222 Rev Biomed 1995; 6:222-236. Neuromodulación: una nueva función para la histamina. José Antonio Arias-Montaño1, María de Guadalupe Guerrero-Serna2. 1 Departamento de Fisiología, Biofísica y Neurociencias, CINVESTAV-IPN, 2 Departamento de Biología, UPIBI-IPN. México, D.F., México. RESUMEN. Diversas líneas experimentales han establecido que la histamina actúa como neuromodulador en el Sistema Nervioso Central (SNC). Las neuronas histaminérgicas, localizadas en el hipotálamo, envían proyecciones a prácticamente todas las áreas del SNC donde modulan, a nivel presináptico y postsináptico, los efectos de otros neurotransmisores. Entre las funciones cerebrales reguladas por la histamina se encuentran los estados de vigilia y atención, la algesia, la actividad motora, la ingestión de agua y alimentos y conductas sexual, de agresión y de defensa. Estos efectos se ejercen a través de la activación de tres tipos de receptores (H1, H2, H3), para los cuales existen ligandos radioactivos y antagonistas selectivos que han permitido estudiar su distribución y función. En la presente revisión describimos la inervación histaminérgica del SNC, las caracterís- ticas farmacológicas y funcionales de los tres subtipos de receptores y las principales funciones del SNC en las que se ha involucrado a la histamina. Palabras clave: histamina, receptores histaminérgicos, neuromodulación, sistema nervioso central. SUMMARY. NEUROMODULATION: A NEW ROLE FOR HISTAMINE. A number of experimental studies have established a functional role for histamine as a neuromodulator in the central nervous system (CNS). Histaminergic neurones, located in the hypothalamus, project to almost all areas of the CNS where they modulate other neurotransmitters’ actions pre- and post-synaptically. Awareness, wakefulness, pain, motor activity, feeding, drinking, Solicitud de sobretiros: Dr. José Antonio Arias-Montaño Departamento de Fisiología, Biofísica y Neurociencias, CINVESTAV-IPN, Apartado Postal 14740, México, D.F., México. Recibido el 31/Mayo/1995. Aceptado para publicación el 2/Ago./1995. Vol. 6/No. 4/Octubre-Diciembre, 1995. 223 JA Arias-Montaño, M de G Guerrero-Serna. as well as defence, aggression and sexual behaviour are among those cerebral functions modulated by histamine. These effects are performed by three receptor subtypes (H1, H2, H3), the existence of radioligands and selective antagonists has allowed their distribution and function to be studied. In this review we describe the histaminergic innervation to CNS, the pharmacological and functional characteristics of the three histamine receptor subtypes and the main CNS functions in which histamine has been involved. Key words: histamine, histaminergic receptors, neuromodulation, central nervous system. INERVACION HISTAMINERGICA DEL SNC. Localización de las neuronas histaminérgicas. A semejanza de los sistemas noradrenérgico y serotoninérgico con origen en el locus coeruleus y en los núcleos del rafé respectivamente, los cuerpos celulares de las neuronas histaminérgicas se encuentran localizados en una reducida área del cerebro, el núcleo tuberomamilar del hipotálamo (7-9). En el cerebro de la rata, donde se ha estudiado con mayor detalle su distribución, las neuronas histaminérgicas se encuentran localizadas en cinco grupos, denominados E1 a E5 (7,10). Los grupos E1 y E2 se ubican en la región lateral del núcleo tuberomamilar, con el grupo E1 situado caudalmente respecto al E2 (Fig. 1). El grupo "También la sabiduría del ánima sensitiva depende del temperamento del celebro; porque si es tal cual sus obras le piden y han menester, las acierta muy bien a hacer, y si no, también las yerra como el ánima vegetativa” Huarte de San Juan (1529-1588) Examen de ingenios La presencia y síntesis de histamina en el SNC fueron reportadas por Kwiatoski (1) y White (2) en 1943 y 1959 respectivamente. Sin embargo, fue hasta fechas recientes cuando se demostró la existencia de un sistema histaminérgico en el SNC, utilizando anticuerpos específicos que corroboraron la presencia de la histamina y de la enzima responsable de su síntesis, la descarboxilasa de histidina (DCH), en numerosas áreas cerebrales (3-5). Estos hallazgos fueron después confirmados mediante hibridación in situ con oligonucléotidos complementarios para el RNAm de la DCH (6). Revista Biomédica Figura 1.- Localización topográfica de los grupos E1 a E5 de neuronas histaminérgicas en cortes coronales seriados del hipotálamo posterior de la rata. Abreviaturas: NCu, núcleo cuneiforme; DM, núcleo dorsomedial hipotálamico; LM, núcleo tuberomamilar lateral; MM, núcleo tuberomamilar medial; PM, núcleo pretuberomamilar; 3V, tercer ventrículo; VM, núcleo hipotálamico ventromedial. Modificado de las referencias 7 y 10. 224 Neuromodulación e histamina. E3 se localiza en la región ventromedial y el E4 en la dorsomedial del mismo núcleo, en tanto que el grupo E5 está conformado por neuronas dispersas entre los grupos E2 y E4. Vías aferentes y eferentes del sistema histaminérgico. Las neuronas histaminérgicas reciben aferentes glutamatérgicas provenientes de la corteza cerebral prefrontal así como aferentes originadas en el área preóptica media y en el septum. Los neurotransmisores de las fibras provenientes de estas dos últimas áreas incluyen el ácido glutámico, la noradrenalina, la serotonina, la substancia P y el neuropéptido Y (10-13). Por su parte, las neuronas histaminérgicas proyectan a prácticamente todo el SNC, desde el bulbo olfatorio hasta la médula espinal (Fig. 2). Esta inervación se debe a fibras ascendentes presentes en el haz medial del cerebro anterior y en la superficie ventral del hipotálamo, así como a fibras que descienden por la materia gris del cerebro medio y la zona dorsal del rombencéfalo (8,14,15). Figura 2.