hepatitis e

HEPATITIS E
Causa principal de la hepatitis vírica aguda en el mundo
El virus de la hepatitis E es la causa principal de la hepatitis vírica aguda (de corta vida) en el mundo, y se presenta más que
nada en África, Asia Central y México. Se le atribuye la mitad de todos los brotes epidémicos de infección de hepatitis aguda
en niños y adultos en áreas en las cuales es endémica.
En todo el mundo, la infección por el virus de la hepatitis E (VHE) es más frecuente que la infección el virus de la hepatitis A.
Los investigadores sospechan que un 20% de la población mundial ha estado infectado por el virus de la hepatitis E. El virus
es más común en las personas que se encuentran entre los 15 y los 40 años de edad. En los niños pequeños, la infección por
VHE a menudo no presenta síntomas.
En las poblaciones adultas, la hepatitis E puede causar estragos. Desde principios de la década de 1950, en Nueva Delhi,
India, la antigua Unión Soviética, Nepal, Myanmar (Burma), Argelia, Pakistán, Cote d'Ivoire (Costa de Marfil), Borneo y en
campos de refugiados en Sudán y Somalia, se han reportado epidemias de transmisión hídrica.
El virus es transmitido a través de los alimentos o el agua contaminada por las heces de personas infectadas, pero a
diferencia del virus de la hepatitis A, no se propaga por estrecho contacto de persona a persona.
Como la hepatitis A, una infección por VHE nunca se convierte en una enfermedad crónica o a largo plazo. Sin embargo, en
los adultos, la hepatitis E es más grave que la hepatitis A, con tasas de mortalidad del 1 al 2 por ciento. En cambio, la tasa de
mortalidad de adultos por la hepatitis A es menor del 0.4%.
Sus síntomas son similares a otros tipos de hepatitis vírica, incluido malestar,
anorexia, dolor abdominal, ictericia y fiebre. La fase aguda de la enfermedad puede
durar menos de dos semanas. Mientras los síntomas son inexistentes en los niños
y leves en la mayoría de los adultos, en mujeres embarazadas esta infección
puede ser mortal.
Como en el caso de la hepatitis A, no hay tratamiento para una infección por VHE.
No se ha desarrollado ninguna vacuna que evite la infección por VHE.
Identificación del virus de la hepatitis E
Según National Centers for
Disease Control and Prevention
(CDC), por alguna razón que
escapa a los investigadores
médicos, entre un 15 y un 25%
de las mujeres embarazadas
infectadas con la hepatitis E
mueren.
En 1955, una gran epidemia de hepatitis aguda azotó Nueva Delhi, India,
afectando 29.000 personas después que las aguas residuales no tratadas
contaminaron el agua potable de la ciudad. En ese entonces, los funcionarios de salud asumieron que se trataba de un brote
epidémico de hepatitis A.
A principios de la década de 1990, unos científicos probaron muestras de sangre de algunos de los pacientes afectados por la
epidemia de Nueva Delhi, que había sido extraída y luego almacenada. Encontraron un nuevo agente viral infeccioso que ellos
llamaron hepatitis intestinal (relacionada con las tripas o intestinos) no A, no B.
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En un estudio retrospectivo realizado a principios de la década de 1990, los científicos pudieron identificar los componentes
moleculares de este agente viral y se conoció como hepatitis E. Se eligió la letra "E" para ilustrar las características entéricas
(intestinales), endémicas y epidémicas comprendidas en la epidemiología de este virus. La letra "E" también tenía sentido
alfabéticamente, porque ya habían sido identificados los virus de la hepatitis A, B, C y D como causante de la hepatitis
(inflamación del hígado) en los seres humanos.
La hepatitis E, como la hepatitis C, es un virus del ARN (ácido ribonucleico) de filamento positivo que parece ser un agente
único, que no ha sido identificado en forma concluyente como integrante de ninguna familia de virus conocida, aunque de
hecho comparte algunas características con la familia Calcivirus.
