda de O2. Mientras que entre 1 Departamento de Medicina Intensiva, 2 Departamento de Neurología, Facultad de Medicina, Hospital Clínico, Pontificia Universidad Católica de Chile. Santiago, Chile. Recibido el 28 de enero de 2011, aceptado el 31 de agosto de 2011. Correspondencia a: Dr. Max Andresen Departamento de Medicina Intensiva, Hospital Clínico Pontificia Universidad Católica de Chile. Marcoleta 347, Santiago de Chile. Teléfono: 3543265 E-mail: andresen@med. puc.cl los segundos, hay disminución de la excitoxicidad, modulación de la apoptosis, disminución del edema y de la respuesta inflamatoria post lesión8,9. El objetivo de este trabajo es comunicar nuestra experiencia con un caso clínico, donde la hipotermia prolongada, por más de 10 días, permitió esperar la resolución de la patología de base, logrando un buen resultado neurológico. Caso clínico Paciente hombre de 23 años sin antecedentes mórbidos que presentó cefalea ictal y compromiso de conciencia cuantitativo progresivo. Consultó inicialmente en otro hospital donde se diagnosticó mediante tomografía computarizada (TC) de encéfalo un hematoma intraparenquimatoso parietal derecho de 42 ml, asociado a hidrocefalia aguda. En pabellón y de forma urgente, se instaló un drenaje ventricular externo (DVE). Se registró 219 CASOS CLÍNICOS Hipotermia prolongada en un paciente con HEC refractaria - M. Rovegno et al una presión intracraneana (PIC) inicial de 45 cm de H20. Se conectó a ventilación mecánica (VM) y se indicó sedación profunda. Inicialmente, la hipertensión intracraneana se trató con drenaje de líquido cefalorraquídeo y sodio hipertónico intravenoso en bolos, según necesidad. Se trasladó a nuestro servicio tres días más tarde. Ingresó intubado y conectado a VM, sedado con propofol 0,71 mg/kg/h, y hemodinamia apoyada con noradrenalina a 0,06 µg/kg/min, PIC de 6 cm de H2O y presión de perfusión cerebral (PPC) de 80 mmHg. En el examen neurológico se encontraba en coma, con midriasis fija a derecha, reflejos corneales abolidos, reflejos oculocefálicos esbozados, tono y reflejos osteotendíneos disminuidos, reflejos plantares indiferentes bilaterales. Exámenes generales de ingreso: Na+ 146 mEq/L, K+ 3,5 mEq/L, hematocrito 31%, lactato 1,4 mmol/L, leucocitos 9.600 por mm3 y proteína C reactiva 11,4 mg/dl. La angiografía cerebral de 6 vasos mostró una malformación arteriovenosa (MAV) parietal mesial derecha con signos de rotura reciente, asociada a tres aneurismas paranidales (Figura 1). Se realizó una embolización con N-butil-cianocrilato (Histoacryl®, Braun, Alemania), logrando reducir el nido de la MAV y excluir sus aneurismas. Después del procedimiento, la TC de encéfalo mostró el Histoacryl® correctamente situado. Sin embargo, se observó un incremento del hematoma con acentuado efecto de masa y presencia de edema cerebral difuso con obliteración de los surcos de la Figura 1. A: Evolución de las imágenes de TC encéfalo. En el margen derecho, se detalla el curso temporal respecto al inicio del cuadro. Día 6, corresponde al día previo al inicio de la hipotermia y en el día 20, se logra suspenderla. B: Angiografía cerebral por sustracción digital. 1: Proyección anterior, fase arterial, “D” indica derecha. 2 y 3: Proyección lateral derecha, fases arteria y venosa respectivamente. Fechas blancas muestran una MAV parietal derecha con un nido de ~13 mm, dependiente de ramas posteriores de la arteria cerebral anterior derecha. El drenaje venoso se realiza al seno longitudinal superior. 220 Rev Med Chile 2012; 140: 219-224 CASOS CLÍNICOS Hipotermia prolongada en un paciente con HEC refractaria - M. Rovegno et al convexidad, además de herniaciones subfalcina y uncal con desviación de la línea media de 10 mm, a nivel de la glándula pineal. Se realizó la evacuación del hematoma y una craniectomía descompresiva frontoparietoccipital derecha extensa de 10,2 x 9,3 cm. La TC de encéfalo de control al día siguiente mostró una reducción del hematoma a 11 ml, pero aún se mantenía un importante efecto de masa, con desviación de la línea media de 5 mm. A pesar de la craniectomía evolucionó con PIC mayores a 20 cm H2O (23 ± 5 cm H2O; media ± DS). Se instauró un manejo médico escalonado de la HEC, con sedación profunda (fentanilo 2,86 µg/kg/h, midazolam 0,11 mg/kg/h y propofol 1,43 mg/kg/h), bloqueo neuromuscular (vecuronio 0,09 mg/kg/h), además del uso frecuente de bolos de sodio hipertónico frente a cifras de PIC > 30 cm H2O. Se descartó actividad epiléptica no convulsiva mediante un electroencefalograma y la TC de encéfalo 48 h post craniectomía no mostró cambios significativos. Debido a la persistencia de cifras de PIC > a 20 cm H2O, se decidió iniciar hipotermia terapéutica. Se empleó hipotermia moderada, con temperatura objetivo de 33ºC, mediante técnica intravascular (Alsius, Zoll, Chelmsford, Massachusetts, EEUU). Se midió la temperatura central con catéter intravesical. Una vez conseguida la hipotermia (~12 h desde el diagnóstico de HEC refractaria), se logró un rápido control de la PIC con cifras entre 9 a 12 cm H2O (~3 desde el inicio del procedimiento). El bloqueo neuromuscular se mantuvo en infusión continua los primeros dos días de hipotermia, para evitar los calofríos. Luego de 48 h en hipotermia, se realizaron intentos programados de recalentamiento a una tasa de 0,5ºC/h. Sin embargo, todos ellos fueron interrumpidos por rebote de la PIC (Figura 2). A partir del día 20 de evolución del cuadro clínico y coincidiendo con una disminución del edema cerebral en las neuroimágenes (Figura 1), se logró el control definitivo de la PIC. Completó ~13 días en hipotermia moderada, sin evidenciarse arritmias, trastornos de la coagulación o electrolíticos. Presentó una traqueobronquitis asociada a ventilación mecánica, resuelta satisfactoriamente con antibioticoterapia. Se suspendió progresivamente la sedación, el paciente adquirió vigilia y se objetivó una hemiparesia leve con heminegligencia y hemianopsia homónima izquierda. Una vez extubado se constató lenguaje apropiado. Se inició neurorrehabilitación y finalmente, luego de 40 días de hospitalización, fue dado de alta. Dos años después se encuentra Figura 2. Correlación temporal de la PIC versus la temperatura central. La escala tiempo esta referida al inicio del cuadro. Se observa como la reducción de la temperatura a 33ºC, logra normalizar las cifras de PIC y quedan graficados los rebotes de HEC, durante los intentos de recalentamiento. Rev Med Chile 2012; 140: 219-224 221 CASOS CLÍNICOS Hipotermia prolongada en un paciente con HEC refractaria - M. Rovegno et al en Rankin 2, con hemiparesia izquierda espástica leve y completando sus estudios universitarios. Discusión El presente caso corresponde a una hemorragia intracraneana por una MAV, que representa el 1,4 % de los accidentes vasculares10. Afecta principalmente a la población adulta joven, como en nuestro paciente11. La irrupción de sangre en el parénquima cerebral genera un hematoma, con efecto de masa, disminuyendo la distensibilidad cerebral. Paralelamente, se activan mecanismos inflamatorios y de apoptosis-necrosis, que culminan con el desarrollo de un edema cerebral, lo cual deteriora aun más la distensibilidad cerebral, elevando finalmente la PIC. Nuestro paciente presentó ese perfil fisiopatológico. De hecho, en el examen neurológico de ingreso se encontraba en coma y con midriasis fija a derecha. En ausencia de medicamentos midriáticos y ciclopléjicos locales, este hallazgo era concordante con la herniación uncal que existía. Dado el elevado efecto de masa que ejerció el hematoma, la evacuación del hematoma era indispensable. La craniectomía descompresiva fue complementaria a la evacuación, con la intención de resolver la HEC. Sin embargo, fue insuficiente, como lo demostró la evolución de la PIC post neurocirugía. El manejo escalonado de la HEC que empleamos es el actualmente recomendado en la literatura12,13: las medidas de primer orden comprenden el uso de sedación, como la que utilizamos y en un segundo escalón se incluye el uso de bloqueo neuromuscular y osmoterapia. La sedación y el bloqueo neuromuscular disminuyen la PIC al reducir las demandas metabólicas, la asincronía paciente-ventilador, la congestión venosa central, y las respuestas adrenérgicas14. La osmoterapia con soluciones salinas hipertónicas disminuye el edema cerebral al aumentar la tonicidad del volumen sanguíneo cerebral, y favorecer el drenaje del agua desde el espacio extravascular15. Pese al uso de estas medidas, se evidenció que el manejo médico era ineficaz para normalizar la PIC. Es en este escenario de HEC refractaria donde iniciamos la hipotermia moderada. Claramente, ésta tuvo un profundo impacto en controlar las cifras de PIC (Figura 2). La hipotermia disminuye el metabolismo ce- 222 rebral y el edema cerebral citotóxico. Se produce una disminución del volumen sanguíneo cerebral, que no compromete el aporte de nutrientes, dada la disminución de los requerimientos. Todo lo cual determina una disminución de la PIC8,9. Smrcka M. y cols., en un estudio de 72 pacientes con TEC grave (Glasgow < 8), demostró que el empleo de hipotermia moderada logró disminuir la PIC, tanto en las lesiones cerebrales primarias como en los casos con hematomas extracerebrales16. Una reciente revisión Cochrane analizó 21 trabajos, que incluyeron 1.587 pacientes con TEC aleatorizados a hipotermia moderada o tratamiento convencional17. Los pacientes tratados con hipotermia tuvieron menos resultados desfavorables (muerte, estado vegetativo o discapacidad severa), que los del grupo control (OR 0,69; IC 95% 0,55-0,86)17. En relación a su eficacia, Schreckinger, M. y cols., en una revisión de la literatura, compararon el empleo de hipotermia con otras medidas convencionales para la HEC post TEC18. En un total de 16 estudios, que incluyeron un grupo control con normotermia, se analizaron 367 pacientes. La hipotermia logró reducir la PIC en 9,97 ± 6,66 mmHg, lo que fue tan efectivo como otras terapias convencionales: hiperventilación, manitol o barbitúricos18. El uso de hipotermia no está exento de complicaciones. Nielsen N y cols analizaron la incidencia de complicaciones en el registro americano-europeo de hipotermia post PCR. En 765 pacientes tratados entre el 2004 y 2008, se encontró 48% de neumonías, 37% de alteraciones hidroelectrolíticas, 14% de arritmias, y 6% de hemorragias asociadas al empleo de hipotermia19. No todas las complicaciones asociadas a la hipotermia tienen una relación causa efecto con ella. De hecho, su uso requiere el empleo de una sedación profunda y muchas veces asociada a bloqueo neuromuscular, para evitar los calofríos que aumentan significativamente el consumo de oxígeno7,20. Sólo la sedación y el bloqueo neuromuscular, administrados en forma protocolizada contra un objetivo de sedación moderada, han demostrado reducir el número de días en ventilación mecánica21 y la probabilidad de neumonía asociada al ventilador mecánico (NAV)22. Sin embargo, su uso durante hipotermia está asociado a un objetivo de sedación profunda23, por lo que puede contribuir tanto al aumento de NAV24 Rev Med Chile 2012; 140: 219-224 CASOS CLÍNICOS Hipotermia prolongada en un paciente con HEC refractaria - M. Rovegno et al como de polineuromiopatía25. En nuestro paciente, limitamos el uso de vecuronio a los episodios de calofríos que ocurrieron principalmente durante los primeros días de la hipotermia. Es posible que esta estrategia haya evitado el desarrollo de NAV o polineuromiopatía. Nuestro caso refleja la eficacia de la hipotermia descrita para el manejo de la HEC18. Nuestra intención fue prolongar su uso por 48 h, pero estuvimos obligados a mantenerla por 13 días, debido a los rebotes de HEC durante los intentos de recalentamiento. Visto en retrospectiva, sólo la disminución del edema cerebral marcó un cambio en la evolución. Lo cual hace sentido con la resolución de la patología, y una mejoría de la distensibilidad cerebral. Nuestro paciente no experimentó complicaciones significativas, logrando una buena recuperación neurológica, a pesar de lo prolongado de la hipotermia. En los cuidados post PCR, está demostrado que se requieren al menos 12 h de hipotermia3,4, mientras que el uso de hipotermia por más de 48 h en pacientes con HEC refractaria sólo ha sido estudiado en el TEC26 y en la falla hepática fulminante27. Sin embargo, dado que la acción neuroprotectora de la hipotermia es multifactorial, es muy probable que se obtenga beneficio en enfermedades con una fisiopatología similar, donde los mecanismos de daño ejercen su efecto por más de 48 h28. La duración de la hipotermia en el TEC, es un punto debatido en la actualidad. Un trabajo aleatorizado exploró el uso de hipotermia moderada por 2 días versus 5 días. Se estudiaron 215 pacientes con TEC grave y HEC. El 43,5% de los pacientes en hipotermia prolongada (5 ± 1,3 días) tuvo un resultado neurológico favorable, comparado con el 29% de los pacientes en hipotermia no prolongada (2 ± 0,6 días) p < 0,0529. Entre las ventajas de la hipotermia por más de 48 h, se encontró una menor tendencia al rebote de las cifras de PIC, durante el recalentamiento29. Peterson y cols, en un meta análisis que incluyó ocho trabajos, observó que el uso de hipotermia redujo la mortalidad en 20%, pero sin alcanzar significación estadística (RR 0,80; 95% IC 0,591,09)30. Sin embargo, en un análisis de subgrupos, demostró que existía una diferencia significativa a favor de la hipotermia cuando ésta se empleaba por más de 48 h (RR 0,51; 95% IC 0,33-0,79)30. Actualmente, esta en curso el “Eurotherm”, un trabajo aleatorizado y multicéntrico de hipotermia Rev Med Chile 2012; 140: 219-224 por más de 48 h, que probablemente defina el beneficio de la hipotermia prolongada en el TEC31. Referencias 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. Lotocki G, Rivero Vaccari JP de, Pérez ER, Alonso OF, Curbelo K, Keane RW, et al. Therapeutic hypothermia modulates TNFR1 signaling in the traumatized brain via early transient activation of the JNK pathway and suppression of XIAP cleavage. Eur J Neurosci 2006; 24: 2283-90. 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Twenty days after admission, the patient died and the postmortem study demonstrated a multisystem intravascular large B cell lymphoma. (Rev Med Chile 2012; 140: 225-230). Key words: Brain infarction; Lymphoma, non-Hodgkin; Magnetic resonance spectroscopy. E l linfoma intravascular de células B grandes (LIVCBG) es una rara variante de linfoma extraganglionar difuso de células B grandes, caracterizado por la presencia de células linfoides tumorales en el lumen de los vasos sanguíneos pequeños, particularmente en capilares de órganos como sistema nervioso central (SNC), piel, riñón, glándula suprarrenal, pulmón e hígado1,2,3. Denominada inicialmente (1959) “angioendoteliomatosis proliferans systemisata” dado la exclusiva localización intraluminal vascular de las células neoplásicas, demostrando posteriormente estudios de inmunotipificación (1980) el origen linfoide de esta neoplasia4,5. La actual clasificación para las neoplasias hematológicas de la Organización Mundial de la Salud (OMS), recomienda el término linfoma intravascular de células B grandes3. Se presenta el caso de un hombre de 61 años, con diagnóstico post-mortem de LIVCBG, realizado en la Unidad de Anatomía Patológica del Hospital Hernán Henríquez de Temuco. 1 Departamento de Anatomía Patológica. Facultad de Medicina. Universidad de La Frontera. Temuco, Chile. 2 Scientific and Technological Bioresource Nucleus (BIOREN). 3 Hospital Hernán Henríquez Aravena. Temuco, Chile. Recibido el 30 de marzo de 2011, aceptado el 9 de septiembre de 2011. Correspondencia a: Dr. Oscar Tapia E. Departamento de Anatomía Patológica, Facultad de Medicina, Universidad de La Frontera. Manuel Montt 112. Fono: 045-296530. Código Postal 478-1176. Temuco, Chile E-mail: otescalona@gmail. com Caso clínico Hombre de 61 años con hipertensión arterial en tratamiento. Cuadro clínico caracterizado por trastorno progresivo en la marcha y baja de peso estimada en 10 kg en el último mes. Consultó luego de caída a nivel secundaria a paresia de extremidades inferiores con posterior trastorno confusional y agitación psicomotora. El examen clínico constató un paciente disátrico, confuso, agitado con paresia de ambas extremidades inferiores y presión arterial de 160/90 mmHg. Se planteó el diagnóstico de accidente cerebro vascular evidenciando la tomografía computada (TC) de cerebro lesiones focales de aspecto secuelar isquémico a nivel periatrial y parietal subcortical izquierdo con tenues cambios microangiopáticos de la sustancia blanca supratentorial, sin reconocerse lesiones agudas. Al 5º día permaneció con compromiso fluctuante del estado de conciencia y disminución de fuerza en extremidad superior derecha. Los 225 CASOS CLÍNICOS Linfoma intravascular de células B grandes - O. Tapia et al reflejos osteotendíneos se encontraban abolidos en extremidades inferiores. El hemograma mostró anemia normocítica normocrómica (hemoglobina: 9,8 g/dL, hematocrito: 29,9%, HCM: 32 pg, VCM: 91 fL), recuento de leucocitos 6.661 K/uL (linfocitos 32,1%, neutrófilos 61,2%, monocitos 3,5, basófilos 0,4 y eosinófilos 2,8%), plaquetas 106.300 K/uL y VHS de 17 mm/hr. Se efectuó punción lumbar (PL) destacando proteínas totales de 59,4 mg/dL, sin pleocitosis. La ecotomografía abdominal evidenció hígado de estructura heterogénea, sin lesiones focales, esplenomegalia e hidronefrosis bilateral. La endoscopia digestiva alta mostró várices esofágicas grado I y gastropatía hipertensiva. La TC de tórax resultó sin hallazgos patológicos. Transcurrido 11 días el paciente se mantuvo confuso, bradipsíquico, distímico y con paresia bilateral de extremidades inferiores, agregándose en los días posteriores febrículas y presentando convulsión tónico-clónica. La TC y resonancia magnética (RM) de cerebro mostraron infartos subagudos de ambos hemisferios cerebelosos en territorios vasculares de la arteria cerebelosa postero-inferior y antero-inferior, con moderada tumefacción y efecto de masa, focos de transformación hemorrágica y tenue impregnación leptomeníngea. Además se demostraron múltiples lesiones focales isquémicas subagudas en territorios de circulación limítrofe de ambos hemisferios cerebrales e infarto subagudo parcialmente cavitado tempora-parietal izquierdo. En ausencia de signos de irritación meníngea, se efectuó nueva PL destacando proteínas totales de 98,7 mg/dL, sin pleocitosis, con baciloscopia y cultivo para M. tuberculosis negativo. Los test para VIH, VDRL y HTLV resultaron también negativos. Persistió con estado de conciencia fluctuante, agregándose fiebre, taquipnea y tos productiva con examen pulmonar compatible con neumonía, iniciándose tratamiento antibiótico. Finalmente y luego de 20 días el paciente falleció, planteándose la sospecha clínica de angiopatía cerebral congofílica. El examen postmortem demostró la presencia de infartos a nivel Figura 1. En A (corte axial, cerebelo y tronco encefálico) y B (corte coronal, cerebro) áreas violáceas necróticas y hemorrágicas que comprometen ambos hemisferios cerebelosos y lóbulo temporal izquierdo, este último parcialmente cavitado y de bordes irregulares correspondiente a zonas de infarto. C y D (200x, H-E): parénquima encefálico con focos de hemorragia, e infiltrado inflamatorio polimorfonuclear neutrófilo, junto con estructuras vasculares de pequeño y mediano tamaño rellenas por linfocitos tumorales de tamaño mediano-grande que presentan positividad para CD20 (recuadro). 