- Diagrama de la inervación histaminérgica en el Sistema Nervioso Central de la rata. La localización de las neuronas histaminérgicas que originan las fibras se indica con un asterisco. BR, bulbo raquídeo; CB, cerebelo; CI, colículo inferior; CS, colículo superior; Cx, corteza cerebral; HP, hipocampo; HT, hipotálamo; ME, médula espinal; NE, neoestriado; TL, Tálamo; TM, núcleo tuberomamilar. Modificado de las referencias 10 y 25. La inervación histaminérgica a las diferentes áreas del SNC ha sido estudiada mediante técnicas inmunohistoquímicas utilizando anticuerpos contra la histamina y contra la enzima responsable de su síntesis, la descarboxilasa de histidina (8,14). Aunque dicha inervación es muy heterogénea, es posible establecer el siguiente orden en base a la densidad de fibras nerviosas presentes en cada una de las zonas del SNC: hipotálamo > septum y tálamo > corteza cerebral, ganglios basales1, complejo amigdalino, colículos inferior y superior > bulbo olfatorio, hipocampo, tegmento, bulbo raquídeo, cerebelo y médula espinal (ver el Cuadro 1). La histamina ¿un neurotransmisor o un neuromodulador?. Los axones de las células histaminérgicas poseen múltiples varicosidades, la mayoría de las cuáles sin embargo no rodean a otras células neurales, sino que se encuentran diseminadas de manera azarosa y difusa en el tejido cerebral. Mediante estudios de microscopía electrónica se ha observado que algunas de dichas varicosidades establecen contacto con elementos neuronales (somas, axones o terminales), pero sólo unos cuantos de estos contactos muestran las características estructurales de una sinapsis química (16). Esta carencia de contactos sinápticos ha llevado a postular que en el SNC la histamina es un neuromodulador y no un neurotransmisor. El termino neuromodulador denota a una substancia química capaz de modificar la excitabilidad de las células neuronales en las que existen receptores para dicha substancia, mediante mecanismos bioquímicos (v. gr. la formación de segundos mensajeros) y/o electrofisiológicos (apertura o cierre de canales iónicos) (17). En consecuencia, un neuromodulador no produce por sí mismo respuestas postsinápticas que conduzcan a la ge1 Los núcleos principales que conforman los ganglios basales son el neoestriado (núcleos caudado y putamen), el globo pálido, el núcleo accumbens y el área tegmental ventral. Estas estructuras tienen estrechas relaciones anatómicas y funcionales con la substancia negra y con el núcleo subtalámico, por lo que también se les incluye en los ganglios basales. Vol. 6/No. 4/Octubre-Diciembre, 1995. 225 JA Arias-Montaño, M de G Guerrero-Serna. Cuadro 1 Distribución de las fibras y receptores histaminérgicos en el cerebro de la rata. ____________________________________________________________________________________________________________ Fibras histaminérgicas Receptores a histamina H1 H2 H3 ____________________________________________________________________________________________________________ Bulbo olfatorio + + Corteza cerebral ++ ++ Hipocampo + ++ a +++ Ganglios basales: Neoestriado ++ a +++ 0a+ ++ a +++ ++ a +++ Globo pálido ++ 0a+ ND ++ a +++ N. accumbens ND 0a+ ++ a +++ +++ Substancia negra 0a+ 0a+ + + a +++ N. subtalámico ND ND ND + a ++ Complejo amigdalino ++ ++ a +++ ND ND Septum ++ 0a+ ND +++ Tálamo ++ a +++ 0a+ 0a+ ++ Hipotálamo +++ ++ a +++ + ++ Colículo superior ++ ++ + a ++ + Colículo inferior ++ ++ ND + Tegmento + ++ ND + Bulbo raquídeo + a +++ + a +++ + + Cerebelo + 0 + a ++ + Médula espinal + ++ ND ND ____________________________________________________________________________________________________________ +, densidad baja; ++, densidad intermedia; +++ densidad alta. 0, no detectado; ND, no determinado. En base a las referencias 8, 10, 14, 43, 44,45, 50, 53 y 54. neración y propagación de potenciales de acción, sino que modula, a nivel pre y postsináptico y facilitando o inhibiendo, los efectos trans-sinápticos de los neurotransmisores que actúan sobre la misma célula. Ejemplos de lo anterior en el caso de la histamina son la inhibición de la liberación de acetilcolina, noradrenalina, dopamina y serotonina (18-21) por activación de receptores histaminérgicos localizados en las terminales nerviosas que liberan dichos neurotransmisores (ver más adelante) o la potenciación que la histamina ejerce sobre las corrientes catiónicas entrantes generadas por la activación de receptores para amino Revista Biomédica ácidos excitadores del tipo N-metil-D-aspartato (NMDA; ref. 22). La extensión espacial de su efecto constituye otra diferencia importante entre un neuromodulador y un neurotransmisor. El neuromodulador, la histamina en este caso, es liberado al espacio extracelular por la terminal nerviosa y difunde hacia las células vecinas activando receptores presentes en un número variable de neuronas u otras células. En contraste, en el caso de un neurotransmisor la transmisión de información sináptica se realiza entre una terminal nerviosa y una célula postsináptica única. En este 226 Neuromodulación e histamina. contexto cabe destacar que las varicosidades de las fibras histaminérgicas establecen también contacto con células gliales, vasos sanguíneos de pequeño calibre y capilares, lo que indica que los efectos de la histamina pueden ejercerse, de manera simultánea a sus acciones neuronales, sobre células gliales, musculares lisas vasculares y endoteliales, en las que se ha demostrado la presencia de receptores para este neuromodulador (16, 23). Otra diferencia entre los efectos de un neuromodulador y los de un neurotransmisor es que la concentración del neuromodulador que entra en contacto con sus receptores es por lo general mucho menor a la concentración del neurotransmisor presente en la hendidura sináptica, lo que indica que los fenómenos de neuromodulación requieren probablemente de una mayor densidad y/o afinidad de los receptores respectivos así como de procesos de degradación del neuromodulador de menor eficiencia. Finalmente, resulta de interés citar los reportes que indican la presencia de las enzimas desaminasa de adenosina y descarboxilasa de glutamato en neuronas y fibras histaminérgicas, lo que sugiere que la adenosina y el ácido aminobutírico (GABA) pueden ser coliberados a la par de la histamina por las neuronas en las que ésta es sintetizada y que ambos neurotransmisores, activando receptores específicos, pudieran ejercer acciones sinápticas de manera conjunta con la histamina (24,25). Síntesis, liberación y degradación de la histamina. La difusión de la histamina a través de la barrera hemato-encefálica es mínima y, en consecuencia, sus efectos sobre los tejidos cerebrales se deben al neuromodulador sintetizado en el propio SNC a partir de L-histidina, transportada al interior de las células por un proceso activo (26). La histidina es descarboxilada por una enzima específica (E.C.4.1.1.22), localizada en el citosol de los somas y de las terminales nerviosas de las neuronas histaminérgicas (26,27), así como por la descarboxilasa de aminoácidos aromáticos Figura 3.