El Comité Internacional para Clasificación de los Virus (International Committee on the Taxonomy of Viruses) ubicó al virus de
la hepatitis E en una familia aparte denominada virus parecidos al de la hepatitis E. El análisis del ARN del virus muestra que
éste forma un grupo genéticamente diferente que es más cercano al virus de la rubéola que a miembros de la familia
Caliciviridae.
Cuando penetra una célula, el material genético del virus se inserta en la célula infectada y entonces la célula infectada
produce virus de "descendencia" (prole).
La mayor parte de la multiplicación del virus de la hepatitis E finalmente ocurre en el hígado, y las partículas del virus están
presentes en la bilis y las heces de la persona infectada desde el final de la incubación del virus hasta la primera semana de
la enfermedad.
El período de incubación del virus en seres humanos va de tres a nueve semanas. Los pacientes que presentan síntomas
muestran algunos típicos de la hepatitis aguda, como náuseas, anorexia, fiebre, dolor abdominal superior, orina de color
oscuro e ictericia – coloración amarilla de la piel y el blanco de los ojos. Sin embargo, la enfermedad también puede ser
silenciosa, sin ningún síntoma, lo que es común en niños.
En dos estudios con personas voluntarias, la elevación de las enzimas, que ocurre cuando el hígado está irritado y las células
hepáticas están dañadas o mueren, ocurrieron de cuatro a cinco semanas después de la ingestión oral del virus y persistieron
de 20 a 90 días. Durante una infección aguda, también puede haber concentraciones elevadas de bilirrubina (pigmentos de la
bilis) en la sangre y la orina, y un leve aumento en la fosfatasa alcalina, una enzima de las vías biliares.
En el estudio, la eliminación del virus en las materias fecales humanas, ocurrió unas cuatro semanas después de la ingestión
del virus y persistió unas dos semanas.
Sólo del 1 al 2% de pacientes no embarazadas infectadas por el VHE experimentó síntomas de la enfermedad hepática grave
o mortal. Por lo general la enfermedad desaparece por sí misma en el término de dos semanas.
No está claro si la infección con este virus confiere inmunidad de por vida contra infecciones futuras, como en el caso de las
infecciones por el virus de la hepatitis A.
Hepatitis E en pacientes con otras hepatitis ya existentes
En el caso de la hepatitis A—la otra hepatitis vírica que se propaga por heces infectadas—hay potencialmente un
empeoramiento o aparición repentina de la enfermedad hepática en personas que contraen hepatitis A si ellas ya tienen
infecciones por el virus de hepatitis B o C crónica. No obstante, hasta el momento se ha investigado muy poco para
determinar hasta qué grado la infección por VHE acelera o empeora el daño hepático en personas con hepatitis crónica B o C.
En una carta a The New England Journal of Medicine, el Dr. Eduardo Bruno Martins de la Universidad Federal de Río de
Janeiro en Brasil reportó el hallazgo de una infección concurrente con hepatitis E y C en un 11% de 50 pacientes adultos con
hepatitis fulminante (potencialmente mortal) documentada. Sugiere el Dr. Martins que la hepatitis E puede desempeñar una
función en la causa de hepatitis potencialmente mortal en pacientes con infecciones por el virus de la hepatitis C.
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Sin embargo, hasta la fecha no hay indicios detallados de que la infección por VHE aumente la gravedad de la enfermedad
hepática en adultos o niños que ya tienen hepatitis vírica crónica.
Epidemiología de la hepatitis E
Históricamente, los investigadores habían pensado que la infección por VHE
generalizada se encontraba sólo en India, Asia central, regiones de África y en
México. Según el CDC, actualmente un 40% de las infecciones de hepatitis vírica
aguda en la India provienen de infección por VHE. El mayor brote epidémico de
hepatitis E registrado ocurrió en Xinjing, China en 1986-1988 con más de 119.000
casos documentados.
