k OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS 19 k ES 2 058 552 kInt. Cl. : A61K 31/00 11 N.◦ de publicación: 5 51 ESPAÑA k A61K 31/70 TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA 12 kNúmero de solicitud europea: 89311710.1 kFecha de presentación : 13.11.89 kNúmero de publicación de la solicitud: 0 372 730 kFecha de publicación de la solicitud: 13.06.90 T3 86 86 87 87 k 54 Tı́tulo: N-acetil glucosamina como agente citoprotector. k 73 Titular/es: The University of British Columbia k 72 Inventor/es: Burton, Albert F. k 74 Agente: Durán Moya, Carlos 30 Prioridad: 18.11.88 CA 583439 Room 331, IRC Building, 2194 Health Sciences Mall Vancouver, British Columbia, V6T 1W5, CA 45 Fecha de la publicación de la mención BOPI: 01.11.94 45 Fecha de la publicación del folleto de patente: 01.11.94 Aviso: k k k En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletı́n europeo de patentes, de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art◦ 99.1 del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas). Venta de fascı́culos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, 1 – 28036 Madrid 1 ES 2 058 552 T3 DESCRIPCION La presente invención se refiere a la nueva utilización de la N-acetil glucosamina en la fabricación de un medicamento de administración oral eficaz como agente citoprotector en el hombre, para el tratamiento de enfermedades degenerativas de los tejidos de la membrana mucosa del intestino. La terapia médica actual de la membrana mucosa se basa principalmente en la teorı́a de suprimir la formación de anticuerpos en los propios tejidos del cuerpo. Esto incluye la administración de corticosteroides y otros agentes farmacológicos, todos los cuales inhiben la división celular. Su utilidad puede proceder de la ralentización de la proliferación celular, reduciendo ası́ la demanda de substratos que se encuentran presentes en un estado de suministro crı́tico. No obstante, no son completamente eficaces y tienen importantes efectos secundarios. Más recientemente se han introducido agentes que afectan a la sı́ntesis de las prostaglandinas para incrementar la formación de la mucosa protectora en enfermedades gastrointestinales. Dos Patentes, que se identifican y se comentan brevemente a continuación, tienen relevancia potencial con respecto a este asunto. La Patente francesa n◦ 2.473.887, de 24 de julio de 1981, da a conocer la utilización de precursores bioquı́micos de glucosamino-glicanos para el tratamiento de problemas vasculares de origen funcional u orgánico, en los cuales hay un flujo sanguı́neo insuficiente hacia las piernas, en cuanto a sı́ntomas hipoxidóticos de asfixia y en cosmetologı́a para defectos de la piel provocados por insuficiente circulación hacia la piel. Los precursores incrementan la elasticidad de los tejidos perivasculares, resultando ello en un incremento del flujo sanguı́neo arterio-capilar sin tener acción vasodilatadora. La Patente U.S.A. n◦ 4.006.224, de 1 de febrero de 1977, da a conocer el tratamiento de colitis ulcerante o enteritis regional en los mamı́feros por administración de D-glucosamina o una de sus sales. Se obtienen resultados iguales o superiores a los tratamientos convencionales de los dos estados. La dosis es de 20-300 mg/kg de Dglucosamina, HCl diariamente. En una prueba clı́nica, un paciente con la enfermedad de Crohn que no estaba afectado por ACTH o prednisona recibió por vı́a subcutánea hidrocloruro de Dglucosamina. Los sı́ntomas cesaron después de varias semanas de tratamiento. Un artı́culo titulado “Decreased Incorporation of 14 C-Glucosamine Relative to 3 H-N-Acetyl Glucosamine in the Intestinal Mucosa of Patients with Inflammatory Bowel Disease”, A.F. Burton and F.H. Anderson, Vol. 78, No. 1, 1983, American Journal of Gastroenterology, presenta pruebas de que la sı́ntesis de las glicoproteı́nas en la mucosa intestinal de pacientes afectados por enfermedades inflamatorias del vientre es deficiente en los tejidos enfermos de estos pacientes. El