226 Rev Med Chile 2012; 140: 225-230 CASOS CLÍNICOS Linfoma intravascular de células B grandes - O. Tapia et al temporo-parietal izquierdo y cerebelar bilateral. El examen microscópico reveló la presencia en el lumen de vasos sanguíneos pequeños y medianos de linfocitos atípicos de tamaño mediano-grande que rellenaban parcial o totalmente el lumen de estos, particularmente en relación a las zonas de infarto (Figura 1). En el páncreas, hígado (Figura 2), riñón (Figura 3), glándulas suprarrenales (Figura 4), miocardio (Figura 5A), pulmón (Figura 5B) y glándula tiroides (Figura 5C) se observó también compromiso intravascular tumoral. En la médula ósea se evidenció hemofagocitosis, sin demostrarse infiltración tumoral (Figura 5D). El estudio inmunohistoquímico con CD45, CD3, CD20 y CD79a, mostró positividad en los linfocitos tumorales intravasculares para CD45, CD20 y CD79a, hallazgos compatibles con linfoma intravascular de células B grandes. Figura 2. (Hígado). A (corte axial) Superficie hepática distorsionada por nódulos pardo amarillentos de hasta 0,7 cm que alternan con áreas deprimidas de aspecto fibroso. B (40x, Tricrómico de Masson). Se aprecia fibrosis portoportal incompleta con infiltración grasosa hepática difusa y en C (400x, H-E) vaso sanguíneo parcialmente relleno por linfocitos tumorales. Figura 3. (Riñón). A y B (200x, H-E): Glomérulos aumentados de tamaño con polo vascular y asas capilares dilatadas y rellenos por linfocitos tumorales. Vasos sanguíneos capilares del intersticio rellenos por linfocitos atípicos. C y D: Examen inmunohistoquímico demostrando positividad para CD20 en las células tumorales que rellenan el lumen de asas capilares glomerulares e intersticio. Rev Med Chile 2012; 140: 225-230 227 CASOS CLÍNICOS Linfoma intravascular de células B grandes - O. Tapia et al Figura 4. (Glándula suprarrenal). (400x, H-E): Arquitectura histológica alterada por proliferación neoplásica de células redondas y azules que rellenan el lumen de los capilares y presentan positividad para CD20 (recuadro). Figura 5. A (miocardio, 400x H-E), B (pulmón, 200x H-E), C (tiroides, 100x H-E), D (médula ósea, 200x H-E). A-C: Presencia de linfocitos tumorales rellenando el lumen de capilares en miocardio (A), pulmón (B) y glándula tiroides (C). En D se aprecian macrófagos con fagocitosis de linfocitos y eritrocitos (flechas). Discusión La actual clasificación de la OMS define al LIVCBG como un linfoma extraganglionar de células B, siendo su frecuencia estimada en < 1% de todos los linfomas y una incidencia reportada de 1/millón de habitantes3. Afecta mayormente a pacientes de edad avanzada, con un rango desde 34 a 90 años y un promedio de 70 años, afectando por igual a hombres y mujeres1-3,6. Morfológica- 228 mente se caracteriza por el compromiso tumoral intraluminal de vasos sanguíneos pequeños y medianos, especialmente capilares. De esta manera pueden verse afectados simultaneamente múltiples órganos tales como SNC (92-100%), piel, pulmón (33-100%), glándula suprarrenal (3379%), hígado (33-64%), riñón (17-100%), bazo (17-50%), glándula tiroides, miocardio (17-64%), médula ósea entre otros; asociado estos hallazgos habitualmente a la ausencia de linfoadenopatías, Rev Med Chile 2012; 140: 225-230 CASOS CLÍNICOS Linfoma intravascular de células B grandes - O. Tapia et al hepatoesplenomegalia y células tumorales en sangre periférica (95%), líquido cefalo-raquídeo y médula ósea (62%)1-3,6,7. En el presente caso se verificó compromiso neoplásico de SNC, riñón, páncreas, glándulas suprarrenales, hígado, miocardio, pulmón y tiroides; sin presentar adenopatías, infiltración de médula ósea y ausencia de células neoplásicas en LCR y sangre periférica. En nuestro caso las manifestaciones neurológicas (infarto cerebral y cerebelar bilateral, agitación psicomotora, déficit motor) dominaron la forma de presentación clínica. Las alteraciones neurológicas, sin embargo, pueden ser muy variables, correspondiendo habitualmente a una encefalopatía subaguda, accidentes cerebro-vasculares multifocales y neuropatía periférica y/o craneal; siendo la RM el examen de mayor utilidad, a pesar de su baja sensibilidad y especificidad1,2,8-13. El compromiso cutáneo se reporta casi en la mitad de los casos, correspondiendo generalmente a pápulas violáceas, nódulos ulcerados o placas eritematosas, constituyendo el estudio histopatológico de ellas en gran parte de los casos la clave diagnóstica1,2,6,14,15. Otras formas de presentación poco frecuentes incluyen insuficiencia suprarrenal, hipertensión pulmonar, síndrome nefrótico, infarto de miocardio y enfermedad pulmonar intesticial. La fiebre en tanto se observa hasta en 45% de los casos, explicado por la producción de citocinas proinflamatorias por parte de los linfocitos neoplásicos1,16-22. Anemia (63%), LDH y b2-microglobulina elevada (82% y 86% respectivamente) son las alteraciones más comunmente observada al laboratorio, menos frecuentemente trombocitopenia y leucopenia (24 y 29%, respectivamente)1,2,6; presentando el caso reportado anemia (29,9%) y leve trombocitopenia (106.300). Esta neoplasia presenta un curso agresivo con tasas de supervivencia a 3 años de 33%, generalmente asociado a un diagnóstico erróneo o tardío (55-76% etapa IV), en ocasiones únicamente diagnósticado luego de fallecidos; siendo actualmente la autopsia el examen que permite definir el diagnóstico hasta en 39% de los casos7,23,24. No existen estudios prospectivos controlados para evaluar respuesta a terapias en pacientes con LIVCBG, sino que más bien las recomendaciones de tratamiento existentes se basan en en reportes de casos y datos retrospectivos. El International Extranodal Lymphoma Study Group (IELSG), ha reportado tasas de respuesta de hasta 59% en su- Rev Med Chile 2012; 140: 225-230 jetos tratados con antraciclina con una mediana de tiempo libre de fracaso de 8 meses y una tasa de supervivencia libre de enfermedad a 3 años de 27%24. Actualmente, la inmunoterapia con rituximab en combinación CHOP (ciclofosfamida, hidroxidaunomicina, oncovina y prednisolona) se considera el gold standard para el tratamiento del linfoma difuso de células B grandes (LDCBG), extrapolándose esta indicación para el LIVCBG dado que las células neoplásicas de este linfoma expresan fuertemente el antígeno CD20, reportando Bouzani et al remisión completa en tres pacientes tratados con 6 a 8 ciclos y ausencia de progresión a los 45, 35 y 25 meses de seguimiento23-25. En resumen, el LIVCBG es una entidad clinico-patológica infrecuente y de heterogénea presentación clínica que afecta generalmente a sujetos de edad avanzada. Su curso biológico es agresivo y habitualmente diagnósticado en estadios avanzados de la enfermedad; siendo las manifestaciones clínicas neurológicas y cutáneas, anemia, elevación de LDH y b2-microglobulina de los hallazgos más frecuentemente reportados que debiesen hacer sopechar al médico clínico esta entidad. A pesar de todo, actualmente el examen post-mortem constituye la instancia diagnóstica hasta en 39% de los casos. Referencias 1. 2. 3. 4. 5. Shimada K, Kinoshita T, Naoe T, Nakamura S. Presentation and management of intravascular large B-cell lymphoma. Lancet Oncol 2009; 10: 895-902. Zuckerman D, Seliem R, Hochberg E. Intravascular lymphoma: the oncologist’s “great imitator”. Oncologist 2006; 11: 496-502. Nakamura S, Ponzoni M, Campo E. Intravascular large B-cell lymphoma. In: Swerdlow S, Campo E, Harris NL, Jaffe EH, Pileri S, Stein H et al., eds. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissue. Lyon: IARC Press, 2008: 252-3. Pfleger VL, Tappeiner J. 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Report of one case Tachycardiomyopathy is a potentially reversible cause of heart failure. It can be induced by supraventricular or ventricular arrhythmias. When these are treated, systolic function improves or normalizes. We report a 20 year-old male with deterioration of left ventricular function and dilated cardiomyopathy secondary to an incessant atrial tachycardia that was treated with radiofrequency catheter ablation. After the procedure, the patient experienced a significant improvement of his ventricular function. (Rev Med Chile 2012; 140: 231-235). Key words: Cardiomyopathies; Catheter ablation, radiofrequency; Tachycardia, supraventricular. E l deterioro de la función ventricular izquierda secundario a una taquiarritmia crónica sostenida es la entidad conocida como miocardiopatía inducida por taquicardia o taquicardiomiopatía15. Su incidencia es desconocida, la mayoría de los reportes son pequeñas series retrospectivas o revisiones de casos clínicos4. Muchas veces la respuesta al tratamiento es la única forma de hacer un diagnóstico definitivo de esta entidad clínica. A continuación describimos el caso clínico en un paciente de 20 años en que la ablación del foco arritmogénico mediante el sistema de mapeo electroanatómico tridimensional EnSite Navx™ versión 8.0 llevó a una exitosa evolución clínica y ecocardiográfica. Caso clínico Hombre de 20 años de edad sin antecedentes mórbidos conocidos. Presentó cuadro de 3 días de evolución caracterizado por odinofagia, tos seca, dolor precordial y dorsal asociado a disnea de reposo. Consultó en centro de atención primaria 1 Servicio de Medicina Interna Hospital DIPRECA, Programa de Medicina Interna, Escuela de Medicina de la Universidad de Valparaíso. Santiago de Chile. 2 Servicio de Cardiología Hospital DIPRECA. Santiago de Chile. 3 Facultad de Medicina Universidad Diego Portales. Santiago de Chile. 4 Facultad de Medicina Universidad de Chile. Santiago de Chile. a Interno. Fuente de apoyo financiero: Ninguna Recibido el 24 de enero de 2011, aceptado el 5 de septiembre de 2011. Corresponmdencia a: Roberto Concepción Vital Apoquindo 1200. Las Condes. Santiago de Chile. Fax: 2360020 E-mail: conynico@gmail. com donde se le solicita radiografía de tórax, destacando gran cardiomegalia y signos de congestión pulmonar (Figura 1). Se contaba con examen físico y radiografía de tórax de 3 años atrás sin ninguna alteración. Fue derivado a centro de atención terciaria al cuarto día de evolución del cuadro. Hemodinamia siempre estable. Se objetivó en electrocardiograma (ECG) taquicardia auricular intermitente (Figura 2), tratada inicialmente con amiodarona. Ingresó a nuestro servicio hipotenso (84/56 mmHg), taquicárdico (116 latidos por minuto, irregular), afebril, frecuencia respiratoria de 18 por minuto y saturando 92% con oxígeno ambiental, bien perfundido. La faringe se encontraba algo enrojecida, yugulares ingurgitadas. Sin congestión pulmonar y examen cardíaco demostró tercer ruido y ritmo de galope. Extremidades sin edema. De los exámenes de laboratorio destacaba discreta leucocitosis, PCR baja, enzimas cardíacas y troponinas normales. El ecocardiograma realizado en nuestra unidad mostró ventrículo izquierdo (VI) severamente dilatado (82/74 mm) con disfunción sistólica global severa [fracción de eyección (FE): 20%], 231 CASOS CLÍNICOS Taquicardiomiopatía - L. Meyer et al hipokinesia difusa, disfunción diastólica tipo III de IV. AI de 49 mm, con disfunción sistólica ventricular derecha, leve dilatación de cavidades derechas e hipertensión pulmonar (HTP) moderada (Figura 3). Se realizó resonancia magnética cardiaca que concluyó miocardiopatía dilatada, sin elementos de fibrosis ni necrosis, con disfunción sistólica severa. Paciente se mantuvo taquicárdico, presión arterial en límite bajo, en tratamiento con inhibi- Figura 1. Radiografía de tórax al ingreso mostrando importante cardiomegalia. dores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) y betabloqueo en dosis bajas. Dentro del estudio solicitado: función tiroidea normal; VHB (-), VHC (-), VIH (-), citomegalovirus (-), Chagas (-), IgM Mycoplasma pneumoniae (+) Se trato con azitromicina por 5 días. Se realizó biopsia endomiocárdica que concluyó cambios inespecíficos, compatibles con miocardiopatía dilatada, sin evidencias de enfermedad inflamatoria activa. El Holter de ECG evidenció taquicardia auricular incesante sobre 90% del tiempo. Se planteo el diagnostico de taquicardiomiopatía. El tratamiento con amiodarona, bisoprolol y digitálicos no fueron efectivas en el manejo de la taquiarritmia. Se decidió mapeo y ablación de taquicardia auricular incesante usando el sistema EnSite Navx™. Se identificó y realizó ablación a foco asociado a vena cava superior y vena pulmonar superior derecha, convirtiendo a ritmo sinusal con 85 latidos por minuto (Figura 5). Dado de alta a los 21 días de su admisión. En los controles posteriores se ha mantenido en capacidad funcional I, ritmo sinusal, con frecuencia cardíaca alrededor de 70 latidos por minuto, regular y normotenso. A los 3 meses posterior a la ablación, el ecocardiograma evidenció marcada reducción de las cámaras cardiacas con mejoría de la función sistólica del VI y mínimo reflujo mitral. A los 6 meses el paciente se encuentra en capacidad funcional I y el ecocardiograma en límite normal con radiografía de tórax normal (Figuras 4 y 6). Figura 2. ECG al ingreso mostrando taquicardia auricular rápida. 232 Rev Med Chile 2012; 140: 231-235 CASOS CLÍNICOS Taquicardiomiopatía - L. Meyer et al Figura 3. Ecocardiograma al ingreso. Eje largo paraesternal. Dilatación severa del VI (diámetro telediastólico de VI: 82 mm). AI: aurícula izquierda. VI: ventrículo izquierdo. Figura 4. Radiografía de tórax a los 6 meses del cese de la arritmia, con regresión de la cardiomegalia. Figura 5. ECG posterior a la ablación del foco arritmogénico mostrando ritmo regular sinusal. Discusión Figura 6. Ecocardiograma a los 6 meses posterior a la terapia ablativa. Eje largo paraesternal. VI de diámetro normal. AI: aurícula izquierda. VI: ventrículo izquierdo. Rev Med Chile 2012; 140: 231-235 La relación entre taquiarritmia y disfunción ventricular izquierda fue descrita por primera vez en 1949 por Phillips y Levine en pacientes con fibrilación auricular y falla cardiaca reversible4. La taquicardiomiopatía puede ser inducida por arritmias supraventriculares y ventriculares. Puede ser difícil definir la relación causa efecto cuando la miocardiopatía y la taquicardia son encontradas simultáneamente1-7. La taquicardiomiopatía se puede clasificar en dos categorías: “puras” cuando la taquicardia crónica se instala en un corazón normal y es el único agente responsable de la disfunción del VI. 233 CASOS CLÍNICOS Taquicardiomiopatía - L. Meyer et al Cuando esta condición no se cumple, la taquicardiomiopatía es “impura”. En ambas formas la recuperación de la función ventricular es variable, desde completa hasta completamente ausente2. La taquicardiomiopatía se puede presentar a cualquier edad y no tiene preferencia en relacion al genero. En pacientes con corazón normal, la taquiarritmia crónica puede ser muy bien tolerada y asintomática, solicitando asistencia médica recién cuando entran en falla cardíaca. Al contrario, los pacientes con cardiopatía de base reciben atención médica antes ya que estos son mucho más sintomáticos2,3. No existen métodos específicos para identificar la presencia de una taquicardiomiopatía y el diagnóstico puede ser difícil de realizar. El diagnóstico correcto se puede establecer con certeza posterior a la normalización o mejoría de la disfunción ventricular izquierda con el cese o control de la taquiarritmia1,2,4. Sin embargo, es un hecho que el control de la taquiarritmia no siempre mejora la función ventricular en pacientes con taquicardiomiopatía y puede reflejar el estadio irreversible de esta patología, complicando así el diagnóstico. La mejor herramienta para el diagnóstico es el alto índice de sospecha clínica en base a la historia y a los hallazgos clínicos1,2,4-7. Fenelon et al2 propusieron criterios para el diagnostico de taquicardiomiopatía: pacientes con 1) miocardiopatía dilatada o falla cardiaca; 2) arritmia cardiaca crónica o frecuente, incluyendo la taquicardia incesante supraventricular, fibrilación auricular o flutter y taquicardia ventricular incesante. En general una taquicardia que ocurre sobre un 10-15% del día puede resultar en una miocardiopatía. La frecuencia ventricular que origina la taquicardiomiopatía no se ha determinado, aunque cualquier frecuencia cardiaca mayor a 100 latidos por minuto puede ser importante4. En pacientes con taquicardiomiopatía se observan alteraciones hemodinámicos que incluyen disminución de la FE, aumento de los volúmenes de fin de diástole y fin de sístole y aumento en las presiones de fin de diástole y de arteria pulmonar. Hay una activación neurohormonal intensa caracterizada por elevación marcada de los niveles de péptido natriurético auricular, elevadas concentraciones de epinefrina y norepinefrina, aumento de la actividad plasmática de renina y elevados niveles de aldosterona plasmática. El término de 234 la taquicardia lleva a mejoría del cuadro clínico, de aumento en la FE y una marcada disminución de los volúmenes de fin de diástole1,4,7. En relación al tratamiento de la taquicardiomiopatía, la piedra angular de ésta es el control de la taquiarritmia, ya que con esto puede mejorar la función ventricular izquierda y la falla cardiaca1,2,4,6,7. Este objetivo se puede lograr ya sea con tratamiento farmacológico o no farmacológico. El fármaco de elección va a depender de la arritmia de base, con diversos resultados. Bohora et al8 describieron el caso de una paciente de 15 años con taquicardiomiopatía secundaria a una taquicardia auricular focal e incesante tratada exitosamente con ivabradina, sin embargo el tratamiento médico no siempre es efectivo y seguro. Dentro de las alternativas se encuentra la ablación con radiofrecuencia. Desde la introducción de la radiofrecuencia, el tratamiento de las taquiarritmias se ha llevado a cabo de manera segura y con resultados favorables. Son múltiples las taquiarritmias que se pueden tratar con esta técnica y en muchos casos, con mejoría hasta normalización de la función cardiaca posterior a la ablación con radiofrecuencia exitosa1,3. En nuestro paciente se ocupó el sistema EnSite Navx™ , herramienta que permite mapeo y navegación en 3 dimensiones de las arritmias. Esta tecnología facilita procedimientos de electrofisiología ya que provee identificación certera de la localización del foco arritmogénico, en este caso, de la localización del foco de taquicardia auricular y esclarecimiento del circuito de reentrada, incluso si la taquicardia auricular es no sostenida9,11. La terapia con cirugía se pudiese considerar cuando la ablación con catéter no estuviese disponible como opción. La recuperación de la función ventricular posterior al término o control de la arritmia puede ser completa, parcial e incluso ausente. Esto se relaciona al daño miocárdico presente en relación al tiempo de la taquiarritmia y a la cardiopatía estructural de base que difiere de paciente a paciente. La mejoria de la función sistólica en modelos animales ocurre entre las 2-4 semanas del cese de la taquiarritmia. En estudios clínicos la recuperacion se observa al mes del término de la taquicardia, seguido por una mejoría más lenta que llega a su máximo a los 6-8 meses2,4. En nuestro paciente se observó normalizacion de la funcion sistolica ventricular izquierda a los 6 meses posterior al Rev Med Chile 2012; 140: 231-235 CASOS CLÍNICOS Taquicardiomiopatía - L. Meyer et al procedimiento. Esta impresionante evolución del caso caracteriza la reversibilidad de las formas puras de taquicardiomiopatía. En conclusión, el diagnóstico de taquicardiomiopatía puede ser difícil, debe ser sospechada cuando ocurre la asociación entre miocardiopatía dilatada idiopática y taquicardia crónica. Una vez que esta se sospecha, se debe intentar el cese de la arritmia ya que la disfunción ventricular izquierda puede revertir completamente al ser tratada en su fase inicial. Referencias 1. 2. 3. 4. Nakazato Y. Tachycardiomyopathy. Indian Pacing Electrophysiol J 2002; 2(4): 104-13 Fenelon G, Wijns W, Andries E, Brugada P. Tachycardiomyopathy: Mechanisms and Clinical Implications. Pacing Clin Electrophysiol 1996; 19 (1): 95-106. Prabhu S, Dalvi B. Treatable Cardiomyopathies. Indian J Pediatr 2000; 67 (4): 279-282. Umana E, Solares CA, Alpert MA. Tachycardia-induced cardiomyopathy. Am J Med 2003; 114 (1): 51-5. Rev Med Chile 2012; 140: 231-235 5. Salemi VM, Arteaga E, Mady C. Recovery of systolic and diastolic function after ablation of incessant supraventricular tachycardia. Eur J Heart Fail 2005; 7 (7): 1177-9. 6. Phillips E, Levine S. Auricular fibrillation without other evidence of heart disease: A cause of reversible heart failure. Am J Med 1949; 7 (4): 478-89. 7. 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Expert Rev Med Devices 2010; 7 (2): 185-92. 235 CASOS CLÍNICOS Rev Med Chile 2012; 140: 236-242 Linfoma marginal del bazo asociado a acidosis láctica tipo B. Caso clínico | 1 Servicio de Medicina Interna, Sección de Nefrología, Hospital Naval A. Nef, Viña del Mar, Chile. 2 Departamento de Medicina, Escuela de Medicina, Universidad de Valparaíso, Valparaíso, Chile. 