En la India, un 70% de las infecciones por VHE ocurren en niños. Un estudio del
Departamento de Gastroenterología Pediátrica del S.M.S. Medical College in
Jaipur, encontró que el 70% de las infecciones por VHE pediátricas fueron
causadas por agua potable contaminada y el 20% por alimentos contaminados.
El VHE se transmite básicamente a
través de alimentos y agua
contaminados por heces de
personas infectadas por VHE.
Según el CDC, hay pocos indicios
de transmisión por actividad sexual
o de persona a persona o por
estrecho contacto en el hogar.
Ellos sugieren que un 9,5% resultó de contacto en el hogar, lo cual resulta inconsistente con el informe del CDC de que no se
trata de una enfermedad que se transmita por contacto de persona a persona o por contacto en el hogar. Los investigadores
indios reportaron unos cuantos casos de transmisión (vertical) de madre a hijo si la madre tuvo hepatitis E durante el tercer
trimestre del embarazo.
Los virus de la hepatitis E también fueron hallados en la leche materna, pero no se conocen casos documentados de
transmisión del virus a lactantes, a través de la leche materna.
Entre los donantes de sangre en todo el mundo, el CDC ha reportado que de un 11 a un 25% de los países en desarrollo
prueban ser positivos para los anticuerpos del VHE.
Los científicos no pueden confirmar que la infección con VHE confiere inmunidad de por vida contra la infección. Por lo tanto,
los investigadores de la medicina molecular sugieren que las personas pueden ser infectadas nuevamente en el curso de su
vida y por consiguiente contribuir en forma continua heces infectadas a áreas que no cuentan con agua potable tratada e
instalaciones de mala calidad para el tratamiento de aguas residuales.
Los científicos también se preguntan si cepas hasta ahora no identificadas o variantes de los virus de la hepatitis E pueden
causar infecciones en los países en desarrollo.
Frecuencia de la hepatitis E en Estados Unidos
Según el CDC, prácticamente todos los casos de hepatitis E aguda en Estados Unidos han ocurrido en viajeros que regresan
de países en los que la hepatitis E es endémica, como India. Sin embargo, las pruebas de donantes de sangre saludables en
Estados Unidos muestran que entre el 1 y el 5% tienen anticuerpos del VHE en la sangre. La mayoría de las personas con
esos anticuerpos pertenecen a áreas urbanas.
La elevada tasa de anticuerpos del VHE ha desconcertado a los investigadores del CDC. Algunos sugieren que la alta
frecuencia de anticuerpos en ausencia de enfermedad y síntomas es debida a la infección con una cepa vírica de hepatitis E
que no causa la enfermedad, según el Dr. Robert H. Purcell, jefe de la división de hepatitis en el Laboratorio de Enfermedades
Infecciosas del Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas (National Institute of Allergy and Infectious Diseases,
NIAID por su sigla en inglés).
También sugiere que los animales pueden estar actuando como reservorios del VHE y traspasando una forma debilitada del
virus a los seres humanos.
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Reservorios no humanos de los virus de la hepatitis E
Un estudio liderado por investigadores de los Institutos Nacionales de Salud (National Institutes of Health, NIH por su sigla en
inglés) sugiere que los virus de la hepatitis E son comunes entre las ratas silvestres en Estados Unidos. Dada la inesperada
tasa del 1 al 5 por ciento de los donantes de sangre en Estados Unidos con anticuerpos de la hepatitis E, ahora los
investigadores están analizando cualquier conexión potencial entre animales y la infección por VHE en seres humanos.
Los científicos analizaron las muestras de sangre de 239 ratas capturadas en callejones de Baltimore, a lo largo del malecón
del río Misisipí en Nueva Orleans, y en áreas urbanas y rurales de Hawai. Las pruebas revelaron que más del 80% de las
ratas tenían anticuerpos del VHE en la sangre.
Yamina Kabrane-Lazizi, del NIAID, lideró el estudio que incluía colaboradores del Instituto Nacional de Trastornos
Neurológicos y Accidentes Cerebrovasculares, del Johns Hopkins School of Public Health en Baltimore, y de la Escuela de
Medicina John A. Burns en Honolulu.
