C02-11992.ACT-pablo gil
Anuncio
Suplementos de Actualización en ORL 2005; 1: 1-7 INVESTIGACIÓN CLÍNICA Fisiología del receptor auditivo P. Gil-Loyzaga Catedrático de Neurobiología de la Audición. Departamento de Oftalmología y Otorrinolaringología. Facultad de Medicina. Universidad Complutense de Madrid. GENERALIDADES DE LA AUDICIÓN El sistema auditivo está compuesto por un gran número de estructuras que se encargan del análisis de las ondas sonoras (producidas por el entorno físico y por otros seres vivos) que llegan al pabellón auditivo. El sistema auditivo comienza en el oído externo (pabellón y conducto auditivo externo), continúa por el oído medio y el receptor auditivo, y se completa con la vía auditiva, que envía la información a la corteza cerebral. La audición es la propiedad de captar e interpretar el sonido, definido éste como: las ondas sinusoidales que provocan las vibraciones de las moléculas del medio externo al individuo. El sonido, como todos los movimientos ondulatorios, presenta una frecuencia (grave o aguda), una amplitud y una intensidad (débil o fuerte). Los sonidos que se producen en la naturaleza en realidad están compuestos de múltiples frecuencias que se asocian y alcanzan el pabellón auditivo. Desde el pabellón dichas ondas circulan por el conducto auditivo externo y, tras hacer vibrar el tímpano y la cadena de huesecillos del oído medio llegan al receptor auditivo, alojado en el interior de la cóclea. Las misiones del receptor auditivo son diversas: en principio se encarga de percibir las oscilaciones que le llegan desde el exterior (a través del oído externo y medio), a continuación realiza el análisis de las ondas que las componen de las mismas, mediante un sistema combinado de filtros (mecánicos y neurales), y, finalmente, realiza la transducción mecano-eléctrica de la información analizada. En el receptor auditivo la información acústica, procedente del exterior, se transforma en mensaje neural auditivo que recorre la vía auditiva hasta alcanzar la corteza cerebral. Cada especie animal se ha adaptado a un entorno y, en cuanto al sistema auditivo periférico, ha potenciado la percepción y el análisis de las frecuencias más importantes para su supervivencia. De hecho, estas modificaciones son tan importantes y profundas que afectan hasta a la estructura celular del receptor. Así, la cóclea del topo, por ejemplo, que percibe fundamentalmente bajas frecuencias, posee Correspondencia: Pablo Gil-Loyzaga Apartado de Correos 60.075. 28020 Madrid E-mail loyzaga@med.ucm.es / gil-loyzaga@telefonica.net unas células sensoriales con diferencias morfológicas notables con las de los murciélagos que codifican, con preferencia, las altas frecuencias (Pujol y cols. 1992). Para la especie humana, la percepción correcta del lenguaje es tan importante que las alteraciones de percepción de la denominada "zona conversacional" (250 a 4500 Hz y 30-80 dB, ver fig. 9.1) (Gil-Loyzaga y Poch, 1999a) provoca al individuo que la padece un importante problema de relación. La audición en el ser humano tiene un papel funcional muy superior al que alcanza en otras especies, dado que es el medio fundamental de comunicación entre los seres humanos mediante la compleja actividad funcional que denominamos lenguaje. Culturalmente el lenguaje es una actividad que permite diferenciar claramente a la especie humana del resto de las especies, incluso sirve, con otros datos, para evaluar el posible nivel de evolución de los homínidos, mediante el análisis de las improntas temporales en los cráneos encontrados por los paleoantropólogos. Por otra parte, es una función básica para el desarrollo del córtex cerebral humano, ya que permite la integración específica de numerosas áreas corticales en torno al estímulo auditivo complejo (Gil-Loyzaga, 2005). Parece muy evidente que todas las especies tienen un sistema sensorial dominante que, no sólo permite la llegada de ese tipo de información al sistema nervioso central, sino que, además, realiza una función de coordinación y organización de circuitos, sobre todo a nivel cortical. Ejemplo válido de este comentario, aunque hay muchos, puede ser el enorme desarrollo que alcanza el "cerebro olfativo" en los roedores. En el cerebro humano el mayor sistema de desarrollo y organización de los circuitos corticales es, a través del lenguaje, el sistema auditivo. Así, el mensaje neural que asciende desde el receptor por la vía auditiva no sólo sirve para interpretar la información de origen acústico que contiene, sino para coordinar y organizar el resto de las informaciones que alcanzan la corteza desde otros sistemas sensoriales. Por este motivo, se puede afirmar que, "el lenguaje es el escultor de la corteza cerebral de la especie humana". FISIOLOGÍA DE LA AUDICIÓN EN EL OÍDO INTERNO La cóclea es una estructura arrollada en espiral y dividida en su interior en tres rampas; en la rampa media o co- 1 P. GIL-LOYZAGA clear se localiza el receptor auditivo. Tanto la estructura de la cóclea como del receptor auditivo son bien conocidas, ya que han sido objeto de numerosos estudios y revisiones (ver revisión en coclear (Gil-Loyzaga y Poch, 1999b), por lo que en este capítulo sólo se hace referencia a algunos aspectos estructurales de especial significación funcional. En las distintas rampas se encuentran los denominados líquidos laberínticos con funciones complejas y muy relevantes para la fisiología del receptor auditivo periférico. Entre sus funciones destacan: a) permiten la transmisión de la presión sonora que recibe la membrana oval a las células sensoriales; b) establecen un ambiente iónico adecuado (rico en potasio) en las zonas de transducción de las células sensoriales; c) generan entre ellos un potencial estático (potencial endococlear) que participa en los intercambios iónicos durante la activación sonora; y, d) contribuyen al transporte de nutrientes y gases desde la sangre a los distintos tipos celulares de la cóclea (cuyas células se nutren por imbibición). No obstante, la fisiología, composición y estructura han sido comentados ampliamente en otro capítulo de esta monografía (Boleas-Aguirre y Pérez Fernández, 2005). El sistema receptor auditivo (también llamado órgano de Corti), situado sobre la membrana basilar, está compuesto por dos tipos celulares principales: células sensoriales (ciliadas internas y externas), en la que se centra esta revisión, y células de soporte (células de los pilares o arcos de Corti, células de Deiters (sobre las que se apoyan las células ciliadas externas) y otras células de menor relevancia funcional o estructural. Las células sensoriales o ciliadas internas (unas 3.500 en el ser humano) van a ser las verdaderas células sensoriales para la audición mientras que el papel funcional reservado para la ciliadas externas es el de modular la información recibida. De hecho podemos considerar que el receptor auditivo periférico es, en realidad, un sistema de filtros en cadena, mecánicos (membrana basilar y células ciliadas externas) y neurales (sistema eferente olivococlear lateral), que comentamos más adelante. Estos filtros permiten que la cóclea realice un primer análisis de la frecuencia (desde 2020.000 Hz) y de la intensidad (hasta 130 dB) del sonido, con una discriminación temporal de 1 msg (Gil-Loyzaga y Pujol, 2005). De forma que la misión de las células ciliadas internas es enviar al sistema nervioso central la información que previamente han filtrado los sistemas mecánicos, cuya importantísima función es que el mensaje que se remita a la vía auditiva tenga un significado. No obstante, esta información que pasa de las células ciliadas internas a las fibras aferentes, cuyos axones constituyen el nervio auditivo, va a ser filtrada una vez más por las fibras eferentes que seleccionan la actividad de las aferentes mediante el aprendizaje y experiencia previa, que ha sido acumulada en el sistema nervioso central (vía auditiva descendente que proyecta sobre la cóclea). El receptor auditivo y las células ciliadas En el receptor auditivo existen dos tipos de células ciliadas: las ciliadas internas (CCI), que constituyen una hile- 2 Figura 1. Célula ciliada interna y su contacto con una fibra aferente de tipo I. Receptores de glutamato y fibras del sistema eferente olivococlear lateral con sus neurotransmisores. CCI: célula ciliada interna; Glu: glutamato; Ach: acetilcolina; CGRP: péptido relacionado con el gen de la calcitonima; GABA: ácido gamma amino butírico; Enk: encefalinas; Dyn: dinorfinas; DA: dopamina; dopamina; 5HT: serotonina. ra situada en el lado interno del túnel de Corti, y las ciliadas externas (CCE), que forman tres hileras al lado externo del túnel (Gil-Loyzaga y Poch, 1999 a y b; Poch-Broto y GilLoyzaga, 2003; Gil-Loyzaga y Pujol, 2005). Se denominan "ciliadas" porque presentan en su polo apical numerosos estereocilios (una variedad de cilios que carecen de microtúbulos y de cinética propia) (Figs. 1 y 2), que se anclan en una condensación proteica o placa cuticular. Mientras las CCI tienen un soma celular piriforme (Fig. 1) el de las ciliadas externas es cilíndrico (Fig. 2). Ambos tienen un polo basal, o sináptico, donde reciben la inervación de las fibras aferentes y las eferentes (Spoendlin, 1984), aunque con notables diferencias. Las 2-3 hileras de estereocilios de las células ciliadas son muy similares morfológica y funcionalmente, estando FISIOLOGÍA DEL RECEPTOR AUDITIVO Figura 2. Representación esquemática de la célula ciliada externa. En detalle estructura de la membrana celular y de sus sistemas asociados. los estereocilios unidos entre sí mediante puentes glicoprotéicos (Gil-Loyzaga, 1997) y anclándose firmemente, los de las CCEs, a la membrana tectoria. La disposición espacial de los estereocilios es distinta: se organizan "en empalizada" en las CCIs y en forma de "V o W" en las CCEs. Los estereocilios, como se analizará más adelante en este capítulo, son elementos fundamentales de la transducción mecanoeléctrica que van a provocar la activación de las células sensoriales con efectos distintos en las CCIs y las CCEs. La activación de las células ciliadas internas permite la liberación de glutamato en el polo sináptico y la activación de las fibras aferentes de tipo I. Desde allí se inicia el mensaje auditivo que por la vía auditiva alcanza la corteza cerebral (Gil-Loyzaga, 2005). Sin embargo, la activación de las células ciliadas externas provoca la contracción de su soma celular, lo que permite que estas células participen en los procesos de micromecánica coclear, imprescindibles en el filtrado de información que llega a la célula ciliada interna. Las células ciliadas externas (CCEs): estructura Dedicamos aquí unos breves comentarios a las CCEs por sus notables características diferenciales y debido a su importancia funcional y clínica (Zenner, 1997). Las CCEs se localizan formando tres hileras en la región lateral, o externa, del receptor auditivo. Sin embargo, en la especie humana, y en algunos primates superiores, se pueden encontrar hasta cuatro y cinco hileras de CCEs, aunque se desconoce el significado de esta diferencia: ni en cuanto al notable incremento relativo del número de células ciliadas externas (unas 13.000 en el hombre) ni de hileras (Gil-Loyzaga, 2004). Las células ciliadas externas tienen una forma cilíndrica muy regular (Fig. 2), su talla varía progresivamente de cortas, en la base coclear, a muy largas, en el ápex, lo que se parece correlaciona con las frecuencias que codifican. De hecho la talla de estas células no depende del tamaño del animal al que pertenece sino a que se mantiene un tamaño celular preciso para una frecuencia específica (Pujol y cols., 1992). Sus caras laterales se encuentran libres en los espacios de Nuel, lo que permite una gran movilidad a estas células, y en su polo basal hacen sinapsis las fibras aferentes de tipo II y las eferentes del sistema olivococlear medial (Spoendlin 1984). En las membranas de las caras de las CCEs (Fig. 2) presentan tres capas: la membrana celular, la red cortical (Holley y Ashmore, 1988) y el sistema de cisternas laminares sub-superficiales (Wada y cols., 2004). A la membrana celular se le asocia una proteína contráctil, recientemente descrita, denominada prestina (Wada y cols., 2004). Además, bajo la membrana de la red cortical se encuentra un citoesqueleto de proteínas contráctiles en las que destacan dos proteínas: actina y espectrina. Bajo la membrana celular y la red cortical, se encuentra un importante sistema de cisternas laminares paralelas a la superficie, asociadas a proteínas contráctiles y a mitocondrias (Fig. 2). El sistema contráctil las células ciliadas externas permite la modulación de la intensidad del sonido, contribuyendo así al análisis frecuencial fino que realiza el receptor auditivo (Wada y cols., 2004). La despolarización de las CCEs provoca el inicio de una serie de movimientos contráctiles localizados a nivel de la región central de su soma (Brownell y cols., 1985; Wada y cols., 2004). Los movimientos pueden ser de dos tipos: rápidos o lentos, en función de la intensidad del sonido. Ambos tipos de movimientos hacen que las células ciliadas externas atraigan la membrana tectoria a la superficie del receptor auditivo, ya que los estereocilios de estas células están anclados a dicha membrana. Las contracciones rápidas producen aproximaciones pequeñas, pero funcionalmente muy importantes, ya que permiten la amplificación de los sonidos de muy baja intensidad, al aumentar el número de contactos por unidad de tiempo entre los cilios de las CCIs y la membrana tectoria. Las contracciones lentas, que se producen a intensidades muy altas, reducen el número de contactos por unidad de tiempo entre la superficie celular y la membrana tectoria, por lo que actúan como un sistema de defensa frente a sonidos que pudieran ser lesivos para el receptor. La capacidad contráctil de las CCEs parece ser la responsable de las otoemisiones acústicas que se detectan en el CAE. La hipótesis actual indica que las CCEs son capaces de "responder" a la estimulación sonora (por ejemplo mediante una frecuencia pura) con una contracción que provoca la emisión de una onda en sentido centrífugo hasta que llega a hacer vibrar el tímpano y es detectable en el CAE. A esta ac- 3 P. GIL-LOYZAGA tividad intrínseca coclear se le denominó otoemisión acústica; estas otoemisiones fueron identificadas por vez primera por David Kemp en 1978 (1978 y 2002), quien se apoyó en estudios preliminares que sugerían que la cóclea actuaría como un elemento para la concentración del sonido. Mecánica coclear Las ondas sonoras pasan a través del oído externo y del medio, donde provocan vibraciones de la cadena de huesecillos que llegan a la platina del estribo y a la membrana oval. Al vibrar la membrana oval se produce una onda de presión que es transmitida al receptor auditivo a través de los medios líquidos cocleares. 1. Mecánica coclear pasiva (Fig. 3): La onda de presión utiliza a la membrana basilar coclear como plano de avance desde la base al ápex, haciéndola vibrar de forma selectiva. En efecto, el hecho de que la membrana basilar no sea homogénea a lo largo de todo su recorrido, es decir que sea más gruesa y corta en la base y, progresivamente, más fina y larga hacia el ápex, supone que cada región tenga una frecuencia de resonancia propia. Es decir, cada región de la basilar sólo vibrará con una frecuencia similar, o idéntica, a aquella que se produciría si hiciéramos vibrar artificialmente esa región de la basilar (tonotopía frecuencial coclear o cocleotopía). Sin embargo, en la "región de resonancia" la basilar responde con un máximo desplazamiento (máxima excursión) (Zwislocki, 1986) lo que provoca que se consuma rápidamente la energía cinética de la onda y termine la oscilación de la membrana basilar (Berlin 1984; Aran y cols. 1988; Durrant y Lovrinic 1995). Von Békésy indica que la membrana basilar se comporta como un analizador del sonido que realizaría el papel de un filtro acústico (en la fisiología actual se considera a la membrana basilar como el verdadero primer filtro coclear del sonido). Este sistema de filtrado de frecuencias supone que las frecuencias agudas provocan el desplazamiento máximo de la membrana basilar de la espira basal coclear, mientras las graves lo hacen en el ápex. El resto de las estructuras cocleares contribuyen a esta distribución tonotópica, ya que mantienen asimismo algunas diferencias entre espiras. Así, la membrana tectoria también se hace más elongada y adelgazada según se asciende hacia el ápex (Gil-Loyzaga, 1997); por otra parte, las células ciliadas (en particular las CCEs), e incluso sus cilios, son más cortas en la base coclear y van siendo cada vez más largas hacia el ápex (Gil-Loyzaga y Pujol, 2005). No obstante, el primer filtro o filtro basilar sólo realiza un análisis frecuencial grosero, especialmente válido para sonidos de alta intensidad. Sin embargo, la audición de sonidos de baja o media intensidad sólo puede ser explicada por la existencia de mecanismos activos. 