3 Servicio de Medicina Interna, Sección de Hematología, Hospital Naval A. Nef, Viña del Mar, Chile. Recibido el 24 de junio de 2011, aceptado el 13 de septiembre de 2011. Correspondencia a a: Dr. Jorge Vega Stieb 5 Norte 1035, Viña del Mar, Chile. Fono: 56-32-2974237 Fax: 56-32-2970050 E-mail: jvegastieb@gmail. com L } ~ ~ } ~ } | ~ } ~ } ~ Type B lactic acidosis associated with marginal lymphoma of the spleen. Report of one case Lactic acidosis in the absence of hypoxia or tissue hypoperfusion (type B) is very rare and is associated with the use of some drugs or malignancy. We report a 79-year-old woman, with a marginal non-Hodgkin’s lymphoma of the spleen that was subjected to a splenectomy one year ago. She presented with unexplained tachypnea associated with pancytopenia and elevation of IgM to 10 times over the higher normal limit. Laboratory tests showed the presence of metabolic acidosis and high lactic acid levels in the absence of infection, tissue hypoxia or hypoperfusion. She was treated with sodium bicarbonate and steroids without obtaining a reduction in lactate levels. Twelve days after admission, a single dose of Rituximab quickly normalized lactate concentrations and platelet count. After the fourth dose of Rituximab, pancytopenia disappeared and IgM fell to 25% of its baseline concentration. (Rev Med Chile 2012; 140: 236-242). Key words: Acidosis, lactic; Antibodies, monoclonal, murine-derived; Lymphoma non-Hodgkin; Rituximab. a acidosis láctica (ACL) es un trastorno frecuente en pacientes hospitalizados, particularmente en pacientes sépticos o en shock. La hipoxia e hipoperfusión tisular inducen a las células a metabolizar la glucosa en forma anaeróbica, originando un aumento en la producción de lactato1. A este tipo de ACL se lo ha llamado tipo A. Cuando no existe un impedimento aparente en la oxigenación tisular se la denomina ACL tipo B (ACLB). Esta última es infrecuente y está relacionada con medicamentos (biguanidas, antiretrovirales), alcoholismo, déficit enzimáticos hereditarios y algunas neoplasias sólidas o hematológicas con gran masa tumoral1-4. Comunicamos el caso de una anciana que a raíz de una disnea inexplicada se descubrió la existencia de una ACLB asociada a un linfoma no Hodgkin (LNH) marginal esplénico. Pensamos que la lectura de este caso hará incorporar a los procesos linfoproliferativos en el diagnóstico diferencial de una acidosis láctica de origen no precisado. 236 Caso clínico Mujer de 79 años con antecedentes de apendicectomía y colecistectomía. En mayo de 2010 consultó por fatigabilidad, baja de peso con ingesta conservada, sudoración nocturna y equimosis espontáneas, que arrastraba desde hacía un año. Al examen físico había palidez, enflaquecimiento, esplenomegalia gigante sensible que alcanzaba la línea media y alcanzaba hasta la pelvis y una masa hipogástrica mal delimitada (Figura 1). No se palpaban adenopatías. Existía anemia, trombocitopenia y linfocitosis (algunos de apariencia “velluda”) (Tabla 1). Fue hospitalizada con diagnóstico presuntivo de leucemia de células velludas (tricoleucemia). Un scanner mostró esplenomegalia gigante (286 mm de longitud), adenopatías en el hilio hepático y en el fondo de saco de Douglas. El mielograma mostró hiperplasia eritropoyética, hipoplasia granulocítica, mastocitosis (5-7%), infiltración por linfocitos CASOS CLÍNICOS Acidosis láctica en linfoma no Hodgkin - J. Vega et al Figura 1. Imagen sagital del abdomen en tomografía computada durante la primera hospitalización. Se observa una esplenomegalia que alcanza hasta la cavidad pelviana y que es de un tamaño muy superior al hígado. En el hilio hepático existe un conglomerado de adenopatías. maduros (78%) y hemosiderina ausente. Una biopsia de médula ósea reveló hiperplasia de las 3 series y linfocitos pequeños CD20(+) y CD3(-). No se efectuó inmunofenotipo porque la paciente no pudo solventar su costo. El patólogo concluyó que existía un síndrome linfoproliferativo de estirpe B. Otras evaluaciones mostraron TSH elevada (10,4 uU.I./ml), alteraciones de la coagulación como: TTPK y tiempo de protrombina prolongado que no corregía con la adición de plasma fresco; factor VIII reducido y anticuerpos anticardiolipina IgM positivos (Tabla 1). La concentración de inmunoglobulina M fue 7 veces lo normal (monoclonal lambda en la inmunofijación en sangre) y la de beta 2 microglobulina estaba elevada. Los test de autoinmunidad fueron negativos con excepción del factor reumatoide. Fue esplenectomizada previa transfusión de eritrocitos y plaquetas, obteniéndose un bazo de 2.533 gramos cuya biopsia reveló acentuada hipercelularidad de la pulpa roja, tejido linfoide de la pulpa blanca atrófico constituido por linfocitos pequeños con diferenciación plasmocitoide. El 90% de las células linfoides fue CD20(+), 10%CD3(+) y 50%BCL2(+). Se con- Rev Med Chile 2012; 140: 236-242 cluyó que los hallazgos eran compatibles con una tricoleucemia. Fue dada de alta con prescripción de tiroxina y alopurinol. Posterior a ello la enferma no volvió a control. Doce meses más tarde la paciente reapareció por disnea y náuseas. Al examen había palidez, taquicardia y polipnea notable. La presión arterial fue 120/70 mmHg, no había fiebre ni edema. La radiografía de tórax no mostró alteraciones que explicaran su disnea. La glicemia fue normal y había acidosis metabólica con anion gap y lactato elevados sin evidencias de hipoxemia, hipoperfusión tisular o infección sistémica (Tabla 2). El examen de orina fue normal y los hemocultivos y urocultivo negativos. Las enzimas cardiacas no fueron compatibles con un infarto al miocardio y salvo leve hiperbilirrubinemia, las pruebas hepáticas no mostraron evidencias de citolisis ni colestasia. El hemograma reveló pancitopenia, macrocitosis (VCM 108u3), cuerpos de Howell Jolly y no se visualizaron “linfocitos velludos” (Tabla 1). En esta segunda hospitalización la concentración de IgM (monoclonal) estaba elevada 10 veces lo normal, IgA e IgG estaban reducidas y existía una elevación de la uricemia, LDH y B2 microglobulina. La ecotomografía abdomino-pelviana mostró hepatomegalia homogénea con aspecto de esteatosis y adenopatías retroperitoneales. El scanner mostró un hígado de aspecto conservado de tamaño ligeramente aumentado, riñones de aspecto normal, adenopatías en hilio hepático y en el fondo de saco de Douglas (Figuras 2 y 3). Con el diagnóstico de ACLB asociada a un síndrome linfoproliferativo se indicó alopurinol, corticoides y bicarbonato de sodio endovenoso logrando aminorar la acidosis pero sin reducir las concentraciones de lactato en forma significativa (Tabla 2). Una punción medular obtuvo una muestra que se analizó con citometría de flujo. El 2% fueron células linfoides de estirpe B con expresión de antígenos CD45,CD19,CD20,CD11c,CD25 y ausencia de CD10 y CD103. Las células tenían restricción en cadenas livianas con expresión de cadenas lambda. Se concluyó que existía un linfoma marginal del bazo descartándose el diagnóstico clínico previo de tricoleucemia. A los 12 días del ingreso se decidió administrar un anticuerpo anti-CD20 (rituximab) con el fin de reducir la masa de linfocitos B de la paciente. Para ello se administró 281 mg de rituximab (188 mg/m2), observándose una reducción progresiva 237 CASOS CLÍNICOS Acidosis láctica en linfoma no Hodgkin - J. Vega et al Tabla 1. Exámenes de laboratorio efectuados en las 2 hospitalizaciones 1ª hospitalización Hematocrito (%) Hemoglobina (g/dL) Leucocitos (mm3) Linfocitos (%) Plaquetas (mm3) Reticulocitos (%) Eritrobastos (%) VHS (mm/hora) B2 microglobulina (mg/L) (≤ 1,47) Protrombina (%) (70-100) TTPK (seg) (20-35) Factor V lábil (%) (60-100) Factor VII (%) (50-120) Factor VIII (%) (70-200) Factor X (%) (70-140) Anticoagulante lúpico (seg) (20-40) Ac. Anticardiolipinas IgG (GPL U/ml) (0-15) Ac. Anticardiolipinas IgM (GPL U/ml) (0-15) IgG (mg/dL) (552-1631) IgA (mg/dL) (70-400) IgM (mg/dL) (40-230) Ferritina sérica (ng/ml) (4,63-204) Ferremia (ug/dL) (25-156) Saturación (%) PCR (mg/L) (0,1-8,2) Creatinina (mg/dL)(0,6-1,1) Uremia (mg/dL)(15-45) Glicemia (mg/dL)(65-100) Uricemia (mg/dL)(2,6-6,0) Calcemia (mg/dL) (8,4-10,2) LDH (U/L) (125-243) Bilirrubina Total (mg/dL)(0,2-1,2) Bilirrubina directa (mg/dL) (0,01-0,5) Fosfatasas alcalinas (U/L) (40-150) GGTP (U/L) (9-36) SGPT (U/L) (1-55) SGOT (U/L) (5-34) Colesterol (mg/dL) (< 200) Triglicéridos (mg/d/L) (< 150) Proteinemia (g/dL) (6,4-8,3) Albuminemia (g/dL) (3,5-5,0) Sodio (mEq/L) (136-145) Potasio (mEq/L) (3,4-4,4) Bicarbonato( mEq/L) (20-26) Cloro (mEq/L) (98-107) 238 25 8,4 5.200 78 60.000 12 2 116 9,43 46,7 47,3 63 51 32 88,5 34,1 3,42 28,4 658 62 1.514 19,76 39 8,49 16,9 1,25 47,1 90 8,7 8,1 214 1,46 0,72 82 12 7 10 64 73 5,9 3,1 145 3,95 23 113 2ª hospitalización Día de admisión 18,1 6,0 3.800 50 33.000 6,7 30 > 140 4,2 51,9 58,7 4 días post Rituximab 22,5 7,4 3.300 23 150.000 6,6 12 Después de 4 dosis de Rituximab 37,6 12,3 5.100 3 160.000 8,0 1 26 40,5 59 59,4 43,8 395 61 2.379 297,3 93 27,8 79,4 1,0 64 86 13,9 330 480 1.385 548 340 593 388 26 9,3 14,6 662 1,59 0,77 102 246 3,2 9,0 130 1,46 0,56 141 3,69 25 105 139 3,59 23 108 34,9 0,70 7,2 12 21 7,3 2,8 135 4,45 11 100 Rev Med Chile 2012; 140: 236-242 CASOS CLÍNICOS Acidosis láctica en linfoma no Hodgkin - J. Vega et al Figura 2. Imagen abdominal en tomografía computada obtenida durante la segunda hospitalización. Se observa un hígado homogéneo discretamente aumentado de tamaño con un grupo de adenopatías en su hilio. Hay ausencia del bazo (esplenectomía) y ocupación de su espacio por asas intestinales. Figura 3. Imagen pelviana obtenida durante la segunda hospitalización. Se observa un conglomerado de adenopatías bajo el útero (líneas cruzadas) en la parte posterior de la pelvis. Tabla 2. Exámenes de laboratorio y terapia durante segunda hospitalización por acidosis láctica tipo B Día de hospitalización 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Bicarbonato plasmático (mEq/L) 11,0 14,5 19 23 21 21 21 20 20 22 24 28 25 20 21 20 21 17 23 19 16 13 14 10,6 11,7 11,9 10,3 12,1 12,8 9,3 8,1 80 80 Anion GAP (mEq/L) (VN: 12 ± 4) 24 Lactato (mmol/L) (VN: 0,5-2,2) 12,2 10,5 pH 7,39 7,38 pCO2 (mm/Hg) 24,3 36,7 pO2 (mm/Hg) 111 Aporte de bicarbonato ev (mEq/día) 24 240 240 80 80 80 80 80 80 Plaquetas (103 x mm3) 33 30 26 24 20 30 39 50 16 Tx Glóbulos rojos (unidades) 2 2 50 50 50 Prednisona (mg) 11 12 13 14 15 80 26 60 60 70 82 50 50 19 25 24 10 4,3 80 16 60 2,4 1,6 40 0 150 156 50 50 2 50 50 50 50 Rituximab (mg) 50 50 50 50 281 ev: endovenoso ; Tx: transfusión; VN: valores normales. de los niveles de lactato hasta su normalización y un rápido incremento en el recuento de plaquetas (Tabla 2). Posteriormente, se administró la dosis usual (375 mg/m2) en las 3 semanas siguientes. Las concentraciones de lactato persistieron normales (Tabla 2) y la concentración de IgM se redujo a un 25% del valor inicial (Tabla 1). Rev Med Chile 2012; 140: 236-242 Discusión La ACLB se ha encontrado ocasionalmente en enfermos con enfermedades hematológicas malignas como: LNH (B,T,NK, anaplásicos de células grandes), leucemias linfoblásticas y mieloblásticas, mieloma múltiple, transformación leucémica de 239 CASOS CLÍNICOS Acidosis láctica en linfoma no Hodgkin - J. Vega et al LNH y enfermedad de Hodgkin1,4-8. A junio de 2011 había 34 casos publicados de ACLB asociada a linfomas y 30 asociados a leucemias9,10. Ocasionalmente la ACLB ha sido la forma de presentación de linfomas previamente no diagnosticados y en otras, la primera manifestación de una recaída después de una quimioterapia exitosa o de un trasplante de médula ósea11. La ACLB frecuentemente se asocia a hipoglicemia5,11-14. El LNH marginal esplénico es una variedad poco frecuente que representa menos del 2% de los linfomas, 2/3 presentan prolongaciones citoplasmáticas en los linfocitos de sangre periférica. Inmunofenotípicamente expresan CD19,CD20,CD22 y PAX5 y no expresan CD25 y CD103, lo que ayuda a diferenciarlo de la tricoleucemia15,16. En esta paciente, si se hubiera podido contar con la determinación del inmunofenotipo en la primera hospitalización, se habría conocido el tipo específico de linfoma que padecía, lo que hubiera permitido haber iniciado su terapia un año antes, evitando la complicación que motivó la comunicación de este caso. Desgraciadamente su familia no aceptó asumir el elevado gasto que dicho examen ameritaba. El mecanismo de producción de la ACLB en estas enfermedades no está claramente comprendido1,10. Se han planteado diversas hipótesis como: alto consumo de glucosa y producción excesiva de ácido láctico por las células tumorales mediante glicolisis anaerobia, la que sobrepasaría el clearance hepático10,14,17,18; infiltración hepática y/o renal por células tumorales10; deficiencia de tiamina o riboflavina, particularmente en pacientes que están con nutrición parenteral exclusiva o utilizan metotrexato, por un trastorno en el complejo enzimático piruvato-deshidrogenasa4,19; glicolisis aumentada por sobreexpresión o expresión aberrante de enzimas glicolíticas en las células tumorales como hexoquinasas mediadas por IGF-1 o sus receptores y disfunción mitocondrial; e isquemia tisular debido a micro-émbolos de células neoplásicas con obstrucción de lechos vasculares4,20. Mediante el uso del PET-Scan se ha demostrado la existencia de un aumento del metabolismo de la glucosa en los sitios tumorales mediante el empleo de 2-fluro-2-deoxy-D-glucosa como trazador21. Aproximadamente, 90% de los pacientes tienen infiltración hepática por células tumorales10,22. Se han encontrado niveles elevados de IGF-1, proteína trasportadora de IGF-1 240 y factor de necrosis tumoral alfa (TNF) asociado a la ACLB, aunque su rol en la génesis no se ha esclarecido4,10. Los niveles elevados de TNF causan una reducción en la piruvato-deshidrogenasa e inhiben el sistema de transporte de electrones, lo que resulta en aumento de los niveles de lactato. Ellos se normalizan después de reducirse los niveles de lactato a lo normal 4,21. El clearance de lactato aproximadamente en 90% es hepático y 10% renal4 . Se han comunicado algunos casos de ACLB asociada a linfomas con compromiso tumoral hepático en pacientes con infecciones por VIH y virus C de la hepatitis17,23 y también por infiltración de los riñones por células tumorales en linfomas y leucemias20,24 . Se ha recomendado sospechar la presencia de un linfoma frente a ACL sin que exista hipoxia especialmente cuando se asocia a hipoglicemia y también en los casos de insuficiencia hepática fulminante sin etiología conocida4,20,25 . La ACLB asociada a linfomas tiene un mal pronóstico, más de 75% de los pacientes mueren dentro del mes de su presentación clínica y 92% durante el seguimiento5,9,22. El bicarbonato endovenoso se utiliza como medida transitoria para mitigar los efectos de la acidosis, particularmente la fatiga respiratoria e inestabilidad hemodinámica. Sin embargo, su utilidad es limitada para corregir la acidosis y puede aumentar la generación de lactato13. En esta enferma, si bien normalizó los niveles de bicarbonato e hizo desaparecer la polipnea, no modificó significativamente los niveles de lactato. Ocasionalmente se ha usado diálisis para remover el exceso de lactato y estabilizar al paciente previo al inicio de la quimioterapia9,13. La quimioterapia sola o acompañada de rituximab o radioterapia, han sido la única forma de corregir la ACLB9,10,20,26 . En esta paciente una sola dosis de rituximab (50% de la habitual) permitió suspender la administración de bicarbonato, corregir la acidosis y superar la trombocitopenia. Probablemente la destrucción masiva de células B redujo la generación excesiva de lactato. De las teorías disponibles para explicar la ACLB, en esta paciente pueden ser descartadas la infiltración parenquimatosa hepática y renal por células neoplásicas, dada la ausencia de alteraciones morfológicas y funcionales de estos órganos. La presencia de inhibidores de la coagulación y de un componente M en esta paciente son fenómenos asociados a LNH de estirpe B. También, la Rev Med Chile 2012; 140: 236-242 CASOS CLÍNICOS Acidosis láctica en linfoma no Hodgkin - J. Vega et al presencia de anticuerpos anticardiolipinas ha sido descrita en pacientes con linfomas marginales27. Las masas en hilio hepático y en la pelvis probablemente corresponden a adenopatías. Este caso clínico es un buen ejemplo para recalcar que en el tratamiento de una acidosis metabólica es fundamental abordar directamente su etiología. La edad media de presentación de los LNH marginales de bazo es 68 años. Suelen debutar con esplenomegalia sintomática, a veces acompañada de linfocitosis, 80% de los pacientes tienen infiltración de la médula ósea, 30% hepática y 25% adenopatías retroperitoneales. La esplenectomía es la terapia de elección ya que corrige las citopenias, alivia los síntomas y cuando ello no es suficiente se ha usado quimioterapia (fludarabina, pentostatin). En ancianos o pacientes con falla renal se ha utilizado rituximab con buenos resultados15,16,28,29. En suma: comunicamos el caso de una paciente anciana con un linfoma marginal del bazo que desarrolló una ACLB manifestada por una intensa polipnea, 12 meses después del diagnóstico de un LNH. El uso de rituximab corrigió rápidamente el trastorno. Sugerimos descartar un proceso maligno hematológico frente a una ACL inexplicada. Referencias 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. Chang H, Shuai X, Ma HB, Liu T. A case of acute lymphoblastic leukemia complicated by lactic acidosis. Int J Hematol 2010; 92: 538-41. Madias NE. Lactic acidosis. Kidney Int 1986; 29: 752-74. Kreisberg RA. Lactate homeostasis and lactic acidosis. Ann Intern Med 1980; 92: 227-37. Friedenberg AS, Brandoff DE, Schiffman FJ. Type B lactic acidosis as a severe metabolic complication in lymphoma and leukemia: a case series from a single institution and a literature review. Medicine (Baltimore) 2007; 86: 225-32. He YF, Wei W, Sun ZM, Ji CS, Wang G, Chen MP, et al. Fatal lactic acidosis and hypoglycemia in a patient with relapsed natural killer/T-cell lymphoma. Adv Ther 2007; 24: 505-9. Dogan E, Erkoc R, Sayarlioglu H, Alici S, Dilek I, Alici O. 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Analysis of 55 cases Background: Cancer is the third cause of death in patients infected with human immunodeficiency virus (HIV) and lymphoma is the most common type. Aim: To describe the clinical characteristics, histology, risk factors and prognosis of these patients, in a Chilean public hospital in Chile. Material and Methods: Records of 55 patients (45 males) aged between 23 and 67 years with lymphoma and HIV positive serology, diagnosed between 1992-2008, were reviewed. Results: Six patients (11%) had Hodgkin lymphoma (HL) and the rest, non-Hodgkin lymphoma (NHL). B-cell phenotype constituted 83.7% of NHL cases. The most common subtypes of all the lymphoma were diffuse large B cell lymphoma in 24 cases (43.6%), Burkitt lymphoma in 12 cases (21.8%), and plasmablastic lymphoma in 5 cases (9.1%). Thirty five patients (64%) underwent curative intended chemotherapy (CT) concomitantly with highly active antiretroviral therapy (HAART). Three year survival of the whole cohort was 27%. By multivariate analysis, the most important prognostic factors for long term survival, were complete responses to CT, (p < 0.01) and a low international prognostic index (IPI) score for NHL, (p = 0.01). HAART, histologic subtype and CD4 lymphocyte count at diagnosis, did not influence survival. Conclusions: The most important prognostic factors for HIV patients with lymphoma, were achieving CR with CT and low IPI score. Prognosis remains poor, even with HAART therapy. (Rev Med Chile 2012; 140: 243-250). Key words: Antiretroviral therapy, highly active; HIV; Hodgkin disease; Lymphoma, non-Hodgkin. L as personas infectadas por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) presentan una mayor morbimortalidad por cáncer, constituyendo en este grupo la tercera causa de muerte, a pesar de la efectividad de la terapia antirretroviral de alta eficacia (TARV). Varios estudios epidemiológicos han demostrado la disminución de infecciones oportunistas, sarcoma de Kaposi y linfoma primario cerebral y en menor proporción, linfoma no Hodgkin (LNH) y cáncer cervical. Sin embargo, se ha observado un 1 Sección Hematología, Universidad de Chile, Hospital del Salvador. 