Los científicos del NIAID en Bethesda, Md., han identificado una cepa de VHE en cerdos que es muy parecida a la cepa que
causa la enfermedad en los seres humanos. Sin embargo, no hay indicios del virus del cerdo cause enfermedad ya sea en
humanos o en cerdos.
Para explorar las infecciones en cerdos, el Dr. Xiang-Jin Meng, trabajó con el Dr. Purcell y Suzanne U. Emerson realizando
pruebas de detección del virus en sangre de cerdos en el medio oeste de Estados Unidos.
De acuerdo con el Dr. Meng, "Es importante recordar que la cepa del virus del cerdo aislada en este estudio es diferente a las
cepas que se sabe causan la enfermedad en los seres humanos. De todas maneras, se requieren más estudios para
determinar si el virus de la hepatitis E en cerdos es específico de esa especie o está circulando entre la población humana sin
causar enfermedad. Estas infecciones latentes de seres humanos con el virus de la hepatitis E del cerdo podrían explicar la
frecuencia relativamente alta de los anticuerpos de la hepatitis E en individuos saludables, en Estados Unidos.
Si ese es el caso, el Dr. Meng sugiere que la fuerte reactividad cruzada inmunitaria de las cepas del cerdo y los seres
humanos puede indicar que el virus de la hepatitis E en cerdos podría resultar útil como vacuna contra el virus de la hepatitis
E humano. Las similitudes entre los virus del cerdo y los seres humanos también sugieren que los cerdos podrían ofrecer un
modelo animal alternativo para estudiar la infección por VHE. Actualmente, los científicos deben utilizar costosos modelos
primates para estudiar el virus.
Entre otros grandes reservorios animales de anticuerpos del VHE están los corderos, el ganado y los pollos. Los reservorios
animales pueden diferir de un área geográfica a otra.
Prueba y diagnóstico de la hepatitis E
El diagnóstico de la hepatitis E en las personas depende de que se encuentren los anticuerpos específicos de la hepatitis E en
su sangre y del ARN de la hepatitis E, ya sea en la sangre o en las heces. Además, cuando la hepatitis E es aguda y
sintomática, puede haber aumentos en las enzimas hepáticas, incluidas la alanina aminotransferasa (ALT) y la gammaglutamil
transpeptidasa (GGT), que indica inflamación o daño del hígado.
Al ser infectado, el sistema inmunitario del organismo libera primero anticuerpos IgM (inmunoglobulina Clase M) para combatir
la sustancia extraña o antígeno, en este caso el virus. Las concentraciones de anticuerpos IgM descienden rápidamente tres a
seis meses después de la aparición de una infección por VHE. Como resultado, la cantidad de anticuerpos IgM en la sangre
permite al médico diagnosticar en qué fase se encuentra una infección.
Los anticuerpos IgG (inmunoglobulina Clase G) también son liberados para combatir el virus. Este tipo de anticuerpo, que es
el más abundante, puede atravesar las paredes de los vasos sanguíneos para combatir el virus. Se ha demostrado que los
anticuerpos IgG de la hepatitis E persisten de dos a 13 años después de la aparición de una infección.
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HEPATITIS E
Para diagnosticar la hepatitis E en un paciente, los médicos miden la cantidad de anticuerpos IgM del VHE o los incrementos
considerables de anticuerpos IgG en la sangre de un paciente. Actualmente sólo hay una prueba en el mercado para detectar
en la sangre los anticuerpos IgM e IgG del VHE. Ahora los médicos están trabajando para desarrollar una prueba ELISA
(análisis enzimático ligado a un imunoadsorbente) para la IgM del VHE, que les permita diagnosticar la enfermedad en sus
primeras fases.
Hay otras pruebas que pueden detectar el ARN de la hepatitis E en la sangre y las heces. Sin embargo, la sensibilidad de
estas pruebas aún se está analizando y la mayoría son utilizadas básicamente por instituciones dedicadas a la investigación.