2. Procesos activos en la mecánica coclear (Fig. 3): Cuando se estimula la cóclea con frecuencias puras, a intensidades medias y bajas, se demuestra que sólo se activa un pequeño 4 Figura 3. Mecánica del receptor auditivo. Desplazamientos de los esterocilios y efectos de contractilidad de las células ciliadas externas. MT: membrana tectoria; TC: tunel de Corti. grupo de fibras del nervio auditivo, desde luego muchas menos de las que deberían corresponder a los desplazamientos pasivos de la membrana basilar (Kiang y cols. 1965). Se observó también la existencia de una alta selectividad frecuencial de las CCIs, coincidente con la de las fibras nerviosas (Russell y Sellick 1978). Estos datos sugieren que entre la membrana basilar y las fibras nerviosas (o las CCIs) debe existir un "segundo filtro" que ajuste las curvas de desplazamiento basilar a las de sintonía neural (Durrant y Lovrinic 1995). Los estudios de lesiones específicas de las CCEs pusieron de manifiesto que dichas células son las verdaderas responsables de esta alta selectividad frecuencial y, por tanto, las responsables del denominado "segundo filtro". Es decir, las células ciliadas externas, mediante los mecanismos de contractilidad activa, antes comentados, son elementos "amplificadores cocleares" que se encargan de reducir (o adaptar) el umbral auditivo de las células ciliadas internas, especialmente ante sonidos de intensidad media o moderada (Durrant y Lovrinic 1995). Micromecánica coclear. La transducción mecanoeléctrica. Los estereocilios son transductores mecanoeléctricos altamente polarizados y muy sensibles a los desplazamientos, que se encargan de transformar la energía mecánica, que porta la onda sonora, en la energía bioeléctrica que se va a producir por la activación (despolarización) de las células ciliadas. Este proceso se produce porque el desplazamiento de dichos estereocilios, inducido por el roce con la membrana tectoria (Fig. 3) (Zwislocki, 1986), permite la apertura de los canales iónicos localizados en las regiones apicales de los estereocilios. La apertura de los canales provoca la entrada de cationes (especialmente potasio y calcio) en las células ciliadas y su despolarización (Gil-Loyzaga y Poch-Broto, 1999 a y b; Poch-Broto y Gil-Loyzaga, 2003; GilLoyzaga y Pujol, 2005). FISIOLOGÍA DEL RECEPTOR AUDITIVO Figura 4. Representación esquemática de la inervación auditiva aferente, eferente y seratoninérgica. Af: aferentes; 5HT: serotonina; CCI: célula ciliada interna; CCE: célula ciliada externa; SEL: sistema eferente lateral; SEM: sistema eferente medial. Se han descrito dos tipos básicos de desplazamiento de los estereocilios: 1) el desplazamiento mediante el que los vértices de los estereocilios apuntan hacia la pared lateral que permite la apertura de canales iónicos localizados en su región más apical y, por tanto, la activación de las células ciliadas; 2) el movimiento inverso provoca la inhibición de dichas células (Durrant y Lovrinic, 1995; Gil-Loyzaga, 2004; Gil-Loyzaga y Pujol, 2005). Pero la membrana tectoria tiene, además, otros papeles funcionales básicos que hacen de esta estructura un elemento insustituible en la transducción coclear (Berlin 1984; Durrant y Lovrinic 1995; Gil-Loyzaga 1997). Entre estas funciones destaca: la orientación de los desplazamientos ciliares siempre mediante el mismo eje y de forma coordinada, por otra parte su capacidad de captar y mantener concentraciones altas de cationes (en especial potasio y calcio) gracias a su estructura glicoprotéica (Gil-Loyzaga 1997). La transducción mecano-eléctrica, a nivel de los estereocilios, provoca la despolarización celular tanto en las CCIs como en las CCEs, aunque con efectos diferentes en ambos tipos de células. Mientras que en las CCEs se producen los movimientos contráctiles antes comentados, la despolarización de las CCIs produce la liberación de neurotransmisores (glutamato) por su polo basal. Transmisión del mensaje auditivo La inervación de la cóclea de los mamíferos (Fig. 4) se divide, clásicamente en: 1) aferente, formada por fibras que proceden de las neuronas del ganglio espiral formando el nervio auditivo y que proyectan sobre los núcleos cocleares (Spoendlin, 1984), 2) el haz eferente de Rasmussen, procedente del complejo olivar superior, dividido a su vez en fascículos eferentes medial y lateral, 3) la inervación simpática, eminentemente perivascular, formada por los nervios simpáticos noradrenérgicos procedentes del ganglio cervical superior (Gil-Loyzaga y cols., 1998) y 4) inervación serotoninérgica (Gil-Loyzaga y cols., 1997). La activación de las CCIs conlleva la apertura de canales de Ca2+, voltaje dependientes, con la consiguiente entrada de este catión y la fusión de vesículas presinápticas a la membrana celular de la presinápsis. De esta forma se libera un neurotransmisor, glutamato, a la hendidura intersináptica (Fig. 1). El glutamato es el neurotransmisor activador del receptor auditivo, al igual que es el más frecuente activador en el sistema nervioso central, como lo indican numerosos estudios electrofisiológicos, bioquímicos, inmunocitoquímicos y autorradiográficos (ver revisión en Eybalin 1993; Gil-Loyzaga, 1995). 5 P. GIL-LOYZAGA La acción del glutamato sobre la neurona aferente coclear depende del grado de activación de receptores postsinápticos que se consiga, lo cual depende a su vez de la cantidad de neurotransmisor liberado. Cuando éste es suficiente se alcanza o supera el umbral de excitación de las fibras nerviosas, lo que permite el envío de mensaje auditivo, en forma de actividad neural, al sistema nervioso central. Las fibras aferentes de tipo I poseen una actividad espontánea de 100-120 despolarizaciones por segundo, habiéndose identificado dos subpoblaciones denominadas de alta y de baja-media frecuencia de descarga espontánea. Por tanto, la recepción y transducción de un estímulo sonoro se produce por el incremento del ritmo de descarga espontánea tras el estímulo. El sistema nervioso central identifica modificaciones de los trenes de impulsos básicos de dichas fibras (Eybalin 1993). El glutamato liberado actúa sobre un complejísimo sistema de receptores postsinápticos: ionotrópicos y metabotrópicos entre los que destacan receptores NMDA, y no-NMDA (KA-AMPA y QUIS-AMPA) (Fig. 1) (Eybalin 1993). Sistema periférico de control neural del mensaje auditivo El mensaje auditivo que se origina y llega a los núcleos cocleares del tronco cerebral, por el nervio auditivo, forma contactos sinápticos con las neuronas de éstos núcleos, a partir de los cuales se inicia la vía auditiva. No obstante, colaterales de las fibras procedentes de las neuronas de los núcleos cocleares, que van a constituir la vía auditiva, regresan proyectando sobre el complejo olivar superior (tanto sobre la oliva medial, el cuerpo trapezoides o la oliva lateral superior). Desde estos núcleos se constituyen los haces olivococleares lateral y medial (que en conjunto forman el denominado haz de Rasmussen) y que proyectan sobre el receptor auditivo: el haz olivococlear medial sobre las CCEs (Fig. 2) y el haz olivococlear lateral sobre las neuronas aferentes de tipo I, bajo las CCIs (Fig. 1) (ver revisiones en Eybalin 1993; Gil-Loyzaga 1995). Aunque aún no se conoce con precisión la función de ninguno de estos dos fascículos resulta evidente que, sin descartar un papel de defensa o protección mediante mecanismos de hiperpolarización de las fibras aferentes de tipo I (Gil-Loyzaga 1995), la misión principal del haz olivococlear lateral debe realizar una función de "filtro neural". Este filtro se encargaría de seleccionar la información que llega a las fibras aferentes de tipo I, e incluso podría tener una connotación de "aprendizaje o experiencia" habida cuenta que la vía auditiva descendente que se origina en la corteza cerebral acaba proyectando a los núcleos del complejo olivar superior. Estas funciones se realizan mediante los numerosos neurotransmisores que se han localizado y colocalizado en los sistemas eferentes. Aunque el sistema olivococlear medial (Fig. 2) parece ser un sistema colinérgico bastante elemental (Eybalin 1993; Gil-Loyzaga 1995), el sistema eferente lateral contiene un gran número de neurotransmisores y 6 neuromoduladores, acetilcolina, GABA, dopamina y neuropéptidos (péptidos opioides y el CGRP), que podrían coexistir en cada fibra nerviosa (Eybalin, 1993). Además, de los sistemas antes mencionados nuestro grupo ha identificado recientemente un grupo de fibras de naturaleza bioquímica serotoninérgica, diferentes en su origen (neuronas periolivares del tronco cerebral, posiblemente similares a las neuronas de la formación reticular), distribución y características a todos los fascículos descritos anteriormente encontradas en el receptor auditivo (Gil-Loyzaga y cols., 1997). Se trata de grupos de fibras aisladas (Fig. 4) que cubren espacios muy amplios en el receptor auditivo, en contraposición con los densos sistemas aferentes y eferentes antes descritos. Este hecho, de gran importancia funcional justifica en buena medida que dichas fibras hayan sido descritas muy tardíamente con respecto a los demás sistemas de inervación coclear (Gil-Loyzaga y cols., 1997). Por otra parte, estas fibras siguen un recorrido radial por la lámina espiral ósea alcanzando el receptor auditivo bajo las CCIs donde constituyen glomérulos (Gil-Loyzaga y cols., 1997) que tampoco habían sido descritos con anterioridad. Pero probablemente el hallazgo fundamental es que estas fibras varicosas que contactan con las CCIs y con las fibras aferentes de tipo I, también lo hacen con las fibras aferentes de tipo II y con las CCEs, al menos de la primera hilera (Gil-Loyzaga y cols., 1997). Una distribución de este tipo no había sido descrita con anterioridad y presenta connotaciones funcionales insospechadas, que llevan a pensar en sistemas de alerta, en los que las fibras serotoninérgicas suelen estar implicadas. Referencias 1. Aran JM, Dancer A, Dolmazon JM, Pujol R, Tran Ba Huy P. Physiologie de la Cochlée Editions EMI et INSERM Paris. 1988;1-176 2. Berlin ChI. Hearing Science. Recent Advances. Coll. Hill Press. 1984:1-499. 3. Boleas-Aguirre MS, Pérez Fernández N. Líquidos del oído interno. (2005,en prensa). 4. Brownell WE, Bader CR, Bertrand D, De Ribaupierre Y. Evoked mechanical responses of isolated cochlear outer hair cells. Science 1985;227:194-196. 5. Durrant JD, Lovrinic JH. Bases of Hearing Science. Baltimore. Williams and Wilkins. 3rd edition. 1995;138-255. 6. Eybalin M. Neurotransmitters and neuromodulators of the mammalian cochlea. Physiological Revs 1993;73:309-373. 7. Gil-Loyzaga P. Neurotransmitters of the olivo-cochlear lateral efferent system: with an emphasis on dopamine. Acta Otolaryngol (Stockh) 1995;115:222-226. 8. Gil-Loyzaga P. Histochemistry of glycoconjugates of the auditory receptor. Physiological implications. Progress in Histochemistry and Cytochemistry. Gustav Fischer Verlag Sttutgart 1997;32/1:1-78. 9. Gil-Loyzaga, P: Nuevas aportaciones en fisiología auditiva. Libro de Actas del XXIV Congreso. AELFA, 2004:257-262. 10. Gil-Loyzaga P: Estructura y función de la corteza auditiva. Bases de la vía auditiva ascendente. En: Tratado de Audiologia. Editores: Perelló E, Salesa E. Editorial Masson. (Barcelona) (2005). Capítulo 2 (en prensa). 11. Gil-Loyzaga P, Pujol R. Fisiología de la Audición. En: Tresguerres JAF. Fisiología Humana. McGraw Hill-Interamericana. Ed 2005 (en prensa) FISIOLOGÍA DEL RECEPTOR AUDITIVO 12. Gil-Loyzaga P; Poch Broto J: Fisiología del Sistema Auditivo Periférico. En: Tratado de Otorrinolaringología y Cirugía de Cabeza y Cuello. Editores: C. Suarez, L. M. Gil-Carcedo, J. Marco, J. Medina, P. Ortega, y J. Trinidad. Edit. Proyectos Médicos S. L. (1999a) II/I;66:762-774. 13. Gil-Loyzaga P; Poch Broto J: El oído interno: Anatomía e Histología de la Cóclea. En: Tratado de Otorrinolaringología y Cirugía de Cabeza y Cuello. Editores: C. Suarez, L. M. Gil-Carcedo, J. Marco, J. Medina, P. Ortega, y J. Trinidad. Edit. Proyectos Médicos S. L. (1999b) II/I;60:688-697. 14. Gil-Loyzaga P, Bartolomé MV, Vicente-Torres MA. Serotoninergic innervation of the cat cochlea. Neuroreport 1997;8:3519-3522. 15. Gil-Loyzaga P; Vicente-Torres MA; Arce A; Cardinali DP; Esquifino A: Effect of superior cervical ganglionectomy on catecholamine concentration in the rat cochlea. Brain Research 1998;779:53-57. 16. Holley MC, Ashmore JF. A cytoskeletal spring in cochlear outer hair cells. Nature 1988;335:635-637. 17. Kemp DT. Stimulated acoustic emissions from the human auditory system. J Acoust Soc Am 1978;64:1386-1391. 18. Kemp DT. Exploring cochlear status with otoacoustic emissions. The potential for new clinical applications. En: Otoacoustic emissions: clinical applications. Editores: MS Robinette y TJ Glattke. Thieme. New York. 2002:1-47. 19. Kiang NYS, Watanabe T, Thomas EC, Clark LF. Discharge patterns of single fibers in the cat’s auditory nerve. MIT Research Monograph 35. Cambridge. MIT Press. 1965;1-165. 20. Poch Broto J; Gil-Loyzaga P: Fisiología Cóclear. En: Hipoacusia Neurosensorial. Editor: Dr. Vallejo Valdezate. Editorial Masson. Madrid 2003:1-10. 21. Pujol R, Lenoir M, Ladrech S, Tribillac F, Rebillard G. Correlation between the leght of outer hair cells and the frequency coding of the cochlea. En: Cazals Y, Demany L, Horner KC eds. Auditory Physiology and Perception. Pergamon Press. 1992:45-52. 22. Russel IJ, Sellick PM. Intracellular studies of hair cells in the mammalian cochlea J Physiol (Lond) 1978;284:261-290 23. Spoendlin, H. (1984) Primary neurons and synapses. In: I. Friedmann and J. Ballantyne (Eds.), Ultrastructural atlas of the inner ear, Butterworths, London, Britain, pp. 133-164. 24. Wada H, Kimura K, Gomi T, Sugawara M, Katori Y, Kakehata S, Ikeda K, Kobayashi T. Imaging of the cortical cytoskeleton of guinea pig outer hair cells using atomic force microscopy. Hearing Res 2004;187:51-62. 25. Zenner HP, The role of outer hair cell damage in the loss of hearing. ENTechnology 1997;76:143-144. 26. Zwislocki JJ. Analysis of the cochlear mechanics. Hearing Res 1986;22:155-169. 7 Suplementos de Actualización en ORL 2005; 1: 12-19 INVESTIGACIÓN CLÍNICA Exploración funcional de la cóclea J. Marco1, A. Morant,2 A. Platero2, C. Morera3, P. Martínez2. Jefe del Servicio de ORL. Hospital Clínico Universitario. Catedrático de Otorrinolaringología. Universidad de Valencia. Facultativo Especialista de ORL. Hospital Clínico Universitario. Valencia. 3 Jefe del Servicio de ORL. Hospital Universitario La Fe. Profesor Titular de Otorrinolaringología. Universidad de Valencia. 1 2 INTRODUCCIÓN Podemos explorar la cóclea de muy diversas formas; con pruebas subjetivas u objetivas, obteniendo umbrales muy exactos o aproximados. Ninguno de ellos es absolutamente exacto o totalmente fiable. El resultado más aproximado a la realidad se obtiene de realizar un conjunto de pruebas en donde cada una tiene un peso distinto dependiendo de la edad del paciente y de la experiencia del explorador. Si en un adulto la obtención de un umbral auditivo exacto puede no ser esencial, sí lo que lo es en el niño. Dejaremos a parte en este caso la exploración mediante los distintos tipos de acumetría y de audiometría, para centrarnos en las pruebas objetivas. OTOEMISIONES ACÚSTICAS El registro de otoemisiones acústicas (OEA) constituye la exploración funcional que ha marcado la investigación audiológica en la década de los 90. Descubiertas por David Kemp en 1977, éste las define como la fracción de sonido registrada en el conducto auditivo que es generada en una actividad fisiológica vulnerable de la cóclea. Ya desde su descubrimiento se relaciona su presencia con una audición dentro de límites de la normalidad1. En los mecanismos cocleares activos se localiza la actividad vulnerable de la cóclea que se relaciona con las OEA, constituyendo éstos, en el oído sano, los mecanismos de compensación de la energía disipada por amortiguación de las estructuras mecánicas del órgano de Corti2. Las otoemisiones constituyen un epifenómeno de estos procesos, y originadas en la contracción de las células ciliadas externas (CCE), representan la pérdida natural de energía destinada a amplificar la vibración de la membrana basilar, no estando aún plenamente determinado el mecanismo por el que esta energía acústica se escapa en dirección hacia el conducto auditivo. Correspondencia: Jaime Marco Servicio de ORL Hospital Clínico Universitario Avda. Blasco Ibáñez, 17 46010 Valencia 12 Su impacto en la ciencia de la audición lo podemos establecer a dos niveles. En primer lugar, constituye una ventana no invasiva de los procesos que acontecen en el interior de la cóclea, permitiendo una comunicación directa con las células sensoriales, más concretamente con las CCE, con la relación de éstas con la mecánica coclear, y lo que aún es más fascinante, con su capacidad para generar vibraciones sonoras. Cuando no existen alteraciones en la función del oído medio, las OEA nos proporcionan información directa de parte de la función coclear, siendo de especial importancia que esta información es independiente del funcionamiento del resto la vía auditiva, característica única entre las diferentes exploraciones funcionales auditivas3. En segundo lugar, la evolución tecnológica de los sistemas de registro ha permitido el desarrollo de diversas aplicaciones en el campo de la audiología, a destacar su empleo en los programas de cribado de hipoacusia, programas que se han implantado paralelamente en el tiempo al desarrollo clínico de las aplicaciones de las OEA. Se distinguen varios tipos según el tipo de estímulo empleado para provocar su aparición. Incluso en ausencia de estimulación externa podemos registrarlas, son las denominadas otoemisiones acústicas espontáneas (OEAE). Si estimulamos la cóclea con estímulos transitorios, clicks o tone burts, provocamos la aparición de las otoemisiones acústicas provocadas (OEAP). Si en cambio la estimulación se realiza con estímulos continuos se registrarán otoemisiones sincronizadas (OEAS), si empleamos uno, o productos de distorsión (PD) cuando se utilizan dos tonos puros de diferente frecuencia y aplicación simultánea. Esta clasificación, ampliamente difundida en la literatura, no considera el mecanismo de origen de cada una de ellas, y también debemos considerar que en el CAE la respuesta que se obtiene no está constituida únicamente por un tipo de otoemisión, sino que constituye una mezcla de ellas, probablemente originadas en diferentes fuentes de emisión. Shera y Guinan proponen una diferente clasificación que establece que las OEAP, OEAE y OEAS se originan en reflexiones lineares de la onda viajera relacionadas con alteraciones preexistentes en la alineación de las CCE que provocan una perturbación de la mecánica coclear. Una fuente de producción diferente tendrían los PD que se originarían a partir de las distorsiones no lineares inducidas tras la estimulación acústica de la cóclea4. EXPLORACIÓN FUNCIONAL DE LA CÓCLEA Independientemente de la clasificación que empleemos, dos de ellas, las OEAP y los PD, son las que habitualmente se emplean en clínica para la exploración funcional de la cóclea. Tabla 1: Registro OEAP: parámetros de estímulo, calidad de registro y respuesta (Analizador otodinámico ILO88) PARÁMETROS DEL ESTÍMULO – Tipo OTOEMISIONES ACÚSTICAS PROVOCADAS Este tipo de otemisión se origina a partir de la estimulación de la cóclea con clicks no lineales de 80 µs de duración, 80-83 dB SPL de intensidad, y una frecuencia de presentación de 21 clicks por segundo (Tabla 1). Presentado el estímulo de esta forma se desencadena una respuesta del conjunto de la cóclea, generándose emisiones en sus diferentes porciones, respondiendo cada una de ellas en su frecuencia característica5. Mediante el método de análisis de la señal que se emplee, habitualmente su descomposición frecuencial mediante una transformación de Fourier, se puede identificar la respuesta de cada una de estas secciones de la partición coclear, siendo habitual su representación en una ventana de tiempo de 20 ms, de los que se suelen eliminar los 2,5 ms primeros para evitar la contaminación de las respuesta por el artefacto del estímulo (Figura 1). Se pueden emplear otros tipos de estímulos, como Tone Pip o Tone Burst, para provocar la aparición de este tipo de otoemisión, pero a pesar del innegable interés que tienen las respuestas originadas en regiones más específicas de la cóclea, y de la función allí existente, no aportan mayor información clínica que los clicks habitualmente empleados, y necesitan más tiempo para la obtención de las respuestas. La respuesta que se registra en el conducto es una señal acústica multifrecuencial compuesta por varias emisiones con distinta latencia, amplitud, duración y umbral, que se puede medir de diferentes formas. Su cuantificación en forma de amplitud depende de una gran cantidad de parámetros, como la intensidad, el tipo y la frecuencia del estímulo empleado, así como de la función de transferencia del oído medio, y de la técnica de registro empleada, todo lo cual hace muy difícil la determinación de unos valores normales que nos permitan la aplicación clínica. El análisis espectral de una OEAP nos muestra que ésta está formada por una serie de picos de banda estrecha, variable de 1 a 7, situándose la frecuencia dominante alre- Click no linear – Duración 80 µsg – Frecuencia 21 /sg• – Intensidad 80 dB SPL PARÁMETROS DEL REGISTRO – Ventana análisis 2.5-20 msg• – Ruido < 39 dB SPL – Estabilidad > 85 % – Diferencia A-B < 5 dB SPL – Promedio 260 x 2•• CRITERIOS DE LA RESPUESTA – S-R > 3 dB en 2,3,4 kHz • En neonatos es adecuado el modo de registro Quickscreen: activación filtro de paso alto, elevación frecuencia del click a 80 /sg y reducción ventana de análisis a 2.5-12.5 ms. •• Ultimas versiones del software incorporan detención automática de la promediación cuando se alcanzan unos parámetros de presencia de OEAP preestablecidos. dedor de 1 kHz en adultos. La composición frecuencial de esta señal ahonda en la idea que sugiere que el conjunto de la OEAP está compuesto por una serie de emisiones cuyas frecuencias se corresponden con las de unos generadores fijos repartidos a lo largo de la membrana basilar en los que se emitirían estos sonidos de banda estrecha. La composición frecuencial de la respuesta estará en función del número y sintonización de la emisión en estos generadores fijos distribuidos a la largo de la cóclea, así como de la composición espectral del estímulo que provoca su aparición. Esta respuesta es estable en el tiempo, y característica de la cóclea que la origina, representando una "marca" de ésta. Desde los trabajos originales se estableció que la presencia de OEAP está relacionada con una audición normal. En líneas generales podemos considerar que éstas y los umbrales Figura 1. Registro OEAP en adulto normoyente (analizador otodinámico ILO88). 