2 Instituto Anatomía Patológica, Universidad de Chile. 3 Sección Infectología, Hospital del Salvador. a Residente Hematología, Hospital del Salvador. b Residente Medicina Interna, Hospital del Salvador. Conflictos de intereses: Los autores declaran no tener conflictos de intereses. Recibido el 22 de junio de 2010, aceptado el 18 de julio de 2011. Correspondencia a: Dra. María Elena Cabrera C. Sección Hematología Hospital del Salvador Fax: 575 3520 E-mail: mecabrera@vtr.net incremento de neoplasias no asociadas a síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) como el linfoma de Hodgkin (LH), cáncer anal, pulmón, cabeza y cuello y conjuntiva1-3. El uso de TARV ha mejorado el pronóstico de pacientes con linfoma debido a la reconstitución inmunológica4-8, aunque la sobrevida es significativamente menor que en pacientes seronegativos, debido a una menor tolerancia a drogas inmunosupresoras, mayor posibilidad de efectos adversos y mayor riesgo de infecciones1,9,10. 243 CASOS CLÍNICOS Linfoma relacionado a infección por VIH - M. E. Cabrera et al El objetivo de este estudio fue analizar las características clínicas, tratamiento, sobrevida y factores pronósticos, de pacientes seropositivos con linfoma, diagnosticados y tratados en el Hospital del Salvador, centro de referencia del Area Oriente de la Región Metropolitana de Santiago, I, II y III regiones del país, donde se controlan alrededor de 1.500 pacientes con TARV. Además, se comparó con las características clínicas y sobrevida de pacientes con linfoma seronegativos, diagnosticados en el mismo período. Material y Método El estudio se basó en una evaluación de los pacientes con diagnóstico de linfoma y serología positiva para VIH, diagnosticados en los Servicios de Hematología e Infectología del Hospital del Salvador, entre 1992 y 2008. El estudio de serología viral para VIH se realiza rutinariamente a todos los pacientes con diagnóstico de linfoma. El material histopatológico fue revisado por un solo patólogo (VM). Se utilizó la clasificación histológica WHO11 y los pacientes fueron etapificados según el Protocolo de Linfoma del Programa de Cáncer del Adulto (PANDA) del Ministerio de Salud (Minsal)12, utilizando la clasificación clínica de Ann Arbor, que incluye historia clínica, examen físico, laboratorio de rutina, tomografías computadas de tórax, abdomen y pelvis, biopsia de médula ósea y consentimiento informado. Se realizó punción lumbar con citología de líquido cefalorraquídeo (LCR) a todos los pacientes con signos neurológicos o con linfoma de Burkitt (LB). El tratamiento del linfoma se basó en los esquemas recomendados por el protocolo del Minsal, manteniendo o iniciando el TARV, que se inició en Chile en 1997. La quimioterapia (QT) consistió en los esquemas de tratamiento del Minsal12 para LH, C-MOPP (ciclofosfamida, vincristina, procarbazina, prednisona) o ABVD (doxorrubicina, bleomicina, vinblastina, dacarbazina) según la fecha de diagnóstico y para LNH, CHOP (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, prednisona), COP (ciclofosfamida, vincristina, prednisona), esquema específico para LB o para linfoma primario de sistema nervioso central (SNC). Se utilizó ESHAP (etopósido, metilprednisolona, cisplatino, citarabina) como rescate. Algunos pacientes recibieron también radioterapia. La serología VIH (+) se confirmó por técnica de inmunofluorescencia indirecta (IFI) en el Instituto 244 de Salud Pública. La etapa de infección por VIH se realizó de acuerdo con el criterio del CDC de 1993, en base al recuento de linfocitos CD4, la carga viral y la presencia de enfermedades oportunistas asociadas13. La carga viral fue determinada por método NucliSens HIV-1 QT, y sus resultados fueron expresados en “copias de RNA viral/ml plasma”, siendo 80 copias el límite inferior de detección. El recuento de CD4 se realizó por citometría de flujo. La TARV antes del año 2000, consistió sólo en zidovudina con o sin didanosina. Desde el año 2000, consistió en zidovudina + lamivudina coformulados más efavirenz, modificada a abacavir + lamivudina coformulados más efavirenz, al conocerse el diagnóstico de linfoma. La remisión completa (RC) del linfoma se definió como ausencia de signos clínicos e imágenes por al menos 4 semanas; remisión parcial (RP) la reducción mayor a 50% y progresión (P) la reducción menor a 50% o aumento de masas tumorales medibles. Se evaluó las características relativas al linfoma y relativas a la infección por VIH, que se muestran en la Tabla 1. El índice pronóstico internacional (IPI) ajustado a edad14 para LNH, incluye 3 factores de riesgo: etapa III y IV, performance status 2-4 y LDH > 1,5 veces el valor normal (bajo riesgo 0-1 factor, alto riesgo 2-3 factores). Se estableció la asociación entre distintos subtipos de linfoma y características relacionadas al VIH, como desarrollo del linfoma durante la terapia o vírgenes a ésta y nivel de linfocitos CD4, utilizando el test χ2. La sobrevida global (SG) se calculó desde la fecha de inicio de tratamiento hasta la muerte por cualquier causa o fecha de último control. Ambas variables fueron analizadas por el test log rank y los resultados expresados con curvas de Kaplan-Meier. Los datos fueron analizados usando el programa estadístico Statistical Software Package for Social Sciences (SPSS versión 10.1). Los valores p = 0,05 o menos se consideraron estadísticamente significativos. El modelo de riesgo proporcional de Cox se utilizó para determinar SG en análisis de multivarianza. Resultados Características clínicas Entre 1992 y 2008, en el Hospital del Salvador, se diagnosticó linfoma a 840 pacientes, 132 con LH y 708 con LNH. De ellos, 6/132 (4,5%) con LH y 49/708 (6,9%) con LNH resultaron con serología Rev Med Chile 2012; 140: 243-250 CASOS CLÍNICOS Linfoma relacionado a infección por VIH - M. E. Cabrera et al Tabla 1. Características clínicas y de laboratorio de 55 pacientes con linfoma VIH positivo Variable n % Sexo, Varones 45 82 Contacto sexual (n = 40) Homo/bisexual Heterosexual 31 9 78 22 Edad, mediana años (rango) 38 (23 - 67) Etapa clínica (n = 55) I-II III-IV 20 35 36 64 Tiempo uso TARV previo desarrollo linfoma (n = 22) Media, meses (rango) 15 (1 - 52) Tiempo desde el diagnóstico de VIH y linfoma Media, años (rango) 2,5 (0,0 - 19,0) Deshidrogenasa láctica > 1,5 veces normal (n = 49) 37 75 IPI ae = o > 2 (n = 49) 32 65 Albúmina < 3,5 g/L (n = 43) 36 84 108 23 (2 - 575) 47 CD4 x mm3 (n = 49): media (rango) < 100 x mm3 Carga viral: copias RNA/ml (n = 40): media (rango) 120.000 (0 - 2.400.000) TARV: terapia anti-retroviral; IPI ae: indice pronóstico internacional ajustado a edad. Tabla 2. Distribución de los subtipos histológicos en 55 casos de linfoma VIH positivo, de acuerdo a su frecuencia Subtipo n casos (n = 55) % del total de casos 6 2 2 1 1 10,9 3,6 3,6 1,8 1,8 Linfoma no Hodgkin 49 89,1 Linfoma no Hodgkin de estirpe B Difuso células grandes B Linfoma de Burkitt Linfoma plasmablástico 41 24 12 5 74,5 43,6 21,8 9,1 8 4 2 1 1 14,5 7,3 3,6 1,8 1,8 Linfoma de Hodgkin Esclerosis nodular Celularidad mixta Depleción linfocitaria Inclasificable Linfoma no Hodgkin de estirpe T/NK * ACG, alk (-) T/NK nasal T periférico Linfoblástico T *ACG,alk (-): anaplástico de células grandes alk (-). Rev Med Chile 2012; 140: 243-250 VIH positiva. El diagnóstico de VIH en 31 casos (56,4%), se realizó entre 0 y 19 años antes de la aparición del linfoma (media 2,5 años). En cambio en 24 casos (43,6%) ambos diagnósticos fueron simultáneos. Las características clínicas y de laboratorio se presentan en la Tabla 1. El linfoma difuso de células grandes B (LDCGB) representó el subtipo más común 43,6%, seguido del LB 21,8%, linfoma T y T/NK 14,5%, LH 10,9% y linfoma plasmablástico (LP) 9,1% (Tabla 2). El 83,6% de los LNH (41/49), correspondió a estirpe B. Dieciséis casos (29%) tenían enfermedad extranodal localizada al diagnóstico. Los sitios extranodales comprometidos con mayor frecuencia fueron: gastrointestinal 7, médula ósea 6, maxilar/ cavidad oral/amígdala 6, óseo 5, riñón 4, sistema nervioso central 4 y anorrectal tres. La mayoría de los pacientes con LNH presentaron IPI de alto riesgo, albúmina baja, y aproximadamente la mitad CD4 < 100 mm3 (Tabla 1). Sólo en 1 caso de linfoma T, se estudió la serología para HTLV-1 que resultó negativa. En las Tablas 3 y 4 se muestra la comparación de pacientes con linfoma VIH positivo y negativo. Terapia antiretroviral Cuarenta pacientes (73%) recibieron TARV. Dos de ellos recibieron sólo zidovudina o asociado a didanosina, ya que el diagnóstico de VIH positivo fue previo a 1998. Veintidós de ellos recibían esta terapia al momento del diagnóstico del linfoma, con una mediana de 12 meses (rango 1-52 meses), mientras que los otros 18 (45%), la iniciaron junto con la QT del linfoma. Quince casos (27%) no recibieron terapia: 11 por fallecimiento precoz, tres por rechazo y uno por diagnóstico postmortem. Tratamiento antineoplásico y respuesta Linfoma de Hodgkin. Cinco de 6 pacientes (83%) recibieron QT con intención curativa, ABVD (n = 4) y C-MOPP (n = 1). El otro no fue tratado. Cuatro de 5 (80%) lograron RC. Sólo uno sobrevive, dos recayeron (a los 14 y 36 meses de diagnóstico) y el otro falleció 14 años después por cáncer pulmonar, en remisión del linfoma. 245 CASOS CLÍNICOS Linfoma relacionado a infección por VIH - M. E. Cabrera et al Tabla 3. Comparación de las características clínicas de 132 pacientes con linfoma de Hodgkin, VIH positivo y VIH negativo Variables VIH positivo (n = 6) VIH negativo (n = 126) p Edad, mediana años (rango) 34 (30-41) 28 (16-82) 0,31 Sexo masculino, n (%) 6/6 (100) 54/126 (43) Etapa clínica, n (%) I y II III y IV 1 (17) 5 (83) 60 (48) 66 (52) Histología, n (%) EN CM DL PL Inclasificable 2 (33) 2 (33) 1 (17) 0 (0) 1 (17) 76 (58) 41 (32) 7 (5) 6 (5) 0 (0) 50 80 SG 3 años, % 0,007 0,14 0,48* 0,21 EN= esclerosis nodular; CM= celularidad mixta; DL= depleción linfocitaria; PL= predominio linfocítico; LH= linfoma de Hodgkin; SG= sobrevida global. * se agruparon las histologías debido al bajo número de casos VIH positivo. Tabla 4. Comparación de las características clínicas de 708 pacientes con linfoma no Hodgkin, VIH positivo y VIH negativo Variable VIH positivo (n = 49) VIH negativo (n = 659) Edad, mediana años (rango) 40 (23-67) Sexo masculino, n (%) 39/49 (80) 316/659 (48) < 0,0001 62 (15-94) p 0,31 Etapa clínica, n (%) I y II III y IV 19 (39) 30 (61) 283 (43) 376 (57) Histología, n (%) LDCGB Burkitt T/NK Plasmablástico Otros 24 (49) 12 (25) 8 (16) 5 (10) 0 0,47 312 (47) 18 (3) < 0,0001 0,39 126 (19) 0,0 (0) < 0,0001 203 (31) SG 3 años, % LDCGB Burkitt T/NK LP 28,6 20 16,6 50 54 49 32,6 0 0,33 0,0004 0,0006 0,01 LDCGB= linfoma difuso células grandes B; LP= linfoma plasmablástico; SG= sobrevida global. 246 Linfoma no Hodgkin. Treinta de 49 pacientes (61%) recibieron QT con intención curativa. De los 24 casos con LDCGB, 14 recibieron QT, CHOP (n = 11), COP (n = 2) y esquema específico para linfoma primario de SNC (n = 1). Sólo 6 lograron RC (25%) y cuatro se mantienen en remisión (39-72 meses). De los 12 casos con LB, 5 recibieron QT esquema específico para LB (n = 2), COP (n = 2) y CHOP (n = 1). Sólo dos lograron RC (40%), ambos con esquema de LB y uno se mantiene en remisión (51 meses). De los cinco pacientes con LP, todos recibieron esquema CHOP, tres lograron RC (60%) y dos se mantienen en remisión (6-12 meses). De los 8 pacientes con linfoma T y T/NK, 6 recibieron CHOP, sólo uno logró RC (16,6%) y se mantiene en remisión (44 meses). Dos pacientes fueron tratados con esquema de rescate ESHAP, por recaída o enfermedad progresiva, sin respuesta. Siete de 35 pacientes (20%) recibieron además radioterapia, tres con intención curativa por enfermedad residual localizada (maxilar, SNC y cervical) y los otros cuatro con intención paliativa. Diecinueve de 49 casos con LNH, no recibieron QT, por mal estado general (n = 13), rechazo (n = 3) y diagnóstico post mortem (n = 1). Dos, fueron tratados sólo con TARV, logrando remisión del linfoma en uno de ellos (72 meses). Sobrevida y pronóstico La SG a 3 años de pacientes con LH fue 50%, LDCGB 28,6%, LB 20%, linfomas T 16,6% y LP 50%, sin diferencia significativa entre los subtipos histológicos (p = 0,54), Figura 1. El seguimiento medio fue 62 meses (1 mes-14 años). La sobrevida media de los pacientes no tratados fue 1,5 meses. En cambio, la SG a 3 años de pacientes VIH negativos con LH fue 80,6%, LDCGB 54%, LB 49% y linfomas T 32,6% (Tablas 3 y 4). No se diagnosticó LP en pacientes seronegativos. El análisis univariado de diferentes factores pronósticos demostró que los factores más importantes de sobrevida fueron lograr RC del linfoma (p < 0,0001) y el IPI bajo en LNH (p = 0,0009). De menor importancia, pero aún significativo, fueron la edad menor Rev Med Chile 2012; 140: 243-250 CASOS CLÍNICOS Linfoma relacionado a infección por VIH - M. E. Cabrera et al sexo masculino en el grupo VIH positivo (Tabla 3). La comparación de pacientes con LNH, VIH positivo y negativo, demostró que no hay diferencia estadísticamente significativa para edad, etapa clínica, subtipo histológico LDCGB y TN/K. En cambio, hubo diferencia respecto a mayor frecuencia de LB y LP en el grupo VIH positivo y menor SG en todos los subtipos histológicos del grupo VIH positivo (Tabla 4). Discusión Figura 1. Sobrevida global según subtipo histológico de linfoma en 35 pacientes VIH positivo tratados con quimioterapia con intención curativa. Figura 2. Sobrevida global según respuesta al tratamiento del linfoma en 35 pacientes VIH positivo tratados con quimioterapia con intención curativa: remisión completa o no. de 40 años (p = 0,02) y la etapa clínica localizada (p = 0,03). No hubo diferencia significativa entre los subtipos histológicos (p = 0,54), nivel de linfocitos CD4 < ó > 100 células/mm3 (p = 0,7) o si el linfoma fue diagnosticado en el transcurso de TARV o vírgenes a ella. Cuarenta y uno de 55 pacientes han fallecido (74,5%). La causa de muerte estuvo relacionada con linfoma progresivo en 22 casos, complicaciones relacionadas a infección VIH en 13, ambas causas en cinco y cáncer pulmonar un caso. Comparación de pacientes con linfoma VIH positivo y negativo La comparación de pacientes con LH, VIH positivo y negativo, demostró que no hay diferencia estadísticamente significativa para edad, etapa clínica, histología ni SG, sólo hay diferencia respecto a predominio de Rev Med Chile 2012; 140: 243-250 En este estudio demostramos que la asociación de linfoma y VIH continúa siendo factor de mal pronóstico, en comparación con pacientes con linfoma seronegativos. La mayor diferencia epidemiológica con éstos, se observó en la distribución de los subtipos histológicos, especialmente en LNH, y fue similar a la descrita en la literatura. El LDCGB fue el doble más común que el LB y este último, constituyó la cuarta parte de todos los subtipos histológicos. En cambio, en casos VIH negativos, el LB alcanza apenas 3%. La otra gran diferencia, fue la presencia del LP, una variedad de linfoma de células B, descrito específicamente en pacientes VIH positivo, por primera vez en 199715. En nuestra casuística alcanzó 10%, en cambio para Carbone A16 éste constituyó sólo 2,6% de todos los LNH asociados a VIH. Al igual que en la literatura, la mitad de nuestros casos, se presentó en la cavidad oral15-17. Destaca la alta incidencia de linfomas T en nuestra serie, 16% de los LNH, concordante con el 17,4% de otro estudio chileno de los mismos autores (MEC), con neoplasias linfoproliferativas diseminadas en pacientes VIH negativo23. Esta cifra elevada, se observó también en LNH seronegativos diagnosticados en este período (Tabla 4), la mayoría de los cuales son HTLV-1 negativos. Por tanto, esta infección no está asociada a la mayoría de los linfomas T. El único trabajo publicado en Chile de 14 pacientes, no describe linfomas T18. Existen pocas publicaciones de linfomas T en pacientes VIH positivos. En la mayoría, la cifra es inferior, 3% en una serie de Los Angeles, California19, 3,8% de Madrid20 y 1% de 247 CASOS CLÍNICOS Linfoma relacionado a infección por VIH - M. E. Cabrera et al México21. La única publicación con una frecuencia más elevada se observó en Perú, en el cual 9/33 casos (27%) eran de estirpe T22. El fenotipo T es un factor pronóstico adverso en comparación con el fenotipo B, según el grupo español de SIDA20, al igual que en inmunocompetentes. El diagnóstico de VIH y linfoma se realizó en forma concomitante en aproximadamente la mitad de nuestros casos, lo que revela que aún hay una demora en la pesquisa de seropositividad. Es decir, la serología positiva se hace evidente recién, con la presencia del cáncer. Por el contrario, un estudio del Reino Unido24, reveló que sólo en un pequeño porcentaje (11%), el linfoma se diagnosticó en forma simultánea con el VIH. El descenso de la incidencia de LNH descrito en los últimos años en individuos infectados con VIH en países desarrollados, al parecer está en relación a un inicio más precoz de la terapia antirretroviral y a un acceso más amplio a exámenes de serología viral, situación menos favorable en nuestro país. El presente estudio demuestra la necesidad de educar a la población en riesgo y mejorar el acceso a estos exámenes, para un diagnóstico más precoz de la infección viral. Sólo 2 factores se asociaron significativamente a mejor sobrevida, la RC con QT y el IPI bajo. Estudios al respecto han demostrado también la importancia de lograr RC en LH7,25 y LNH6,8. Así, Wolf T. et al, en Frankfurt26, demostraron que el único factor pronóstico independiente asociado a mayor sobrevida, fue lograr la RC, en 214 casos de LNH, por sobre una adecuada respuesta virológica. El otro factor pronóstico independiente fue el IPI en LNH, ya que un score bajo (0-1) está asociado a mejor sobrevida y varios estudios han destacado la importancia de su aplicación8,17,27,28. Se ha descrito que el nivel de linfocitos CD4 es uno de los factores pronósticos importantes, al diagnóstico del linfoma. Algunos estudios han demostrado que un nivel < 100 x mm3 es un factor adverso independiente27,28. Esta asociación adversa no fue observada en nuestro estudio. El uso rutinario de TARV ha mejorado significativamente el pronóstico de los pacientes VIH positivos con LH7,25,29, en comparación con el período previo a su uso, utilizando QT estándar como ABVD. La razón es la mejoría de la función inmune y mayor tolerancia a las drogas inmunosupresoras. Al respecto, Hentrich M. et al7 demostraron una mejoría significativa de SG a 2 años en pacientes que recibieron TARV, comparado con 248 aquellos que no la recibieron, 74% y 30%, respectivamente (p < 0,001). Mejor resultado obtuvo el grupo español, con SG a 5 años de 76%29. En cambio en nuestro estudio, aún con TARV, la SG a 3 años fue 50%, inferior a pacientes VIH negativos de nuestro país y tratados también, en hospitales públicos (30), aunque no significativo (Tabla 3). En LNH, el uso de TARV ha mejorado el pronóstico principalmente en LDCGB6,26, utilizando QT estándar como CHOP. Por ejemplo, Lim ST. et al6 comunicaron una mejoría notable en la sobrevida media, comparando la era pre y post terapia de alta eficacia, de 8,3 meses a 43,2 meses, respectivamente (p < 0,0003). En cambio, el mismo estudio no demostró este beneficio en LB, con sobrevida media sólo de 6,4 y 5,4 meses, pre y post TARV, respectivamente. En nuestro estudio, ninguno de los dos subtipos de LNH pareció beneficiarse con TARV, observándose SG significativamente inferior en ambos grupos, en comparación con pacientes seronegativos (Tabla 4). No hay consenso aún sobre el tratamiento de QT más apropiado del linfoma en el paciente VIH positivo, aunque la mejoría en la sobrevida del LDCGB, se ha observado utilizando los mismos esquemas de QT estándar tipo CHOP, sólo con la introducción de TARV. Se ha utilizado esquemas intensos en pacientes con LB, como HyperCVAD31 o CODOX-M/IVAC32, demostrando tasas de sobrevida similar a la de pacientes seronegativos (SLE a 2 años 60%) aunque en pequeño número de casos. Es probable que el pronóstico adverso de los pacientes con LB del estudio de Lim ST et al6 se explique porque en este estudio se utilizó terapia CHOP. La asociación de rituximab al CHOP, no ha logrado mejorar la sobrevida en LDCGB asociado a VIH33, debido a mayor mortalidad por infecciones, especialmente en pacientes con recuento de CD4 < 50 xmm3. En cambio en LB, la asociación de rituximab con altas dosis de QT, demostró una elevada sobrevida, similar a pacientes seronegativos, 73% y 82%, respectivamente34. Se ha utilizado incluso, trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos35, en pacientes con recaídas quimiosensibles. Faltan más estudios para plantear el uso rutinario de rituximab en LB. La respuesta inmunológica y virológica a la terapia de alta eficacia, no fue evaluada en nuestro estudio, como tampoco se consignó la toxicidad a las drogas antineoplásicas. Parece apropiado hacerlo en el futuro, para tener una evaluación Rev Med Chile 2012; 140: 243-250 CASOS CLÍNICOS Linfoma relacionado a infección por VIH - M. E. Cabrera et al más precisa de la evolución y tolerancia a drogas inmunosupresoras, ya que la eficacia a la terapia está asociada a mejor sobrevida36. En conclusión, los factores más importantes de sobrevida de los pacientes con linfoma asociado a VIH, fueron la RC del linfoma y el IPI bajo en LNH. En cambio, no hubo diferencia en SG entre los distintos subtipos histológicos de linfoma. La comparación de SG con pacientes seronegativos de nuestro país, demostró ser significativamente inferior en LNH, no así en LH. Dado que la cohorte de pacientes descritos pertenece a un centro hospitalario y de derivación del sistema público, la muestra podría ser representativa de lo que ocurre en Chile. Es necesario, sin embargo, mejorar la oportunidad diagnóstica en VIH y optimizar el acceso a la salud, para poder lograr un impacto real en el pronóstico y la sobrevida. Además es fundamental la realización de mayores investigaciones en un futuro, idealmente en forma multicéntrica, para tener un mayor conocimiento respecto al comportamiento clínico y evolución de estos pacientes. Agradecimientos. Agradecemos al Sr. Gabriel Cavada, Gonzalo Riadi y Dr. Mauricio Salinas, por su apoyo en el análisis estadístico y al Dr. Fernando Florenzano por un análisis crítico del trabajo. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. Referencias 1. 2. 3. 4. 5. 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Treatment 250 29. 30. 31. 32. 33. 34. 35. 36. and prognosis of AIDS-related lymphoma in the era of highly active antiretroviral therapy: findings from the Swiss HIV Cohort Study. Antivir Ther 2007; 12: 931-9. Xicoy B, Ribera JM, Miralles P, Berenguer J, Rubio R, Mahillo B,et al. GESIDA Group; GELCAB Group. Results of treatment with doxorubicin, bleomycin, vinblastine and dacarbazine and highly active antiretroviral therapy in advance stage human immunodeficiency virus-related Hodgkin’s lymphoma. Haematologic. 2007; 92: 191-8. Cabrera ME, García H, Lois V, León A, Peña K, Rossle A, et al. Linfoma de Hodgkin en Chile. Experiencia de 15 años del Programa de Cáncer del Adulto. Rev Med Chile 2007; 135: 341-50. Cortes J, Thomas D, Ríos A, Koller C, O’Brien S, Jeha S, et al. Hyperfractionated cyclophosfamide, vincristine, doxorubicin and dexamethasone and highly antirretroviral therapy for patients with acquired immunodeficiency sindrome-related Burkitt lymphoma/leukemia. 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A systematic literature review of benefits or risks of folate in the development of breast cancer was performed using MEDLINE, systematic review of selected articles and references of the selected articles looking specifically at serum folate levels, dietary folate intake or total folate intake and the risk of developing breast cancer. Fourteen case-control studies, fourteen cohort studies, seven case-control nested studies, two randomized trials and two meta-analyses were selected for analysis based on pre-established criteria. The reviewed evidence does not support the hypothesis that higher intakes of dietary folate reduce the risk for breast cancer. Some studies showed a higher risk of breast cancer in populations exposed to high folate intake post fortification, especially when folic acid is used. The results support the need to be cautious and to limit the exposure of women to high intakes of folic acid, especially in countries with mandatory food fortification. (Rev Med Chile 2012; 140: 251-260). Key words: Breast neoplasms; Folic acid; Review. E l cáncer de mama es el más frecuente entre las mujeres, estimándose una incidencia anual a nivel mundial cercana a un millón de nuevos casos1. Su etiología no es completamente entendida ya que su desarrollo está relacionado con múltiples factores: genéticos, edad, raza, eventos reproductivos y uso exógeno de hormonas entre otros2. En estudios de cáncer de mama se ha descrito el hallazgo de tejidos mamarios con ADN hipometilado y con un mayor contenido de folatos3. Se postula que su efecto sobre el cáncer de mama podría estar mediado por los niveles de ácido fólico, que actuaría modificando la regulación de la expresión de algunos genes, resultando en un silenciamiento de algunos o bien promoviendo el crecimiento de tumores que presentan una mayor expresión de receptores de folatos4,5. Considerando que en Chile la implementación de la fortificación obligatoria de la harina de trigo ha determinado un importante aumento de los niveles de folato sérico6-8, hemos desarrollado la presente revisión con el objetivo de identificar Unidad de Salud Pública y Nutrición, Laboratorio de Epidemiología Molecular. Instituto Nutrición y Tecnología en Alimentos, Universidad de Chile. Santiago de Chile. Recibido el 11 de marzo de 2011, aceptado el 4 de agosto de 2011. Correspondencia a: Dra. Cecilia Castillo L. Clínica Avansalud Avda. Salvador 100 2º Piso Providencia, Santiago. Fono 56-2-3662000 E-mail: dracastillo@gmail. com los beneficios o riesgos descritos en la literatura científica en diferentes modelos de estudios en relación a folatos y riesgo para desarrollar de cáncer de mama. Material y Método Para responder al objetivo de esta revisión sistemática se efectuó una búsqueda en revistas científicas en inglés y español provenientes de la base de datos Medline, vía Pubmed. Se utilizaron los siguientes descriptores de ciencias de la salud, “Medical Subject Headings” (MESH): ácido fólico y neoplasma de mama. Como segunda búsqueda específica se incluyó la palabra folato. Se encontraron 953 artículos de los cuales se seleccionaron los que describían y analizaban la relación entre nivel de folatos séricos y/o ingesta de folatos (dietarios, totales consumidos) y el riesgo para desarrollar cáncer de mama en humanos (Figura 1). Dos revisores independientes, considerando los criterios de selección establecidos, revisaron y excluyeron 251 ARTÍCULO DE REVISIÓN Folatos y riesgo de cáncer de mama - C. Castillo-L. et al los artículos que no alcancaban el umbral mínimo de calidad para su diseño según la versión española “Critical Appraisal Skills Programme” (CASPe)9 y aquellos en que no se podía garantizar el control de los sesgos. Las referencias asociadas en los artículos seleccionados fueron revisadas en forma manual para seleccionar otras publicaciones relevantes en relación a los criterios de selección establecidos. Los criterios de inclusión exclusión y los estudios seleccionados se muestran en las Tablas 1 y 2. Resultados Estudios de caso control Los resultados de los estudios varían desde la inexistencia de una relación10,11 hasta un aumento del riesgo de cáncer de mama12 o bien muestran asociaciones no significativas13,14. En algunos se observa un efecto significativamente protector con mayores consumos de folatos, especialmente en la menopausia15-18. En otros el riesgo es mayor en la premenopausia12. Al analizar por tipo de folatos consumidos, algunos autores describen un menor riesgo de cáncer de mama en relación a ingesta elevada de folatos dietarios en mujeres que no consumían suplementos de ácido fólico10, sugiriendo que los folatos naturales podrían tener un efecto protector. Otras publicaciones describen un mayor riesgo de cáncer de mama asociado a niveles elevados de folato totales y plasmáticos, especialmente en mujeres premenopáusicas y portadoras de algunos polimorfismos del gen de la enzima 5-10 metilentetrahidro-folato-reductasa (MTHFR C677T y A1298C)14. Otros muestran una disminución del riesgo de cáncer de mama independiente del nivel de folatos dietarios, especialmente en las variantes homocigotos de la MTHFR C677T y C1298A (TT y CC)13. Este menor riesgo se observaría especialmente en la postmenopausia sólo cuando el nivel de folatos séricos es elevado, especialmente en el genotipo TT de la MTHFR C677T19 o con una mayor ingesta de folatos dietarios10,15,20,21. La inclusión en el análisis de diferentes subtipos de receptores hormonales de la mama sugiere que el riesgo de cáncer de mama varía dependiendo del grado de metilación22, describiéndose un mayor riesgo con bajas ingestas de folatos y de metionina cuando las islas CpG de los receptores estrogénicos (ER) se encuentran metilados y un menor riesgo, aunque no significativo, en cánceres no metilados. El consumo de alcohol es otro factor de riesgo asociado a un mayor riesgo de cáncer de mama, especialmente cuando la ingesta de folatos es baja debido al mayor requerimiento observado23, sin embargo, esta asociación no queda claramente demostrada16,22. El contenido de vegetales crudos y granos integrales en la dieta, así como el folato dietario Figura 1. Etapas de la selección de artículos para Revisión Sistemática. */**Criterios en Tabla 1. 252 Rev Med Chile 2012; 140: 251-260 ARTÍCULO DE REVISIÓN Folatos y riesgo de cáncer de mama - C. Castillo-L. et al asociados a otros componentes como vitamina C y betacarotenos, podrían tener también un significativo efecto protector 24. Tabla 1. Criterios de Inclusión y Exclusión Criterios Inclusión Estudios que establecen riesgo (OR, RR) entre diferentes ingesta de folato (totales, dietarios, séricos, ácido fólico) y neoplasia de mama Estudios que establecen riesgos (OR, RR) entre diferentes niveles de folato sérico y neoplasia de mama Estudios que establecen riesgo (OR, RR) entre diferentes ingesta de folato (totales, dietarios, séricos, ácido fólico) junto a otras vitaminas y neoplasia de mama Criterios Exclusión Resúmenes, Reportes de Casos, Editoriales, Revisiones* Estudios clínicos de drogas para tratamiento de neoplasia de Mama* Asociaciones de otros nutrientes y neoplasia de Mama* Asociaciones entre otros marcadores bioquímicos y neoplasia de Mama* No se entregan datos en relación a riesgos y diferentes niveles de folatos** Estudios de cohorte con un seguimiento < 5 años** *Primera etapa de selección de estudios. **Segunda etapa de selección de estudios. Estudios caso-control anidado Como en el modelo anterior, los resultados de estudios de casos anidados en cohortes muestran resultados conflictivos para la relación folatos y cáncer de mama que van desde la inexistencia de una asociación25,26 a la descripción de una relación inversa cuando se considera el nivel de folato plasmático, como describen Zhang et al27 en población norteamericana. A diferencia de este último27, Lin et al28 encuentran que altos niveles de folatos plasmáticos (> 15,8 ng/ml) en mujeres premenopáusicas norteamericanas se asocian positivamente con cáncer de mama (RR = 1,99; IC 95% 1,01-3,93; P Interacción 0,05), especialmente tras la fortificación de alimentos (folatos dietarios más fortificados > 582 µg/d) (RR = 1,24; IC95% 0,88-1,76; P 0,03) (Figura 2). Otros autores describen que altos niveles de folatos plasmáticos (> 17 nmol/L) se asocian con un aumento de cáncer en mujeres post-menopaúsicas homocigotas o heterocigotas para el alelo T Tabla 2. Estudios incluidos en la revisión Estudios caso-control Autor* (Ref.) Año publicación País Levi (16) 2001 Suiza 289/442 23-74 Folato dietario Shrubsole (17) 2001 China 1.321/1.382 25-64 Folato dietario Sharp (13) 2002 Escocia 62/66 50-69 Folato dietario Adzersen (24) 2003 Alemania 310 /353 25-75 Folato dietario Zhu (22) 2003 EE.UU. 304/305 20-64 Folato dietario y A.F Beilby (19) 2004 Australia Shrubsole (20) 2004 China Casos/controles Edad (años) Folatos analizados 341/109 30-84 Folato sérico 1.144/1.236 25-64 Folato dietario Chen (10) 2005 EEUU 1.481/1.518 58,8 (promedio) Shrubsole (21) 2006 China 1.144/1.236 25-64 Folato dietario Lajous (18) 2006 México 475/1.391 18-87 Folato dietario Chou (14) 2006 Taiwán 146/285 20-80 Folato plasmático Susuki (15) 2008 Japón 456/912 20-79 Folato dietario Ma (12) 2009 Brasil 458/458 20-74 Folato dietario Ma (11) 2009 Japón 388/388 20-74 Folato dietario Rev Med Chile 2012; 140: 251-260 Folato total y dietario 253 ARTÍCULO DE REVISIÓN Folatos y riesgo de cáncer de mama - C. Castillo-L. et al Tabla 2. Estudios incluidos en la revisión (continuación) Estudios caso-control anidado Autor* (Ref.) Año publicación País Casos/controles Edad (años) > 40 Folatos analizados Rohan (25) 2000 Canadá 1.336/5.382 Zhang (27) 2003 EE.UU. 712/712 57,2 (promedio) Folato dietario Tjønneland (26) 2006 Dinamarca 388/388 50-64 Folato total, dietarioy A.F.‡ Lin (28) 2008 EE.UU. 848/848 ≥ 45 Folato plasmático Ericson (29) 2009 Suecia 313/626 > 55 Folato plasmático Ericson (30) 2009 Suecia 544/1.088 > 55 Folato dietario Ericson (31) 2010 Suecia 204/408 > 55 Folato plasmático Folato plasmático Estudios de Cohorte Autor* (Ref.) Año publicación País Población estudiada Edad (años) Seguimiento (años) Folatosanalizados Sellers (35) 2001 EE.UU. 34.387 55-69 12 Folato dietario y A.F‡ Sellers(33) 2002 EE.UU. 34.393 55-69 12 Folato dietario y A.F.‡ Cho (36) 2003 EE.UU. 90.655 26-46 8 Folato total y dietario Feigelson (37) 2003 EE.UU. 66.561 40-87 5 Baglietto (47) 2005 Australia 17.447 40-69 13 Rossi (44) 2006 Australia 1024 57 (promedio) 29 (Mortalidad)º 23 (Morbilidad)º Lajous (48) 2006 Francia 62.739 Postmenopausia 9 Stolzenberg (38) 2006 EE.UU. 25.400 55-74 4,9 Ericsson (43) 2007 Suecia 11.699 ≥50 9,5 Folato total y dietario Kabat (39) 2008 Canadá 49.654 40.59 16,4 Folato dietario Duffy (40) 2009 EE.UU. 88.530 50-79 5,5 Folato total Larsson (41) 2008 Suecia 61.433 53,3 (promedio) 17,4 Folato dietario Maruti (32) 2009 EE.UU. 35.023 50-76 5,5 Folato total, dietario y A.F.‡ Folato total y dietario Folato dietario Folato sérico y del glóbulo rojo Folato dietario Folato dietario y A.F.‡ Stevens (45) 2010 EE.UU. 70.756 50-74 13 Folato total y dietario Rosswall (42) 2010 Dinamarca 26.224 50-64 10,6 Folato dietario y A.F.‡ Estudios Clínicos Randomizados Autor* (Ref.) Año publicación País Población intervenida/placebo Seguimiento (años) Suplementación Charles (50) 2004 Escocia 3.187 36 A.F.‡ 0,2 mg y 5mg Zhang (49) 2008 EE.UU. 2.721/2.721 7,3 A.F.‡ 2,5; Vit. B6 50 ;Vit B12 1 mg Metaanálisis Autor* (Ref.) Estudios incorporados Efecto estimado Lewis (51) Año publicación 2006 13 estudios de cohorte 9 estudios caso-control RR = 0,99(0,98-1,01) OR = 0,91(0,87-0,96) Larsson (52) 2007 6 estudios de cohorte RR = 01(IC 95% 0,87-1,14)† RR = 0,96(IC 95% 0,87-1,05)†† OR = 0,87(IC95% 0,61-1,23)† OR = 0,87 (IC95% 0,61-1,23)† OR = 0,73 (IC95% 0,64-0,83)†† *Sólo se indica el primer autor Ref.= Referencia. Folato total= Folato dietario+ ácido fólico contenido en suplementos vitamínicos. ‡A.F.= ácido fólico como suplemento vitamínico. †Folato total. ††Folato dietario. 3 estudios caso control 254 Rev Med Chile 2012; 140: 251-260 ARTÍCULO DE REVISIÓN Folatos y riesgo de cáncer de mama - C. Castillo-L. et al Figura 2. Folatos plasmáticos y riesgo de cáncer de mama. Estudios caso-control anidados. *Pre y Postmenopausia. **Pre-menoapausia. ***Postmenopausia. del polimorfismo del gen de la MTHFR C677T (RR = 3; IC95% 1,13-7,93; P 0,002), sugiriendo la necesidad de considerar las variaciones genéticas en futuros estudios29. Cuando se analizan en conjunto los polimorfismos de la MTHFR C677T y C1298A, se observa un significativo aumento del riesgo de cáncer de mama (RR = 2,17; IC95% 0,97-4,84; P 0,01) en mujeres homocigotas para ambas variantes (TT y AA) con consumos elevados de folatos. Sin embargo, en heterocigotos CT y AC el riesgo disminuye con consumos elevados, sugiriendo la existencia de una conexión entre ambos polimorfismos30. Ericson et al31 analizaron el riesgo considerando los receptores estrógenicos alfa y beta (ER α y ERβ) de la mama, mostrando una asociación entre niveles elevados de folatos plasmáticos (> 17 nmol/L) y cáncer ERβ(-) con o sin polimorfismos de la MTFFR C677T, aún cuando se observa una tendencia positiva entre los portadores del alelo T (RR = 5,78; IC95% 1,96-17,07; P0,01). A diferencia de estos resultados, Lin et al28 describió una asociación con ERα(+), aún cuando en otros estudios no se describe un mayor riesgo asociado a estos receptores32-34. Un efecto protector del folato se describe en mujeres consumidores de alcohol25,27, especialmente en mujeres post-menopaúsicas (> 15 gramos/día)25, efecto que se mantiene tras ajustar el análisis por la ingesta de diferentes vitaminas26. Estudios de cohorte No todos los estudios seleccionados muestran Rev Med Chile 2012; 140: 251-260 una asociación significativa entre altos niveles de folatos y un menor riesgo de desarrollar cáncer de mama35-42. Algunos sugieren una asociación inversa entre ingestas moderadas de folatos y cáncer de mama43,44. Ericson U et al43 muestran una reducción en la incidencia de cáncer de mama cercana al 40% en los quintiles más altos de consumo de folatos dietarios y totales (HR = 0,56; IC 95% 0,35-0,90 y RR = 0,56; IC 95% 0,34-0,91) concluyendo que en mujeres postmenopáusicas, un mayor consumo se relacionaría con un menor riesgo. Maruti et al45 encontraron que el efecto protector de los folatos, asociado al consumo de ácido fólico, aún cuando el período de seguimiento fue corto (5,5 años) que podría limitar la observación de efectos adversos. Un seguimiento de población superior a 20 años muestra que las mujeres con niveles de folatos en el glóbulo rojo medidos en el cuartil superior de la distribución versus el cuartil inferior tienen un menor riesgo para morbilidad, pero no para mortalidad por cáncer de mama44. A diferencia de lo descrito anteriormente, un estudio multicéntrico que investigó la relación entre folatos totales, folatos dietarios, suplementos y cáncer de mama en mujeres postmenopáusicas mostró un significativo aumento de riesgo con mayores consumos de folatos, especialmente de folatos totales. Las mujeres que consumían suplementos de ácido fólico (> 400 mg/día) mostraban un mayor riesgo (19%) en relación a aquellas sin consumo. Las mujeres pertenecientes al quintil superior de consumo de folatos totales mostraban 32% de mayor riesgo. Al considerar el período 255 ARTÍCULO DE REVISIÓN Folatos y riesgo de cáncer de mama - C. Castillo-L. et al Figura 3. Ingesta de folatos dietarios y riesgo Ca mama. Estudios de cohorte. *Folatos dietarios sin uso de multivitaminas. Figura 4. Ingesta de folatos totales y riesgo de cáncer de mama. Estudios de cohorte. pre-fortificación de la harina, se observó que el mayor aporte de ácido fólico provenía de cereales fortificados y se asociaba también a un mayor riesgo (RR 1,69 IC 95% 0,92-3,10)38 (Figura 3 y 4). Recientemente, un aumento de la ingesta de folatos dietarios también se ha asociado con un mayor riesgo de cáncer de mama en la menopausia32. Cuando Larsson et al46 incorporaron en el análisis receptores hormonales, se observa que la ingesta de folatos en mujeres pre y post-menopaúsicas podría estar inversamente asociada en tumores con receptores positivo de estrógeno (ER+) y negativo de progesterona 256 (PR-) (RR = 0,78; IC 95% 0,64-0,95 x c/100 mg/día de incremento de ácido fólico). Por otra parte, Maruti et al32 encuentran que el mayor beneficio se observaría con un mayor consumo de folato, incluyendo suplementos, cuando los receptores estrógenicos son negativos (ER-) (RR = 0,38; IC95% 0,18-0,8; P 0,02). Una relación diferente se observa en un estudio reciente42, que muestra una asociación directa, aunque limitada sólo a folatos dietarios y tumores ER+ y PR+, pero no en tumores sólo ER-, semejante a lo descrito por Lin et al28. El nivel de riesgo descrito para consumo de alcohol, folatos y cáncer de mama varía entre