- Síntesis y metabolismo de la histamina en el SNC. DCH, descarboxilasa de histidina; MAO B , monoaminoxidasa B; MTH, metiltransferasa de histamina. (E.C.4.1.1.28) (Fig. 3). La acción enzimática de esta descarboxilasa específica es inhibida por la (S)-fluorometilhistidina, utilizada por lo tanto como herramienta experimental a fin de estudiar el efecto de la denervación funcional sobre la actividad del SNC (10,27). En tejidos cerebrales in vitro (sinaptosomas y rebanadas), se observa liberación de histamina en respuesta a la despolarización producida con estimulación eléctrica o con concentraciones elevadas del ión K+ (21). En estas condiciones, la liberación depende de la concentración extracelular de iones Ca2+ así como de la temperatura y es inhibida por iones Mg2+ (26), lo que indica que la exocitosis es el principal mecanismo responsable de la liberación del neuromodulador. La liberación de histamina endógena en respuesta a despolarización por alto K+ ha sido también demostrada in vivo utilizando microdiálisis cerebral en el hipotálamo de conejos y gatos (28). Estudios realizados en rebanadas y sinaptosomas cerebrales sometidos a despolarización han mostrado que tanto la síntesis como la liberación de histamina son inhibidas por el propio neuromodulador a través de la activación de receptores pertenecientes al subtipo H3 presentes Vol. 6/No. 4/Octubre-Diciembre, 1995. 227 JA Arias-Montaño, M de G Guerrero-Serna. Cuadro 2 Subtipos de receptores histaminérgicos. ____________________________________________________________________________________________________________ H1 H2 H3 ____________________________________________________________________________________________________________ Agonistas selectivos 2-(m-fluorofenil)-histamina dimaprit R- -metil-histamina (agonista parcial) impromidina imetit Antagonistas selectivos mepiramina (0.8 nM) tripolidina (0.1 nM) ranitidina (63 nM) tiotidina (15 nM) tioperamida (3 nM) iodofenpropit (0.3 nM) [3H]-tiotidina (15 nM) [3H]-R- -metil-histamina [125I]-yodoamino[3H]-N- -metil-histamina potentidina (0.3 nM) [125I]-yodofenpropit (0.3 nM) AMPc Canales de Ca2+ ? Principales vías efectoras IP3 / DAG ___________________________________________________________________________________________________________ Radioligandos [3H]-mepiramina (0.8 nM) [125I]-yodobolpiramina (0.1 nM) Modificado de Receptor Nomenclature Supplement, Trends Pharmacol Sci, 1994, en base a las referencias 23, 41 y 33. Los números entre parentésis indican la constante de disociación (K D ). en las terminales histaminérgicas (29,30), lo que indica la existencia de mecanismos de autorregulación. A diferencia de lo que ocurre con otros neurotransmisores y neuromoduladores, no existe un sistema de recaptura de alta afinidad para la histamina, ya sea en los cuerpos de las neuronas histaminérgicas o bien en sus terminales (26,27). Esto sugiere que una vez liberada al espacio extracelular, la acción del neuromodulador se ve terminada de manera exclusiva por la captura y degradación de la amina por neuronas postsinápticas y por células gliales en las que se encuentra presente la enzima metiltransferasa de histamina (E.C.2.1.1.8). Esta enzima es responsable de la metilación del tele-nitrógeno, o Nτ -nitrógeno, por un grupo transferido desde S-adenosilL-metionina, para formar tele-metilhistamina (Fig. 3) y S-adenosil-L-homocisteína. La telemetilhistamina así formada es desaminada oxidativamente por la mono-amino-oxidasa B. El aldehído intermediario, que no ha sido aislado en Revista Biomédica tejidos cerebrales, es oxidado para formar el ácido tele-imidazolacético, el metabolito final de la histamina en el SNC (27,31). RECEPTORES HISTAMINERGICOS. Los receptores histaminérgicos presentes en el SNC han sido clasificados en tres subtipos (H1, H2 y H3) en base a criterios farmacológicos. El desarrollo de ligandos radioactivos selectivos y de alta afinidad (ver el Cuadro 2) para dichos subtipos ha permitido estudiar su distribución regional en el SNC. Los receptores H1 han sido identificados mediante el uso de [3H]-mepiramina y [125I]yodobolpiramina, en tanto que los compuestos [125I]-yodoaminopotentidina y [3H]- -metilhistamina han permitido identificar a los receptores H2 y H3 respectivamente. La distribución de los receptores H1 ha sido también estudiada in vivo en humanos y animales utilizando tomografía de emisión 228 Neuromodulación e histamina. de positrones y los ligandos [11C]-mepiramina y [11C]-doxepina (10,32). Como se muestra en la Cuadro 1, los tres subtipos se encuentran presentes en prácticamente todas las regiones cerebrales estudiadas, pero existen diferencias importantes en cuanto a la densidad y proporción de los mismos. En cuanto a la localización celular puede señalarse que los receptores H1 y H2 son postsinápticos, en tanto que los receptores H3 (presinápticos) se encuentran en las terminales nerviosas tanto de las propias células histaminérgicas como de neuronas que liberan otros neurotransmisores (Fig. 4). RECEPTORES H1 Agonistas, antagonistas y radioligandos. El principal antagonista para este receptor es el compuesto mepiramina (Cuadro 2), debido a su alta afinidad (KD = 0.8 nM) y selectividad, esto es, su escasa unión a los otros tipos de receptor (23). Otros antagonistas H1 con menor selectividad, tales como la prometazina y la difenhidramina, se Figura 4.