13 J. MARCO ET AL. Tabla 2: Registro audiograma de productos de distorsión: parámetros de estímulo y respuesta (analizador otodinámico ILO92). PARÁMETROS DEL ESTÍMULO – f2/f1 1.2 – I1-I2 10 dB SPL – I1 65 dB SPL – I2 55 dB SPL PARÁMETROS DE RESPUESTA – PD 2F1-F2 – Frecuencias 1.5,2,3,4 kHz – Criterios paso S-R > 3 dB SPL audiométricos están relacionadas. Al estar originadas en un mecanismo común, si éste funciona normalmente ambas determinaciones se encontrarán dentro del rango de la normalidad, y de su mal funcionamiento se derivarán modificaciones en las características de ambos. Si bien no podemos considerar que a partir de las características de las OEAP se pueden predecir los umbrales auditivos y la configuración del audiograma, fundamentalmente porque en la percepción auditiva interviene todo el conjunto del sistema auditivo, sí que se observa que los umbrales auditivos en las diferentes frecuencias ejercen una gran influencia en la amplitud y espectro frecuencial de la OEAP6. Se identifican dos situaciones en las que la relación entre OEAP y umbrales auditivos es especialmente estrecha: cuando los umbrales, en todas las frecuencias del audiograma, son inferiores a 20 dB HL las OEAP están presentes en 99% de oídos, en cambio cuando éstos superan los 40 dB HL no se suele obtener su registro. Si la función del oído medio es normal, y no existen factores etiológicos específicos que puedan modificar la característica de las otoemisiones, se puede establecer que si las OEAP están presentes, los umbrales auditivos serán inferiores a 35 dB HL, en cambio su ausencia se relacionará con la elevación de estos umbrales por encima de 25 dB HL. De entre todas las frecuencias del audiograma 2 kHz es la que mayor influencia ejerce en la presencia/ausencia de otoemisión. Si en esta frecuencia los umbrales son inferiores a 25 dB HL se registrara otoemisión independientemente de la configuración del audiograma. A pesar de esta fuerte relación, y quedando claro que la magnitud y configuración de la hipoacusia influye en la detección y composición de la OEAP, debemos ser cautos al pretender predecir umbrales auditivos a partir del análisis del espectro frecuencial del audiograma, realizándose las mejores predicciones a partir de la emisiones de 2-4 kHz, siendo de mayor utilidad emplear, para la predicción de la audición en frecuencias graves, tone burts de 0,5 kHz como estímulo. PRODUCTOS DE DISTORSIÓN Algunos sistema físicos, cuando se excitan por ondas sinusoidales de determinadas características, presentan un 14 comportamiento no lineal por el que distorsionan la señal acústica de entrada creando frecuencias adicionales. La cóclea es uno de estos sistemas, y debido a su comportamiento no linear es capaz de generar los denominados productos de distorsión, que pueden ser registrados en forma de otoemisión acústica en el CAE. Se considera que éstos representan la energía acústica resultante de la incapacidad de la membrana basilar para responder a dos estímulos presentados simultáneamente. Se relacionan de forma directa con la energía que se escapa por las interacciones no lineales que producen dos ondas viajeras de frecuencias específicas entre las respectivas localizaciones de la partición coclear, por ello, mediante una adecuada selección de pares de estímulos, los PD pueden ser utilizados para examinar cualquier región de la cóclea, aportándonos información con especificidad frecuencial de la función en la región donde se originan que se sitúa en la porción de la membrana basilar donde se superponen las dos ondas viajeras generadas por los primarios7. Para que el PD sea de una amplitud suficiente para poder ser registrado, y sensible para detectar alteraciones en la región de la cóclea donde se originan, los estímulos que provocan su aparición deben presentar unas características determinadas (Tabla 2). Se emplean tonos puros, denominados primarios f1 y f2, con una relación entre las frecuencias de los primarios de 1.2, y una intensidad de f1 (65 dB SPL) 10 dB SPL mayor que la de f2 (55 dB SPL). De todos los PD generados por pares de primarios que reúnen estas características, el resultante de la aplicación de la función matemática 2f1-f2 es el de mayor amplitud, y mayor facilidad de registro por lo que se trata del habitualmente registrado en la clínica en forma de audiograma de productos de distorsión (PD-grama), modalidad que nos permite un estudio de la función coclear mediante una representación gráfica de las distintas amplitudes (en dB SPL) de los PD 2f1-f2 generados tras la variación de la frecuencia de los primarios, manteniendo la intensidad de estos constante (Figura 2). Se suelen registrar ocho productos de distorsión 2f1-f2, con frecuencia f2 bastante similar a las testadas en la audiometría tonal liminar (0.7, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8 Hz), existiendo la posibilidad de obtener mayor número si empleamos mayor cantidad de pares de primarios. En la gráfica se representa el promedio frecuencial del ruido de fondo y la amplitud del PD, medido en el CAE como nivel de presión acústica en dB SPL. Se considera que la energía acústica registrada es un verdadero PD cuando se presenta con una amplitud de más de 3 dB SPL por encima del nivel de ruido. Algunos sistemas de registro omiten los registros de PD de frecuencias más graves debido a la importante contaminación por ruido de fondo existente en dichas frecuencias8. Las características de esta forma de registro, en la que se determinan diferentes PD, provocadas por diferentes estímulos, de diferentes frecuencias, ha determinado que se relacione más con los umbrales audiométricos en las diferentes frecuencias, que con una valoración global de la audición. Suele existir una buena correlación en los adultos entre la EXPLORACIÓN FUNCIONAL DE LA CÓCLEA Tabla 3: Clasificación de los PEA (Davis, 1976) Latencia corta (10-15 mseg) Electrococleografía (EcoG) Evocados auditivos del Tronco Cerebral (PEATC) Potenciales Evocados de estado estable (PEAee) a 100 Hz Latencia media (10-80 mseg) Potenciales Evocados Auditivos de Latencia Media (PEALM) Potenciales de 40 Hz Latencia larga Potenciales Evocados auditivos corticales (PEAC) Respuesta P-300 amplitud de los 2f1-f2 y los umbrales audiométricos, tanto en sujetos con audición normal, como con hipoacusia neurosensorial9. En oídos patológicos hay importantes reducciones de amplitud o ausencia de PD cuando los umbrales auditivos se sitúan entre 25 y 50 dB HL, siendo excepcional su registro cuando los umbrales superan los 60 dB HL. También se observa correspondencia entre la amplitud de estos PD y la configuración del audiograma, de forma que en la mayoría de casos de hipoacusia neurosensorial los PD se registran con amplitud reducida, o están ausentes, solo en las frecuencias coincidentes con las alteraciones del audiograma. EXPLORACIÓN DE LA CÓCLEA CON POTENCIALES EVOCADOS AUDITIVOS La variación de los voltajes eléctricos en la vía auditiva y en la cóclea, cuando son provocados por un estímulo au- ditivo, es lo que denominamos potencial evocado o provocado auditivo (PEA). Gracias a los sistemas de promedio de los computadores podemos extraerlos y diferenciarlos del ruido eléctrico y de la actividad electroencefalográfica. Esta actividad eléctrica es muy compleja y puede observarse durante un periodo de tiempo muy amplio tras el estímulo auditivo. Dependiendo del momento en que analicemos la respuesta (latencia) y de la situación de los electrodos (recogen la actividad eléctrica) obtendremos la actividad de las distintas partes de la vía auditiva10. Podemos decir que tras un estímulo auditivo se genera una respuesta que es una variación del potencial eléctrico de reposo, en un primer momento de la células ciliadas del órgano de Corti y después se van sumando las variaciones del estado eléctrico de reposo de todas las neuronas de la vía auditiva (células ciliadas, nervio coclear, núcleo coclear, complejo olivar superior, lemnisco lateral, cortex auditivo primario y secundario). Así dependiendo del momento en que analicemos la respuesta obtenida tras el estímulo auditivo y de la colocación de los electrodos obtenemos los distintos PEA (Tabla 3)11. Por todo lo anteriormente descrito para la exploración de la cóclea sólo nos interesan los potenciales de aparición precoz y los de latencia corta, es decir, la ECoG y los PEATC. Otro tipo de potenciales con un creciente interés y una cada vez mayor aplicación en la clínica diaria son los potenciales evocados auditivos de estado estable (PEE), también conocidos como multifrecuencia. Se basan en la estimulación mediante un sonido repetitivo que produce una respuesta que tiene la característica de ser repetitiva. Se diferencian de los anteriores PEA en que a un estímulo le sigue otro a un intervalo suficientemente largo para que el Figura 2. Registro audiograma de productos de distorsión en adulto normoyente (analizador otodinámico ILO92) 15 J. MARCO ET AL. sistema nervioso vuelva a su estado inicial antes de que tenga lugar el siguiente estímulo. El estímulo del PEE se ha de generar a una tasa de repetición lo suficientemente alta para que la respuesta a un estímulo no se halla extinguido antes de que sea emitido el siguiente estímulo. PARÁMETROS DE LOS POTENCIALES EVOCADOS AUDITIVOS Como hemos visto hasta ahora es fundamental la latencia de la respuesta y la colocación de los electrodos para recoger la señal de la zona de nuestro interés, en este caso la cóclea. Pero el otro elemento esencial para obtener una respuesta de una zona concreta de la cóclea será el tipo de estímulo auditivo que utilicemos. Lo natural y lógico sería utilizar tonos puros, que sólo tienen energía en un punto del espectro frecuencial, pero de esta forma no se consiguen respuestas bioeléctricas de corta latencia detectables, ya que un tono puro tiene una fase de ascenso y meseta entre 20 y 200 msg, siendo una fase de ascenso muy lenta que no permite una descarga neuronal sincrónica. El estímulo idóneo para obtener respuestas bioeléctricas que sean estables y amplias es el click; se trata de un estímulo sonoro de muy corta duración que se genera hacien- do pasar al auricular un breve pulso eléctrico rectangular de unos 100 µsg. Es el estímulo más utilizado para generar potenciales precoces y de latencia corta, porque tiene una fase rápida de ascenso que produce una activación sincrónica de un gran número de fibras nerviosas por lo que genera una respuesta bioeléctrica más fácilmente identificable que si se usara otro tipo de estímulo, pero en contraposición, debido a su brevedad genera una dispersión frecuencial de la energía acústica que provoca una respuesta global de la cóclea a pesar de lo cual estimula fundamentalmente zonas basales de la de la misma por lo que la respuesta que obtenemos se corresponde fundamentalmente con el área del audiograma entre 2000 y 4000 Hz (Figura 3)12. Otros tipos de estímulo son los tonos de muy corta duración entre 2 y 5 msg (tone-pip) y por encima de 10 msg (tone burst) que tienen un cierto grado de dispersión frecuencial y son capaces de generar un cierto grado de activación sincrónica de la fibras nerviosas (Figura 3) Otro estímulo es el click filtrado, que se obtiene al presentar el mismo junto con un ruido continuo de alta frecuencia, así se consigue enmascarar selectivamente zonas de la cóclea sensibles a esas altas frecuencias, de tal modo que la respuesta obtenida no contendrá las zonas de esa frecuencia alta que no nos interesa registrar. Otra forma de obtener clicks filtrados es usar un click con un ruido enmascarante en muesca, así se obtienen respuestas de la có- Tabla 4: Parámetros para la obtención de ECoG y PEATC Parámetros de estímulo Tipo Polaridad EcoG PEATC Click 100 µseg Click 100 µseg Alternante: para PS y PA Monopolaridad o Monopolar: para MC Velocidad Lento: 5-9/seg alternante 20/s Rápido: 80-200/seg Intensidad 75-95 dB HL para SP y AP Neurodiagnóstico Æ Reducción progresiva para 70-100 dB SPL buscar umbral Determinación No necesario Cuando se emplean Umbral Æ variable Masking intensidades elevadas Parámetros de registro Canales Uno Electrodo + CAE, membrana timpánica o promontorio Uno o dos Vertex o porción alta de la frente Electrodo - Pabellón o mastoides contralaterales Mastoides o pabellón Tierra Frente Mastoides o pabellón contralateral contralateral Tiempo de análisis 5-10 ms 10-15 ms Filtro 1-1500 Hz 300-3000 hz 100-200 para electrodo transtimpánico 1000-4000 (según nivel Nº repeticiones 1000-2000 para electrodo extratimpánico 16 eléctrico) EXPLORACIÓN FUNCIONAL DE LA CÓCLEA clea que se sitúan en la zona frecuencial del click que no esta enmascarada (Figura 4). Para los PEE se usan tonos puros modulados en amplitud lo que permite una especificidad frecuencial de la que carece el click (Figura 3). Sin embargo existe un compromiso entre la especificidad frecuencial y el fenómeno repetitivo. El resto de parámetros para obtener respuestas adecuadas los presentamos en la tabla 4. Otro elemento fundamental a tener en cuenta en la obtención de una respuesta bioeléctrica de la cóclea es el filtrado de la repuesta, con el que se obtiene una importante mejora en la relación señal-ruido. Los filtros de baja frecuencia son menos críticos y cualquier valor entre 1 y 3 KHz es satisfactorio. Los filtros para banda de alta frecuencia pueden afectar a los componentes de baja frecuencia de la respuesta. Clic Tone-burst Tono puro Tiempo Composición frecuencial Figura 3. A la izquierda, representación temporal de los diferentes tipos de estímulo según su duración. A la derecha, representación espectral de los mismos, donde se aprecia la relación inversa entre la duración del sonido, y su especificidad frecuencial. ELECTROCOCLEOGRAFÍA La ECoG es el registro de la actividad bioeléctrica generada en la porción más periférica de la vía auditiva, cóclea y nervio auditivo, en respuesta a un estímulo sonoro. El registro (Figura 1A) lo forman tres componentes representativos de la actividad eléctrica más precoz del sistema auditivo, de ahí que se hayan denominado respuestas "muy precoces": potencial microfónico coclear (MC), potencial de sumación (PS) y potencial de acción (PA). El registro de la EcoG requiere que el electrodo se sitúe lo más cercano posible de los generadores de la respuesta. Se pueden emplear electrodos de aguja que se sitúan en el promontorio tras atravesar la membrana timpánica (electrodos transtimpánicos). Para reducir la agresividad de la prueba posteriormente se han desarrollado electrodos no invasivos que se colocan en el conducto auditivo externo (electrodo de obturación de CAE), o en contacto con la membrana timpánica (tubo flexible con espuma), que permiten obtener registros muy aproximados a los que se obtienen con el procedimiento clásico transtimpánico Como ya se ha mencionado anteriormente, en la ECoG se distinguen tres componentes: Potencial microfónico coclear (MC): multicomponente de polaridad alternante que representa la reproducción del estímulo por parte de las células ciliadas. Potencial de sumación (PS): multicomponente generado en estructuras no lineales intracocleares. Se considera derivado de la actividad de las células ciliadas. Potencial de acción (PA): conjunto de deflexiones (N1, N2, N3) que aparecen en los 5 primeros milisegundos tras la estimulación representando la excitación sincrónica del nervio auditivo. El componente N1 se corresponde con la onda I de los potenciales evocados auditivos del tronco cerebral. El PA (N1) se aprecia como una deflexión negativa, identificándose el PS como un cambio en la declinación de Ruido enmascarante en muesca Click Ruido enmascarante Frecuencia Click Frecuencia Figura 4. A la izquierda, click filtrado con ruido de paso alto. Con este método las frecuencias altas quedan enmascaradas. A la derecha, click con ruido enmascarante en muesca. Figura 5. Izquierda: Morfología de la onda de ECoG normal. Derecha: dos registros supuestos PEATC normales evocados por click. este PA más que como una auténtica deflexión (Figura 5). Estos registros no se afectan por el sueño o la anestesia general. POTENCIALES EVOCADOS AUDITIVOS DEL TRONCO CEREBRAL En el registro característico de PEATC, obtenido en un sujeto normooyente a una intensidad supraumbral, se describen una serie de 5 a 7 deflexiones en los 7 primeros segundos tras la aplicación del estímulo, denomina- 17 J. MARCO ET AL. POTENCIALES DE ESTADO ESTABLE Figura 6. En las frecuencias más agudas se acerca el umbral estimado por PEE al umbral de la ATL y también la hipoacusia genera un acercamiento del umbral de PEE al umbral ATL. das ondas de Jewett (Figura 5). Cada una de estas deflexiones representa la descarga nerviosa sincrónica de generadores bipolares localizados en distintas zonas de la vía auditiva. En animales de experimentación se han localizado con bastante exactitud los orígenes de cada una de estas deflexiones; éstos no se pueden trasladar directamente al ser humano. Si bien se conoce que las ondas I y II se originan en el nervio auditivo, los generadores intracraneales de los eventos posteriores a esta onda son muy complejos y representan la actividad de múltiples centros que se superponen dentro de la vía auditiva del tronco de encéfalo. En la práctica clínica se persigue la identificación de las ondas I, III y V, siendo esta última la de mayor amplitud y la que más fácilmente se detecta. Los registros son interpretados en función de 5 parámetros: morfología, latencia y amplitud de las ondas, intervalos interondas, y diferencias interaurales. Según las características del sistema de recolección de respuestas empleado, y la metodología y parámetros de la prueba, los valores de normalidad varían ligeramente entre las distintas series, por lo cual es conveniente disponer de unos valores propios de normalidad realizando registros por edades en grupos de normo-oyentes. Cuando la intensidad del estímulo disminuye, la amplitud de las ondas también se reduce junto con un incremento de sus valores de latencia, no identificándose la onda I por bajo de 40 dB HL, y persistiendo la onda V hasta un nivel de umbral subjetivo en las frecuencias de 20004000 Hz de 10-20 dB HL. Los registros de PEATC no se alteran por el sueño o la anestesia y su reproductibilidad individual es muy buena en morfología y latencia, no observándose grandes variaciones interindividuales en estos parámetros. En cambio, se han descrito pequeñas diferencias intersexos, apreciándose en la mujer un ligero acortamiento de los valores de latencia de la onda V (0,2 ms), y una reducción de la amplitud de la onda V. Mayores diferencias se observan con la edad, ya que no se aprecian respuestas completamente maduras hasta los 18 meses de vida, existiendo incrementos de hasta 3 ms en los valores de latencia de la onda V en recién nacidos y lactantes. 