los diferentes estudios, mostrando que exisitiría un efecto protector con ingestas elevadas de folatos dietarios, especialmente en mujeres post-menopáusicas33,38,47,48. Algunos describen una protección débil39 cuando el consumo es elevado o bien no se demuestra un efecto protector37,40,46. Estudios clínicos aleatorios Un estudio clínico aleatorio doble ciego y controlado con placebo en 5.442 mujeres mayores de 42 años con enfermedad cardiovascular pre-existente que recibieron 2,5 mg de ácido fólico, más 50 mg de vitamina B6 y 1 mg de vitamina B12 concluye que no es posible determinar la existencia de beneficios o riesgos en relación a cáncer en general, cáncer de mama o muertes asociadas a cáncer49. Otro estudio, en 3.187 mujeres que recibieron 0,2 y 5 mg de folatos/día durante 25 años muestra un aumento de la mortalidad general en el grupo que recibió folatos y un aumento no significativo en el riesgo de cáncer de mama (HR = 2,02; IC95% 0,88-4,72; P 0,150 . Meta-análisis Un metanálisis que incluyó trece estudios caso-control muestra que una adecuada ingesta de folatos dietarios podría ser protectora contra el cáncer de mama (OR = 0,91; IC95% 0,86-0,96) aunque la gran heterogeneidad de los estudios no permiten concluir que exista realmente una asociación51. Por otra parte, con los nueve estudios de cohorte examinados no se logra demostrar una asociación entre ingesta de folatos y riesgo de Rev Med Chile 2012; 140: 251-260 ARTÍCULO DE REVISIÓN Folatos y riesgo de cáncer de mama - C. Castillo-L. et al cáncer de mama (RR = 0,99; IC 95% 0,98-1,01). De los diecisiete estudios analizados que consideraron el genotipo MTHFR C677T tampoco se extrae ninguna interacción entre los heterocigotos y los homocigotos de este genotipo y el cáncer de mama, así como tampoco, con la ingesta de folatos51. Otro metanálisis de ocho estudios de cohorte no observa la existencia de un mayor riesgo de cáncer en relación a folatos totales y folatos dietarios (RR 0,97; IC 95% 0,87-1,07) y (RR 1,01 IC 95% 0,97-1,05). En los 13 estudios caso-control considerados se muestra una asociación inversa para folato dietario (OR = 0,8; IC 95% 0,72-0,89) y para folato total (OR = 0,93; IC 95% 0,81-1,07). En los estudios de cohorte prospectivo y en los casocontrol que compararon altos niveles de folato sanguíneo versus bajos niveles tampoco se describe alguna asociación significativa, a excepción de las mujeres con consumo de alcohol elevado y un bajo consumo de folatos (RR 0,51; IC 95% 0,41-0,63)52. La relación entre algunos polimorfismos genéticos asociados al metabolismo del folato y el riesgo de cáncer de mama, en general, no muestran asociaciones significativas. Cuando se analizan subgrupos de población considerando los genotipos de la MTFHR 677CT y 1298 AC53 sólo se observa un mayor riesgo de cáncer en mujeres premenopáusicas homocigotas para MTHFR 677TT (RR 1,49; IC 95% 1,09-2,03). Un resultado similar muestran Macis el al54 en un metanálisis basado en dieciocho estudios caso control, con un aumento de riesgo del 40% en mujeres premenopáusicas y homocigotos (TT). Discusión Aunque el aumento de la ingesta de folatos pueda ser beneficioso para poblaciones con deficiencias, en mujeres con niveles adecuados de folatos podría no entregar beneficios adicionales, sino más bien constituir un riesgo38. El cáncer de mama es una de las patologías más frecuentes en mujeres, determinando 5 a 7% de todas las muertes en países desarrollados. Estudios de experimentación en animales no muestran un beneficio adicional para tumores de mama cuando se aporta ácido fólico desde el inicio de la gestación, observándose sólo un efecto protector en ratas con dietas deficientes de folatos55. Sin embargo, estos resultados no son consistentes con los resultados de estudios epidemiológicos. Rev Med Chile 2012; 140: 251-260 Un efecto protector asociado a ingestas elevadas de folatos dietarios se muestra en algunos estudios caso-control. Esta ingesta determinaría niveles séricos adecuados de 5 metil-THF y de la coenzima S-adenosil-metionina (SAM), asegurando así, una correcta metilación del ADN, un menor daño y una adecuada expresión de genes reparadores17. Sin embargo, en otros estudios se observa un mayor riesgo con niveles elevados, especialmente durante la premenopausia, etapa donde existe una mayor proliferación celular y una mayor expresión de receptores de folatos, que limitaría el tiempo para una adecuada reparación del ADN28. Sin embargo, los resultados de los estudios caso control deben ser analizados con precaución considerando que sus análisis retrospectivos pueden determinar imprecisiones en relación a la estimación de ingesta dietaria de folatos. Los estudios de cohorte revisados describen riesgos que dependen del tipo de folatos, observándose en algunos que éste aumenta cuando la ingesta de folatos totales (folatos dietarios más suplementos de ácido fólico) es elevada. Esta mayor ingesta, especialmente como ácido fólico, podría contribuir a cambios epigenéticos en la regulación de la expresión de los genes18. Es importante destacar las diferencias existentes entre los diferentes estudios para definir ingesta elevada de folatos totales; por ejemplo, el estudio de Ericson et al30 utiliza valores de 456 mg/día, mientras que Stolzenberg et al38 consideran valores > 853 mg/ día. Estas diferencias debieran ser consideradas y controladas en futuros estudios. La existencia de polimorfismos de las enzimas participantes en el metabolismo del folato podrían explicar las diferencias observadas en el riesgo de cáncer de mama, especialmente en mujeres homocigotas (TT) de la MTHFR 677CT que presentan una menor actividad enzimática54. Ingestas elevadas de ácido fólico determinarían una acumulación de isómeros distintos a 5-MTHF, empujando esta vía metabólica hacia la síntesis de ADN en desmedro de la metilación. Cuando las ingestas de ácido fólico son elevadas, sólo un porcentaje podría reducirse a tetrahidrofolato activo, determinando que una parte se mantuviera inactiva, compitiendo con folatos naturales y alterando el metabolismo y el transporte de folatos al interior de las células27,28. Esto sugeriría que la relación entre folato y cáncer de mama dependería específicamente del polimorfismo analizado, 257 ARTÍCULO DE REVISIÓN Folatos y riesgo de cáncer de mama - C. Castillo-L. et al sin tener un rol independiente en la etiología del cáncer de mama21. Los meta-análisis publicados en relación folatos y riesgo de cáncer de mama tampoco son concluyentes para identificar riesgos o beneficios dada la heterogeneidad de los estudios50,51. Sólo se describe una asociación significativa para disminución de cáncer en mujeres con alto consumo de alcohol y bajo consumo de folatos. Sin embargo, cuando se estratifican por premenopausia y menopausia, la premenopausia aparece con un mayor riesgo para las mujeres homocigota TT53,54. Al igual que lo descrito en otros tipos de cáncer, pareciera que la relación entre consumo de folatos y desarrollo de cáncer de mama no es lineal, siendo beneficioso un mayor aporte en poblaciones con consumos deficientes, pero determinante de mayores riesgos cuando la ingesta es elevada. Considerando la complejidad del metabolismo del folato, los futuros estudios destinados a identificar riesgos y beneficios debieran considerar las características genéticas de las poblaciones estudiadas, tipos y niveles de folatos consumidos, e identificar además interacciones con otras vitaminas, fotoquímicos y consumo de alcohol27. También pareciera importante considerar en futuros estudios de folato y cáncer de mama, los diferentes tipos de receptores hormonales debido a la descripción de mayores riesgos en algunos tipos30-32. Destaca el mayor riesgo observado con ingestas bajas de folatos y tumores ER β(-) cuya expresión es frecuente en células normales, pero que se observa disminuida en islas CpG metiladas de líneas celulares de tumores primarios y que se estimándo que podría actuar como supresor de tumores33,34. Los estudios clínicos, aleatorios y controlados con placebos en relación a folato y cáncer de mama son limitados existiendo sólo una investigación que evalúa los efectos de la suplementación de ácido fólico en forma independiente y que describe un aumento del riesgo de cáncer asociada a ingestas elevadas, tendencia que podría corresponder al azar50 sugiriendo la necesidad de desarrollar nuevos estudios clínicos en relación a estas materias. Conclusión En resumen, en los artículos seleccionados para esta revisión existen grandes diferencias entre los tipos de folatos y también de ingesta dietaria y de 258 folatos séricos considerados para el análisis que no permiten concluir la existencia de un menor riesgo de cáncer de mama asociado a un mayor nivel de consumo. Por otra parte, considerando la existencia de estudios que sugieren un mayor riesgo de cáncer de mama asociado a ingestas elevadas de folatos, especialmente como ácido fólico35,45 y en etapas posteriores a la fortificación obligatoria de alimentos, pareciera recomendable considerar la adopción de medidas precautorias que limiten la exposición de las mujeres a ingestas elevadas de ácido fólico. Referencias 1. World Health Organization (WHO) Disponible en http://www.who.int/mediacentre/news/releases/2003/ pr27/en/ (Consultado el 27-11-2010). 2. National Cancer Institute (NCI). 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A reply to Rodolfo Figueroa The purpose of this paper is to defend the traditional application of the principle of double effect as a criterion for assessing the permissibility of actions that have as their common aim to end the suffering of seriously ill patients. According to this principle, euthanasia and physician-assisted suicide are always illicit acts, while the same is not said for other actions that bring about patient’s death as a foreseen effect, namely, palliative treatments that hasten death or failure or interruption of life support. The reason for this difference is that, in the first two cases, the patient’s death is intended as a means of pain relief; whereas, in the latter two, death is only a side effect of a medical act, an act justifiable if it is necessary to achieve a proportionate good. In a recent issue of this Journal, Professor Rodolfo Figueroa denied the soundness of the principle of double effect and maintained that all actions described above should be considered equivalent in law enforcement. Here, the author presents a reply to that argument, and also offers a justification of the afore said principle’s core, that is, the moral and legal relevance of the distinction between intended effects and foreseen side effects. (Rev Med Chile 2012; 140: 261-265). Key words: Double effect principle; Euthanasia; Suicide, assisted. R odolfo Figueroa ha dirigido en estas páginas una crítica contra el uso del principio del doble efecto (PDE) como regla para evaluar la licitud de acciones que tienen por finalidad común poner término a los sufrimientos de enfermos graves1. En particular, Figueroa sostiene que la distinción que subyace al PDE –la distinción entre efectos intentados y efectos colaterales previstos (distinción intentado/colateral)– carece de relevancia moral y debe, por tanto, ser excluida del ordenamiento jurídico. En este trabajo me propongo defender dicha distinción para mostrar que el PDE constituye una guía razonable para el razonamiento práctico. Con este fin procederé del siguiente modo: primero, expondré cómo opera la distinción intentado/colateral y qué situaciones cabe diferenciar conforme a ella en el ámbito que nos ocupa; segundo, responderé al argumento de Facultad de Derecho, Universidad de los Andes, Santiago, Chile. a Abogado. Doctor en Derecho. Trabajo financiado por FONDECYT, Proyecto 1080680. Recibido el 10 de agosto de 2011, aceptado el 25 de octubre de 2011. Correspondencia a: Alejandro Miranda Montecinos, Universidad de los Andes, Av. San Carlos de Apoquindo 2200, Santiago de Chile. Teléfono: 6181000. E-mail: amiranda@uandes.cl Judith Thomson que Figueroa ofrece como prueba concluyente contra la relevancia de la distinción intentado/colateral; tercero, desarrollaré el argumento que permite demostrar que tal distinción sí es moralmente relevante y debe ser recogida por el Derecho. 1. El sentido del PDE y la distinción intentado/colateral El PDE establece que un efecto malo que sería siempre inmoral intentar (esto es, procurar como fin o como medio) puede, no obstante, provocarse justificadamente si sólo se sigue como efecto colateral de una acción en sí misma lícita y necesaria para conseguir un bien de importancia proporcionada. El ejemplo paradigmático de este tipo de efectos es la muerte de un ser humano 261 ÉTICA MÉDICA Eutanasia, suicidio asistido y principio del doble efecto - A. Miranda inocente. Quien mata intencionalmente a un inocente, ya sea a un tercero o a uno mismo, comete necesariamente «homicidio» o «suicidio», actos siempre malos o injustos, que están, por lo mismo, absolutamente prohibidos. Por el contrario, quien realiza una acción en sí misma lícita de la que se sigue como efecto colateral previsto la muerte de un inocente, no siempre comete homicidio o suicidio: actúa justificadamente si la acción es necesaria para alcanzar un bien de importancia proporcionada. Las reglas precedentes también se aplican a la muerte de enfermos graves. Conforme al PDE, la eutanasia y el suicidio médicamente asistido son actos siempre ilícitos, pues en ambos se intenta la muerte del enfermo como medio para poner término a sus sufrimientos. En cambio, según el mismo principio, es lícito suministrar a un enfermo terminal un tratamiento paliativo proporcionado, aun cuando se prevea que, como efecto colateral, acelerará la muerte. Y es igualmente lícito omitir o interrumpir la aplicación de medios o tratamientos desproporcionados, aunque se prevea que de esto se seguirá la muerte del paciente, cuando esa muerte sólo es tolerada como efecto colateral de un acto en el que se intenta evitar dolores innecesarios, gastos desmedidos o uso superfluo de recursos o instalaciones escasos que ya no reportarán beneficio. Esta aplicación tradicional del PDE ha sido recogida por el Derecho. Ella encuentra su refrendo jurisprudencial en las sentencias de los casos Vacco vs. Quill, dictada por la Corte Suprema de los Estados Unidos de Norteamérica en 1997, y Rodríguez vs. British Columbia, dictada por la Corte Suprema de Canadá en 1993. Además, fue admitida en una enmienda del año 2003 al Código Penal de Queensland. Vacco vs. Quill se origina cuando un grupo de médicos y enfermos terminales demandan al estado de Nueva York bajo el alegato de que su ley penal violaba la Decimocuarta Enmienda de la Constitución de los Estados Unidos de Norteamérica, que garantiza a toda persona la igual protección de las leyes. Los demandantes afirmaban que la ley estatal establecía una distinción arbitraria al prohibir, por una parte, el suicidio médicamente asistido, y permitir, por la otra, acciones médicas que producen como efecto previsto la muerte del paciente: los referidos tratamientos paliativos y el rechazo o interrupción de tratamientos que permi- 262 tirían mantener al paciente con vida. Al resolver, la Corte deniega la petición de los demandantes con el argumento de que la distinción supuesta en la ley no es arbitraria, sino que, por el contrario, está de acuerdo con los principios jurídicos fundamentales sobre la causalidad y la intención. Y establece: «El Derecho desde siempre ha usado la intención o propósito del agente para distinguir entre dos actos que pueden tener el mismo resultado […]. Dicho de otro modo, el Derecho distingue entre acciones realizadas “por causa de” (“because of”) un determinado fin y acciones realizadas “a pesar de” (“in spite of”) sus no intentadas pero previstas consecuencias» (521 U.S. 793 [1997]). En Rodríguez vs. British Columbia, la demandante alegó que la prohibición penal del suicidio asistido era contraria a diversas disposiciones de la Canadian Charter of Rights and Freedoms. La Corte, al pronunciarse sobre el mismo argumento invocado por los impugnantes de la ley penal de Nueva York, resuelve lo siguiente: «… la distinción trazada aquí se basa en la intención: en el caso del cuidado paliativo la intención es aliviar el dolor, lo que tiene el efecto de acelerar la muerte, mientras que en el caso del suicidio asistido la intención es innegablemente causar la muerte. […] las distinciones basadas en la intención son importantes, y, de hecho, forman las bases de nuestro Derecho Penal» ([1993] 3 S.C.R. 519). La sección 282A del Queensland Criminal Code Act 1899 señala que una persona no es criminalmente responsable por proporcionar cuidados paliativos a otra si lo hace con razonable habilidad y cuidado. Y luego agrega que esto «se aplica incluso si un efecto incidental de proporcionar el cuidado paliativo es acelerar la muerte de la otra persona». Pero finalmente añade: «Sin embargo, nada en esta sección autoriza, justifica o excusa (a) un acto u omisión hecho con la intención de matar a otra persona; o (b) ayudar a otra persona a matarse a sí misma». Esta última cita da ocasión para decir que, conforme al PDE, las distinciones acción/omisión y hacer/permitir carecen de relevancia para determinar especies de acciones. Así, el médico que mata intencionalmente al enfermo para poner fin a sus sufrimientos comete eutanasia sea que lo mate (i) no dándole el medicamento que puede y debe darle para mantenerlo con vida o (ii) dándole una sobredosis de ese medicamento. Comparto, pues, los reparos de Figueroa contra la distinción hacer/ Rev Med Chile 2012; 140: 261-265 ÉTICA MÉDICA Eutanasia, suicidio asistido y principio del doble efecto - A. Miranda permitir, pero agrego que es un error pensar que ella deba ser invocada para justificar la omisión o interrupción de un tratamiento desproporcionado. Esta omisión o interrupción sólo se justifica porque no se efectúa con intención de matar. De hecho, el proyecto de ley que motiva el trabajo de Figueroa no atribuye, en esta materia, relevancia a la distinción hacer/permitir, sino precisamente a la distinción intentado/colateral, como resulta claro de sus actuales artículos 14 y 16, que establecen que el rechazo a tratamientos en ningún caso podrá tener o implicar como objetivo la aceleración artificial de la muerte. 