- Localización pre y postsináptica de los tres subtipos (H1, H2, H3) de receptores para histamina. Los receptores H1 y H2 son postsinápticos en tanto que el receptor H3 (presináptico) se encuentra en las terminales nerviosas que liberan histamina (autorreceptor) o bien otros neurotransmisores (heterorreceptores). HA, histamina; NT, neurotransmisor; RNT, receptor para neurotransmisor. unen también a receptores para acetilcolina del tipo muscarínico (33), lo que explica sus efectos antagónicos sobre el sistema parasimpático cuando son administrados sistémicamente. Otros antagonistas H1 de relevancia clínica son la terfenadina, la mequitazina, el astemizol y la temelastina. Estos compuestos no cruzan (o lo hacen en escasa magnitud) la barrera hematoencefálica, lo que evita su acción sobre receptores presentes en el SNC y por lo tanto no producen sedación, un efecto colateral frecuente de la administración de antagonistas H1 (ver más adelante). En 1991, Yamashita y cols. (34) reportaron la clonación del receptor H1 del cerebro de bovino. EL DNA complementario (DNAc) corresponde a una proteína de 491 amino ácidos, con peso molecular de 56 000 daltones y 7 dominios transmembranales, característica esta última de los receptores acoplados a proteínas G. Uno de nosotros (J.A. Arias-Montaño) y J.M. Young (Universidad de Cambridge) han sugerido recientemente la existencia de dos subtipos del receptor H1 en base a las diferencias encontradas en el efecto de la concentración extracelular de iones Ca2+ sobre la formación de fosfoinósitidos, principal mecanismo de traducción de señales del receptor H1 (ver más adelante). Uno de los subtipos propuestos estaría acoplado, a través de una proteína G, a la activación directa de la fosfolipasa C y se encontraría presente tanto en el SNC como en tejidos periféricos. El segundo subtipo, cuya localización parece restringida a células de origen neural, estaría acoplado además a la apertura de canales iónicos permeables a Ca2+ (35,36). Distribución. Se han encontrado receptores H1 en prácticamente todo el SNC de la rata, aunque la densidad de los mismos difiere de manera importante entre las áreas cerebrales estudiadas (Cuadro 1). Niveles elevados del receptor H1 se encuentran en el hipotálamo, la corteza cerebral, el complejo amigdaloide y la médula espinal. Regiones del SNC con menor densidad de receptores H1 incluyen al tálamo y a los colículos inferior y supeVol. 6/No. 4/Octubre-Diciembre, 1995. 229 JA Arias-Montaño, M de G Guerrero-Serna. rior (10,26). Sin embargo, cabe destacar que existen también diferencias marcadas entre especies. Por ejemplo, el cerebelo es una de las áreas que muestran mayor densidad de receptores H1 en el cobayo mientras que dichos receptores son prácticamente indetectables en el mismo órgano en la rata (10). Existen evidencias de la presencia de receptores H1 tanto en neuronas como células gliales (37,38), así como en vasos sanguíneos de pequeño calibre (16), si bien los receptores de estos últimos representan sólo una pequeña proporción (menos del 1%) del total de receptores (26). Mecanismos de traducción de señales. La activación de receptores H1 produce un incremento de la concentración intracelular de iones Ca2+ (23). La unión del agonista al receptor (ver Fig. 5) activa una proteína G (generalmente Gq) cuya subunidad estimula la actividad de una fosfolipasa asociada a la membrana celular (fosfolipasa C). Esta enzima hidroliza al 4,5-bifosfato de fosfatidil inositol (PIP 2) generando 1,4,5-trifosfato de inositol (IP 3) y diacilglicerol (DAG). El IP 3 (hidrosoluble) difunde al interior de la célula y se une a receptores específicos localizados en depósitos intracelulares de Ca2+. El receptor para IP3 es en sí mismo un canal permeable a Ca2+ que al unirse al ligando permite la salida de los iones Ca2+ contenidos en el interior del depósito intracelular (39). El segundo producto de la hidrólisis del PIP2, el DAG, es también importante para los efectos de la histamina debidos a la activación de receptores H1. El DAG es el principal activador de la cinasa de proteína C al incrementar la afinidad de la enzima por iones Ca2+ (40). Diversas proteínas, entre las que se incluyen canales iónicos, receptores y otras enzimas, son sustrato de la acción de la cinasa de proteína C. En células de neuroblastoma murino y en rebanadas cerebrales de conejo y cobayo, la activación de receptores H1 estimula la formación de GMPc (23). Los mecanismos responsables no han Revista Biomédica Figura 5.- Mecanismos de transducción de señales acoplados a los tres subtipos (H1, H2, H3) de receptores para histamina. AC, adenilil ciclasa; AMPc, monofosfato cíclico de adenosina; ATP, trifosfato de adenosina; DAG, diacilglicerol; Gs, Gi, Gq, proteínas G estimuladora (Gs), inhibidora (Gi) y acoplada a la hidrólisis de PIP2 (Gq); HA, histamina; IP3, trifosfato de inositol; PIP2, bifosfato de fosfatidil inositol; PLC, fosfolipasa C. sido establecidos pero se ha postulado que el incremento en la concentración intracelular de Ca2+ (debido a la generación de IP3) es el factor que induce la formación de GMPc. RECEPTORES H2 Agonistas, antagonistas y radioligandos. El desarrollo relativamente reciente del compuesto [125I]-yodoaminopotentidina (41), un antagonista potente (KD = 0.3 nM) y selectivo, ha permitido estudiar la distribución de los receptores H2. Otros fármacos que muestran selectividad por estos receptores (Cuadro 2), son los antagonistas burimamida, metiamida, tiotidina, cimetidina y ranitidina (23). Distribución. En el SNC de la rata, los receptores H2 se encuentran presentes en numerosas áreas cerebrales si bien muestran heterogeneidad en su distribución (Cuadro 1). Una alta densidad de estos receptores se observa en la mayor parte de la 230 Neuromodulación e histamina. corteza cerebral, en el neoestriado y en el núcleo accumbens, en