18 Esta técnica teóricamente mejora las aplicaciones de los PEATC en la exploración por la posibilidad de determinar el umbral auditivo en un espectro frecuencial más amplio. Los PEE se fundamentan en el hecho de que la aplicación de un estímulo repetitivo genera señales repetitivas. Con la repetición de un determinado estímulo, cada una de las correspondientes respuestas se superpondrá a la siguiente, esta última a la siguiente, y así sucesivamente dando lugar a una respuesta periódica. Los PEE se basan en la superposición, a una frecuencia de repetición entre 70 y 100 Hz, de las respuestas del tronco, con lo que se corresponden con potenciales precoces, manteniéndose estables a pesar del estado de sedación13. Si comparamos los umbrales de la ATL y de los PEE se llegan a las siguientes conclusiones: en las frecuencias más agudas se acerca el umbral estimado por PEE al umbral de la ATL y también la hipoacusia genera un acercamiento del umbral de PEE al umbral ATL (Figura 6)14 Una ventaja que ofrecen los PEE es la estimulación simultánea de varias frecuencias, e incluso la estimulación de ambos oídos en un mismo tiempo. A esta modalidad se le ha llamado multifrecuencia. El requisito indispensable para llevar a cabo una estimulación simultánea es que cada uno de los tonos ha de estar modulado en amplitud a una frecuencia identificativa, diferente a las frecuencias de modulación del resto de tonos. Pero en la actualidad sabemos que unas frecuencias se superponen a las otras y que las más afectadas son precisamente las graves, también parece ser que se estimulan elementos subcorticales de la vía con lo que la anestesia puede afectarles en grados indeterminados15. RESUMEN Mediante otoemisiones no podemos obtener umbrales concretos como hacemos con la audiometría tonal liminar y sólo podemos suponer que el umbral es próximo a la normalidad cuando tenemos OEAP y PD presentes con una amplitud "normal", mientras que si la amplitud es menor podemos suponer solamente estaríamos por encima de 2530 dB en OEAP y de 40 a 50 en PD. Por otro lado si están ausentes sólo podremos inferir que el umbral auditivo es superior a las cifras comentadas en las líneas anteriores. El problema de obtener unos umbrales auditivos a partir de la actividad bioeléctrica generada en la cóclea por medio de PEA es doble, por un lado sólo de los componentes más precoces de los PEA y en la ECoG obtenemos datos directos de la sensibilidad auditiva de la cóclea mientras que en el resto se obtienen valores que a los aportados por la cóclea se suman los del resto de elementos de la vía auditiva. Por otro lado está el problema de las frecuencias en las que obtenemos la respuesta de la cóclea, ya que como hemos descrito aunque el click tenga energía sonora proce- EXPLORACIÓN FUNCIONAL DE LA CÓCLEA dente de una amplia banda de frecuencias, el 90 por ciento de la respuesta se centra en las frecuencias situadas entre 2000 y 4000 Hz, por lo que podemos encontrarnos ante un sujeto, que en la audiometría tonal liminar, tiene un umbral de 40 dB entre 250 y 1500 Hz y un umbral de 90 dB entre 2000 y 8000 Hz, de esta forma en los PEATC podremos obtener una respuesta global con un umbral próximo a 90 dB, con lo que estaremos subestimando el umbral auditivo. Esta situación es fundamental en los casos de niños pequeños y recién nacidos para comprobar su umbral auditivo y adaptar prótesis auditivas o entrar en un programa de implantes cocleares. Para solucionar el problema de la frecuencia a la que se obtienen los umbrales de los PEA debemos utilizar clicks filtrados u obtener los PEE16. Es decir que con la ECoG y con los PEATC no vamos a obtener un umbral exacto de todo el espectro frecuencial, sino que nos centraremos entre 1500 Hz y 4000 Hz; si queremos obtener datos más aproximados de los umbrales en las frecuencias bajas debemos acudir a los PEE. Referencias 1. Kemp DT. Stimulated Acoustic Emissions from de within auditory sistem. J. Acoust Soc Am 1978;64(5):1386-1391. 2. Kemp DT. Evidence of mechanical nonlinearity and frequency selective wave amplification in the cochlea. Arch Otol Rhinol Laryngol 1979;224:37-45. 3. Kemp DT. Exploring cochlear status with otoacoustic emissions. The potential for new clinical applications. In Robinette MS, Glattke TJ, eds. Otoacoustic Emissions: Clinical Applications, 2nd ed. New York: Thieme Medical Publishers, 1-47. 4. Shera CA, Guinan JJ. Evoked otoacoustic emissions arise from by two fundamentally different mechanism: a taxonomy for mammalian OAEs. J Acoust Soc Am 1999;105:782-789. 5. Kemp DT, Ryan NS, Bray P. A guide to effective use of otoacoustic emissions. Hear & Ear 1990;11(2):144-154. 6. Probst R, Lonsbury-Martin BL, Martin GK, Coats AC. Otoacoustic emissions in ears with hearing loss. Am J Otolaryngol 1987;8:73-81. 7. Lonsbury-Martin BL, Harris FP, Hawkins MD, Stagner BB, Martin GK. Distortion-Product emissions in humans: I. Basic properties in normally hearing subjects. Ann Otol Rhinol Laryngol 1990;99(Suppl)147:3-13. 8. Hall III JW. Manufacturers' form. En Hall III JW ed: Handbook of otoacoustic emissions. Singular Publishing Group ed. San Diego. 2000.271-388. 9. Lonsbury-Martin BL, Martin GK. The clinical utility of distorsionproduct otoacustic emissions. Ear Hear 1990;11 (2):144-154. 10. McCormick B. Practical aspects of paediatric audiology 0-5 years. Whurr Pub. Ltd. Londres. 354 pp. 1988. 11. Davis H. Principles of electric response audiometry. Am Otol Rhinol Laryngol 1976;85:1-96. 12. Stach B. A. Clinical audiology. An introduction. Singular publishing. San Diego. 585 pp.1998. 12. Perez-Abalo MC, Savio G, Torres A, Martin V, Rodriguez E, Galan L. Steady State Responses to Multiple Modulated Tones: An Optimiced Method to Test Frequency-Specific Thresholds in HearingImpaired Children and Normal-Hearing Subjects. Ear Hear 2001;22(3);200-11. 13. 14. Martínez P, Morant, A. Pitarch MI, García F, Marco J. Los potenciales evocados de estado estable a multifrecuencia como técnica para determinar el umbrales auditivos. Acta Otorrinolaringol Esp 53:707-717.2002. 15. Lins OG, Picton TW, Boucher BL, Durieux-Smith A, Champagne SC, Moran LM, Perez-Abalo MC, Martin V, Savio G. FrequencySpecific Audiometry Using Steady-State Responses. Ear Hear 1996;1796(2):81-96. 16. Lins OG, Picton TW. Auditory steady state responses to multiple simultaneous stimuli. Electroenceph Clin Neurophysiol 1995;96:42032. 19 Suplementos de Actualización en ORL 2005; 1: 20-26 INVESTIGACIÓN CLÍNICA Malformaciones congénitas de oído interno J. Cervera Escario*, A. Ramos Macías** *Servicio de O.R.L. Pediátrica. Hospital Niño Jesús. Madrid. **Hospital Universitario Insular de Gran Canaria. Las Palmas de Gran Canaria INTRODUCCIÓN En 1791, Carlo Mondini describe un caso de sordera congénita en el que la cóclea era más corta, tenía una vuelta y media, y faltaba completamente el septum interescalar. En los últimos años, el término de displasia de Mondini se ha empleado para denominar cualquier malformación congénita del laberinto óseo que pueda detectarse mediante estudio radiológico. Se incluyen en esta denominación un amplio espectro de alteraciones relacionadas que representan muchas posibles combinaciones tanto en fallos como alteraciones del desarrollo embriológico. Los últimos avances de los estudios radiológicos han permitido el diagnóstico clínico de tales malformaciones. Según Jackler el 20% de los niños con hipoacusia neurosensorial tienen asociadas anomalías radiológicas del hueso temporal1. La detección de estas malformaciones es importante, ya que pueden desarrollar meningitis recidivantes, o hipoacusia neurosensorial progresiva. Estos pacientes deben ser informados para evitar deportes violentos, submarinismo u otras actividades que conlleven cambios importantes de presión en el oído medio o interno. Así mismo las infecciones de oído medio deben tratarse de forma agresiva para evitar una potencial extensión intracraneal. EMBRIOLOGÍA DEL OÍDO El oído interno comienza a desarrollarse en el embrión humano hacia los 22 días de edad, cuando a ambos lados de la porción más craneal de éste aparecen unos engrosamientos en la lámina ectodérmica, llamados placodas auditivas, que rápidamente se invaginan hundiéndose en el mesénquima subyacente formando las fositas auditivas. Éstas terminan por cerrarse, dando lugar en cada lado a una vesícula auditiva u otocisto, que serán los precursores del laberinto membranoso. En cada una de las vesículas auditivas pueden diferenciarse, hacia la cuarta semana, dos porciones, ventral y dorsal. De la ventral se originarán el sáculo y el ductus coclear Correspondencia: Javier Cervera Escario Servicio de ORL Pediátrica Hospital Niño Jesús. Avda. Menéndez Pelayo, 65 28009 Madrid 20 (en la sexta semana), mientras que de la dorsal lo hacen el utrículo, el conducto endolinfático y los conductos semicirculares (en la quinta semana). Los conductos semicirculares se abren en el utrículo y éste lo hace, a través del conducto utrículo-sacular, en el sáculo. Hacia la séptima semana de gestación el desarrollo de los conductos semicirculares es completo, mientras que la cóclea no alcanza su normal desarrollo hasta la octava-décima semana. El mesénquima que lo rodea se convierte en cartílago, y la osificación comienza hacía la semana dieciocho. Por tanto el oído interno se desarrolla entre las semanas cuarta y octava de gestación, crece entre la octava y la dieciseisava, y se osifica entre las dieciseisava y la vigesimocuarta. Como el conducto coclear se desarrolla primero, las malformaciones cocleares que se encuentran van desde una aplasia completa (tercera semana), a una partición incompleta, con una cóclea con un septum interescalar incompleto o ausente (séptima semana). El desarrollo coclear se completa a las ocho semanas. El sáculo, conducto endolinfático y el utrículo se completan a las 11 semanas, y los conductos semicirculares entre las semanas diecinueve a veintidos. Esto quiere decir que los problemas que ocurran entre las semanas octava a undécima de gestación ocasionarán una malformación del sáculo, el utrículo y los conductos semicirculares, mientras que la cóclea será normal. La mayoría de las publicaciones utilizan la clasificación ya clásica de Jackler, basada en el desarrollo embriológico; dependiendo del momento en que se produce el detenimiento del desarrollo del embrión así será la malformación. En la tercera semana se produce una falta de desarrollo completo, aplasia total; en la cuarta semana será una cavidad común, la quinta una agenesia coclear, durante la sexta, la consecuencia será una hipoplasia coclear, en la séptima una partición incompleta, el típico Síndrome de Mondini. A partir de la octava semana el desarrollo coclear será ya normal. CLASIFICACIÓN DE LAS MALFORMACIONES CONGÉNITAS DE OÍDO INTERNO Según Jackler, las clasifica en base al diagnóstico radiológico por politomografía. Hay que tener en cuenta que desde el año 1987, en el que Jackler hizo su clasificación, las técnicas radiológicas se han modificado de forma notable, apareciendo otras nuevas clasificaciones más actualizadas y con matices mucho más precisos. MALFORMACIONES CONGÉNITAS DE OÍDO INTERNO SEMANA CUARTA CAVIDAD COMÚN SEMANA QUINTA AGENESIA COCLEAR NORMAL APLASIA COCLEAR SEMANA SEXTA (precoz) HIPOPLASIA COCLEAR SEMANA SEXTA (tardío) HIPOPLASIA COCLEAR HIPOPLASIA COCLEAR (grave) SEMANA SÉPTIMA PARTICIÓN INCOMPLETA (modelo clásico de Modini) CAVIDAD COMÚN SEMANA OCTAVA DESARROLLO NORMAL Figura 1. Embriogénesis de las malformaciones cocleares. Modificado de Streeter2. 1906. Clasificación de las malformaciones de oído interno, Jackler1 según la interrupción en los diferentes estadios del desarrollo embrionario A. Con cóclea ausente o malformada: 1. Aplasia completa del laberinto (deformidad de Michel): no hay desarrollo de oído interno. 2. Aplasia coclear: no hay cóclea. Conductos semicirculares y vestíbulo normales o malformados 3. Hipoplasia coclear: pequeño rudimento de cóclea. Conductos semicirculares y vestíbulo normales o malformados 4. Partición incompleta: cóclea pequeña con la presencia de menos de 2,5 vueltas con el modiolo incompleto o no desarrollado. Conductos semicirculares y vestíbulo normal o malformado. Este grupo contiene las malformaciones que se denominan bajo el término de displasia de Mondini. 5. Cavidad común: la cóclea y el vestíbulo forman una cavidad común quística, sin arquitectura interna. Conductos semicirculares normales o malformados B. Con cóclea normal: 1. Displasia del canal semicircular lateral y vestíbulo: vestíbulo agrandado con el canal semicircular lateral dilatado. Los otros canales semicirculares son normales. PARTICIÓN INCOMPLETA (grave) HIPOPLASIA COCLEAR (moderada) PARTICIÓN INCOMPLETA (moderada) Figura 2. Malformaciones cocleares según Jackler1: Estos dibujos representan una composición secuencial de los cortes derivados de un examen anteroposterior con politomografía. 2. Acueducto vestibular agrandado: se acompaña de canales semicirculares normales, y el vestíbulo normal o agrandado. Sennaroglu3 propone una nueva clasificación de malformaciones cocleovestibulares. Su razonamiento se basa en que hoy en día los TAC y la RNM han reemplazado a la politomografía de la época de Jackler, facilitando una resolución mucho más precisa tanto de las estructuras óseas como neuronales. Un examen de las radiografías de las publicaciones de los textos clásicos muestra que las alteraciones denominadas como aplasia coclear, hipoplasia y cavidad común están correctamente diagnosticadas. Hay todavía un dilema en el diagnóstico de la deformidad de Mondini. Existen dos tipos de partición incompleta de la cóclea, la primera consiste en una cóclea completamente vacía en la cual el área cribiforme y todo el modiolo están ausentes, dando a la cóclea un aspecto quístico, puede asociarse a un vestíbulo también quístico; la segunda partición se parece a la clásica descripción de Mondini, consiste en una vuelta y media de la cóclea, en la que la espira medial y apical forman una cavidad quística, hay un vestíbulo dilatado y un acueducto vestibular agrandado. 21 J. CERVERA ESCARIO ET AL. Schuknecht4 en su libro clásico de patología del hueso temporal, el término de Mondini lo utiliza para describir dos situaciones patológicas diferentes: - En una de ellas no hay modiolo, dando a la cóclea un aspecto quístico, el vestíbulo también está dilatado y tiene un aspecto quístico. - En la otra forma, sin embargo, hay un modiolo corto, con una espira basal normal, pero las espiras media y apical forman una cavidad quística. Clasificación de las malformaciones de oído interno según Sennaroglu3 Malformaciones cocleares: 1. Deformidad de Michel: ausencia completa de todas las estructuras cocleares y vestibulares. 2. Aplasia Coclear: ausencia completa de cóclea. 3. Cavidad Común: la cóclea y el vestíbulo forman una cavidad común quística, sin mostrar una diferenciación entre la cóclea y el vestíbulo. 4. Hipoplasia coclear: la cóclea tiene unas dimensiones más pequeñas de lo normal. 5. Partición incompleta tipo I (IP-I): a la cóclea le falta el modiolo entero y el área cribiforme. Tiene aspecto quístico. Se acompaña de un vestíbulo quístico grande. 6. Partición incompleta tipo II (IP-2): la cóclea tiene una vuelta y media, con las espiras medial y apical de forma quística, se acompañan de un vestíbulo dilatado y un acueducto vestibular agrandado. Malformaciones vestibulares: Incluyen la deformidad de Michel, cavidad común, vestíbulo ausente, hipoplásico y vestíbulo dilatado. Malformaciones de los canales semicircular: Se describen como ausentes, hipoplásico, o agrandados. Malformaciones del conducto auditivo interno: Se describen como ausente, estrecho o agrandado. Hallazgos del acueducto coclear y vestibular: Se describen como agrandado o normal. ETIOLOGÍA DE LAS MALFORMACIONES CONGENITAS DE LA CÓCLEA Las causas que pueden originar una malformación coclear pueden agruparse en dos: en el desarrollo de las células sensoriales cocleovestibulares5 y cuya alteración ocasiona daños en las primeras neuronas de la vía auditiva. Otro es el EphB2, responsable de la homeostasis de la endolinfa al relacionarse con canales transportadores de cloro6. Algunos síndromes que se relacionan con malformaciones cocleares y de los que se conoce el cromosoma implicado, pero no el gen o genes responsables, son: l. Síndrome de Down (cromosoma 21) asociado a malformación de Mondini7. 2. Síndrome de Pendred (herencia autosómica dominante) asociado a dilatación del acueducto vestibular8 y a anomalía de Mondini9. 3. Síndrome de Usher -subtipo 1B- asociado con el gen que codifica la forma VIIA de la miosina humana (relacionado con alteraciones en los estereocilios de las células ciliadas, degeneración del órgano de Corti y del ganglio espiral)10. 4. Síndrome de EDWARDS (trisomía del 18), relacionado con una hipoplasia/agenesia del nervio coclear11. 5. Síndrome de Waardenbourg (atrofia del órgano de Corti, de la estría y de las neuronas del nervio auditivo)12. 6. Síndrome de Turner (anomalía de Mondini)13. Síndrome de Alport (anomalías de Mondini y Scheibe). Causas no genéticas: 1. Infecciosas: embriopatía rubeólica, relacionada con anomalía de Scheibe14, toxoplasmosis, citomegalovirus que pueden producir cualquier malformación coclear dependiendo del momento que el agente teratógeno actúe entre la cuarta y la octava semana. 2. Tóxicas: talidomida, hipervitaminosis A, difenilhidantoína15, aminoglucósidos16. 3. Carencial: hipotiroidismo. La ausencia de receptores beta para la hormona tiroidea impide el desarrollo normal de la función auditiva17. 