2. Respuesta al argumento de Thomson Figueroa comienza su crítica contra el PDE señalando que «existe considerable doctrina en la filosofía moral inglesa que objeta su utilidad». Enseguida menciona algunos autores que lo habrían rechazado. Es claro, sin embargo, que la sola existencia de detractores del PDE no es un argumento contra su validez. Por lo demás, son muchos también sus partidarios, como Anscombe2, Finnis3, Boyle4, Cavanaugh5, Kaczor6 o, pace Figueroa, la propia Foot, que terminó por aceptar la relevancia moral de la distinción intentado/colateral7. En realidad, Figueroa presenta sólo un argumento contra el PDE. Mas este argumento, que está tomado de Thomson, puede ser fácilmente refutado, pues atribuye al PDE algo que éste no implica. Según Thomson, el PDE conduce a la absurda conclusión de que no se podría aplicar sedación terminal a un enfermo grave si el único médico disponible fuera un partidario de la eutanasia que, por tanto, inyectaría la droga paliativa con intención de matar. En este caso, piensa ella, el principio obligaría a buscar un médico que administre la droga con intención de aliviar el dolor; y si ese médico no se encuentra, habría que dejar que el paciente continúe sufriendo8. Pero Thomson olvida que el PDE no sólo es compatible con, sino que surge y se inserta armónicamente en, una teoría ética que reconoce que la justificación moral es más exigente que la justificación jurídica9. El Derecho, en efecto, versa directamente sobre la justicia o injusticia de los actos externos, y por eso «sólo atiende a la intención en cuanto se revela o incluye en los actos externos, y la supone buena o mala conforme a la naturaleza de las acciones»10. Pensemos en una mujer recién em- Rev Med Chile 2012; 140: 261-265 barazada que se somete a una histerectomía para detener un cáncer cervical. Si la mujer realmente padecía cáncer y no era posible diferir la operación para después del parto, entonces, conforme al PDE, esta acción está justificada desde el punto de vista jurídico, pues objetivamente la muerte del feto es sólo un efecto colateral de un acto terapéutico en sí mismo lícito, necesario y proporcionado. Pero ¿qué pasa si el médico que practica la operación desea que muera el feto, porque está enamorado de la mujer y no quiere que tenga hijos de otro hombre? La respuesta es sencilla: aunque este médico tiene una voluntad desordenada, la acción no deja de estar jurídicamente justificada. Algo análogo sucede en el caso de un salvavidas que, frente a dos bañistas (A y B) que se ahogan, opta por salvar a A sabiendo que eso implicará no salvar a B. Si efectivamente era imposible salvar a los dos bañistas porque se ahogaban al mismo tiempo en sectores de la playa distantes entre sí, entonces, conforme al PDE, esta acción está justificada desde el punto de vista jurídico, pues objetivamente el no salvar a B es sólo un efecto colateral de un acto de rescate en sí mismo lícito, necesario y proporcionado. Pero ¿qué pasa si el salvavidas optó por salvar a A porque sentía odio por B? Nuevamente: aunque el salvavidas tiene una mala voluntad, la acción no deja de estar jurídicamente justificada. Pues bien, lo mismo sucede con el caso de Thomson. Es decir, si la sustancia que se administra al enfermo tiene virtudes paliativas (v. gr., es morfina y no cianuro), si la dosis que se le aplica es la exigida por la evolución del dolor según su historia clínica y, en fin, si se cumplen los demás requisitos del caso para que el tratamiento sea necesario y proporcionado, entonces, conforme al PDE, esta acción está justificada desde el punto de vista jurídico, pues objetivamente la aceleración de la muerte será sólo un efecto colateral de un tratamiento paliativo lícito. El médico que se complace en la muerte del enfermo, ya sea porque es partidario de la eutanasia o porque lo odiaba, tiene una mala voluntad, pero actúa justificadamente ante el Derecho, pues de internis non iudicat praetor. 3. La relevancia moral de la distinción intentado/colateral El PDE comprende una faz prohibitiva y una faz permisiva. En efecto, él supone dos tesis morales: (i) que existen ciertos efectos malos que siem- 263 ÉTICA MÉDICA Eutanasia, suicidio asistido y principio del doble efecto - A. Miranda pre está prohibido intentar (i. e., procurar como fin o como medio) y (ii) que está permitido provocar esos mismos efectos malos si ellos se siguen como efecto colateral de una acción en sí misma lícita y necesaria para alcanzar un bien de importancia proporcionada. A continuación defenderé las dos vertientes del PDE tomando como modelo el caso del homicidio. Lo que diga de él puede extenderse a la eutanasia (que es una forma de homicidio) y, mutatis mutandis, al suicidio asistido. 3.1. Justificación de la faz prohibitiva del PDE La idea de que el homicidio, como acto siempre injusto, consiste en matar intencionalmente a un ser humano inocente –esto es, en proponerse matar a un ser humano inocente ya sea como fin de la acción o como medio para conseguir otro fin– contiene elementos que están fuera de controversia. Así, todos consideran que es injusto proponerse matar a un inocente como fin del acto, o sea, por pura malicia o gozo en el mal ajeno. Del mismo modo, todos aceptan que es injusto matar a un inocente como medio para un mal fin, como cuando alguien mata a un hombre para robarle. En lo que no todos convienen es en que sea siempre injusto matar a un inocente como medio para un buen fin. Algunos piensan, por ejemplo, que es lícito matar a uno como medio para que un terrorista se abstenga de matar a diez, o que es lícito matar al no nacido como medio para salvar a la madre, o, en fin, que es lícito matar a un moribundo como medio para que deje de sufrir. Otros adoptan una versión más moderada de esta tesis, y afirman que es lícito matar a un inocente para salvar a otro cuando de lo contrario morirán los dos. Por ejemplo, dicen que es lícito matar al no nacido para salvar a la madre cuando, si no se actúa así, morirán la madre y el feto; o que es lícito matar a un inocente cuando un terrorista nos amenaza con que, de otro modo, él mismo matará a ese inocente y a diez más. La tesis de que es lícito matar a un inocente como medio para un buen fin es característica de las éticas consecuencialistas. Mas hay buenas razones para rechazar este tipo de doctrinas. En particular, ellas constituyen una negación práctica de la dignidad de la persona humana, pues esta dignidad exige que nunca se trate a un ser humano como si fuera un mero medio, instrumento o cosa11. Para las teorías consecuencialistas, en cambio, no hay formas de tratar a un ser humano respecto de las 264 cuales se pueda decir que, cualesquiera que sean las consecuencias, nadie debe ser jamás tratado de esa forma12. En términos jurídicos, esto significa que las teorías consecuencialistas implican la abolición de los derechos humanos inviolables (que garantizan la referida dignidad). Como dice Finnis: «El principio de que el mal no puede ser hecho por el bien […] es el fundamento de los derechos humanos verdaderamente inviolables (absolutos) y es la columna vertebral de los sistemas jurídicos decentes. Pues un sistema jurídico decente excluye incondicionalmente la occisión o el daño de personas inocentes como medio para cualquier fin, ya sea público o privado»13. En suma, el consecuencialismo acaba por reducir al hombre a la condición de un mero instrumento y se erige como una teoría moral para la que todo puede estar permitido. Las prohibiciones morales absolutas de la tradición del PDE constituyen, por el contrario, una defensa de la dignidad de la persona, en la medida en que fijan los límites de la conducta humana14, límites cuya transgresión degrada al hombre. 3.2. Justificación de la faz permisiva del PDE Frecuentemente se pasa por alto que el PDE no sólo debe defenderse de un consecuencialismo que suprime la dignidad de la persona. En el otro extremo, existe una teoría que rechaza lo que hemos denominado faz permisiva del PDE. Si continuamos con nuestro ejemplo del homicidio, esta teoría vendría a decir que se viola la dignidad humana –esto es, se comete homicidio como acto siempre injusto– no sólo cuando (i) la muerte del inocente es un efecto intentado por el agente, sino también cuando (ii) esa muerte es un efecto colateral previsto de lo que el agente elige. Una posición que niegue tanto el consecuencialismo como la faz permisiva del PDE sólo podría decir que el homicidio, como acto siempre prohibido, consiste en (a) realizar una acción positiva de la que se sigue previsiblemente la muerte de un ser humano inocente, o en (b) optar por un curso de acción (acción positiva u omisión) del que se sigue previsiblemente la muerte de un ser humano inocente. Sin embargo, una norma absoluta que prohíba (b) debe descartarse, pues es imposible de cumplir. Así, un médico que sólo puede salvar la vida de la madre con una acción de la que se sigue la muerte del feto, y viceversa, sería necesariamente culpable Rev Med Chile 2012; 140: 261-265 ÉTICA MÉDICA Eutanasia, suicidio asistido y principio del doble efecto - A. Miranda de homicidio, lo que es absurdo. Una prohibición absoluta de (a) no produce tal incoherencia, ya que siempre puede cumplirse mediante la omisión. Con todo, cabe objetar que la distinción acción/ omisión sólo implica diferencias en el orden de la causalidad física, por lo que no hay razones para sostener que un agente, obligado prima facie a evitar dos efectos colaterales malos, esté siempre más obligado a evitar el que resulta de su acción que el que resulta de su omisión, cuando la acción con la que impide uno es la causa del otro. Todo dependerá, aquí, de la razón proporcionada para actuar15. En cambio, la distinción intentado/colateral implica diferencias en la voluntariedad, que es de donde fluye la moralidad de los actos humanos, pues los actos se consideran humanos o morales en la medida en que son voluntarios. De ahí, pues, que sea ésta la distinción moralmente relevante para fijar el alcance de una norma moral o jurídica absoluta como la que prohíbe el homicidio. De paso, el PDE evita el rigorismo que supondría limitar la prohibición absoluta del homicidio en función de la distinción acción/omisión. Este rigorismo impediría efectuar tratamientos paliativos a enfermos terminales, pues exigiría al agente abstenerse de actuar, sin importar cuál sea el bien del que se verá privado, cada vez que prevea que de su acción se seguirá la muerte de un inocente, incluso como efecto colateral. Conclusiones En este trabajo se ofrecen argumentos filosóficos para demostrar la relevancia moral de la distinción entre efectos intentados (queridos como fin o como medio) y efectos colaterales previstos. En síntesis, se muestra que el PDE constituye una suerte de áurea medianía –un justo medio– entre un consecuencialismo que acaba por negar la dignidad de la persona y un causalismo que atribuye una relevancia infundada a los vínculos causales de orden físico en desmedro de las disposiciones volitivas. Todo esto permite concluir que el PDE puede usarse como un criterio válido para distinguir entre verdaderas situaciones de eutanasia o suicidio asistido (donde se mata como medio para Rev Med Chile 2012; 140: 261-265 un fin) y otras acciones que pueden parecérseles en su estructura física pero difieren de ellas desde el punto de vista moral y jurídico. Referencias 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. Figueroa R. Matar, dejar morir y eutanasia en el proyecto de ley sobre derechos de las personas y en la doctrina chilena. Rev Med Chile 2011; 139: 655-59. Anscombe E. War and Murder. En: Stein W, editor, Nuclear Weapons: A Catholic Response, New York: Sheed and Ward 1961; 45-62. Finnis J. Intention and Side Effects. En: Frey R, Morris C, editores, Liability and Responsibility: Essays in Law and Morals, Cambridge: Cambridge University Press, 1991; 32-64. Boyle J. Medical Ethics and Double Effect: The Case of Terminal Sedation.Theor Med Bioeth 2004; 25: 51-60. Cavanaugh T. 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The traditional way to cover the expenses in printed journals has been a “subscribers pay” model. The rise of electronic versions in the internet, either together with the printed version or replacing it entirely, plus a progressive adherence to an “open access” for electronic versions, has created financial difficulties. Therefore, the “authors pay” model has been added. Both models can be subsidized by commercial or institutional advertising, but still a main source for financing relies either in subscriptions or in authors’ payments. A small source of income that helps to cover publishing costs is a “charge for manuscript reception”, currently applied by several journals. Those authors whose work has institutional or external support can use their grants to cover any charges, but the situation is more difficult for those who do not have such support. Since 1872, Sociedad Médica de Santiago-Chilean Society of Internal Medicine, owner and publisher of Revista Médica de Chile, has employed the “subscribers pay” model, subsidized by commercial advertising and temporary sponsors (Chilean government and others). The printed journal is reproduced in an open access electronic version, in www.scielo. cl. The increasing cost of both publications systems demands a time for reflection. (Rev Med Chile 2012; 140: 266-270). Key words: Access to information; Journalism, medical; Periodicals as topic; Publishing. n el año 2007, durante la presidencia del Dr. Pedro Paulo Marín L., el Directorio de la Sociedad Médica de Santiago-Sociedad Chilena de Medicina Interna, encomendó al Editor de la Revista Médica de Chile un análisis sobre las modalidades de financiamiento de las revistas médicas, en el ámbito internacional. Existía preocupación por un aumento progresivo en el costo de impresión de la Revista Médica de Chile y su distribución a los suscriptores. Se había producido, además, un cambio importante en los criterios de asignación de recursos por el Fondo de Ayuda a las Publicaciones Científicas, de la Comisión Nacional de Investigación Científica y Tecnológica, que repercutiría negativamente en la oportunidad de recibir ayuda de dicho Fondo para afrontar los gastos permanentes de esta revista. El Editor realizó una búsqueda bibliográfica en Google y en MEDLINE/PubMed, usando como buscadores “Journalism, medical” AND 266 Ð “Publishing” OR “Publishing models”, desde 1990 a 2007, actualizándola posteriormente hasta enero de 2012. Las referencias obtenidas procedieron mayoritariamente de empresas dedicadas a la edición y distribución de revistas científicas y estaban enfocadas a las publicaciones electrónicas y el acceso libre (“open access”), pronosticando que el financiamiento de las revistas (impresas en papel o electrónicas) mediante suscripciones no durará más de 8 a 9 años1-6. Entre las referencias consultadas destacó un documento que contenía descripciones y juicios fundamentados sobre el tema1. Este informe, titulado “Scientific Publications: Free for all?”, fue difundido en julio de 2004 por el Comité de Ciencia y Tecnología de la “House of Commons” (Parlamento) del Reino Unido. El Comité, con once miembros designados por el Parlamento Británico, contó con la asesoría de 127 expertos (“witnesses”): editores de revistas científicas, represen- ARTÍCULO ESPECIAL El financiamiento de las revistas médicas - H. Reyes tantes de sociedades científicas y profesionales, de corporaciones farmacéuticas, de empresas editoras o impresoras de revistas, de entidades tecnológicas dedicadas a las publicaciones digitales, y otros, incluyendo representantes de la comunidad y personas invitadas desde Canadá, Estados Unidos de Norteamérica y países de Europa. El informe ocupó algo más de 110 páginas, identificando, en los párrafos correspondientes, a los participantes y sus respectivas opiniones. El Editor de la Revista Médica de Chile consideró ese documento como el análisis más completo y balanceado del tema y se basó en sus contenidos para elaborar una síntesis que presentó al Directorio de la Sociedad, en enero de 2008. La situación actual de la Revista lo estimuló a actualizarlo y difundirlo a los lectores. Antecedentes En el mundo existen más de 16.000 revistas que publican artículos de investigación, tecnología y medicina, reproduciendo aproximadamente 1,2 millones de artículos por año. Poco más de la mitad de estas revistas son publicadas por sociedades científicas (“learned societies”, sociedades eruditas) o por universidades; las demás son publicadas por entidades comerciales (empresas editoras, como es el caso de The Lancet) o por organizaciones sin fines de lucro, como la Public Library of Science y sus publicaciones electrónicas PLoS. Las sociedades científicas son organizaciones sin fines de lucro que publican revistas para aumentar su prestigio institucional, facilitar la difusión del conocimiento creado por sus miembros y estimular la cultura científica de sus lectores. Sin embargo, cuando una sociedad científica o una universidad editan una revista para ofrecerla al ámbito internacional de lectores, no condicionan la aceptación de los manuscritos a la membresía de los autores ni tampoco les ofrecen un trato especial en el proceso editorial, el cual se realiza con absoluta independencia técnica. Desde el punto de vista financiero, la mayoría de las sociedades pretende solamente recuperar el costo de publicación de sus revistas y, si tienen ganancias, las destinan a perfeccionar la revista o a financiar otras actividades institucionales, tales como cursos, conferencias, becas a jóvenes miembros, etc. Rev Med Chile 2012; 140: 266-270 Modalidades de financiamiento de las revistas científicas Para financiar la publicación de sus revistas, las sociedades científicas y las empresas editoras pueden optar entre dos modalidades: 1) Pagan los suscriptores, o 2) Pagan los autores. Ambas modalidades pueden estar subsidiadas por la captación de recursos con avisos comerciales (ejs: industria farmacéutica y fábricas de equipos médicos), avisos que difunden actividades de otras organizaciones científicas (cursos, congresos), la oferta de cargos o plazas profesionales y otros. En algunos países, el estado asume la publicación de revistas nacionales. El “pago por los suscriptores” es la modalidad más antigua y sigue siendo la predominante, en particular en las revistas con mayor prestigio y difusión internacional. La suscripción se incluye en las cuotas societarias, o es pagada por bibliotecas, lectores no-miembros de la sociedad, académicos y docentes universitarios. Muchas sociedades enfrentan dificultades motivadas por el costo de la impresión y distribución de sus revistas, la mayor complejidad administrativa y de los procesos editoriales, y una disminución del número de suscriptores. La aparición de versiones electrónicas de las revistas, con acceso libre universal (“open access”) podría disminuir las suscripciones a sus versiones impresas en papel. Este cambio no ha perjudicado a revistas de gran prestigio, que imprimen varios miles de ejemplares (Luis Gabriel Cuervo, Editor Clínico de BMJ Publishing Group; Michael Berkwits, Deputy Editor, Annals of Internal Medicine: comunicaciones personales, 4 de agosto de 2004 y 7 de diciembre de 2011, respectivamente), pero sí ha motivado cambios de política en otras7. Para las revistas con menos suscriptores, una disminución en su número puede afectar fuertemente las finanzas institucionales. Entre las revistas que emplean la modalidad de “pago por los suscriptores” algunas aplican a los autores de manuscritos un cobro de “gastos por recepción de manuscritos”, que es una forma de evitar tener que aumentar el valor de las cuotas societarias y de las suscripciones a los no-socios. Su monto no pretende cubrir el costo de publicación de la revista. La mayoría de las revistas impresas en papel cobran a los autores por publicar figuras en colores. Las revistas que se publican sólo en versión electrónica no aplican cargos por figuras en colores. 267 ARTÍCULO ESPECIAL El financiamiento de las revistas médicas - H. Reyes En la modalidad de “pago por los autores”, el costo de publicación de la revista debe ser asumido por los autores de los manuscritos publicados, incluyendo los gastos del proceso editorial, los de impresión y distribución. En el cálculo del costo de producción de la revista se resta la recaudación por suscripciones, subvenciones estatales, avisos comerciales, etc. El pago no procede necesariamente del bolsillo de los autores, porque suele ser asumido por las instituciones que financiaron la investigación. Sin embargo, crea una diferencia importante entre las revistas que publican artículos de investigación cuyos autores tienen financiamiento institucional y las que difunden experiencias que surgen del trabajo cotidiano de los autores, sin financiamiento institucional. Esta modalidad ha sido adoptada por una minoría de las revistas médicas (estimada en medios europeos y norteamericanos, en el año 2003, como inferior al 5%) pero muestra una tendencia a crecer. Está habitualmente ligada al “open access”, o acceso gratuito inmediato y universal a una versión electrónica de la revista. El “pago por los autores” incluye los gastos del proceso editorial a que se someten todos los manuscritos recibidos, lo que aumenta el cobro para los manuscritos publicados, porque se reparten el costo de la revisión de los manuscritos rechazados. Mientras más alto sea el índice de rechazos en una revista, mayor es el costo para los aceptados: Nature, con 90% de manuscritos rechazados, cobra una de las cifras más altas por página publicada. En algunas revistas esto se aminora cobrando “gastos de recepción” a todos los manuscritos recibidos, lo cual no se devuelve en caso de rechazo. Las revistas que recurren al “pago por los autores”, cobran montos variados, notoriamente mayores cuando la revista tiene acceso libre en la Internet. En Chile, “Biological Research” (órgano oficial de la Sociedad de Biología de Chile) se imprime en papel y, además, se difunde con acceso libre en la página web de SciELO Chile; cobra US$ 72 por página impresa y US$ 600 por página con Figuras en colores. En el hemisferio norte, el Open Journal of Internal Medicine, del Scientific Research Publishing (revista con sólo versión electrónica) cobra US$ 500 a los manuscritos hasta 10 páginas de extensión, más US$ 50 por cada página extra8. Probablemente en la situación extrema están las revistas electrónicas de la Public Library of Science (PLoS), que cobran US$ 2.900 por manuscrito, cualquiera sea su extensión9. 