tanto que densidades intermedias se advierten en los colículos superior e inferior, el tálamo y el hipotálamo (10,26). La mayor parte de los receptores H2 se encuentra en neuronas, aunque existen también receptores en células gliales y en vasos sanguíneos de pequeño calibre (26). Mecanismos de traducción de señales. La activación de receptores H2 se encuentra asociada, tanto en el SNC como en tejidos periféricos, a la producción de AMPc (23,41). La formación de AMPc se debe a la activación de una adenilil ciclasa en un proceso en el que interviene una proteína G (ver Fig. 5) perteneciente a la familia de proteínas G estimuladoras (Gs). El aumento de la concentración de AMPc conduce a la apertura de canales iónicos, en especial aquellos permeables a iones Ca2+, considerándose que el incremento resultante de la concentración intracelular de Ca2+ es el mecanismo responsable de la mayor parte de los fenómenos fisiológicos asociados a la activación de receptores H2 (23). RECEPTORES H3 Agonistas, antagonistas y radioligandos. La R( )-metil-histamina es un agonista selectivo y de alta afinidad (KD = 0.3 nM), cuya forma tritiada ha permitido caracterizar la presencia de receptores H3 en el SNC (23,26,42). Funcionalmente, la caracterización de respuestas mediadas por receptores H3 ha involucrado también la utilización del antagonista tioperamida (43). Recientemente se han sintetizado otros fármacos que muestran también selectividad por los receptores H3, entre los que se incluyen el imepip y el imetit como agonistas y el clorobenpropit como antagonista (H. Timmerman, Universidad Libre de Amsterdam, comunicación personal). Distribución. Estudios de autoradiografía empleando [3H]-R-( )-metil-histamina han demostra- do la presencia de receptores H3 en diversas áreas cerebrales de la rata, en particular en la corteza cerebral, el neoestriado, la substancia negra, el bulbo y el núcleo olfatorios, el hipocampo y el tálamo así como en el núcleo tuberomamilar, donde se localizan las neuronas histaminérgicas (Cuadro 1; refs. 10,44,45). Un número importante de receptores H3 se encuentra en las propias terminales histaminérgicas, aunque dichos receptores se observan también presentes en fibras noradrenérgicas y serotoninérgicas así como en vasos de pequeño calibre (26). Mecanismos de traducción de señales. Los agonistas H3 inhiben la liberación de histamina inducida por K+ o por veratridina en rebanadas de la corteza cerebral, neoestriado, hipocampo y tálamo. El efecto inhibidor de los agonistas H3 disminuye si se incrementa la magnitud del estímulo o si se eleva la concentración extracelular de iones Ca2+ (23) lo que sugiere que la regulación de los canales de Ca2+ activados por voltaje (presumiblemente a través de una proteína G inhibidora, Gi) es el mecanismo responsable de la modulación de la liberación tanto de histamina como de otros neurotransmisores. Sin embargo, no puede descartarse que otros mecanismos, como la apertura de canales de K+ o la inhibición de la actividad de la adenilil ciclasa, puedan estar involucrados en dicho efecto. FUNCIONES DE LA HISTAMINA EN EL SNC. Las principales funciones del SNC que son moduladas por la histamina se indican en la Cuadro 3. Algunas de las funciones mencionadas y los posibles mecanismos involucrados se discuten a continuación. 1. Vigilia y sueño. Cuando es administrada directamente en los ventrículos cerebrales, la histamina produce desincronización del electroenVol. 6/No. 4/Octubre-Diciembre, 1995. 231 JA Arias-Montaño, M de G Guerrero-Serna. Cuadro 3 Efecto de la histamina sobre diversas funciones cerebrales. ____________________________________________________________________________________________________________ Función Efecto de la histamina ____________________________________________________________________________________________________________ Estado de alerta Incremento del estado de vigilia y reducción del sueño de ondas lentas Metabolismo energético Estimulación de la hidrólisis de glucógeno Conducta Aumento de la actividad motora Inhibición de la ingestión de alimentos Estimulación de la ingestión de agua Neuroendócrina Aumento de la liberación de las hormonas adrenocorticotrópica, luteinizante, prolactina y vasopresina. Inhibición de la liberación de la hormona de crecimiento y tirotropina. Funciones autónomas Aumento de la presión arterial Aumento de la concentración de glucosa plasmática Regulación de la temperatura corporal Función vestibular Regulación Percepción del dolor Analgesia ____________________________________________________________________________________________________________ En base a las referencias 10, 26 y 23. cefalograma (revertida por antagonistas H1), en tanto que la administración por la misma vía de agonistas H1 produce un incremento del estado de alerta y de la reactividad a expensas del sueño de ondas lentas (26,46). La aplicación local de histamina en el hipotálamo produce también aumento del estado de alerta (47) y la lesión bilateral del hipotálamo posterior (experimental o debida a patologías diversas) conduce a un estado de somnolencia o a incremento del sueño en humanos, monos, ratas y gatos (26). De manera semejante (y como se ha señalado con anterioridad) la administración sistémica de antagonistas H1 que cruzan la barrera hematoencefálica produce sedación, atribuible al bloqueo de receptores H1 localizados Revista Biomédica en el SNC (26). A fin de evitar este efecto colateral se han diseñado antagonistas H1 que muestran escasa penetrabilidad de la barrera hematoencefálica (terfenadina, mequitazina, astemizol y temelastina) y que son utilizados por lo tanto como antihistamínicos de elección (23). En rebanadas cerebrales la activación de receptores H1 produce glucogenólisis (23), lo que sugiere que dichos receptores pueden tener una función relevante en el mantenimiento del metabolismo energético de las células cerebrales. Otros estudios han indicado que la glucogenólisis estimulada por histamina tiene lugar preferentemente en células gliales (37). Finalmente cabe destacar que los efectos de 232 Neuromodulación e histamina. la histamina sobre los estados de vigilia y de alerta pueden deberse tanto a sus acciones en el hipotálamo, donde se encuentran las neuronas que controlan el ciclo vigilia-sueño, como a efectos sobre la corteza cerebral, la cual posee una importante inervación histaminérgica. 