Genotipos de la hepatitis E
Los investigadores están estudiando la estructura molecular y la
multiplicación del virus de la hepatitis E y apenas ahora están identificando
cepas únicas o genotipos del virus de la hepatitis E.
En un estudio reciente de 29 personas residentes en China que padecían
hepatitis E aguda, los científicos identificaron una cepa única en el 40% de
los pacientes infectados.
Sin embargo, la investigación está en curso y los científicos esperan que
surjan nuevos genotipos a medida que ellos vayan conociendo más acerca
del virus. Ya han identificado diferencias moleculares entre los virus de la
hepatitis E encontrados en India, comparados con los del sudeste de Asia,
los cuales ya se han clasificado ambos como genotipos burmeses o tipo 1.
Hasta el momento, los investigadores han
identificado los genotipos por su país de
origen: burmés, mexicano y
estadounidense, también llamados
Genotipos 1, 2 y 3.
En los dos últimos años, a un cuarto
genotipo, denominado en algunos estudios
Genotipo chino, se podría atribuir un buen
número de casos de infección aguda por
VHE, en China.
¿Por qué es tan peligrosa la hepatitis E en mujeres embarazadas?
La hepatitis E es especialmente peligrosa para las mujeres embarazadas. Puede presentarse una enfermedad hepática
fulminante (potencialmente mortal), y la tasa de mortalidad de mujeres embarazadas oscila entre un 15 y un 25%. Al parecer,
la hepatitis E es la única hepatitis que tiene este impacto virulento en mujeres embarazadas.
Como resultado de una infección por VHE también se pueden presentar abortos espontáneos o partos prematuros.
En la publicación de Dic. 6, 1999, del Expert Reviews in Molecular Medicine, sobre biología molecular y patogenia del virus de
la hepatitis E, Shahid Jameel sugiere que a las células sinusoidales del hígado las puede dañar el virus de la hepatitis E, el
cual disminuye la capacidad de estas células para proteger a los hepatocitos de las endotoxinas que se originan en las
bacterias que hay en el tracto intestinal.
También anota que los "hepatocitos pueden ser lesionados en forma directa por las endotoxinas, o en forma indirecta por los
eicosanoides, que son ácidos grasos polinsaturados con cadenas de 20 carbonos, que causan agregación plaquetaria,
inflamación, y otras consecuencias. La liberación de prostaglandinas (un tipo de eicosanoide) puede llevar a una atracción
quimiotáctica de neutrófilos inflamatorios. Esto puede producir una inflamación del tejido por acumulación de agua (edema) y
detención del flujo de bilis (colestasis).
"La aguda sensibilidad de las mujeres embarazadas a un efecto mediado por toxina como éste, es bien reconocida y podría
explicar la asombrosamente alta mortalidad de la hepatitis E en el embarazo. Sin embargo, la validez de esta hipótesis y los
mecanismos subyacentes celular y molecular exactos no se han confirmado", según Jameel.
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Desarrollo de una vacuna contra la hepatitis E
Actualmente, no existe una vacuna que evite la hepatitis E. Ni siquiera la inmunoglobulina preparada con plasma extraído de
personas infectadas con hepatitis E es efectiva para evitar la enfermedad. Según Jameel, los estudios experimentales de
vacunas de la hepatitis E en animales muestran que con ellas se reduce la infección de la hepatitis E, pero no evitan la
eliminación del virus en las heces de animales inmunizados infectados.
Dos instituciones, NIH en Bethesda, MD, y Genelabs Technologies en Redwood City, California, están usando ahora ingeniería
genética para crear la vacuna de la hepatitis E. En mayo de 2000, a Novavax Inc. y NIH les fue otorgada una patente de
EE.UU. sobre una vacuna experimental desarrollada por los Dres. Robert Purcell y Suzanne Emerson de NIH, y el Dr. Robin
Robinson, director adjunto de la División de Servicios Biomédicos de Novavax.