268 La modalidad “pago por los autores” genera problemas que deben ser sopesados al momento de elegirla: a) El cobro por publicar es resentido por los autores, particularmente por los que no tienen financiamiento institucional, quienes deberán asumirlo personalmente. Si se trata de autores en comienzos de su carrera profesional, disminuye su interés por aquella revista que cobre por publicar. Algunas revistas, particularmente las electrónicas de mayor costo, ofrecen la posibilidad de condonar el pago o disminuir el monto para autores que declaren ser incapaces de pagarlo9. Estas solicitudes deben ser manejadas por una instancia administrativa ajena a los editores de la revista, para evitar que sus decisiones puedan estar sesgadas (o parezcan estarlo) por la capacidad de pago de los autores. b) Cuando se exige un “pago por recepción del manuscrito”, los autores pueden tener dificultades para justificarlo ante sus instituciones si el manuscrito fuera rechazado. Este cobro genera poca resistencia cuando su monto es bajo (menos de US$ 100). c) La motivación de los autores de experiencias clínicas (análisis retrospectivo de series clínicas o presentación de casos novedosos) tiene matices distintos si se la compara con los autores de artículos de investigación propiamente tales. Los investigadores eligen a las revistas con la intención de despertar interés en sus pares (otros investigadores en su tema); ello les interesa más que su “visualización” por un público general de lectores, porque quieren llamar la atención en su tema específico, de modo que su publicación sea citada después por otros. Por lo tanto, la mayoría de los investigadores se preocupan más de quiénes leyeron su trabajo y podrán citarlo, que de cuántas personas lo han leído. Para los autores de manuscritos, el “factor de impacto” de las revistas en que publican tiene gran relevancia, mientras es marginal para los lectores que no desean publicar. d) En encuestas en Europa, los investigadores se mostraron más conformes con el financiamiento de las revistas por sus suscriptores, mientras los autores que deseaban una mayor diseminación visual de sus manuscritos fueron más receptivos al modelo de publicación pagada por los autores1. e) No se debe aplicar cobros “por página” o por Rev Med Chile 2012; 140: 266-270 ARTÍCULO ESPECIAL El financiamiento de las revistas médicas - H. Reyes “gastos de recepción” para aquellos artículos que se generan por invitación de los editores. Pero, en el espectro de variedad de los manuscritos, que va desde los artículos de investigación (en que se justificaría el pago por los autores) hasta las cartas al editor, editoriales y otros manuscritos por invitación (donde no debe haber cobro), puede generarse un “área gris”, difícil de manejar, arriesgando dañar el prestigio de la revista y el interés de los autores por publicar en ella. f) El cambio de modalidad de una revista financiada por suscriptores a una que cobra a los autores crea dificultades iniciales en la captación de manuscritos, por la reacción negativa de los autores que prefieran enviar su manuscrito a una revista que no les cobre. La sociedad o entidad dueña de la revista (que asume la responsabilidad del cobro) debe estar preparada para justificarlo y aplicarlo con transparencia, incluyendo la entrega de facturas o recibos legales para cada recurso recaudado. g) El cobro a los autores puede afectar la buena disposición de los revisores externos, quienes participan gratuita y generosamente en el proceso de revisión por pares. La mayoría de los revisores son también autores de manuscritos y su voluntad para colaborar como revisores podría resentirse si viven experiencias negativas en su rol como autores. Una posible ventaja del cobro a los autores, sería que los motive a ser más cuidadosos para redactar lo que mandan a una revista, sobre todo si se les cobra por la sola recepción del manuscrito. Situación de la Sociedad Médica de SantiagoSociedad Chilena de Medicina Interna y su publicación principal, la Revista Médica de Chile En mayo de 1872, la Sociedad Médica de Santiago acordó “la fundación de un periódico de medicina i ciencias naturales como lo prescriben los estatutos generales” y en julio del mismo año apareció el primer número de la Revista Médica. Desde entonces hasta hoy, la publicación de la Revista se ha financiado con las cuotas de los socios, la inserción de avisos comerciales, la venta de suscripciones a no-socios y bibliotecas y aportes externos especiales. Esta modalidad de “pago por suscriptores” Rev Med Chile 2012; 140: 266-270 ha tenido altibajos en la captación de recursos, según los registros históricos recogidos por el Dr. Camilo Larraín en su libro “La Sociedad Médica de Santiago y el Desarrollo Histórico de la Medicina en Chile”10. En el primer medio siglo de la Revista, el problema fundamental para sus editores fue la dificultad para conseguir artículos escritos por médicos del país, provocando retrasos en la aparición de muchos números, por lo que, en su lugar, se publicaron traducciones de artículos seleccionados en otras revistas, principalmente europeas. Circa 1907 el Directorio de la Sociedad “recurrió al arbitrio” de remunerar algunos trabajos de revisión o actualización escritos por médicos chilenos, permitiendo a la Revista difundir un material que -si bien no era original- presentaba a los lectores “un panorama de los conocimientos nuevos y de los adelantos de la ciencia”. En la primera mitad del siglo XX, hubo problemas ocasionados por dificultades financieras de la Sociedad Médica de Santiago. En 1957, la Revista aportó a su financiamiento suscripciones y avisos que cubrieron sólo cuatro de los siete millones de pesos que costó su impresión; para cubrir la diferencia se consiguieron aportes de la Universidad de Chile, el Colegio Médico de Chile y otras instituciones. Sin embargo, no hay recuerdo de cobros a los autores para publicar sus manuscritos. Actualmente, los costos de producción de la Revista Médica de Chile incluyen el uso de oficinas en el edificio de la Sociedad (con sus requerimientos técnicos y de equipos computacionales), honorarios para los editores, sueldos para secretarias y auxiliar, los trámites administrativos que requieren los manuscritos (llamadas telefónicas, correo electrónico), la habilitación de un sistema computacional para la recepción y manejo de los manuscritos, el proceso editorial (con intercambio de comunicaciones entre editores, autores y revisores externos), la impresión de la Revista en papel, su “digitalización” para reproducirse en la página web de SciELO Chile y su distribución (franqueo de correo o reparto a domicilio). Para solventar estos costos, la Sociedad Médica de Santiago ha utilizado parte de las cuotas pagadas por sus socios, más la inserción de avisos comerciales, la venta de suscripciones a no-socios y bibliotecas, y un subsidio de la Comisión Nacional de Investigación Científica y Tecnológica (CONICYT) otorgado desde 1988 hasta 2007, por concurso abierto a las revistas chilenas, de carácter científico o humanís- 269 ARTÍCULO ESPECIAL El financiamiento de las revistas médicas - H. Reyes tico, con los recursos del Fondo de Publicación de Revistas Científicas. De acuerdo a un informe de Ingresos y Egresos disponible a fines de 2007, la publicación y distribución de la Revista Médica de Chile generó en ese año egresos por un monto de $ 42.900.000; los ingresos fueron $ 12.500.000 (incluyendo el subsidio de CONICYT), con una diferencia egresos-ingresos de $ 30.400.000. Para aquellos socios que recibieron la Revista sin pagar cuotas (becados de primer año, socios honorarios, etc.), la Sociedad les regaló una suscripción anual que valía $ 28.494. A partir de 2008 el subsidio otorgado por el Fondo de Publicación de Revistas Científicas tiene un destino específico que no permite contribuir a financiar la impresión de la Revista, aumentando la brecha egresos-ingresos. Consideraciones ante un eventual cobro a los autores en la Revista Médica de Chile Para analizar la conveniencia de modificar la modalidad de financiamiento de la Revista Médica de Chile, parece razonable considerar lo siguiente: 1º Es necesario disponer de un estudio sobre el número de socios de la Sociedad Médica de Santiago, en sus diversas categorías, indicándose el monto de las cuotas anuales que cada uno paga a la Sociedad. Ello permitiría aclarar si dichas cuotas cubren el costo de producción de la Revista, que reciben como uno de los beneficios de su membresía. 2º Conocer la evolución en los últimos años del número de socios que pagan cuotas permitiría estimar el efecto que ha tenido su versión electrónica, disponible en “open access”, y predecir el futuro del sistema actual de “pago por los suscriptores”. 3° Actualmente, en la Revista Médica de Chile la proporción de autores que reconocen haber recibido apoyo financiero institucional (Fondecyt u otros) es inferior al 30% de los manuscritos publicados. Por ende, 70% de los autores deberían pagar cualquier cobro de su propio peculio. Un eventual cambio en la política de financiamiento de la Revista Médica de Chile debería realizarse con la máxima transparencia, como una decisión adecuadamente informada y aprobada por el Directorio de la Sociedad Médica de Santiago, propietaria de la Revista. A los autores 270 de manuscritos se les debe advertir que el manejo editorial de sus manuscritos y las decisiones de los editores sobre aceptarlos o rechazarlos, así como la cronología del proceso hasta la publicación del manuscrito, ocurrirán absolutamente al margen de su capacidad de pagar cualquier cobro exigido por la Sociedad Médica de Santiago. Esta es una oportunidad para que los lectores de la Revista y los autores de manuscritos contribuyan con opiniones, mediante Cartas al Editor. Referencias 1. House of Commons Science and Technology Committee. Scientific publications: Free for all? London: Stationery Office, 2004 [Disponible en: www.publications.parliament.uk/pa/cm200304/cmselect/cmsctech/399/399.pdf ; consultado el 23 de enero de 2006 y el 28 de diciembre de 2011]. 2. Lane Medical Library, Stanford University. Publishing Models. [Disponible en: http://lane.stanford.edu/help/ openaccess/models.html ; consultado el 28 de diciembre de 2011]. 3. Schroter S, Tite L. 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Sin embargo, el fisiólogo inglés Brodie había descrito el mismo fenómeno en el siglo XIX, atribuyéndolo tanto a causas orgánicas como psicológicas2. La camptocormia se define como una inclinación de la columna toracolumbar mayor a 45º, llegando incluso a 90º o más1,3. Se presenta al estar de pie, empeora durante la marcha y desaparece en decúbito supino. En los inicios del siglo XX, la interpretación de los médicos era que la camptocormia consistía en una manifestación psicógena, para escapar de la guerra y no volver a las trincheras; es decir, diagnosticaron a estos pacientes como simuladores4,5. El hecho de estar refugiado en posición encorvada en las trincheras y tener que movilizarse a través de ellas en esa postura y que esta alteración se recuperara completamente al estar acostado, les inclinaba a pensar en una base no orgánica. Según los médicos de esa época, el hecho de estar expuesto a bombardeos, la explosión cercana de granadas o heridas recibidas en el cuerpo, estando oculto en las trincheras, sería el desencadenante del fenómeno. Los médicos que atribuyeron esta manifestación clínica a simulación, se mostraron muy indignados con estos soldados y, por ejemplo, los doctores Clovis Vincent y Gustave Roussy diseñaron diversas estrategias cohercitivas que denominaron “torpedeo” para revertir el fenómeno, como aplicar chorros de agua fría en la espalda, descargas eléctricas en el dorso, o hacer permanecer largo rato a los pacientes en un tabla dura en posicion casi vertical5. El célebre pero controvertido escritor (y médico) francés Louis Ferdinand Céline, durante la primera guerra mundial presentó un trauma craneal cerrado al recibir de cerca el impacto de una bomba, que lo lanzó a gran distancia. Fue también sometido a este tipo de terapia por el Dr Roussy, a quien describe con su método de “torpedeo”, con el nombre de Profesor Bestombes, en su libro con rasgos autobiográficos “Viaje al fin de la noche”. El personaje, Ferdinand Bardamu (que representa a Céline), abandonó la guerra aquejado eso sí de una fingida locura, no de camptocormia5,6. La camptocormia se observó también en algunas guerras posteriores, como la segunda guerra mundial, en los Balcanes y en Nicaragua. Figuras 1 y 2. En el paciente en posición sentada, no se evidencia camptocormia, ésta aparece al estar de pie y caminar. 271 CARTA AL EDITOR La interpretación actual considera a esta alteración postural como un síndrome con múltiples causas: enfermedades degenerativas de la columna, del sistema nervioso central, como la enfermedad de Parkinson, parkinsonismos atípicos, miopatías localizadas en músculos para vertebrales, también como una reacción adversa infrecuente al ácido valproico y donepecilo y las causas psicógenas, entre ellas el estrés postraumático que explica claramente la manifestación inicial en los combatientes en guerras3,5. Laroche y cols3 comunicaron una serie de 63 pacientes que acudieron a una clínica reumatológica debido a una camptocormia. Sólo 23 de ellos recibieron un diagnóstico neurológico (incluyendo enfermedad de Parkinson, distrofia de cintura y distrofia miotónica), mientras que el resto (40 pacientes) recibieron un diagnóstico final de miopatía paraespinal de inicio tardío, como un diagnóstico de exclusión. Las imágenes siguientes corresponden a un paciente con Parkinson idiopático que presenta esta alteración. En posición supina el paciente no presenta un trastorno postural, tampoco al sentarse (Figura 1), en cambio, al ponerse de pie y caminar se hace evidente la camptocormia (Figura 2). Sigue siendo controvertido su origen en las personas con Parkinson: para algunos es una miopatía asociada, para otros un reflejo de la distonía que presentan estos pacientes y que denota afectación de otras áreas independientes del compromiso de vías nigroestriatales. En el manejo de esta condición, asociada al Parkinson, se ha intentado levodopa con respuesta inconsistente. Pueden ser de más ayuda medidas ortopédicas, pero en general los resultados son poco satisfactorios. En camptocormia gatillada por fármacos, la suspensión de la droga involucrada será de beneficio. En casos de miopatías 272 inflamatorias, descritas más en mujeres adultas mayores que se presentan con esta alteración postural, el uso de corticoides ha mostrado cierta utilidad2. Agradecimiento: Al Dr Francisco Soto, neurólogo de Clínica Las Condes, por derivar el paciente, y al paciente por su disposición para permitir difusión de las imágenes. Marcelo Miranda C. Departamento de Neurología, Clínica Las Condes Santiago, Chile Referencias 1. 2. 3. 4. 5. 6. Souques A, Rosanoff-Saloff. La camptocormie. Incurvation du tronc consecutive aux traumatismes du dos et des lombes; considerations morphologiques. Rev Neurol (Paris) 1915; 22: 937-9. Karbowski, K. The old and New Camptocormia. Spine 1999; 24: 1494-8. Laroche M, Cintas P. 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In many cases, Gram stain analysis may be unreliable to determine the cause of LRTI, and bacterial cultures provide adequate information1. However, we herein report two cases of lower respiratory tract infections, diagnosed with the aid of microscopic examination of Gram staining, while routine cultures were negative in 48 h. Case 1. A 74-year-old woman was referred to the hospital with the chief complaints of cough, fever, expectoration and episodes of hemoptysis lasting one month. A protected specimen brush (PSB) and a brochoalveolar lavage (BAL) were successively obtained. The samples were processed with Gram staining and routine cultures, done within 0.5 h of obtainment. On Gram staining, the organisms appeared as Gram-positive thin branching, beaded, coccoid filaments. Modified ZiehlNielsen staining (with 1% sulphuric acid) showed many acid-fast thin branching beaded filamentous structures, consistent with the morphology of Nocardia species. Meanwhile, the results of culture on blood agar and chocolate agar were negative at 37°C after 48 h. Small, dry, wrinkled, irregular, yellowish white colonies appeared on blood agar and chocolate agar after 72 h of incubation, which was also identified as Nocardia asteroides by standard bacteriological methods2. Case 2. A 42-year-old woman was diagnosed with systemic lupus erythematosus (SLE) in 2001 at the age of 32 years. In 2011, she was admitted to hospital with a two-week history of productive cough, wheezing, and fever. Culture and Gram staining of PSB and BLA were performed. Gram staining of all samples revealed a septate, hyphal organism, with dichotomous branching at an acute angle. Routine cultures at 48h did not reveal any significant pathogens in the samples. At 72 hours of incubation, mycelial fronts of colonies grew on blood agar and chocolate agar. The characteristics of the isolate were identified as Aspergillus fumigatus by macroscopic aspects of texture, color and microscopic aspects, such as mycelium and conidium types, relationship between hyphae and fructification organs by lactophenol cotton bluemount3. Some authorities (e.g. Infectious Diseases Society of America [IDSA]) recommend sputum Gram staining and cultures for pathogen identification4. In many clinical microbiology laboratories, the culture of respiratory tract secretions is incubated routinely for 48 h. However, some pathogenic organisms of LRTI such as Nocardia species and fungi, need incubation for a longer period . Nocardia and fungal infections are important causes of LRTI in the immunocompromised hosts5,6. People on chronic steroid therapy, those with cancer, organ or bone marrow transplants, or infected with human immunodeficiency virus (HIV) are at risk. The diagnosis of those infections is often based on the results of microbial pathogens analysis. As Nocardia and fungal cultures require considerable longer incubation periods, the routine respiratory secretion culture of Nocardia species and fungi is generally negative. In the two cases presented, the cultures were prolonged to 72 h, because Gram staining of samples demonstrated that there were pathogens present. We propose that Gram staining paired to routine culture is valuable and should be encouraged in clinical practice for the management of lower respiratory tract infections. In specific cases, especially among immunocompromised hosts, the search for atypical microbial etiologies using Gram staining, can become extraordinarily valuable Acknowledgements: The study was supported by a program for Hundred Medical Academic Leaders of Longgang Distinction (No.200902). Ming-yi Wang1*, Xiao-tao YE2*, Xiao-wen XIN1 1 Department of Clinical Lab, Weihai Municipal Hospital, Dalian Medical University, Shandong, China 2 Department of Clinical Lab, Longgang District Central Hospital of Shenzhen, Shenzhen, China 273 CARTA AL EDITOR References 1. 2. 3. 4. 5. Pratter MR, Irwin RS. Clinical value of the Gram-stain smear of respiratory secretions. Chest 1985; 88: 163-4. Washington W, Stephen A, William J, Elmer K, Gary P, Paul S, et al. Koneman’s Colour Atlas and Textbook of Diagnostic Microbiology: 6th ed. Philadelphia Lippincott Williams and Wilkins; 2006; 859-940. de Hoog GS, Guarro J, Gene J, Figueras MJ. Atlas of Clinical Fungi, 2nd ed. Utrecht NL, Centraalbureau voor Schimmelcultures. 2000. Dalhoff K. Worldwide guidelines for respiratory tract infections: community-acquired pneumonia. Int J Antimicrob Agents 2001; 18 Suppl 1: S39-44. Tuo MH, Tsai YH, Tseng HK, Wang WS, Liu CP, Lee CM. 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