4. De causa física: radiación ionizante. Alteraciones no otológicas vistas en pacientes con malformaciones congénitas de oído interno: hipotonía, tortícolis congénita, secuencia de Pierre Robin, enfermedad de Hirschsprung, síndrome de Down, defectos de la pared ventricular, riñón poliquístico, defectos en la hormona del crecimiento, hipertensión, sinus preauricular, luxación congénita de cadera, espina bífida, agenesia del corpus callosum, síndrome de Johanson-Blizzard (aplasia ala nasal, coloboma del párpado inferior, imperforación anal, fistula rectovaginal, ureterocele izquierdo, insuficiencia pancreática), síndrome de Duane (parálisis del recto lateral), dismorfia (no especifica), hipoplasia óptica, reflujo ureteral derecho, microano, anquiloglosia, traqueomalacia18. Causas genéticas: Son muchos los genes conocidos de cuya alteración se deriva una hipoacusia neurosensorial, pero son muy pocos de los que se sabe exactamente qué lesión estructural ocasiona su alteración. Uno de ellos es el gen beta2/Neuro D1, que interviene 22 PROCESOS MALFORMATIVOS DEL OÍDO INTERNO Anomalía de Michel Constituye el grado mayor de afectación del oído in- MALFORMACIONES CONGÉNITAS DE OÍDO INTERNO Figura 3. Anomalía de Michel: ausencia completa de desarrollo de la cóclea y conductos semicirculares. (Cortesía del Servicio de Radiología del Hospital Universitario Insular de Gran Canaria). terno y se caracteriza por una agenesia completa del oído interno con una cavidad única, indiferenciada, sin ningún tipo de desarrollo de las estructuras tanto cocleares como vestibulares19 No se corresponde exactamente con la cavidad común definida por Jackler, ya que en ésta existe un desarrollo de los derivados de la vesícula auditiva, mientras que en la deformidad de Michel no. El agente teratógeno causal actúa sobre el embrión antes de la cuarta semana de vida embrionaria. Habitualmente encontramos asociadas a esta malformación otras que afectan al resto del peñasco, aunque también puede ser normal. No suele existir conexión entre la cavidad aplásica y el CAI. Anomalía de Mondini Descrita por Carlo Mondini en 179120. Con este nombre se engloban varias anomalías óseas del laberinto: Cavidad común, partición incompleta, hipoplasia21. Morfológicamente se corresponde con un desarrollo incompleto tanto de la porción ósea como membranosa del oído interno y ocurre cuando existe una detención del desarrollo embrionario ha- cia la séptima semana de vida intrauterina. Aunque el laberinto posterior puede ser normal, comúnmente aparecen en él lesiones asociadas, como dilatación del vestíbulo, de los conductos semicirculares y del conducto endolinfático. En los estudios de imagen esta malformación se corresponde con una hipoplasia de la cóclea que se halla reducida a una espira o menos, pero histopatológicamente se han descrito hasta cuatro variantes de esta anomalía22. En la cóclea, además de la falta de desarrollo de las espiras, encontramos una hipoplasia de la estría vascular1, ausencia o hipoplasia del modiolo, dilatación del acueducto coclear y reducción del número de neuronas del ganglio espiral23. El desarrollo del órgano de Corti y las conexiones neurales con él desarrolladas puede ser normal, parcial o con un grado mayor o menor de desorganización21. Schmidt encuentra entre 7.677 y 16.110 neuronas en los ganglios de Corti de pacientes afectados, teniendo en cuenta que los oídos normales tienen unas 30.000 neuronas24. Paparella23 describe una variación semejante entre un grupo de pacientes con síndrome de Mondini. Esta variabilidad en la afectación de los elementos del neuroepitelio explica la disparidad de resultados funcionales en estos pacientes, de modo que no se puede establecer un paralelismo exacto entre las lesiones histopatológicas y la pérdida auditiva. El CAI tiene varias malformaciones características: puede ser globuloso, anormalmente estrecho, contener solo el nervio facial, duplicado con una cresta falciforme muy prominente, afilado hacia la lámina cribosa y en su extremo lateral con la cavidad común coclear21. Estas malformaciones conllevan una serie de problemas sobreañadidos patológicos como son la posibilidad de tener una fístula espontánea de LCR, o el riesgo quirúrgico de aparecer un gusher quirúrgico. Existen al menos dos formas de las que puede manifestarse esta enfermedad: una forma grave (que se corresponde morfológica y clínicamente con la previamente descrita) cuya forma de transmisión es autosómica recesiva, y otra forma más leve, de transmisión autosómica dominante (caracterizada morfológicamente por un aplanamiento de la cápsula ótica)25. Este tipo de malformación puede sospecharse en niños con HNS bilateral profunda asociada a meningitis recurrente o a algunos síndromes malformativos (Klippel-Feil, Wildervanck, Alagille, Waardenburg, Pendred y DiGeorge). También puede aparecer como consecuencia del uso de drogas teratógenas (talidomida) o aisladamente sin una etiología conocida. Malformación de Scheibe Malformación limitada al laberinto membranoso; el laberinto óseo es normal, por lo que el TAC y la RNM no tienen anomalías. Aparece asociada a enfermedades adquiridas intrauterinamente, como la rubéola, o citomegalovirus, y también aparece en algunos síndromes de causa genética 23 J. CERVERA ESCARIO ET AL. Figura 4. TAC de alta resolución en el que podemos apreciar una anomalía típica de Mondini, espira basal normal, una cavidad en lugar de la espira media y apical, ausencia de modiolo. (Cortesía del Servicio de Radiología del Hospital Universitario Niño Jesús, Madrid) Figura 5. TAC de alta resolución en el que podemos apreciar una cavidad común; no hay diferenciación entre la cóclea y los conductos semicirculares. como Usher y Waardenbrug26. Afecta a la cóclea y al sáculo; el órgano de Corti aparece colapsado con ausencia de CCE, con los conductos semicirculares normales. Es la malformación más frecuentemente encontrada en la cóclea con sordera congénita27. 24 Displasia de Alexander Afecta exclusivamente al conducto coclear, sólo a la espira basal membranosa; el TAC es normal y está limitada a los agudos26. MALFORMACIONES CONGÉNITAS DE OÍDO INTERNO Esto nos permite evaluar, por un lado, las alteraciones del laberinto óseo y las modificaciones de los líquidos cocleares, ausencia de estructuras, y estudio de la vía auditiva central. Tras este estudio podemos, en primer lugar, clasificar el tipo de malformación y en segundo lugar hacer un planteamiento de las posibilidades quirúrgicas. Dos elementos deben ser evaluados de forma exquisita en el estudio radiológico: la posibilidad de trayecto anómalo del nervio facial, y por otro lado la posibilidad de fístula del líquido cefalorraquídeo, generalmente en relación con acueductos ensanchados, y presencia cavidad común. Los estudios de imagen son fundamentales a la hora de programar la cirugía del implante coclear y poder hacer un pronóstico de la posible eficacia y evolución del mismo. Referencias Figura 6. RNM del mismo paciente que la figura 5, en la que se comprueba la cavidad común. (Cortesía del Servicio de Radiología del Hospital San Rafael, Madrid). Malformación de Bing-Seibenman Malformación del laberinto membranoso anterior y posterior (cóclea y semicirculares), el óseo es normal. El TAC es normal y puede asociarse a retinitis pigmentosa y retraso mental27. Sus causas son tanto agentes teratógenos como factores genéticos. Los gushers de perilinfa y LCR son el resultado de un anormal defecto óseo de la pared lateral del CAI. Normalmente el LCR en el espacio subaracnoideo se extiende hasta el extremo lateral del fundus, donde se separa de la perilinfa por medio de la lamina cribosa; a través de ella pasan los nervios. En algunos oídos con displasia congénita hay una deficiencia en esta barrera, permitiendo una comunicación directa entre el LCR y la perilinfa. En algunas cócleas con cavidad común, este defecto es lo suficientemente ancho y se puede identificar mediante CT de alta resolución. Los defectos más pequeños pueden no verse con el CT, pero en el momento de la cirugía producirse un gusher a presión. Cuanto más displásica sea la cóclea, habrá un mayor defecto en la lámina cribosa y el gusher tendrá más presión. DIAGNÓSTICO POR IMAGEN DE LAS MALFORMACIONES CONGÉNITAS DE OÍDO INTERNO Como ya apuntaba Jackler1, el 20% de las hipoacusias neurosensoriales tienen asociadas anomalías radiológicas en el hueso temporal. Desde el año 1987 hasta la fecha, las técnicas de diagnóstico por imagen han mejorado de forma importante; los TAC helicoidales de alta resolución y la Resonancia Nuclear Magnética permiten diagnósticos muy precisos de este tipo de malformaciones. 1. Jackler RK, Luxford WM, House WF. Congenital malformations of the inner ear: a classification based on embryogenesis. Laryngoscope 1987;97(Supl. 40):2-14. 2. Streeter GL. On the development of the membranous labyrinth and the acoustic and facial nerves in the human embryo. Am J Anat 1906;6:139. 3. Sennaroglu L, Saatci I. A new classification for cochleovestibular malformations. Laryngoscope 2002;112:2230–2241 4. Schuknecht HE. Pathology of the Ear. 2nd ed. Philadelphia, Pa: Lea & Febiger 1993:1-29 5. Liu M, Pereira FA, Priee SO, Chu MJ, Shope C, Himes O, Eatoek RA y cols. Essential role of BETA2/Neuro D1 in development of the vestibular and auditory systems. Genes Oev 2000;14(22):2839-2854. 6. Cowan CA, Yokohama N, Bianehi LM, Henkemeyer M, Fritzseh B. EphB2 guides axons at the midline and is necessary for normal vestibular function. Neuron 2000;26(2):417-430. 7. Bilgin H, Kasemsuwan L, Sehaehern PA, Paparella MM, Le CT. Temporal bone study of Down's syndrome. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 1996;122(3):271-275. 8. Gill H, Michaels L, PhelpsPD, ReardonW. Histopathological findings suggest the diagnosis in an atypical case of Pendred Syndrome. Clin Otolaryngol 1999;24(6):523-526. 9. Johnsen T, Videvae k H, Olesen KP.CT-scanning in the cochlea in Pendred's syndrome. Clin Otolaryngol 1989;15(5):389-393 10. Van Aarem A, Cremers WR, Benraad-van RensMJ. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 1995;121(8):916-921. 11. Wright CG, Brown OE, Meyerhoff WL, RutledgeJC. Inner ear anomalies in two cases of trisomy 18.Am J Otolaryngol 1985;6(5):392-404. 12. Rarey KE, Davis LE. Inner ear anomalies in Waanderbourg's syndrome associated with Hirschprung's disease. Int J Pediatr orhinolaryngol 1984 8(2):181-189. 13. Windle-Taylor PC, Buchanan G, Michaels L. The Mondini defect in Turner's syndrome. A temporal bone report. Clin Otolaryngol; 1982;7(2):75-80 14. Gussen R. Middle and inner changes in congenital rubella. Am J Otolaryngol 1981;2(4):314-320. 15. Saad JJ, Scucknecht HF. Otologic manifestation of the hydantoin syndrome. J Otolaryngol 1986;7(5):360-365. 16. Gil-Carcedo LM. Sordomudez En: Otología. Barcelona. Vila Sala Hnos, 1995. 17. Forrest D, Erway LC, Ng L, Altschuler R, CurranT. Thyroid hormone receptor beta is essential for development of auditory function. Nat Genet 1996;13(3):354-357. 18. Park, Albert H. MD; Kou, Brenda MD; Hotaling, Andrew MD; Azar-Kia, Behrooz MD; Leonetti, John MD; Papsin, Blake MD Cli- 25 J. CERVERA ESCARIO ET AL. nical Course of Pediatric Congenital Inner Ear Malformations. Laryngoscope 2000; 110(10):1715-1719. 19. Vallejo Valdezate LA. Hipoacusia neurosensorial. 2ª monografía. Masson. Barcelona. 2003. 20. Mondini C. Anatomica surdi nati sectio. De Bononiensi Scientarium et Artium Instituto atque Academia Commenar. Banoniae 1791;7:28,419. 21. Graham JM, PhelpsPO, Michaels L. Congenital malformations of the ear and cochlear implantation in children: review and temporal bone report of common cavity. J Laryngol Otol 2000; 114, supp. 25:1-14. 22. Johnsson LG, Hawkins JE, Rouse RC ,Kingsley TC. Four variations of the Mondini inner ear malformations as seen in microdisections. Am J Otolaryngol 1984;5(4):242-257. 26 23. Paparella MM. Mondini's deafness: a review of histopathology. Ann Otol Rhino Laryngol 1980;89:1-10. 24. Schmidt JM. Cochlear neuronal populations in developmental defects of the inner ear implications for cochlear implantation, Acta Otolaryngol (Stockh) 1985;99:14–20. 25. Francois M. Classification et treatment des surdités de l'enfant. Editions Techniques. París: Encycl Méd-Chir 1991;20190-C20. 26. Balkany TJ, Luntz M. Diagnosis and Management of Sensorineural Hearing Disorders. En: Pediatric Otology and Neurotology. Ed AK Lalwani and KM Grundfast. Lippincott-Raven. 1998. 27. Brookhouser PE. Diseases of the inner ear and sensorineural hearing loss. En: Bluestone, Stool, Kenna,: Pediatric Otolaryngology, 4th ed. Saunders. 2003. Suplementos de Actualización en ORL 2005; 1: 27-37 Hidrops endolinfático F. Antolí-Candela Cano, M.C. Tapia Toca Instituto ORL Antolí Candela. Madrid. INTRODUCCIÓN El hidrops endolinfático (HE) cursa clínicamente con hipoacusia neurosensorial, plenitud ótica, acúfenos y trastornos del equilibrio debido a una alteración en el metabolismo de la endolinfa. En algunos pacientes la enfermedad se restringe a una afectación auditiva o vestibular, son los llamados hidrops coclear o vestibular. El HE es un hallazgo anatomopatológico post mortem, observándose con frecuencia una atrofia de las células ciliadas externas e internas, del ganglio espiral y de la estría vascular. Los cambios en el laberinto posterior se reflejan prioritariamente en la parte membranosa sacular y en el canal semicircular horizontal1. El bloqueo experimental del ductus y del saco endolinfático con la ablación de sus estructuras causa un acúmulo de la endolinfa en la cóclea, en el utrículo y en el sáculo2. También se ha correlacionado, desde Schuknecht1, que el exceso de liquido endolinfático provoca la ruptura del laberinto membranoso. La anomalía en la vascularización del saco endolinfático y en su drenaje son otras de las características detectadas en algunos pacientes con HE3. Entre las enfermedades que presentan un HE destacan la enfermedad de Ménière (EM) o hidrops endolinfático "idiopático". Los pacientes con enfermedades que pueden afectar al oído interno, como la sífilis, la enfermedad de Pager, entre otras, manifiesta un HE "no idiopático". Las infecciones víricas también son causa de HE, principalmente en la primera semana del proceso viral, puesto que las estructuras del laberinto membranoso se encuentran afectadas4. Existe una estrecha correlación entre la otitis media y el acumulo de endolinfa, ya que a través de la membrana de la ventana redonda se produce una laberintitis serosa, toxicidad perilinfática, afectación de la estría vascular e hidrops endolinfático. Se ha descrito que un 45% de las otitis medias inducidas por infecciones neumocócicas en los chinchillas provocan HE5. La incidencia de hidrops endolinfático ante ciertas reacciones inmunológicas y alérgicas es considerable y de ahí el establecer que varias enfermedades sisté- Correspondencia: Francisco Antolí-Candela Cano Instituto ORL Antolí Candela C/ Arturo Soria 117-119 28043 Madrid E-mail: iac@antolicandela.com micas de origen autoinmune sirven de diana para el desarrollo de un hidrops6. La hipótesis sobre la influencia de las hormonas como la aldosterona en la homeostasis del oído interno es cada vez más evidente y, en este sentido, el efecto diurético de estas hormonas en las estructuras del oído interno y en concreto en el saco endolinfático puede afectar al drenaje de la endolinfa7. El objetivo de este capítulo es realizar una revisión sobre la fisiopatología del HE y sus características anatomopatológicas, donde los líquidos laberínticos y su metabolismo juegan un importante papel. Otros de los aspectos a tratar es la exploración clínica e instrumental necesaria para realizar el diagnóstico de las diferentes enfermedades otológicas que cursan con hidrops endolinfático, efectuando una descripción de ellas. Así como, el diagnóstico diferencial de las mismas con otras entidades clínicas con sintomatología similar que no presentan hidrops. FISIOPATOLOGÍA DEL HIDROPS ENDOLINFÁTICO El hidrops endolinfático es la consecuencia de un desequilibrio entre la formación y la absorción de la endolinfa. Puede producirse por un aumento en su formación o por una disminución en su absorción. Los espacios del bloque laberíntico y elementos relacionados con la formación y absorción de la endolinfa se presentan en la figura 18. De una forma simplista, únicamente para intentar explicar los cuadros clínicos que aparentemente tienen relación con los cambios de presión de la endolinfa, podemos reducir este sistema a dos espacios comunicados entre sí, pero con una válvula, la válvula utrículo endolinfática de Bast9,10, que condiciona su apertura a la existencia de diferencias de presión entre ambos (figura 2). Los elementos celulares que se ocupan del metabolismo de la endolinfa forman parte de las membranas laberínticas (figura 3A), y se sitúan en las proximidades de las crestas y máculas en el laberinto posterior y del órgano de Corti en el laberinto anterior. Son las células oscuras y las células de la estría vascularis respectivamente. Se recomienda la lectura de una publicación anterior, de los mismos autores, en lo referente a los elementos celulares que componen ambos sistemas de formación y absorción de la endolinfa8. Ambos espacios tienen acceso a un elemento diferenciado, el saco endolinfático que utilizan uno, otro o ambos 27 F. ANTOLÍ-CANDELA CANO ET AL. Cápsula laberíntica F A-CC Figura 1. Esquema de los espacios laberínticos y sus relaciones(A). Esquema de una sección de la cóclea con los espacios perilinfático y endolinfático (B). La flecha punteada de doble punta marcada como B indica el lugar de la sección de la cóclea cuyo esquema se muestra en la fig. 1B. AC, acueducto coclear; CC, conducto coclear; CS, conducto semicircular; CV, conducto vestibular; U, utrículo; S, sáculo; SE, saco endolinfático; RT, rampa timpánica; RV, rampa vestibular; H, helicotrema. Membranas gruesas Membranas finas Utrículo Figura 3. Esquema de los espacios endo y perilinfatico con las estructuras de formación y absorción de la endolinfa (A). Lab. Ant. = laberinto anterior o coclear. Lab. Pst. = laberinto posterior o vestibular. 1v = formación de endolinfa vestibular. 1c = formación de endolinfa coclear. 2v = absorción de endolinfa vestibular y 1c = absorción de endolinfa coclear. SE = saco endolinfático. Flujo de endolinfa radial normal (B), flechas largas negras. Flujo de endolinfa con aumento de la presión en el espacio endolinfático coclear (C). Flujo de endolinfa con aumento de la presión en el espacio endolinfático vestibular. Conducto coclear Válvula U-E F A-C C Ductus reuniens Sáculo Conducto semicircular Conducto endolinfático Saco endolinfático Figura 2. Esquema del espacio endolinfático donde se observan las relaciones de la válvula utrículo-endolinfática de Bast. CC, conducto coclear; CE, conducto endolinfático; CS, conducto semicircular; S, sáculo; SE, saco endolinfático; U, utrículo. Membranas gruesas = membranas laberínticas más resistentes del laberinto posterior. Membranas finas = membranas menos resistentes del vestíbulo y laberinto anterior. cuando la válvula se abre dejando acceso a su contenido, la endolinfa. La figura 3 es un esquema de los espacios endolinfáticos y la válvula en reposo (A) y cómo la válvula puede dar acceso al saco endolinfático, a ambos espacios (B), sólo al laberinto anterior o coclear (C) o sólo al laberinto posterior o vestibular (D). La apertura de la válvula para dar prioridad a uno de los dos espacios se produce cuando la presión en él es superior a la del otro espacio. Los cambios de presión en ambos espacios los condiciona un aumento circunstancial de la formación o disminución de la absorción de la endolinfa. Una característica de la anatomía patológica del síndrome de Ménière es que la válvula utrícolo-endolinfática de Bast se encuentra permanentemente abierta en los casos avanzados11,12. 28 Figura 4. Esquematización del hidrops endolinfático circunscrito al espacio coclear, por aumento de formación de endolinfa (A). Igual que (A) pero por disminución de la absorción (B). Hidrops endolinfático circunscrito al espacio endolinfático vestibular, por aumento de la formación de endolinfa (C) y por disminución de la absorción en (D). Los círculos negros señalan la zona de conflicto de acuerdo con la figura 5. Los signos + entre paréntesis indican hiperpresión y los signos = entre paréntesis indican presión dentro de límites normales. Suponiendo un aumento de presión duradero en el espacio endolinfático anterior (figura 4) por aumento de la formación de la endolinfa (figura 4A) o por disminución de la absorción de la endolinfa (figura 4B) la válvula se mantiene abierta comunicando este espacio con el saco endolinfático. De esta forma, el espacio endolinfático del laberinto posterior queda aislado del saco endolinfático. Si este último no puede compensar el aumento de la demanda de ab- HIDROPS ENDOLINFÁTICO Figura 5. Esquema de las fases en la hipótesis de aumento de presión de los espacios endolinfáticos, por cambios en la permeabilidad de las membranas finas (Figura 2) u otros mecanismos. Paso de fluidos del espacio perilinfático al espacio endolinfático (flechas negras, A). 1 = espacio endolinfático vestibular. 