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07/10/2013
MUTACIÓN
Tasa de mutación
Mutación es la base de la evolución, ya que es la 1ª fuente de variación :
‐ Mutación: aparecen nuevas variantes
‐ Transposición, migración y recombinación: generan nuevas combinaciones
‐ Selección, Deriva, ... : Aumentan o disminuyen sus frecuencias
Diversos tipos: Sustitución: Ts = Pu x Pu ó Py x Py
En general, Ts > Tv, (En teoría: 1Ts:2Tv)
Tv = Pu x Py ó Py x Pu
En las reg. codificadoras: sinónimas ó silentes → no cambia el AA no sinónima: errónea → cambia el AA
sin sen do → produce un codón de terminación
Indel ó Gaps: deleciones o inserciones. Si no son múltiplos de 3, cambian la pauta de lectura
Reordenaciones: Inversiones
Translocaciones, transposiciones
Poliploidías: Aneuploidías (1 ó varios cromosomas)
Euploidías (juegos de cromosomas)
Tasa de mutación: ejemplo
1) Color del pelaje en ratones (Recesivos)
Hembras (7 recesivos) x machos salvajes y se estudia la F1. Esperamos que toda sea salvaje. Nº de mutantes = nº mínimo de mutaciones surgidas/espermatogonia Spermatogonia
Number of offspring
Number of mutations
Mutation/locus/gamete
544,897
32
Oocytes
Number of offspring
Number of mutations
Mutation/locus/gamete
98,828
1
0.84 x 10‐5 Media = 11'2 x 10‐6
0.14 x 10‐5 Fracción de gametos que sufren mutación por unidad de tiempo
Longitud: genoma, cromosoma, locus, nucleótido, etc.
Tiempo: absoluto (años), generacional (generaciones)
Estimación de la tasa de mutación:
1) Dominantes ó indominantes:
Contamos el nº de individuos (que suponemos heterocigóticos) donde aparece el alelo, cuyos padres no lo presentan, y dividimos por el número total de alelos analizados
Diploides: u = x/2N Haploides u = x/N
2) Recesivos: Realizamos cruces entre homocigóticos dominantes y homocigóticos recesivos. En la descendencia esperamos que todos sean dominantes, si aparece algún recesivo se debe a una mutación en la formación del gameto del padre dominante.
Tasa de mutación: ejemplo
2) Hombre: hemoglobinas anormales:
1) se estudiaron 320.000 personas → 62 heterocigó cas
2) electroforesis sólo detecta 1/3 de las sustituciones de AA 
(62 x 3) / 2 x 320000) ≃ 3 x 10‐4
3) de 18 heteros analizados sólo 2 de ellos mostraron padres normales 
3 x 10‐4x (1/9) = 3'3 x 10‐5 (Tasa de mutación /hemoglobina)
4) Hemoglobina: cadena  y cadena  = 141 + 146 = 287 AA (3'3 x 10‐5) /287 = 1'1 x 10‐7
5) 25% de las mutaciones no producen cambio de AA (redundancia del código):
(1'1 x 10‐7)/0'75 = 1'47 x 10‐7 por codón
6) 3 bases por codón  (1'47 x 10‐7)/3 = 5 x 10‐8 (tasa de mutación/base)
7) Si se calcula que hay unas 50 divisiones celulares antes de la formación de los gametos 
10‐9/par de bases/div. celular
media de reversión = 2'5 x 10‐6
¿Cómo modifica las frecuencias alélicas?
1) MODELO DIRECCIONAL = mutación en una sola dirección:
A= reúne a todos los alelos salvajes a = reúne a todos los alelos mutantes
u
Si pasa suficiente tiempo y u es cte., A desaparecerá de la población
A a
¿Cuán rápidamente desaparece?
p1 = p0 ‐ p0u = p0(1‐u) p2 = p1 (1‐u) 
pt = p0(1‐u)t
Despejando t podemos calcular el tiempo necesario para producir un determinado cambio :
Ejemplo: u=10‐5 e p = 0'01 1 ‐‐‐ 0'99 1005 generaciones
0'5 ‐‐‐ 0'49 2020 generaciones
0'1 ‐‐‐ 0'09 10536 generaciones
A medida que A disminuye se tarda más tiempo para producir el mismo cambio en las frecuencias alélicas
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¿Cómo modifica las frecuencias alélicas?
u
A a
v
u = tasa de mutación
v = tasa de retromutación
MUTACIÓN ‐ DERIVA
¿Cuál es el destino de una mutación?
1) MODELO GENERAL = mutación en ambas direcciones:
p1 = p0 ‐ p0u + q0v
¿Cuándo se alcanzará el equilibrio? pt+1 = pt p = q = 0
q = qt+1 ‐ qt = qt + upt ‐ qtv ‐ qt = upt ‐ vqt  en el equilibrio up = vq
Tamaño cte.  descendencia → distribución de Poisson con k = 2
Cuando una mutación surge, tiene una frecuencia muy baja y tiene una cierta probabilidad de perderse por generación = e‐1 = 0'3679
Esta probabilidad va aumentando con las generaciones.
q = u(1‐q) ‐vq = u ‐q(u+v) relación lineal: máx. incremento= u (q=0)
máx. decremento = ‐v (p=0)
Equilibrio: q = u/(u+v) p = v/(u+v)
Tiempo que se tarda q0→qt
(u + v)t = ln[(q0 – q)/(qt ‐ q)]
Si en una población de tamaño finito surge una mutante, su frecuencia inicial es 1/2N  si se trata de un alelo neutro, su probabilidad de fijación es (1/2N), muy pequeña, y la de perderse (1 ‐ (1/2N)).