artı́culo comenta posibles razones de esta deficiencia. No obstante, no se hacen sugerencias para aliviar la deficiencia. De acuerdo con la presente invención, se prevé 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2 la utilización de N-acetil glucosamina en la preparación de un medicamento de administración oral para el tratamiento de enfermedades degenerativas de los tejidos de las membranas mucosas en el intestino del hombre o de animales no humanos, incluyendo diverticulitis, colitis ulcerante y enfermedad de Crohn. Por la utilización de medicamentos administrados oralmente, se puede suministrar N-acetil glucosamina al hombre según una dosificación diaria. Utilizando este método, el hombre puede recibir de manera beneficiosa de 300 mg a 10.000 mg de N-acetil glucosamina por dı́a, en particular de 1.000 mg a 6.000 mg de N-acetil glucosamina por dı́a. De manera especı́fica, el hombre puede recibir diariamente unos 500 mg de N-acetil glucosamina por dı́a. De manera general, la N-acetil glucosamina quedará incorporada en un portador farmacéuticamente aceptable. El medicamento que contiene N-acetil glucosamina puede ser suministrado al hombre solamente de la forma necesaria para restablecer la integridad de los tejidos de la membrana mucosa. Un medicamento útil para ayudar a la integridad y funcionamiento normal de la membrana mucosa en el hombre, que comprende N-acetil glucosamina y un portador farmacéuticamente aceptable, contiene preferentemente N-acetil glucosamina en una cantidad de 500 mg a 6.000 mg por unidad de dosis. Para algunos tratamientos, se puede utilizar la administración de cantidades reducidas, tales como 500 mg de N-acetil glucosamina en una dosis única o múltiple proporcionando la mencionada cantidad. Se ha visto que la N-acetil glucosamina administrada oralmente en dosis terapéuticas, de acuerdo con la presente invención, es útil en el restablecimiento de la integridad de los tejidos de la membrana mucosa en el hombre afectado de enfermedades degenerativas de los tejidos de la membrana mucosa en el intestino aumentando en particular la formación de las estructuras protectoras contra la erosión de los intestinos debido a la enfermedad de Crohn, colitis ulcerante y diverticulitis. La N-acetil glucosamina (NAG) es un precursor esencial de la quı́mica corporal en el ser humano. Proporciona medios naturales, fisiológicos de compensar la demanda incrementada de amino ácidos en todas las membranas mucosas sin tener en cuenta la naturaleza de ningún agente agresivo que pueda haber creado esta demanda. La NAG es conocida por su carácter insı́pido, su absorción fácil por el intestino, utilizándose de manera eficiente por el cuerpo humano y no tiene efectos secundarios indeseables conocidos. Con anterioridad, la NAG ha sido administrada (por razones que no se relacionan con la materia de esta invención) a seres humanos en grandes dosis. El NAG no tiene efectos secundarios conocidos y se utiliza aparentemente sin cambios para la sı́ntesis de las glicoproteı́nas o, si no se usa, es objeto de secreción en la orina (para dosis elevadas). La NAG se ha indicado que tiene una ligera acción anti-tumoral y ligeros efectos de disminución del colesterol pero, por otra parte, parece ser un “metabolito comprometido” que se 3 ES 2 058 552 T3 utiliza exclusivamente como precursor para constituyentes de glicoproteı́nas, glicosaminoglicanos y glicolı́pidos. El aminoazúcar, N-acetil glucosamina (NAG) se forma en los tejidos humanos a partir de la glucosamina que a su vez se forma a partir de la glucosa. Éste y varios derivados del mismo se presentan en las glicoproteı́nas (GP) glicolı́pidos (GL) y glicosaminoglicanos (GAG). Estas macromoléculas se encuentran en la superficie de las células, en los espacios intercelulares y en las membranas de base. Sirven para unir las células entre sı́ y actúan también como cubierta protectora en algunas de ellas. Las superficies de las células de los tubos digestivo, respiratorio y