2 = espacio endolinfático coclear. Segunda fase con incapacidad de los sistemas de absorción de la endolinfa para compensar el aumento de la formación de endolinfa (B) y consecuente hidrops endolinfático. Las cruces grises indican los órganos que claudican. Ruptura de las membranas del espacio vestibular por la hipertensión con salida de endolinfa al espacio perilinfático (C). Recuperación de la normalidad (D) al recuperar las membranas finas sus características. sorción del laberinto anterior, la presión aumenta hasta la ruptura de sus membranas. Lo mismo puede suceder por aumento de presión sostenida en el laberinto posterior, que dejaría aislado el laberinto anterior, como se demuestra en la figura 4C y D. El aislamiento sostenido de uno de los espacios endolinfáticos, puede a su vez suponer, a largo plazo, un aumento de la presión de la endolinfa en ese compartimento. De esta forma, en algunos casos el síndrome sería inicialmente coclear o vestibular y posteriormente mixto cocleo-vestibular. También es concebible que el aumento de formación de endolinfa se produzca por otros motivos, tal y como se representa en la figura 5A. En este supuesto los síntomas aparecerían cuando el sistema de absorción de la endolinfa se viera sobrepasado por el exceso de su formación (figura 5B) llegando a aumentar la presión hasta la ruptura de las membranas (figura 5C). La ruptura de las membranas se representa en el laberinto posterior por ser en él en el que aparecen con más frecuencia12. Al romperse las membranas, las elevadas concentraciones de potasio de la endolinfa se igualarían con las menores de la perilinfa, produciendo un aumento del umbral de respuesta de las neuronas aferentes, tanto en el sistema vestibular como en el órgano de Corti13. Las sinapsis y dendritas de todo el oído interno se encuentran en el espacio perilinfático. El resultado, desde el punto de vista clínico, sería una paresia o parálisis vestibular e hipoacusia neurosensorial, más o menos súbitas, y una compensación de las presiones en ambos espacios endolinfáticos (figura 5D). Estos pasos son también concebibles suponiendo que el aumento de presión en los espacios endolinfáticos se produzcan por un fallo en la absorción en el saco endo- Figura 6. Esquema de las fases en la hipótesis de aumento de presión en los espacios endolinfaticos, por disminución o ausencia de absorción de la endolinfa en el saco endolinfático. Descripción de los elementos como en la figura 5, (A). Hidrops endolinfático cocleo vestibular por fallo del saco endolinfático (B). Ruptura de las membranas y salida de endolinfa al espacio perilinfático (C). Compensación del hidrops por recuperación de la función del saco endolinfático (D). linfático (figura 6 A, B, C y D). Las rupturas de las membranas vestibulares probablemente se producen por ser estas más rígidas y con menor capacidad para la dilatación (figura 2). Las rupturas de las membranas se cierran por el tejido perilinfático, quedando, por lo menos temporalmente, como dilataciones circunscritas de las membranas12. De acuerdo con estos supuestos podríamos tener cuadros clínicos con síntomas estrictamente vestibulares (hidrops vestibular), estrictamente cocleares (hidrops coclear) o mixtos (hidrops cocleovestibulares) siendo estos últimos los que se denominan síndrome de Ménière. Los síndromes de Ménière podrían ser inicialmente cocleares y posteriormente mixtos, por el aislamiento del sistema vestibular del saco endolinfático y al contrario inicialmente vestibulares y posteriormente mixtos, por el aislamiento del espacio coclear del saco endolinfático. El inicio del cuadro clínico con sensación de presión, hipoacusia y acúfenos, seguido de vértigo rotatorio, se corresponde con el aumento de presión en el espacio endolinfático que se transmite al espacio perilinfático y consecuentemente a la membrana de la ventana redonda y ligamento anular del estribo (sensación de presión, hipoacusia y acúfenos). Estos síntomas del aura durarían hasta que se invirtiera el flujo del líquido cefalorraquídeo hacia el espacio perilinfático a través de los espacios vasculares del modiolo de la cóclea y a través del acueducto de la cóclea. Para que los espacios endolinfáticos puedan dilatarse significativamente, el espacio perilinfático tiene que reducir su volumen, de lo contrario la dilatación de las membranas nunca superaría los límites de la capacidad de distensión de la membrana de la ventana redonda y del ligamento anular del estribo. El fin del aura, suponemos que se produce cuando el volumen de perilinfa empieza a disminuir. El vértigo rotatorio e hipoacusia sensorial se produciría en el momento de la intoxi- 29 F. ANTOLÍ-CANDELA CANO ET AL. Hipoacusia progresiva Figura 7. Esquema del sistema endolinfático con aumento de presión después de sufrir un hipotético aumento de presión con elongación de las membranas basilar y de Reissner hacia el espacio perilinfático. Las flechas indican las posibles vías de llegada del agua. cación de los espacios perilinfáticos por el potasio1 o por el espacio endo y perilinfático. El que existan casos con únicamente síntomas cocleares y únicamente vestibulares favorece esta última hipótesis, ya que la intoxicación del espacio perilinfático afectaría siempre a ambos sistemas coclear y vestibular. MANIFESTACIONES AUDITIVAS EN EL HIDROPS ENDOLINFÁTICO Referente a la hipoacusia por HE, se tienen que considerar dos fases. La primera durante las crisis de aumento de la presión de los líquidos laberínticos (hipoacusia fluctuante), y la segunda por el proceso de degeneración de las estructuras del órgano de Corti (hipoacusia progresiva). Hipoacusia fluctuante El aumento de la presión en la perilinfa se transmite a la membrana de la ventana redonda y al estribo, que se desplazan hacia el oído medio aumentando la rigidez del sistema de transmisión del sonido por la distensión del ligamento anular. Además, esta interferencia en las presiones intracocleares provoca cambios en el umbral auditivo en las frecuencias inferiores a los 3000Hz debido al aumento en la rigidez del ligamento anular y la subsiguiente disminución en la transmisión del sonido mimetizando una hipoacusia de transmisión como ocurre con la otosclerosis. Esta hipoacusia es reversible cuando mejora la presión en el oído interno y no se asocia con alteraciones cocleares detectables por métodos histológicos14. El aumento del volumen endolifático en el conducto coclear desplaza a la membrana basilar y la membrana de Reissner (figura 7). En la membrana basilar, este desplazamiento es más acusado en la región apical coclear que codifica las frecuencias graves, por ser más elástica (más fina y ancha) que la zona basal. Ello provoca una hipoacusia sensorial en las frecuencias graves y medias de grado leve a moderado que también es reversible en los primeros estadios de un HE (fluctuación auditiva). 30 Probablemente, las alteraciones de los líquidos laberínticos y de las membranas laberínticas conllevan secundariamente a las alteraciones irreversibles de las células ciliadas. Los dos tipos de células ciliadas en el órgano de Corti tienen funciones diferentes. Las células ciliadas internas (CCI) se consideran las células sensoriales del receptor, ya que su función es transmitir el mensaje auditivo a través del nervio coclear a la corteza cerebral. Mientras que las células ciliadas externas (CCE), debido a su capacidad contráctil, modulan la intensidad del sonido que recibe el órgano de Corti, evitando en lo posible que la CCI no se lesione15. Según la teoría de von Bekesy16, con la llegada de la onda de presión sonora al oído interno, la membrana basilar (MB) oscila y se comporta como un analizador frecuencial "tonotopía coclear"; ello es debido a las características estructurales de la MB, ya que en el apex se analizan las frecuencias graves, y en la base de la MB las frecuencias agudas. Cuando la onda sonora alcanza a la membrana basilar, se inicia la onda viajera o de von Bekesy; su amplitud es máxima cuando alcanza la región en la MB correspondiente a su frecuencia característica (un lugar para cada frecuencia). Aunque hay que destacar que ello no permite una selectividad frecuencial óptima, puesto que las regiones cocleares próximas a esta frecuencia característica también son estimuladas. Se piensa que el análisis más fino de la tonotopía frecuencial corresponde a las CCE, sobre todo a los sonidos débiles o moderados, ya que cuando estas células se lesionan, por ejemplo, ante un trauma acústico o por la ototoxicidad, se altera significativamente la selectividad frecuencial15. La actividad contráctil de las CCE crea una tonotopía muy fina17, permitiendo mejorar la agudeza auditiva. Así, en las hipoacusias cocleares que cursan con HE, juega un papel prioritario la lesión de las CCE. Ante el fallo de los mecanismos contráctiles de las CCE, no se favorece que los estereocilios de las CCI se acerquen a la membrana tectoria ni se provoque la despolarización. Si las CCE están lesionas, se altera el mecanismo de transducción de las CCI. Clínicamente con la lesión de las CCE, existe una elevación del umbral auditivo. Las curvas de sintonía (figura 8), se aplanan y se pierde la capacidad de distinguir frecuencias muy próximas. También tiene lugar "el fenómeno del reclutamiento", característico por un aumento abrupto de la sonoridad con el incremento de la intensidad del estimulo acústico. Su fundamento está relacionado por la lesión de las CCE, que conlleva que las CCI no respondan a los estímulos de intensidad baja o moderada. Por el contrario, con sonidos de intensidad alta, estas células funcionan correctamente. En las curvas de sintonía se refleja este hecho (figura 8). Ante la irreversibilidad del hidrops, aumenta la severidad de los síntomas auditivos y la hipoacusia a veces es bilateral e irreversible. HIDROPS ENDOLINFÁTICO Figura 8. Curvas de respuesta de neuronas auditivas aferentes del ganglio espiral de Corti en el gato (A). El eje de las abscisas (intesidad) se representa en el sentido contrario al que se utiliza en los audiogramas clínicos, mientras que el eje de las ordenadas es igual. Los números 1 y 2 en el interior de la gráfica identifican las curvas que se representan B y C. La flecha de puntos (estímulo) supone una estimulación tonal que aumenta de intensidad progresivamente alcanzando las zonas de respuesta de las cuatro neuronas. (51). En B se representan las respuestas de las neuronas 1 y 2 de A, pero resaltando sus puntas y colas, también se representan estímulos (tono puro) a frecuencia coincidente con la frecuencia característica de las curvas. En C se repiten los esquemas, suponiendo una lesión de células ciliadas externas (v. texto). Acúfenos En los primeros estadios de un hidrops endolinfático, los pacientes pueden estar libres de padecer acúfenos. Con la evolución de la enfermedad se hacen constantes y constituyen en ocasiones el principal problema otológico del paciente, por la molestia que les provoca. En algunos casos, les incapacita de tal modo que deben ser evaluados de forma más exhaustiva en una clínica especializada en acúfenos. EXAMEN AUDIOLÓGICO Y ELECTROFISIOLÓGICO EN EL HIDROPS COCLEAR La batería de los tests auditivos confirman una hipoacusia neurosensorial del órgano receptor o coclear frente al diagnóstico diferencial de una hipoacusia de asiento retrococlear. En la EM el audiograma tonal en los primeros estadios es característico de un aumento del umbral auditivo en las frecuencias de 250Hz y 500Hz, de grado leve a moderado, con fluctuaciones auditivas que en ocasiones mejoran el umbral de audición hasta la normalidad. Se ha especulado sobre el porqué se deterioran las frecuencias graves en el comienzo de la EM, preservando el resto del espectro frecuencial y en base a estos hechos, demostrables en la exploración audiométrica del paciente, Tonndorf18 desarrolla un modelo experimental realizando con plástico dos membranas elásticas que simulan a la membrana basilar (MB) y a la de Reissner (MR), llevando a cabo un aumento en la com- Figura 9. Curvas audiométricas típicas en la enfermedad de Ménière (A) y sus correspondientes logoaudiometrías para 2 y 4 (B). Los números 1 a 4 identifican las fases de su evolución. Las escalas de las gráficas son las normalmente utilizadas en audiología clínica. La zona sombreada en A resalta las fluctuaciones de audición en la fase inicial del síndrome. pliancia de la MB desde la base al apex; mientras que en la MR mantenía una mayor compliancia respecto a la MB como es habitual en la cóclea normal. Posteriormente, provocó un hidrops experimental registrando las respuestas a un estímulo sonoro de distinta intensidad y frecuencias. Al estimular la membrana basilar, fue capaz de demostrar que esta membrana era más sensitiva al sonido en el lugar que no había provocado un hidrops, en relación al lugar donde existía un aumento del volumen de la endolinfa, siendo particularmente evidente que la menor sensibilidad de la MB al sonido, correspondía tonotópicamente a las frecuencias graves y estaba también relacionada con un incremento de la endolinfa. Este experimento de alguna manera intenta demostrar los hallazgos tan evidentes en la exploración audiológica de los pacientes, en los primeros estadios de la EM. La clínica pone de manifiesto que en las etapas posteriores de esta enfermedad, con la progresión del hidrops, todo el espectro frecuencial está afectado, el perfil del audiograma tonal muestra una hipoacusia plana de grado moderado a profundo con escasa fluctuación auditiva. La figura 9 refleja los diferentes estadios de la pérdida auditiva y su repercusión en la discriminación de la palabra. Otras enfermedades que cursan con HE, como la sífilis o en el Paget, presentan patrones audiométricos similares a la EM, con fluctuaciones auditivas y en otros casos el patrón típico es de una hipoacusia bilateral asimétrica con caída en todo el espectro frecuencial bastante patognomónico de una hipoacusia autoinmune. Los hallazgos en las pruebas verbales demuestran una deficiente discriminación de la palabra con distorsión del sonido, principalmente en el hidrops avanzado. El timpanograma es de tipo A y el reflejo estapedial es positivo. Al comparar el umbral de audición tonal con el umbral del reflejo en una determinada frecuencia, el gap es inferior a 65dB (test de Metz positivo)19, significativo del reclutamiento coclear presente en general en los pacientes con hipoacusia de asiento en el receptor coclear. Dentro de las pruebas electrofisiológicas, los potenciales evocados auditivos del tronco cerebral excluyen un pa- 31 F. ANTOLÍ-CANDELA CANO ET AL. trón retrococlear, la latencia de la onda I a veces aumentada y el intervalo I-V entre 3,6 a 4 milisegundos, corresponden a las hipoacusias de tipo coclear. La electrococleografía (EcoGr) es considerada un test de utilidad diagnóstica en las primeras fases del hidrops endolinfático. El potencial de sumación (PS) derivado de las propiedades eléctricas cocleares de carácter no lineal durante el proceso de transducción celular, se encuentra alterado debido a la distorsión mecánica de la membrana basilar a causa del hidrops. Desde un punto de vista clínico, se compara el PS con el potencial de acción del nervio auditivo (PA). Un cociente elevado PS/PA superior al 40%, se considera indicativo de un hidrops endolinfático20, mientras que en los oídos normales o con otras etiologías de afectación coclear, el cociente PS/PA es normal. Los diuréticos tipo glicerol, urea y manitol tienen un efecto osmótico debido a que su larga cadena molecular no puede atravesar los espacios capilares, permaneciendo en los mismos. Ello provoca un cambio osmótico del líquido extracelular hacia los espacios vasculares con la subsiguiente deshidratación21. Después de llevar a cabo una audiometría tonal, se administra oralmente uno de estos fármacos y se repite el audiograma. La positividad del test se define si existe una mejoría en el umbral de audición de 10 dB en tres frecuencias audiométricas o en la discriminación verbal comparativamente a los audiogramas preosmóticos21. Una hipoacusia neurosensorial de otra causa no muestra esta característica en el audiograma. De todas formas y según estos autores, la negatividad del test no excluye una enfermedad de Ménière. Otoemisiones acústicas (OEA): Son sonidos generados en la cóclea que pueden registrarse en el conducto auditivo externo como reflejo de la integridad del oído medio y de la micromecánica coclear. Las más utilizadas en la clínica son las OEA transitorias provocadas por un click o un tono burst; y por dos tonos continuos cuando se registran los productos de distorsión (PD). Las otoemisiones acústicas transitorias provocadas por clicks no se obtienen siempre que la pérdida de audición sea de 30dBHL o superior. Los productos de distorsión se utilizan para examinar cualquier región de la cóclea, proporcionando una especificidad frecuencial sobre la función de las células ciliadas externas, contribuyendo a diferenciar una hipoacusia de asiento coclear de otra retrococlear. Los PD en los oídos con patología coclear no se detectan siempre que el umbral auditivo tonal supere los 55dBHL. En la enfermedad de Ménière han permitido monitorizar la mejoría auditiva en algunos de estos pacientes, después de la realización del test del glicerol22. Sin embargo, en general, los pacientes con EM no pueden distinguirse con facilidad atendiendo a las características de los PD entre las diferentes afecciones del receptor coclear, y su diagnóstico diferencial en estos casos resulta complejo. MANIFESTACIONES OTONEUROLÓGICAS DEL HIDROPS VESTIBULAR Los resultados anatomopatológicos que se han expuesto en el apartado correspondiente, y las alteraciones en los 32 líquidos del oído interno son la consecuencia de los síntomas vestibulares en los pacientes con hidrops. Detallamos a continuación la batería de pruebas más utilizadas en una consulta de otoneurología para establecer el diagnóstico del paciente con HE y trastornos del equilibrio. El estudio del equilibrio estático en bipedestación, en el test de Romberg se observa si el centro de la masa corporal (CMC) se sitúa dentro de la base de soporte (los pies) y su alineamiento con los ojos cerrados; una desviación en el Romberg hacia el lado del laberinto posterior lesionado es común durante la exploración. El estudio del equilibrio dinámico, en la prueba de Unterberger, marcha en estrella, en tandem, con los ojos abiertos y cerrados, el paciente se desvía hacia el lado del hidrops vestibular en estadios no compensados. La coordinación: dedo-nariz; diadococinesia, para descartar patología cerebelosa que aparezca concomitante con enfermedades del oído interno. En la valoración de los pares craneales, destacamos el estudio de la motilidad ocular pares (III, IV y VI), así como el V y VII par, estos últimos por su significación a la hora de diferenciar una localización coclear o retrococlear vestibular. El nistagmus espontáneo, si es intenso, puede detectarse con la inspección directa de los ojos del paciente, aunque el método más estandarizado para su visualización es con las gafas de Frenzel y con la electronistagmografía (ENG) o la videonistagmografía (VNG). Estos tests permiten el registro y el análisis de los movimientos oculares, entre ellos los nistagmus, cuantificando el reflejo vestíbulo ocular (RVO). En los pacientes con vértigo incapacitante debido a un hidrops unilateral hay un nistagmus espontáneo y evocado por la mirada sin fijación visual, cuya fase rápida se dirige hacia el oído sano, aunque en los primeros estadios de la enfermedad puede ser irritativo (fase rápida hacia el oído afectado) y si su intensidad es muy acusada, no se suprime con la fijación visual. El nistagmus espontáneo irá gradualmente desapareciendo por los mecanismos de