Tasa de sustitución de mutaciones neutras
Nº de mut. nuevas por generación = 2Nu
Probabilidad de fijación de cada una = 1/2N
K = tasa de sustitución = 2Nu . 1/2N = u
Tiempo de fijación de mutaciones neutras
Tf = 4N (‐[((1‐q) /q) . ln(1‐q)] si q  0  1‐q 1 y ln(1‐q) = ‐q  Tf = 4Ne
Tp = ‐4N (q.ln q / (1‐q))
si q = 1/2N y Ne = N  Tp =2 ln(2N)
Tiempo de fijación de mutaciones neutras
El tiempo que implican estos dos procesos, pérdida y fijación, es muy diferente: Kimura y Otha (1971) lo estimaron
Ej: N=500 Tf/Tp = 145 N=1000 Tf/Tp = 263
Si se trata de una ventajosa, el tiempo de fijación Tfv = (2/s).ln(2N) [s = aumento en la eficacia]
Como el proceso de fijación es muy largo, alelos o loci analizados en ese tiempo serán descritos como polimórficos, pero este polimorfismo sería efímero más que permanente. Neutralistas consideran ésta la explicación a los altos polimorfismos moleculares detectados.
En este modelo de alelos infinitos
H = Heterocigosidad = 1 – Homoc. = 1 – F = 1/ (4Nµ +1)
La heterocigosidad alcanzada depende tando de  como de N
Heterocigosidad
Valor de 4Nµ
4N  1 H = 0’5
MODELO DE ALELOS INFINITOS, aplicado a una población finita (en una infinita, todos los alelos se mantendrían)
El equilibrio ó estado estable se alcanzará cuando:
el número de alelos creados por mutación = nº de alelos perdidos por deriva
Como el modelo supone ∞ alelos, 2 alelos idén cos por naturaleza, también deben de serlo por descendencia  homocigosidad = autocigosidad 
Homoc = F = prob. de que 2 alelos, elegidos al azar, sean iguales por descendencia, ya que cada evento mutacional origina un alelo diferente a todos los anteriores.
Índice de fijación = F
Sólo tendremos homocigóticos a causa de la consanguinidad de la fracción de alelos no Para que 2 alelos idénticos por descendencia mutantes, por ello:
sean iguales por naturaleza, ninguno de ellos ft =[ 1/(2N) + (1 – 1/(2N) ) ft‐1] (1‐)2
tiene que haber mutado en la última generación  probabilidad (1‐)2
En el equilibrio, F = Ft = Ft‐1, sustituyendo tenemos: F = 1/ (4Nµ +1)
Es decir, el nº de alelos neutrales se incrementa por mutación hasta que satisfaga F
Podemos decir que, en el equilibrio,  pi2 = 1/(4N + 1)
Homocigosis = Autocigosis
Problema: Hay numerosas distribuciones de alelos que dan la misma homocigosidad
Ejemplo: 0'7;0'1;0'1;0'1 y 0'6;0'4 Hom = 0'52
4N<0’25 baja
4N>4 alta
Homocigosidad
¿Cuántos alelos neutros pueden mantenerse en una población?
1 prot. ≃ 300 AA = 900 nucleótidos  4900 = 10542 alelos  podemos suponer que cada mutación crea un alelo diferente a los anteriores.
Rango de 4N muy estrecho (0’25‐4) en el que la variación es intermedia: Het. entre 0’2‐0’8
Por ello vamos a asumir una población ideal (que tenga la misma heterocigosidad que la nuestra) en la que todos los alelos tengan la misma frecuencia.
ne = nº de alelos Homoc. =  pi2 = ne(1/ne)2 = 1/ne
pi = 1/ne
Ejemplo: Hom = 0'52 ne = 1/Hom = 1'92 alelos
En el equilibrio1/ne = 1/ (4N + 1)  ne = 4N + 1 ne = nº efectivo de alelos
A medida que aumenta N aumenta ne
4N >> 1 mut  Heter.
Ej.: N bacterias ó u microsatélites
Al aumentar N aumenta el número de alelos y el incremento es mayor para muestras mayores:
4N << 1 der  Heter
Más que de equilibrio hablamos de “estado estable” se mantiene H, pero varían los alelos
4N pequeñas, E(k) = 1
4N grandes, E(k) = N
θ = 4Nµ
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Esta fórmula de F puede variar para otros sistemas.
Por ejemplo, en microsatélites o minisatélites aplicamos el modelo “stepwise‐mutation model”
1 2 3 pero no 1 3
F = 1/(8N + 1)1/2 Ejemplo: 4N = 1 H = 0’423
85% del valor obtenido bajo el modelo de alelos infinitos
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