genitourinario tienen de manera tı́pica un recubrimiento de un glicocáliz, recubrimiento de GP y una mucosa de secreción que está formada principalmente por GP. Las pruebas existentes se pueden interpretar como indicativas de una relativa deficiencia de estas estructuras en ciertos estados, especialmente cuando tiene lugar una proliferación celular incrementada. Esta es una caracterı́stica común de muchas alteraciones y puede aumentar la demanda de sı́ntesis de componentes de tejidos para los cuales puede ser inadecuado el suministro de amino azúcares. En la enfermedad de inflamación del vientre (IBD), por ejemplo, este fenómeno resulta en debilitación de la mucosa que es más susceptible de erosión y ulceración. El inventor ha descubierto que las personas afectadas por la enfermedad de Crohn tienen un nivel reducido de NAG en su sistema. El inventor ha descubierto también de manera inesperada que la ingesta de una cantidad farmacológicamente aceptable de NAG estimula la sı́ntesis de sustancias protectoras, mejora la integridad de los tejidos y restablece la función de los tejidos hacia la normalidad. La administración de NAG en cantidades terapéuticas se ha visto que ayuda al tratamiento de la enfermedad de Crohn. En IBD, de manera especı́fica, la conversión de la glucosamina en NAG se ha visto que es mucho más lenta de lo normal. La presente invención, en un aspecto, está dirigida a superar IBD por lo menos en cierta medida al suplementar la dieta (del paciente) con NAG. Es conocido que la NAG es objeto de secreción en la leche materna y que estimula el establecimiento de lactobacilos en el intestino de infantes recién nacidos con alimentación por el pecho. Esta flora tiende a impedir el establecimiento de bacterias menos favorables y tiene ciertas ventajas en la digestión de la leche y en el funcionamiento adecuado del vientre. Una situación similar existe en la vaginitis, en la que la prevalencia de los lactobacilos tiene un efecto protector similar. No obstante, el establecimiento de este organismo no ha sido satisfactorio hasta el momento, probablemente a causa de la falta del “factor de crecimiento”, NAG, que se requiere por este organismo para posibilitar la sı́ntesis de la pared celular. Como consecuencia, el proporcionar NAG como suplemento de dieta representa un medio fisiológico de reforzar el establecimiento de lactobacilos en la vagina con los beneficios consiguien- 4 tes. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 Antes de llevar a cabo los siguientes casos de estudio, no ha sido posible predecir que la administración de la NAG a un sujeto afectado de IBD representarı́a necesariamente un beneficio producido por dicho tratamiento. Ejemplos Historial clı́nico 1 - JF Durante un perı́odo de dos o más años, JF desarrolló una alteración de vientre que le provocaba perı́odos de considerables dolores y de incomodidad. En Septiembre de 1987, JF sufrió una operación por otra cuestión no relacionada y en aquel momento el médico que le atendı́a observó que JF tenı́a el vientre inflamado. Éste y otros médicos que fueron consultados por JF no brindaron ningún tratamiento particular aparte de una posible operación en el caso de que su estado, que diagnosticaron como diverticulitis, pasara a ser grave. A finales de Septiembre de 1987, JF empezó a tomar una dosis diaria de N-acetil glucosamina en una cantidad aproximada de una cucharita de café (2 gramos) por dı́a. JF disolvı́a esta dosis en jugo de frutas y se tomaba el jugo a intervalos frecuentes a lo largo del dı́a. El estado intestinal de JF mejoró mucho y no tuvo otros ataques de diverticulitis. Durante este tiempo JF fue sometida a una serie de examenes de rayos X y de sigmoidoscopio que confirmaron que JF tenı́a ciertamente diverticulitis. A principios de Diciembre de 1987, JF se sentı́a mucho mejor por lo que decidió reducir la cantidad de NAG que consumı́a diariamente. JF lo hizo gradualmente hasta que llegó a aproximadamente 1/4 de una cucharita de