adaptación vestibular. En algunos pacientes durante la mejoría gradual de sus síntomas vestibulares, podemos objetivar un nistagmus cuya fase rápida se dirige al oído patológico denominándose nistagmus de recuperación. Otro hallazgo significativo es el nistagmus provocado por la agitación cefálica durante veinte segundos en el plano horizontal o head shaking nistagmus, cuya fase lenta se dirige hacia el oído afectado y, por lo tanto, es de un valor localizador en las lesiones vestibulares periféricas que cursan con un HE. La presencia de nistagmus durante la presión tragal, la maniobra de Valsalva y los inducidos con el manómetro de la timpanometría son significativos en las fístulas perilinfáticas que a veces cursan con un hidrops. El nistagmus posicional o de posicionamiento (maniobra de Dix-Hallpike) positiva no es infrecuente en el curso de una EM. Las pruebas calóricas bitérmicas; su análisis pone de manifiesto paresias o arreflexias del canal semicircular hori- HIDROPS ENDOLINFÁTICO Tabla 1: Clasificación de Linthicum de los tipos de patología con triada sintomática cocleovestibular 1. Enfermedad de Ménière 2. Enfermedades con hydrops endolinfático no idiopático: a) Sífilis b) Enfermedad de Pret c) Otosclerosis d) Hipoacusia autoinmune Figura 10. Paciente con la tríada sintomática y fluctuación de audición (A). La zona sombreada resalta la fluctuación. En B las pruebas calóricas bitérmicas demuestran una paresia canalicular derecha. Los potenciales evocados (clicks de rarefacción) presentan un retraso de las ondas III y V en el oído patológico (C). La RM hace evidente un schwanoma vestibular en el conducto auditivo interno derecho que se adentra discretamente en el ángulo pontocerebeloso (D). d, derecho; i, izquierdo. zontal (CSH) unilateral o bilateral bastante típicas en el hidrops endolinfático. Es importante señalar que en los primeros estadios de la EM, las pruebas calóricas son generalmente normorrefléxicas. La estimulación rotatoria cuantifica las anomalías en la ganancia y en la fase del RVO, valorando asimetrías vestibulares periféricas de distinto grado, así como el análisis de la interacción visuo-vestibular. La paresia canalicular en la prueba rotatoria fue identificada en un 70% en el oído con hidrops vestibular avanzado según nuestra estadística. El test de Halmagyi23 a veces es positivo en las paresias del CSH debidas a un hidrops, provocándose unas sacadas compensatorias hacia el oído sano durante un movimiento pasivo y rápido de la cabeza en el plano horizontal hacia el oído afecto. El estudio visuo oculomotor nos permite detectar alteraciones en los movimientos sacádicos, de seguimiento lento y nistagmus optocinético, de interés a la hora de hacer un diagnóstico diferencial con patologías del sistema oculomotor. La posturografía dinámica computerizada (PDC), nos facilita una información objetiva de la habilidad para mantener el control corporal en bipedestación sin sobrepasar los límites de estabilidad. Determina la posición del centro de la masa corporal, su alineamiento, desviaciones antero posteriores y laterales del mismo en las diferentes condiciones de prueba del test de organización sensorial: (condición 1: ojos abiertos); (condición 2: ojos cerrados); (condición 3: entorno visual móvil); condición 4, 5 y 6 son idénticas a las anteriores y además movilizando la plataforma de presión. Anomalías en las condiciones 5 y 6 reflejan un patrón de disfunción vestibular. Con la PDC se valoran las estrategias que desarrolla el paciente ante el desplazamiento antero posterior del CMC, para retornarlo a la posición de equilibrio, dentro de la base de soporte mediante movimientos alrededor de la articulación del tobillo o de la articulación de 3. Enfermedades con afección cocleovestibular sin hydrops endolinfático: a) Otosclerosis coclear b) Acueducto vestibular dilatado c) Migrañas basilares d) Comprensión bascular del VIII par e) Hipertensión intracraneal benigna f) Schwanomas vestibulares g) Esclerosis múltiple la cadera. Aunque la PDC no contribuye al diagnóstico topográfico de una lesión vestibular, sí aporta datos significativos en cuanto al estudio del control postural en el cual interviene el reflejo vestíbulo espinal, así como para la selección de los pacientes que son candidatos a la rehabilitación vestibular (RV). Esta opción terapéutica la consideramos de utilidad en los pacientes con desequilibrio crónico originado por un hidrops bilateral, como complemento del tratamiento farmacológico. Según nuestra casuística, un 50% de estos pacientes se han beneficiado con la terapia de RV respecto a su control postural en bipedestación. Las pruebas de imagen TC y RNM del hueso temporal, aunque no son patognomónicas de un HE, en algunos estudios se ha observado un estrechamiento y ausencia del ductus endolinfático y cambios en la neumatización mastoidea24. Las consideramos obligadas para descartar un proceso retrococlear concomitante a un hidrops que provoca un síndrome de Ménière. La figura 10 confirma este hallazgo. ENFERMEDADES QUE CURSAN CON HIDROPS ENDOLINFÁTICOY SU DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL Siguiendo la clasificación de Linthicum (tabla 1) en 1999 25, en parte basada en la definición de la Academia Americana de Otorrinolaringología (AAO-HNS) 26, el hidrops endolinfático idiopático corresponde a la EM. Sin embargo, están descritas diferentes patologías con sintomatología característica de síndrome de Ménière e hidrops endolinfático demostrado histológicamente cuyas etiologías son conocidas. En este sentido, Honrubia14 destaca la existencia de crisis de Ménière posteriores a enfermedades del oído interno de origen congénito, infeccioso, sífilis, o traumático, denominándolas EM secundarias. Además, se observan pacientes con síntomas de EM que no han manifestado un hidrops en su necroscopia y, contrariamente, otros casos constatados de hidrops en los estudios del hueso temporal que no presentaban la triada que define el síndrome 33 F. ANTOLÍ-CANDELA CANO ET AL. de Ménière, siendo motivo de discusión por los resultados controvertidos entre las manifestaciones en la clínica y los estudios anatomopatológicos de los pacientes. A) Enfermedad de Ménière o hidrops endolinfático idiopático La Academia Americana de Otorrinolaringología (AAO-HNS)26 la define como una enfermedad de causa no conocida "idiopática" del oído interno que se caracteriza por vértigo de tipo recurrente, de 20 minutos a horas de duración, hipoacusia neurosensorial, plenitud ótica y acúfenos. Para establecer el diagnóstico, la plenitud ótica o los acúfenos deben estar presentes, siendo Próspero Ménière en 186127 quien relacionó estos síntomas, con una lesión en el oído interno. La dilatación de los espacios endolinfáticos observada por Hallpike y Wrigth28, en los huesos temporales de pacientes con episodios de vértigo recurrente e hipoacusia fluctuante, suscitó el convencimiento de que el hidrops era el responsable de aquella sintomatología. Desde un punto de vista epidemiológico, la incidencia de esta enfermedad se aproxima a un 46 por cien mil habitantes29. No se observa una predominancia significativa entre ambos sexos, existiendo una ligera tendencia en las mujeres a padecer esta enfermedad. La edad más característica del comienzo de la EM ocurre entre los 38 a los 50 años, aunque en décadas superiores no es infrecuente. En la infancia, se estima que un 1% a 3% de los pacientes con EM pertenecen a este grupo de población30,31. Varios autores han llevado a cabo un seguimiento de los pacientes durante un periodo de veinte años desde el comienzo de la EM unilateral, refiriendo que entre un 8,8% hasta un 47% manifiestan afectación en el oído contralateral29. Uno de los factores relevantes en la EM es la predisposición genética, describiéndose que en un 14% de los casos hay una mutación genética en el cromosoma 732. Otras patologías concomitantes a la EM han sido publicadas en un tercio de estos pacientes, destacando la migraña, la rinitis vasomotora, el asma bronquial y la úlcera péptica 29. Los aspectos psicológicos como una personalidad antagonista, el miedo al ataque de vértigo, el fallecimiento de un familiar, los conflictos sexuales se consideran varios de los desencadenantes de la crisis vertiginosas en estos pacientes33. Existe una correlación entre el estado premenstrual en algunas mujeres y la sintomatología de la EM; la retención de líquido antes del periodo menstrual se considera la responsable de la exacerbación de los síntomas otológicos y vestibulares, debido a la disfunción laberíntica21. La EM puede manifestarse de forma atípica, como se ha constatado en el apartado de la fisiopatología. Así, en el Ménière vestibular el paciente está libre de la sintomatología auditiva y en el Ménière coclear la inexistencia de disfunción vestibular es lo usual. Las crisis de Tumarkin34 o drop attacks, que el paciente describe como caída súbita sin perdida de conciencia y cuya etiología otolítica es aceptada en la actualidad, se observan en el 7% de los pacientes con EM35. El traumatismo ante el impacto que sufre el paciente con la caída requiere la indi- 34 cación quirúrgica mediante una cirugía ablativa del nervio vestibular. Otra de las manifestaciones clínicas es el Síndrome de Lermoyez, debido a la mejoría significativa de la audición posteriormente a un ataque de vértigo y que este autor36 lo relacionó con una isquemia y ruptura del laberinto membranoso. Escalas para clasificar la enfermedad de Ménière propuestas por la AAO-HNS10: Estadio Auditivo: Se obtiene a partir del promedio de los umbrales de audición superior en las frecuencias (0,5, 1, 2, 3 Khz.), siendo el estadio uno: menor o igual a 25 dB; el estadio dos: entre 26 a 40 dB; el estadio tres entre 41 a 70 dB y el estadio cuatro engloba a los pacientes con hipoacusia superior a 70 dB (figura 9). Respecto al vértigo y dada la dificultad de su cuantificación de manera objetiva, el Comité para la valoración de la audición y del equilibrio8 recomienda una escala entre (1 a 6 ítems) expuesta a continuación, que refleja el impacto del síntoma vértigo y la incapacidad que este síntoma provoca al paciente: 1.- La enfermedad no afecta a mi vida cotidiana. 2.- Cuando tengo una crisis debo descansar pero tan pronto como cesa la crisis puedo reanudar mi actividad. No he tenido que cambiar ningún aspecto de mi vida debido a la enfermedad. 3.- Como item 2 y, además, me obliga a tener que cambiar algunos planes de mi vida. 4.- Puedo realizar mi vida cotidiana pero con esfuerzo, puesto que la enfermedad me obliga a cambiar de planes constantemente. 5.- Me siento incapaz de realizar la mayor parte de mis actividades cotidianas, incluso las más esenciales. Estoy de baja laboral. 6.- Estoy de baja laboral durante un año o superior. B) Enfermedades con síndrome de Ménière e hidrops endolifático no idiopático Sífilis: La sintomatología es similar a la de los pacientes con EM tanto en la sífilis congénita como en la adquirida, destacando la agresividad en la evolución auditiva ya que la hipoacusia puede ser bilateral y profunda en un periodo de meses25. El diagnóstico definitivo se realiza mediante el test de FTA y en la actualidad con el aumento del sida ha habido una mayor incidencia de alteraciones del laberinto y sífilis como se demuestra en la consulta de otología. Histológicamente se ha descrito una obliteración del saco y ductus endolinfático e hidrops37. Enfermedad de Paget: Los estudios de 312 huesos temporales de pacientes con manifestaciones clínicas de EM concomitante con signos de Paget, pusieron de relieve un hidrops y una alteración en el saco y ductus endolinfático, resaltando un grado considerable de distensión en las membranas laberínticas, supuestamente secundarias al acúmulo de endolinfa25. HIDROPS ENDOLINFÁTICO Otosclerosis: Desde Siebenmann38 se ha constatado una relación entre la otosclerosis y los síntomas de una EM. La difusión del foco otosclerótico desde la ventana oval hacia la cápsula ótica y el hidrops coclear detectado en algunos casos, lo han relacionado con la hipoacusia fluctuante que padecían esos pacientes. Es necesario llevar a cabo un diagnóstico diferencial con el síndrome de otosclerosis del oído interno, descrito por McCabe en 196639 al que se hace referencia posteriormente. Hipoacusia autoinmune: El término hipoacusia neurosensorial de origen autoinmune se atribuye a McCabe40 al describir un grupo de pacientes con hipoacusia bilateral en el transcurso de semanas a meses acompañándose en ocasiones de trastornos vestibulares y que respondían favorablemente a los tratamientos immunosupresores. Posteriormente se observó experimentalmente una atrofia del órgano de Corti, arteritis del nervio coclear y de la estría vascular, degeneración de las células del ganglio espiral, además de hidrops endolinfático posterior a una immunización con colágeno tipo II de bovino41. Los hallazgos histopatológicos del hueso temporal en pacientes con hipoacusia autoinmune demuestran una degeneración bilateral del órgano de Corti y del laberinto posterior con reacción inflamatoria y probablemente isquémica del laberinto membranoso, así como una fibrosis de la espira basal próxima a la ventana redonda42. La etiología de la hipoacusia neurosensorial autoinmune no es conocida aunque se especula que los tejidos comprometidos en los procesos de este origen son ectodérmicos o endodérmicos y por ello la afectación del laberinto membranoso que al ser de origen ectodérmico en un órgano diana en las alteraciones de la inmunidad6. También se hace referencia sobre aquellos pacientes con sospecha clínica de padecer una enfermedad autoinmune, sin un diagnóstico específico de alteración sistémica de la inmunidad, que requieren un estudio serológico y en Medicina Interna. Pruebas diagnósticas de la patología autoinmune otológica: El diagnóstico de la patología autoinmune se lleva a cabo ante las manifestaciones clínicas de sospecha, ante un paciente con hipoacusia generalmente asimétrica bilateral rápidamente progresiva, que responde favorablemente al tratamiento con corticoides. Harris y Sharp43, mediante la técnica de inmunoanálisis Wester blot, identificaron en el suero de pacientes anticuerpos que reaccionaban a los antígenos de oído interno de bovino o de rata, descubriendo una banda positiva en 68 kilodaltons de peso molecular que estaba relacionada con enfermedades autoinmunes del oído interno (anticuerpos 68 kD), mostrando su positividad en el 60%-70% de los pacientes con hipoacusia neurosensorial de probable origen autoinmune. Además de su finalidad diagnóstica, es importante su utilidad para predecir la respuesta positiva al tratamiento con esteroides. La positividad a las pruebas serológicas inespecíficas como autoanticuerpos (factor reumatoide, anticuerpos anti- nucleares), alteraciones del complemento (C3, C4, CH50), inmunocomplejos circulantes (Ig A, IgM, IgG) y una velocidad de sedimentación globular alterada son los resultados más significativos en los pacientes con enfermedades sistémicas de origen autoinmune como el lupus eritematoso o la artritis reumatoide que ayudan al otólogo al diagnóstico de la hipoacusia neurosensorial de este origen. Las pruebas antígeno específico tienen su limitación diagnóstica basada en su coste elevado, eficacia no demostrable de forma significativa puesto que entre el 30%-40% de los pacientes con factores de riesgo de sordera autoinmune sometidos al test de Western blot citado previamente mostraron una negatividad en el mismo43. Otras como el Test de transformación linfocitaria que está basada en la respuesta de los linfocitos circulantes sensibilizados con proteínas de estructuras del oído interno, han demostrado en pacientes con enfermedades autoinmunes una sensibilidad entre el 50%-60%44. C) Hidrops endolinfático sin síndrome de Ménière En pacientes con diferentes diagnósticos clínicos como la otosclerosis en la ventana oval, presbiacusia e hipoacusia neurosensorial de causa genética, se llevó a cabo en el Instituto House en los Estados Unidos, un estudio post morten de sus huesos temporales25, detectándose un hidrops endolinfático. Ninguno de los casos había presentado vértigos al revisar su historial clínico. La hipoacusia era progresiva de grado moderado a profundo no fluctuante. D) Patologías que simulan un síndrome de Ménière sin hidrops endolinfático Se consideran en este grupo aquellos pacientes que padecen vértigos de forma recurrente, acúfenos e hipoacusia fluctuante, sin acompañarse de un hidrops endolinfático. Al reunir esta triada sintomatológica se engloban dentro del síndrome de Ménière y no como una EM. Otosclerosis del oído interno: Descrita por McCabe en el año 196639. Las manifestaciones clínicas son hipoacusia conductiva que el paciente percibe con fluctuaciones, acompañándose de episodios de vértigos recurrentes. El tratamiento de elección es la estapedectomía. Estudios posteriores han mostrado histológicamente un foco de otosclerosis en la ventana oval de un paciente cuya historia clínica se caracterizaba por vértigos de años de evolución, hipoacusia fluctuante y acúfenos, considerando que la posible explicación sobre el trastorno vestibular del paciente era debida al compromiso del foco otosclerótico sobre el nervio vestibular superior45. Síndrome del acueducto vestibular dilatado: Los primeros hallazgos de esta malformación en el acueducto vestibular son publicados por Valvassori y Clemis46 en pacientes con vértigos de tipo episódico e hipoacusia neurosensorial fluctuante. Algunos casos además mos- 35 F. ANTOLÍ-CANDELA CANO ET AL. traban una malformación de Mondini. Otros casos con similares características fueron expuestos por Goodhill47 manifestando que debido a esta malformación se alteran las impedancias de la porción tubular del saco endolinfático y, en consecuencia, cualquier cambio brusco de presión en el líquido cefalorraquídeo al transmitirse directamente al oído interno puede en ocasiones resultar en una ruptura de sus membranas con la subsiguiente hipoacusia neurosensorial y vértigos. Migraña de la arteria basilar: Estos pacientes padecen cefaleas y, posteriormente, episodios de vértigo, hipoacusia con acúfenos. Los tratamientos con ergotamina suelen paliar las crisis y dada la dificultad diagnóstica, si esta terapia es positiva ayuda al diagnóstico48. Compresión vascular en el oído interno: Una compresión vascular sobre los nervios coclear y vestibular simula un síndrome de Ménière59. Cabe destacar una diferencia respecto al deterioro auditivo entre ambas entidades clínicas, puesto que en la compresión vascular la hipoacusia se presenta prioritariamente en las frecuencias agudas, mientras que en la EM son los tonos graves los más deteriorados sobre todo en los primeros estadios de esta enfermedad. El diagnóstico diferencial es complejo a pesar de las técnicas de imagen que en ocasiones son negativas y solamente la cirugía del oído interno es definitiva en el diagnóstico. Hipertensión intracraneal benigna: Hipoacusia fluctuante neurosensorial en frecuencias graves acompañándose de acúfenos y vértigos episódicos son síntomas no infrecuentes del síndrome de hipertensión intracraneal benigna que recuerdan un síndrome de Ménière50. El diagnóstico diferencial se establece ante la cefalea, el paliledema y las alteraciones visuales que presenta el paciente respecto a la EM. El enfoque multidisciplinario desde un punto de vista ORL, Oftalmológico y Neurológico es necesario en este grupo de población. Tumores del acústico: Las manifestaciones clínicas y audiológicas y las pruebas electrofisiológicas como los potenciales evocados auditivos del tronco cerebral muestran unos patrones diferentes entre la patología coclear por EM y la retrococlear por un tumor en el conducto auditivo interno. No obstante en la consulta de otoneurología vemos pacientes con un típico cuadro de Ménière que sorprendentemente, al solicitar las pruebas de imagen del oído interno revelan un neurinoma del acústico. En la figura 10 se presenta un caso con cuadro clínico sugestivo de EM, en el que la RNM desveló un schwanoma vestibular. Esclerosis múltiple: Episodios de vértigo de tipo recurrente, hipoacusia neurosensorial con acúfenos son en ocasiones la primera 36 manifestación de una esclerosis en placas. El diagnóstico diferencial se hace por la anamnesis respecto a los episodios de vértigo, que son más duraderos en la patología degenerativa, exacerbándose con cuadros febriles y las manifestaciones neurológicas. La RNM cerebral es de indicación obligada. AGRADECIMIENTOS Los autores agradecen al Dr. Pablo Gil-Loyzaga su confianza al contar con ellos en el desarrollo de este tema y a la Srta. Susana Merayo su aportación como secretaria. Referencias 1. Schuknecht H. Harvard University Press. Pathology of the ear. Massachussets: Commonwelth Fund Book, 1976;41-58. 