2. Regulación de la circulación cerebral. En vasos sanguíneos de pequeño calibre aislados de tejidos cerebrales es posible detectar histamina y receptores de los subtipos H1 y H2 (16) La activación de receptores H2 produce vasodilatación en tanto que la estimulación de receptores H1 (por concentraciones de histamina mayores a las requeridas para el subtipo H2) ocasiona vasoconstricción (26). En contraste, en arterias cerebrales que han sido previamente contraídas con prostaglandina F 2 , la histamina produce dilatación a través de la activación de receptores H1 y, en menor medida, de receptores H2 (48). 3. Termorregulación. La histamina produce hipotermia al ser administrada intraventricularmente en un efecto que es bloqueado por antagonistas H2. Sin embargo, la aplicación local de histamina en el hipotálamo resulta también en hipotermia, la cual puede ser revertida por antagonistas H1 aplicados en el mismo núcleo (26). A fin de conciliar estos hallazgos, se ha postulado que la histamina regula la temperatura corporal mediante dos acciones diferentes: disminuyendo el punto de ajuste del termostato cerebral a través de receptores H1 localizados en el centro regulador hipotálamico y regulando la pérdida periférica de calor al activar receptores H 2 presentes en otras áreas cerebrales, tales como el centro vasomotor del tallo cerebral. 4. Vómito y mareo. La administración intraventricular de dosis altas de histamina induce vómito en perros a través de la activación de receptores H1 y H 2 probablemente localizados en el área postrema y en la zona desencadenante quimiorreceptora (26,49). Por otra parte, la aparición de mareo puede ser evitada mediante la administración sistémica de antagonistas H1. Aunque la eficacia de estos agentes puede deberse a efectos antimuscarínicos, la presencia de terminales histaminérgicas y de receptores H1 en núcleos del tallo cerebral (núcleo del tracto solitario y núcleo vestibular) involucrados en la producción de mareo sugiere un efecto histaminérgico directo (26,50). 5. Nocicepción. La administración intraventricular de histamina disminuye la sensibilidad al dolor en varias pruebas de algesia realizadas en ratas, probablemente a través de la activación de receptores H2. En concordancia con un efecto analgésico, se ha demostrado la presencia de fibras y receptores histaminérgicos en las láminas externas de las astas dorsales de la médula espinal (26). Sin embargo, aún no se ha determinado si el efecto principal de la histamina tiene lugar en la médula espinal o en el encéfalo, donde las acciones de los agentes histaminérgicos empleados podrían ser inespecíficos, como por ejemplo el antagonismo de receptores muscarínicos o serotoninérgicos. 6. Actividad locomotora. Al administrar histamina por vía intraventricular se advierten cambios en la conducta motora de ratas y ratones que siguen un patrón bifásico: una hiperactividad inicial que se ha relacionado con la activación de receptores H1 y una fase posterior de disminución del movimiento que se debe aparentemente a la estimulación de receptores H2 (26). Cuando son administrados a seres humanos, diversos antagonistas de los receptores H 1 con capacidad para cruzar la barrera hematoencefálica disminuyen la habilidad Vol. 6/No. 4/Octubre-Diciembre, 1995. 233 JA Arias-Montaño, M de G Guerrero-Serna. psicomotora evaluada por diversa pruebas (al respecto véase la revisión de White y Rumbold, ref. 51). Aunque los datos anteriores no involucran a los receptores H3 en el control de la conducta motora, Clapham y Kilpatrick (52) han reportado que la hiperactividad motora inducida por anfetamina en ratones se reduce al administrar por vía sistémica antagonistas H3, sugiriendo que el efecto sobre la conducta motora es indirecto y se debe a un incremento de la síntesis y la liberación de histamina por bloqueo de autorreceptores H3. Sin embargo, recientemente hemos observado (M. García, B. Florán, J. Aceves, J.M. Young y J.A. Arias-Montaño, datos no publicados) que la histamina y el imepip (un agonista H3) disminuyen de manera importante la liberación de GABA inducida por despolarización en rebanadas de la zona reticulada de la substancia negra, un núcleo de suma importancia en la regulación de la conducta motora. La reducción de la liberación de GABA se traduciría en inhibición de las neuronas talámicas (en virtud de la presencia de receptores para GABA en las neuronas GABAérgicas que proyectan al tálamo), y por tanto en disminución de la actividad de la corteza motora. De acuerdo a nuestros resultados, los efectos de los agonistas H3 sobre la conducta motora podrían deberse, al menos en parte, a su acción inhibidora sobre la liberación de GABA en los ganglios basales. 7. Regulación de otras conductas. Existen reportes que implican a la histamina en la regulación de conductas diversas tales como la ingestión de alimento y agua, aprendizaje y conductas sexual, de defensa y de agresión (10,26). Sin embargo, las evidencias al respecto no son concluyentes y deberán realizarse más estudios antes de que pueda establecerse con certeza la participación de la histamina en la generación y/o modulación de dichas conductas, así como el tipo o tipos de receptores involucrados. Revista Biomédica 8. Regulación de la liberación de neurotransmisores. Utilizando rebanadas cerebrales se ha demostrado que la histamina es capaz de inhibir la liberación de la acetilcolina, la serotonina y la noradrenalina en la corteza cerebral (18-20), así como de la dopamina en el neoestriado (21). Estos mismos estudios han indicado que esta modulación se debe a la activación de receptores H3 localizados en las terminales nerviosas