El Instituto Nacional de Alergia y Enfermedades Infecciosas de NIH, y Novavax, desarrollaron un sistema biotecnológico por
expresión de proteínas recombinadas en células de insectos para producir antígenos de cápside y un nuevo sistema de
proceso de propiedad privada corriente abajo, para purificar el antígeno viral utilizado como vacuna.
Después de exitosos estudios de fase I con la vacuna biotecnológica administrada a 132 voluntarios, a mediados de 2001
estaba en curso un estudio de eficacia de fase II en Nepal. Se ha inscrito un total de 3.000 adultos voluntarios, de 18 a 45
años de edad. Las tres ramas del estudio son 5 microgramos, 20 microgramos y placebo. Las inyecciones de la vacuna
experimental se aplicarán en tiempo cero, 1 y 12 meses. El seguimiento posterior será de 24 meses, a lo largo de dos
temporadas epidémicas.
El criterio de valoración será el número de casos de hepatitis E aguda reportados entre los tres grupos. El Dr. Purcell dijo que
se propone informar los resultados de la fase II en el XI Simposio Internacional sobre Hepatitis Vírica que se celebrará en
Australia, en 2003.
Tratamiento futuro para la hepatitis E
Hasta el momento, no existe ningún tratamiento para la hepatitis E. Los únicos tratamientos que hay se ocupan de los
síntomas, no de la enfermedad. Ningún tratamiento antiviral ha demostrado ser efectivo contra este virus en experimentos de
laboratorio comparativos.
Los estudios preliminares en cultivos de células sugieren que la ribavirina y el interferón alfa pueden inhibir la multiplicación
del virus de la hepatitis E. Según Jameel, los posibles compuestos del virus que serían blanco del medicamento son algunas
de sus enzimas, pero todavía se necesita una investigación más profunda. Otros posibles objetivos son el bloqueo de
interacciones de proteínas virales y celulares que evitan la multiplicación del virus.
La única cura es la prevención, que en los países en desarrollo requiere purificar el agua potable y mantener las aguas
residuales y aguas no tratadas separadas de las fuentes de agua potable.
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Bibliografía
Bartnof HS, Hepatitis E Emerges as Significant Cause of Liver Inflammation Worldwide. 10th International Symposium on Viral
Hepatitis and Liver Diseases, April 9-14, 2000. Atlanta, Georgia.
Bug Bytes. Volume 2, No. 2, Jan. 25, 1995. Louisiana State University Medical Center.
Jameel S, Molecular biology and pathogenesis of hepatitis E virus. Exp. Rev. Mol. Med. 6 December 1999, http://wwwermm.cbcu.cam.ac.uk/99001271h.htm
Centers for Disease Control and Prevention, Hepatitis Division, Division of Viral and Rickettsial Diseases.
Favorov MO, et al, Prevalence of Antibody to Hepatitis E Virus Among Rodents in the United States. The Journal of Infectious
Diseases 2000, Feb.; 181: 449-455.
Foodborne Pathogenic Microorganisms and Natural Toxins Report. Food and Drug Administration. 1992
Hepatitis Associated with Hepatitis A Superinfection in Patients with Chronic Hepatitis C. Correspondance, The New England
Journal of Medicine, June 11, 1998, Vol. 338, No. 24.
Martins EB, Hepatitis Associated with Hepatitis A Superinfection in Patients with Chronic Hepatitis C. Letter to the Editor, The
New England Journal of Medicine, June 11, 1998, Vol. 338, No. 24.
Novavax Press Release. May 9, 2000
Wang Y, Ling R, Erker JC, Zhang H, Li H, Desai S, Mushahwar IK, Harrison TJ, A Divergent Genotype of Hepatitis E Virus in
Chinese Patients with Acute Hepatitis. J Gen Virol 1999 Jan;80 ( Pt 1):169-77
Informe de PKID sobre la hepatitis pediátrica
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