café (0,5 gramos) por dı́a. A finales de Diciembre de 1987, JF tuvo una recurrencia suave de los sı́ntomas intestinales que habı́a experimentado anteriormente. JF volvió a una dosis diaria superior de NAG, aproximadamente 3/4 de cucharita de café (1,5 gm) al dı́a y los sı́ntomas desaparecieron. A finales de Enero de 1988, JF y su marido se fueron de vacaciones durante dos semanas durante las cuales el consumo de NAG fue algo irregular. Poco antes de volver a casa, JF tuvo otra recurrencia de las alteraciones de vientre, nuevamente de tipo suave, pero los sı́ntomas desaparecieron unas 48 horas después de volver a tomar diariamente de manera continuada NAG. Desde entonces, JF ha mantenido una dosis diaria de NAG de 3/4 de cucharita de café que toma en tres porciones, por la mañana, al mediodı́a y por la noche antes de acostarse. Desde entonces se encontraba completamente libre de sı́ntomas. Cuando JF reduce su dosis diaria de NAG a menos de 1/2 cucharita al dı́a (aproximadamente 1,0 gm al dı́a), observa que hay recurrencia de los sı́ntomas intestinales adversos. Aparte de los sı́ntomas especı́ficos de la diverticulitis, es decir, espasmos de vientre, dolores, fiebre poco alta, excesivas flatulencias, movimiento intestinal dificultoso, todos los cuales han desaparecido, JF ha observado que el cambio gradual en sus funciones intestinales que habı́a tenido lugar a lo largo de un perı́odo de dos años tendiendo siempre a un restreñimiento creciente, se 3 5 ES 2 058 552 T3 han invertido en la actualidad. Las recomendaciones convencionales de dieta para tratamiento y prevención de alteraciones de vientre es una dieta alta de fibras. JF habı́a seguido una dieta alta de fibras por lo menos durante dos años, empezando cuando observó en primer lugar cambios ligeros en las funciones intestinales, pero este tipo de dieta no le impidió los sı́ntomas de diverticulitis ni los redujo. Solamente la ingesta del equivalente a 3/4 de cuchara de café aproximadamente de NAG ha sido beneficiosa para la eliminación de estos sı́ntomas. Historial clı́nico 2 - WWTM WWTM fue operado originalmente en Julio de 1953 con extracción del colon ascendente y del ı́leo terminal. Desde 1968, WWTM habı́a estado trabajando en Ghana, Nigeria y Arabia Saudita y de vez en cuando experimentaba alteraciones gastrointestinales (GIT) de diferente grado e intensidad que desaparecı́an con medicación. En aquel tiempo, WWTM atribuı́a estos episodios a disenterı́a de diferentes formas que no es del todo inhabitual en los trópicos. Esto pudo ser cierto o no. En Febrero de 1985, WWTM experimentó un episodio de fuertes dolores abdominales. El médico que le atendió en aquel momento no pudo encontrar evidencia alguna de la enfermedad de Crohn y lo atribuyó a disenterı́a que muchas personas tienen de vez en cuando especialmente en las zonas tropicales. En Octubre de 1985, por consejo del Dr. Alan Burton, WWTM empezó a tomar aproximadamente 1/3 de gramos de Nacetil glucosamina al dı́a disuelta en agua y ha continuado este tratamiento desde entonces. WWTM ha estado muy contento por poder decir que literalmente ha dejado de tener problemas desde entonces, con una sola excepción y que ha disfrutado de excelente salud a pesar de residir ahora en uno de los peores sitios del mundo desde el punto de vista sanitario. Los parámetros bioquı́micos de WWTM son normales en su totalidad. Se hizo recientemente una estimación de serovitamina B12 y ésta también es normal. WWTM no sufre de diarrea en absoluto, excepto cuando come los alimentos paquistanı́s más fuertes y ello durante perı́odos cortos. En realidad, WWTM puede decir honestamente que a lo largo de los últimos tres años su salud ha sido mejor que durante otros muchos años anteriores. El episodio mencionado tuvo lugar en Febrero de 1985 cuando WWTM sufrió de un ataque grave de GIT que duró dos dı́as durante los cuales sentı́a como si se hubiera tragado un martillo neumático y no podı́a comer ni beber nada. WWTM continúa tomando alrededor de 1/3 gm de N-acetil glucosamina diariamente y puede comer cualquier tipo de comida y bebida y cualquier tipo de licor. Su peso es el promedio para su edad y complexión y su estado es razonablemente estable. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4 6 Historial clı́nico 3 - AD Se diagnosticó la enfermedad de Crohn en AD en Abril de 1986 y se propuso cirugı́a o terapia con esteroides por el internista que le atendı́a, SNS. Este tratamiento fue rechazado sustituyéndolo por una prueba con N-acetil glucosamina (NAG) como medio para evitar posiblemente los procedimientos más drásticos. AD tomó hasta 2 gramos (una cucharita de café) diariamente y pareció que los sı́ntomas se aliviaban después de pocos dı́as. Durante unos pocos meses siguientes, los sı́ntomas recurrieron después de una semana aproximadamente si AD interrumpı́a la ingesta de NAG. Después de varios meses, los sı́ntomas se redujeron y han ido disminuyendo a lo largo de un año, excepto un episodio en Enero de 1988, en el que hubo una recurrencia temporal pero respondió con una dosis incrementada de NAG. La enfermedad sigue en remisión. Historial clı́nico 4 - SB SB ha tomado N-acetil glucosamina por consejo de mi médico, CML, durante unos diez años sin efectos desfavorables. SB ha tomado N-acetil glucosamina en cantidades que llegan a 10 gramos al dı́a. De promedio, ella toma aproximadamente un gramo (aproximadamente 1/2 cucharita de café) al dı́a. Los contajes recientes de hemoglobina, glóbulos blancos, función del riñón, pruebas de función del hı́gado, niveles de sodio, potasio y glucosa en el cuerpo eran todos normales. El funcionamiento del tiróides de SB es normal igual que su urinalisis. Historial clı́nico 5 - KC KC se ha visto afectado de fuerte fatiga aproximándose a narcolépsia con confusión y pérdida de memoria asociadas. Ésto ha sido atribuı́do a un problema grave de alergia a los alimentos. A causa de su grave alergia a los alimentos y de las alteraciones mentales relacionadas con ello, KC se ha alimentado a base de preparados sintéticos. Ha consumido también un nuevo preparado anti-úlcera CYTOTEC,(TM) preparado a base de prostaglandinas que estimula la secreción de la mucosa. No tolera muchos tipos de alimentos. KC empezó a tomar 3 gramos al dı́a de NAG a principios de Octubre de 1988 e informó después de dos semanas que habı́a experimentado una fuerte respuesta beneficiosa. Después de solamente unos dı́as de empezar su ingesta diaria de NAG (3 gramos), experimentó mejora de los sı́ntomas mentales y observó capacidad de tolerancia de muchos alimentos que anteriormente no podı́a tolerar. KC ha dejado de tomar CYTOTEC y actualmente toma solamente NAG de forma diaria. KC está completamente convencido de los beneficios terapéuticos de una toma diaria de NAG. 7 ES 2 058 552 T3 REIVINDICACIONES 1. Utilización de la N-acetil glucosamina en la preparación de un medicamento de administración oral para el tratamiento de enfermedades degenerativas de los tejidos de la membrana mucosa en el intestino del hombre o de animales no humanos, incluyendo diverticulitis, colitis ulcerante y enfermedad de Crohn. 5 8 2. Utilización, según la reivindicación 1, en la que se incorpora N-acetil glucosamina en un portador farmacéuticamente aceptable. 3. Utilización, según la reivindicación 2, en la que la formulación farmacéutica adopta forma de unidad de dosificación conteniendo cada unidad de dosificación de 500 a 6.000 mg de N-acetil glucosamina. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art. 167.2 del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposición Transitoria del RD 2424/1986, de 10 de octubre, relativo a la aplicación del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a España y solicitadas antes del 7-10-1992, no producirán ningún efecto en España en la medida en que confieran protección a productos quı́micos y farmacéuticos como tales. 65 Esta información no prejuzga que la patente esté o no incluı́da en la mencionada reserva. 5