que liberan dichos neurotrasmisores. En consecuencia, los efectos reguladores de la histamina sobre ciertas funciones del SNC podrían deberse tanto a la activación de receptores H1 y H2 postsinápticos como a la modulación de la liberación de otros neurotransmisores por estimulación de receptores H3 presinápticos. CONCLUSION. Aunque el número total de neuronas histaminérgicas presentes en el encéfalo es muy pequeño, estas neuronas originan fibras nerviosas que proyectan a prácticamente todas las áreas del SNC. Las características de la distribución de las fibras histaminérgicas y la carencia de contactos sinápticos sugieren que en el SNC la función de la histamina es regular a nivel pre y postsináptico los efectos de otros neurotransmisores. Esta acción moduladora de la histamina tiene lugar mediante la activación de 3 tipos de receptores (H1, H2, H3), para los cuales existen ligandos radioactivos y antagonistas selectivos que han permitido estudiar su distribución y función. Los datos experimentales disponibles indican que la histamina regula diversas funciones cerebrales entre las que se cuentan los estados de vigilia y sueño, la algesia, la modulación de la función vestibular, la actividad motora, algunas acciones del sistema autónomo y conductas tales como la ingestión de agua y de alimentos. El importante avance que hemos observado en los últimos años en la comprensión de la función del sistema histaminérgico en el SNC permite 234 Neuromodulación e histamina. suponer que en los años venideros obtendremos más información que nos permitirá conocer con aún mayor detalle la función de la histamina en el SNC. 1984; 81 : 2572-2576. AGRADECIMIENTOS. Deseamos externar nuestra gratitud al Dr. Jorge Quevedo Durán (CINVESTAV-IPN) por la revisión crítica del manuscrito, así como al Ing. Jorge Eduardo Llerena Fernández (UPIBI-IPN) y al Sr. Ignacio Arauz (CINVESTAV-IPN) por el trabajo gráfico. 6.- Castrén E, Panula P. The distribution of histidine decarboxylase mRNA in the rat brain: an in situ hybridization study using synthetic oligonucleotide probes. Neurosci Lett 1990; 120 : 113-116. ABREVIATURAS UTILIZADAS. AMPc monofosfato cíclico de adenosina DAG diacilglicerol GABA ácido γ-aminobutírico GMPc monofosfato cíclico de guanosina IP3 1,4,5-trifosfato de inositol KD constante de disociación (concentración de ligando requerida para su unión al 50% de los receptores presentes) PIP2 4,5-bifosfato de fosfatidil inositol SNC Sistema nervioso central REFERENCIAS. 1.-Kwiatowski H. Histamine in nervous system. J Physiol Lond 1943; 102 : 32-41. 2.-White T. Formation and catabolism of histamine in brain tissue in vitro. J Physiol Lond 1959; 149: 34-42. 3.-Watanabe T, Taguchi Y, Shiosaka S, Tanaka J, Kubota H, Terano Y, Tohyama M, Wada H. Distribution of the histaminergic neuron system in the central nervous system of rats; a fluorescent immunohistochemical analysis with histidine decarboxylase as a marker. Brain Res 1984; 295 : 13-25. 4.-Panula P, Yang H-YT, Costa E. Histamine-containing neurons in the rat hypothalamus. Proc Natl Acad Sci USA 5.- Panula P, Airaksinen MS, Pirvola U, Kotilainen E. A histamine-containing neuronal system in human brain. Neurosci 1990; 34 : 127-132. 7.- Inagaki N, Toda K, Taniuchi I, Panula P, Yamatodani A, Tohyama M, Watanabe T, Wada H. An analysis of histaminergic efferents of the tuberomammillary nucleus of the medial preoptic area and inferior colliculus of the rat. Exp Brain Res 1990; 80 : 374-380. 8.- Airaksinen MJ, Panula P. The histaminergic system in the guinea pig central nervous system: an immunocytochemical mapping study using an antiserum against histamine. J Comp Neurol 1988; 273 : 163-186. 9.- Ericson H, Watanabe T, Köhler C. Morphological analysis of the tuberomammillary nucleus of the rat brain: delineation of subgroups with antibody against L-histidine decarboxylase as a marker. J Comp Neurol 1987; 263 : 124. 10.- Wada, H., Inagaki, N., Yamatodani, A., Watanabe, T. Is the histaminergic neuron system a regulatory center for whole brain activity? Trend Neurosci 1991; 14 : 415-418. 11.- Tamiya R, Hanada M, Narita N, Kawai Y, Tohyama M, Takagi H. Neuropeptide Y afferents have synaptic interactions with histamine (histidine decarboxylaseimmunoreactive neurons in rat brain. Neurosci Lett 1989; 99 : 241-245. 12.- Tamiya R, Hanada M, Narita N, Inagaki S, Tohyama M, Takagi H. Histaminergic neurons receive substance Pergic inputs in the posterior hypothalamus of the rat. Exp Brain Res 1990; 79 : 261-265. 13.- Ericson H, Blomqvist A, Köhler C. Brain stem afferents to the tuberomammillary nucleus in the rat brain with special reference to monoaminergic innervation. J Comp Neurol 1989; 281 : 169-192. 14.- Inagaki N, Yamatodani A, Ando-Yamamoto M, Tohyama M, Watanabe T, Wada H. Organization of histaminergic fibers in the rat brain. J Comp Neurol 1988; 273 : 283-300. Vol. 6/No. 4/Octubre-Diciembre, 1995. 235 JA Arias-Montaño, M de G Guerrero-Serna. 15.- Panula P, Pirvola U, Auvinen S, Airaksinen MS. Histamine-immunoreactive nerve fibers in the rat brain. Neurosci 1989; 28 : 585-610. 16.- Takagi H, Morishima Y, Matsuyama T, Hayashi H, Watanabe T, Wada H. Histaminergic axons in the neostriatum and cerebral cortex of the rat: a correlated light and electron microscopic immunocytochemical study using histidine decarboxylase as a marker. Brain Res 1986; 364 : 114-123. 17.- Kaczmarek LK, Levitan IB. What is neuromodulation?. En: Kaczmarek LK, Levitan IB, ed. Neuromodulation. Oxford: Oxford University Press, 1987: 3-17. 18.- Clapham J, Kilpatrick G. Histamine H3 receptors modulate the release of 3H-acetylcholine from slices of rat enthorhinal cortex: evidence for the existence of H3 receptor subtypes. Br J Pharmacol 1992: 107 : 919. 19.- Schlicker E, Fink K, Hinterthaner M, Gothert M. Inhibition of noradrenaline release in the rat brain cortex via presynaptic H3 receptors. Naunyn-Schmiedeberg´s Arch Pharmacol 1989; 340 : 633-638. 20.- Schlicker E, Betz R, Gothert M. Histamine H3-receptor-mediated inhibition of serotonin release in the rat brain cortex. Naunyn-Schmiedeberg´s Arch Pharmacol 1988; 337: 588-590. 21.- Schlicker E, Fink K, Detzner M, Gothert M. Histamine inhibits dopamine release in the mouse striatum via presynaptic H3 receptors. J Neural Transm 1993; 93 : 1-7. 22.- Vorobjev VS, Sharonova IN, Walsh IB, Haas HL. Histamine potentiates N-Methyl-D-Aspartate responses in acutely isolated hippocampal neurons. Neuron 1993; 11 : 837-844. 23.- Hill SJ. (1990) Distribution, properties, and functional characteristics of three classes of histamine receptor. Pharmacol Rev 1991; 42 : 46-84. 24.- Nagy JI, La Bella LA, Buss M, Daddon PE Immunohistochemistry of adenosine deaminase neurotransmission. Science 1984; 224 : 166-168. 25.- Takeda N, Inagaki S, Shiosaka S, Taguchi Y, Oertel WH, Tohyama M, Watanabe T, Wada H. Immunohistochemical evidence for the coexistence of histidine decarboxylase-like and glutamate decarboxylaselike immunoreactivities in nerve cells of the magnocellular nucleus of the posterior hypothalamus of rats. Proc Natl Revista Biomédica Acad Sci USA 1984; 81 : 7647-7650. 26.- Schwartz JC, Arrang J-M, Garbarg M, Pollard H, Ruat M. Histaminergic transmission in the mammalian brain. Physiol Rev 1991; 71 : 1-51. 27.- Prell GD, Green JP. Histamine as a neuromodulator. Ann Rev Neurosci 1986; 9 : 209-254. 28.- Philippu A, Hanesch U, Hagen R, Robinson RL. Release of endogenous histamine in the hypothalamus of anaesthetized cats and conscious, freely moving rabbits. Naunyn-Schmiedeberg´s Arch Pharmacol 1982; 321 : 282286. 29.- Arrang J-M, Garbarg M, Schwartz JC. Auto-inhibition of brain histamine release by a novel class (H3) of histamine receptor. Nature 1983; 302 : 832-837. 30.- Arrang J-M, Garbarg M, Schwartz JC. Auto-inhibition of histamine synthesis is mediated by presynaptic H3receptors. Neuroscience 1987; 23 : 149-157. 31.- Green JP. Histamine and Serotonine. En: Siegel G, Agranoff B, Albers RW, Molinoff P. Basic Neurochemistry. 4th Ed. New York : Raven Press, 1990 : 253-269. 32.- Yanai K, Watanabe T, Hatazawa J, Itoh M, Nunoki K, Hatano K, Iwata R, Ishiwata K Ido T, Matsuzawa J. Visualization of histamine H1 receptors in dog brain by positron emission tomography. Neurosci Lett 1990; 118 : 41-44. 33.- Burgen ASV, Harbird CJ. The effect of sulphrydyl block on the binding of antagonists to the muscarinic receptor. Br J Pharmacol 1983; 80 : 600-601. 34.- Yamashita M, Fukui H, Sugama K, Horio Y, Ito S, Mizuguchi H, Wada H. Expression cloning of a cDNA encoding the bovine histamine H1 receptor. Proc Natl Acad Sci USA 1991; 88 : 11515-11519. 35.- Arias-Montaño JA, Young JM. Characteristics of histamine H1 receptors on HeLa cells. Eur J Pharmacol Mol Pharmacol 1993; 245 : 291-295. 36.- Arias-Montaño JA, Berger V, Young, JM. Calciumdependence of histamine- and carbachol-induced inositol phosphate formation in human U373 MG astrocytoma cells: comparison with HeLa cells and brain slices. Br J Pharmacol 1994; 111 : 598-608. 37.- Arbonés L, Picatoste F, García A. Histamine stimulates 236 Neuromodulación e histamina. glycogen breakdown and increases 45Ca2+ permeability in rat astrocytes in primary cultures. Mol Pharmacol 1990; 37 : 921-927. 38.- Inagaki N, Fukui H, Taguchi Y, Wang NP, Yamatodani A, Wada, H. Characterization of histamine H1-receptor on astrocytes in primary culture: [3H]-mepyramine binding studies. Eur J Pharmacol 1989; 173 : 43-51. 39.- Berridge M. Inositol triphosphate and calcium signalling. Nature 1993; 361 : 315-325. 40.- Kikkawa U, Nishizuka Y. The role of protein kinase C in transmembrane signalling. Ann Rev Cell Biol 1986; 2: 149-178. 41.- Lleurs R, Smit MJ, Menge WMBP, Timmerman H. Pharmacological characterization of the human histamine H2 receptor stably expressed in Chinese hamster ovary cells. Br J Pharmacol 1994; 112 : 847-854. 42.- Haaksma EE, Lleurs R, Timmerman H. Histamine receptors: subclasses and specific ligands. Pharmac Ther 1990; 47:73-104. 50.- Bouthenet ML, Ruat M, Sales N, Garbarg M, Schwartz JC. A detailed mapping of histamine H1-receptors in guinea-pig central nervous system established by autoradiography with [125I]-iodobolpyramine. Neurosci 1988; 26:553-600. 51.- White JM, Rumbold GR. Behavioural effects of histamine and its antagonists: a review. Psychopharmacology 1988; 95:1-14. 52.- Clapham J, Kilpatrick G. Thioperamide, the selective histamine H3 receptor antagonist, attenuates stimulantinduced locomotor activity in the mouse. Eur J Pharmacol 1994; 259:107-114. 53.- Palacios JM, Wamsley JK, Kuhar MJ The distribution of histamine H 1 -receptors in the rat brain: an autoradiographic study. Neurosci 1981; 6:15-37. 54.- Ruat M, Traiffort E, Bouthenet ML, Schwartz JC, Hirschfeld J, Buschauer A, Schunack W. Reversible and irreversible labeling and autoradiographic localization of the cerebral histamine H2 receptor using [125I]iodinated probes. Proc Natl Acad Sci USA 1990; 87:1658-1662. 43.- Arrang J-M, Garbarg M, Schwartz JC. Highly potent and selective ligands for histamine H3-receptors. Nature 1987; 327:117-123. 44.- Cumming P, Shaw C, Vincent SR. High affinity histamine binding site is the H3 receptor: characterization and autoradiographic localization in rat brain. Synapse 1991; 8:144-151. 45.- Pollard H, Moreau J, Arrang JM, Schwartz JC. A detailed autoradiographic smapping of histamine H3 receptors in rat brain areas. Neurosci 1993; 52:169-189. 46.- Monti JM, Pellejero T, Jantos H, Pazos S. Efects of H1 and H2 receptor agonists and antagonists on sleep and wakefulness in the rat. J Neural Transm 1986; 66:1-11. 47.- Lin JS, Sakai K, Jouvet M. Evidence for histaminergic arousal mechanisms in the hypothalamus of the rat. Neuropharmacology 1988; 27:111-122. 48.- Ottosson A, Jansen I, Edvinsson L. Characterization of histamine receptors in isolated human cerebral arteries. Br J Pharmacol 1988; 94:901-907. 49.- Bharghava KP, Dixit KS, Palit G. Nature of histamine receptors in the emetic chemoreceptor trigger zone. Br J Pharmacol 1976; 57:211-213. Vol. 6/No. 4/Octubre-Diciembre, 1995.