2. Schuknecht HF. Histopathology of Ménière´s disease. En: Harris J, ed. Ménière disease. The Hague: Kugler Publications, 1999;42-52. 3. Bagger-Söbäck. Possible onset the endolymphatic sac in the pathogenesis of Ménière´s disease. En: Harris J, ed. Ménière disease. The Hague: Kugler Publications, 1999;82-91. 4. Nadol JB, Weiss AD, Parker SW. Vertigo of delayed onset after sudden deafness. Ann Otol Rhinol Laryngol 1975;84:841-846. 5. Kawauchi H, Lim DJ, De María TF. Role of middle ear endotoxin in inner ear inflammatory response and hidrops: long term study. En: Nadol JB, ed. Ménière disease. Klugler and Gherdini Publications, 1989;113-124. 6. Harris JP, O´Driscoll K. Autoinmune inner ear disease en Disorders of the vestibular sytem, capítulo 31. En: Baloh R, Halmagyi M, eds. Londres: Oxford University Press, 1996;374-380. 7. Parapella MM. Phatogenesis and pathophysiology of Ménière´s disease. Acta Otolaring Suppl 1991;485:26-35. 8. Antolí-Candela Cano F.y Tapia Toca M.C. Hipoacusia Neurosensorial. En: Formación continua de la SEORL, ed. Masson, S.A, 2003;65-84. 9. Bast TH. The utriculo-endolymphatic valve. Anatomy Record 1928;40:61-65. 10. Schuknecht H, Belal, A. The utriculo-endolymphatic valva: its functional significance. J Laringolo Otol 1975;89:985-996. 11. Schuknecht H, McNeil R. Light microscopic observations on the pathology of endolymph. J Laryngol 1966;80:1. 12. Antolí-Candela F. The histopathology of Meniere´s disease. Acta Otolaring (Stockh) 1976;340 Supl.:1-42. 13. Dohlman G. The mechanismof secretion and absorption of endolymph in the vestibular apparatus. Acta Otolaryng 1965;59:275. 14. Honrubia V. Fisopatología del oído interno: enfermedad de Ménière. En: Tratado de Otorrinolaringología y cirugía de cabeza y cuello, ed. Proyectos Médicos, S.L., 1999;834-857. 15. Gil-Loyzaga P, Pujol R. Fisiología del receptor y la vía auditiva. En: Tresguerres JAF, ed. Fisiología Humana, 2ª ed. Nueva York: Mc Graw Hill-Interamericana, 1999;13:232-245. 16. Von Bèkésy. Experiments in hearing. Mc Garw-Hill. Nueva York, 1960. 17. Dallos P. Outer hair cells. The inside story. Ann Otol Rhinol Laryngol 1997;106:16-22. 18. Tondorf J. Endolymphatic hidrops: Mechanical causes of hearing loss. Arch Otohinolaryngol 1976;212:923-929. 19. Merz O. The acoustic impedance measured on normal and pathological ears. Acta Otolaryngol 1946;63(Supl.):397-405. 20. Gibson WP. The use of electrocochleography in the diagnosis of Meniere´s disease. Acta Otolaringol Suppl (Stockh) 1991; 485: 46-52. 21. Andrews JC, Ator GA, Honrubia V. The exacerbation of Ménière´s disease during the premenstrual period. Arch Otolaringol Head Neck Surg 1992;118:74-78. 22. Morant A, Orts M, Fernandez E, Marco J. Otoemisiones acústicas. En Práctica en ORL: Audiología, Técnicas de exploración. Hipoacusias neurosensoriales, ed. Ars Médica, 2003;17-27. HIDROPS ENDOLINFÁTICO 23. Halmagyi GM, Curthoys I. A clinical sing of canal paresis. Arch Neurol 1988;45:737. 24. Tien RD, Feisberg GJ, Macfall J. Fast spinecho hig resolution MR imaging of the inner ear. AJR Am J Roentgenol 1992; 159: 395-398. 25. Linthicum F. Histopathology of Ménière´s-Like conditions. En: Harris J. ed. Ménière’s disease. The Hugue: Kugler Publications, 1999;53-56. 26. Committee on Hearing and Equilibrium: Guidelines for diagnosing and evaluation of therapy in Ménière´s disease. Otolaringol Head Neck Surg 1995;113(3):181-185. 27. Ménière P. Mémoire sur les lésions de lóreille interne donnant lieuá des symptomes de congestion cerebral apoplectiforme. Gaz Méd Paris 1861;597-601. 28. Halpike C, Wright A. On the histological changes in the temporal bones of a case of Ménières disease. J Laryng 1940;55:59. 29. Friberg M, Stahle J., Svedberg A. The natural course of Ménière´s disease. Acta Otolaryngol (Stockh) 1984;406(Supl.):72-77. 30. Tapia MC, Garzon P, Mijangos F, Olaizola F, Nuñez JR. Exploración del sistema vestibular en los niños, capítulo XI. Ponencia oficial SEORL, 1982;249-271. 31. Meyerhoff WL, Paparella MM, Shea D. Ménière´s disease in children. Laryngoscope 1978;88:1504-1511. 32. Birgerson L, Gustavson KH, Stahle J. Familial Ménière´s disease: a genetic investigation. Am J Otol 1987;8:323-326. 33. Goodman WS. Aural vertigo: its diagnosis and treatment: a survery of 286 cases. L. Laryngol Otol 1957;71:339-355. 34. Tumarkin A. Otolithic catastrophe: a new syndrome. Br Med J 1936;2:175-177. 35. Baloh RW, Jacobson K, Winder T. Drop attacks with Ménière´s disease. Ann Neurol 1990;28:384-387. 36. Lehrmoyez M. Le vertige qui fait entendre (angiospasme Labyrinthique). Presse Méd 1919;27:1-3. 37. Kosas HJ, Linthicum FH. Membranous ruptures in Ménière´s disease: existence, location, and incidence. Otolaringol Head Neck Surg 1983;91:61-67. 38. Siebenmann F. Multiple spongiosirunger Labyrinthkapsul als Sectionsbefund bei einem Fall von progressiver Schwerhörigkeit. Ohrenheilkunde 1899;34:356-374 39. Mc Cabe BF. Otosclerosis and vertigo. Tran Pac COSAT Oto-Ophthalmol Sco 1966;47:37-42. 40. McCabe BF. Autoinmune sensorineural hearing loss. Ann Rhino Laryngol 1979;88:585-589. 41. Yoo TJ, Yazawa Y, Tomoda R, Floyd R. Type II collagen induced autoinmune endolynphatic hydrops in the ginea pig. Science 1983;222:65-67. 42. Schuknecht HF, Nadol JB. Temporal bone pathology in a case of Cogan´s Syndrome. Laryngoscope 1994;104:1135-1142. 43. Harris JP, Sharp PA. Inner ear autoantibodies in patients with rapidly progressive sensorineural hearing loss. Laringoscope 1990;100:516-524. 44. Ramos A, Cuyas JM, Osorio A. Alteraciones autoinmunes en otología. Tratado de ORL y Cirugía de Cabeza y Cuello, tomo II, cap. 107. Proyectos Médico,1999;1508-1512. 45. Ghorayeb LG, Linthicum FH Jr. Otosclerotic inner ear syndrome. An Otol Rhinol Laryngol 1978;87:85-90. 46. Valvassori GE, Clemis JD. The large vestibular aqueduct syndrome. Laringoscope 1978;88:723-728. 47. Googhill V. Sudden deafness and roud window rupture. Laringoscope 1971;81:1462-1474. 48. Golden GS, French JH. Basilar artery migraine in young children. Pediatrics 1975;56:722-726. 49. Brookler KH, Hofman RA. Acoustic tumor or vascular loop. Am J Otol 1979;1:32-36. 50. Sismanis A. Otologic manifestations of benign intracranial hypertension syndrome: diagnosis and management. Laryngoscope 1987;97:1-17. 51. Antolí-Candela F Jr, and Kiang NYS. Single Unit Activity Underlying N1. En: Evoked Electrical Activity in the Auditroy Nervous System, ed. C. Fernández, 1978;165-191. 37 Suplementos de Actualización en ORL 2005; 1: 38-43 INVESTIGACIÓN CLÍNICA Avances en el conocimiento de la ototoxicidad A. E. Talaska, J. Schacht Kresge Hearing Research Institute, Universidad de Michigan, Ann Arbor, MI, USA INTRODUCCIÓN Muchos agentes, incluyendo un número determinado de substancias terapéuticas, son ototóxicos, o, por lo menos, perjudiciales para la audición y/o el equilibrio. El efecto dañino de las ototoxinas puede variar en su diana (cóclea o vestíbulo), manifestación (tinnitus, vértigo o pérdida auditiva) y severidad (pérdida auditiva temporal o permanente). Aunque es un problema de interés clínico actual, la ototoxicidad tiene una larga historia. Una de las observaciones más tempranas en la historia de pérdida auditiva debida a vapores de mercurio es atribuida al médico persa Abu Ali Al-Ibn Abdallah Ibn Sina (también conocido como Avicenna; 985-1037). La pérdida auditiva inducida por la quinina y los salicilatos ha sido bien documentada desde el Siglo XIX. Hoy, la lista de ototoxinas conocidas se extiende ampliamente desde los agentes quelantes como la deferoxamina administrada a pacientes talasémicos que tienen niveles de hierro en sangre elevados, a solventes industriales y sustancias químicas como el tolueno y el monóxido de carbono, y medicinas naturales incluyendo diuréticos glomerulares, antimaláricos, antiinflamatorios y drogas antineoplásicas, y muchos agentes antimicrobianos (Tabla 1). La mayor atención al tema de la ototoxicidad inducida por substancias químicas fue dada cuando los aminoglicósidos fueron incluidos en la lista de ototoxinas en la mitad de la década de los 40, ya que eran indispensables como antibióticos y eran usados masivamente. Esta revisión se centrará en la ototoxicidad inducida por los aminoglicósidos y hará referencia también al cisplatino debido a los paralelismos en el mecanismo de daño entre las dos substancias. ANTIBIÓTICOS AMINOGLICÓSIDOS El poder antimicrobiano de los antibióticos aminoglicósidos fue descubierto por Waksman y su equipo cuando aislaron la estreptomicina, el primero de la familia de los Correspondencia: Dr. Jochen Schacht Kresge Hearing Research Institute University of Michigan 1301 East Ann Street Ann Arbor MI 48109-0506, USA E-mail: schacht@umich.edu 38 aminoglicósidos en ser caracterizado, del Actinomyces griseus en 1944 (Schatz y cols., 1944). Fue un descubrimiento importante y muy oportuno para combatir el problema creciente en que se había convertido la tuberculosis, que aún era incurable. Aunque los efectos ototóxico y nefrotóxico (tóxico al riñón) fueron descubiertos un año antes de su introducción, el empleo de la estreptomicina y de los posteriormente desarrollados aminoglicósidos (incluyendo la kanamicina, gentamicina, netilmicina y otros) siguió siendo masivo gracias a su eficacia contra un amplio espectro de bacterias, y de manera notable contra las bacterias Gramnegativas como las pseudomonas. Actualmente, los aminoglicósidos son también apreciados por su utilidad en la fibrosis quística y en la distrofia muscular de Duchenne (Mulherin y cols., 1991; Politano y cols., 2003) aunque por motivos bastante diferentes. En la fibrosis quística, los aminoglicósidos actúan en su papel establecido como agentes antibacterianos, mientras en pacientes Duchenne, las substancias son usadas por su interacción con el ADN nuclear. La distrofia muscular de Duchenne es causada por una parada incorrecta de los codones que puede ser evitada por los aminoglicósidos. Muchos países en vías de desarrollo confían ampliamente en estas medicinas -fácilmente disponibles- para todos sus usos debido a su producción sumamente barata. Además, la disponibilidad de terapias de combinación con aminoglicósidos alivia el problema pandémico de la resistencia a los antibióticos. De hecho, los aminoglicósidos son una parte integral del tratamiento multi-antibiótico actualmente recomendado por la Organización Mundial de la Salud (WHO, 2005) contra la tuberculosis multi-resistente. Los aminoglicósidos, por lo tanto, bien pueden ser los antibióticos más comúnmente usados en el mundo. La incidencia de la ototoxicidad varía con el tipo de aminoglicósido administrado (por ejemplo, la neomicina es considerada más tóxica que la gentamicina) y la dosis y la duración del tratamiento. Varios estudios clínicos han establecido un rango del 20 al 33% de cocleotoxicidad y un 15% de vestibulotoxicidad (Fee, 1980; Moore y cols., 1984; Lerner y cols., 1986). Estos efectos secundarios se incrementan notablemente en tratamientos a largo plazo para la tuberculosis, pudiendo llegar a una incidencia del 80% (Brouet, y cols., 1959). La ototoxicidad de los aminoglicósidos se debe principalmente a la pérdida de las células ciliadas de la cóclea y del vestíbulo. Las primeras células ciliadas cocleares, incapaces de regenerarse, que son destruidas son las de las tres fi- AVANCES EN EL CONOCIMIENTO DE LA OTOTOXICIDAD Tabla 1: Ejemplos de agentes ototóxicos Categoría farmacológica Metales pesados Ejemplos Efectos primarios sobre el oído interno Mercuriales, arsenicales Degeneración de las células ciliadas y cambios permanentes en el umbral auditivo Agentes quelantes Deferoxamina Degeneración de las células ciliadas y cambios permanentes en el umbral auditivo Solventes industriales Tolueno, monóxido de carbono, estireno Cambios de umbral auditivo y potenciación de otras drogas ototóxicas y del ruido Srogas antimaláricas Antibióticos aminoglicósidos Otros agentes antimicrobianos Quinina, cloroquina Pérdida auditiva de un probable origen estrial Estreptomicina, gentamicina, amikacina, Degeneración vestibular o coclear resultando kanamicina, tobramicina en pérdida del equilibrio o de la audición Eritromicina, minociclina, vancomicina, cloranfenicol Efectos auditivos reversibles y pocas descripciones de daño permanente Diuréticos glomerulares Furosemida, ácido etacrínico, bumetanida Potenciación de la sordera inducida por aminoglicósidos Drogas antiinflamatorias Aspirina, naproxeno Tinnitus, cambios temporales del umbral auditivo Drogas antineoplásicas Cisplatino, carboplatino Degeneración de las células ciliadas externas e internas y cambios permanentes en los umbrales auditivos las de células ciliadas externas, comenzando con las de la primera fila y en la base coclear y extendiéndose hacia el ápex (Figura 1), correspondiéndose a una progresión de pérdida auditiva desde las altas hacia las bajas frecuencias. La degeneración de células ciliadas internas sucede posteriormente y es, por lo general, de carácter intermitente. Otros tejidos en la cóclea pueden ser también afectados por el tratamiento con aminoglicósidos, incluyendo la estría vascular y las células del ganglio espiral, además de una distrofia del órgano de Corti que puede ser observada tras exposiciones severas al ototóxico (Forge y Fradis, 1985; Forge y Schacht, 2000). Aunque la pérdida de células ciliadas internas es de primera importancia, la degeneración subsecuente de las células del ganglio espiral puede influir negativamente en una potencial rehabilitación mediante el uso de prótesis cocleares. En el sistema vestibular, la pérdida de células ciliadas empieza en el ápex de las crestas ampulares y en las regiones estriolares de las máculas y, tras exposiciones más prolongadas, se extiende hacia la periferia del receptor vestibular (Hawkins y cols., 1953). Las células ciliadas vestibulares de tipo I son generalmente más susceptibles a las ototoxinas que las de tipo II. Aunque las células ciliadas vestibulares de los mamíferos tienen alguna capacidad de regeneración, el daño vestibular puede ser debilitante y permanente. Figura 1. Lesión de las células ciliadas por aminoglicósidos. La figura ilustra el patrón típico de destrucción de células ciliadas inducida por aminoglicósidos en la base de la cóclea. La figura superior presenta el claro contorno de las células ciliadas externas en una "preparación de superficie" que da una visión del órgano de Corti "desde arriba". Las células están teñidas con rodamina-faloidina que permite visualizar el ordenamiento de los filamentos de actina en su superficie apical. La figura inferior es una preparación de la cóclea de un ratón tratado con dosis ototóxicas de kanamicina. Se ha formado un tejido de cicatrización donde estaban las células ciliadas externas que han desaparecido. 39 A. E. TALASKA ET AL. Para conocer los mecanismos celulares y moleculares de la ototoxicidad de los aminoglicósidos, el estudio de la patología humana hace mucho que ha sido ampliado a los modelos animales. Algunos modelos han facilitado la comprensión de los mecanismos de toxicidad y han ayudado a investigar estrategias de protección. Los cobayas han sido tradicionalmente los animales de elección ya que proporcionan un relativo fácil acceso a las estructuras del oído interno. Sin embargo, con la utilización de las herramientas de la biología molecular y la genética, cada día más importantes en la investigación biomédica, el uso del ratón adulto empieza a ser predominante (Wu y cols., 2001). Tras muchos años de desacuerdo, se ha desarrollado, durante la última década, una hipótesis coherente de trabajo que implica a las especies reactivas de oxígeno (EROs) o "radicales libres" en el corazón del mecanismo de la ototoxicidad por aminoglicósidos. Las EROs están presentes en las células normales, aunque a bajos niveles, y son parte de la fisiología normal de la célula. Sin embargo, cuando se producen en exceso, las EROs pueden oxidar determinadas moléculas diana de la célula incluyendo lípidos, ADN y proteínas y pueden, así, dar lugar a un daño tisular extenso. Tras unas afectaciones, el equilibrio entre la producción de las EROs y su eliminación por los antioxidantes (la homeostasis redox celular) es perturbado, comprometiendo las funciones celulares y terminando con la muerte celular. La implicación de las EROs en los efectos colaterales de los aminoglicósidos ha sido establecido por muchas evidencias. La protección de las células ciliadas frente a estos efectos se debe al glutatión, el antioxidante celular más extendido (Garetz y cols., 1994; Lautermann y cols., 1995). En explantes de oído interno, la generación de las EROs ha sido descrita tras la aplicación de aminoglicósidos (Clerici y cols., 1996; Hirose y cols., 1997). Los ratones que pueden sobreexpresar superóxido dismutasa, una enzima clave en la detoxificación de las EROs, están bien protegidos de la ototoxicidad de la kanamicina (Sha y cols., 2001). Finalmente, hay evidencia de que los aminoglicósidos pueden generar las EROs directamente mediante la formación de complejos terciarios con hierro y los lípidos celulares (Sha y Schacht, 1999; Lesniak et al., 2005). La muerte celular inducida por las EROs tiene varios mecanismos. Ambos, la apoptosis (muerte celular programada) y la necrosis son evidentes tras la afectación por los aminoglicósidos, aunque el modo organizado en que las células ciliadas son eliminadas y reemplazadas por células de soporte sin inflamación sugiere una preponderancia de la apoptosis. Hay, incluso, muchas descripciones en la literatura de evidencias morfológicas de la apoptosis (por ejemplo, condensación de cromatina y fragmentación de ADN) provocadas por los aminoglicósidos en cultivos de tejidos del sistema vestibular y de la cóclea (Forge, 1985; Li y cols., 1995; Nakagawa y cols., 1998). Sin embargo, también hay pruebas de necrosis, y parece que el destino de las células dependería de si la exposición al aminoglicósido es aguda o crónica (Nakagawa y cols., 1998; Ylikoski y cols., 2002). Un punto de intersección de la bioquímica de la apop- 40 Ataque Ototóxico Aminoglicósidos, Cisplatino, Ruido Maquinaria Redox Celular Antioxidantes EROS Rutas de Muerte Celular Rutas de Supervivencia Celular Caspasas, Quinasas C-Jun N-terminal Apoptosis TNF-α, catepsinas Necrosis Figura 2. Representación esquemática de los mecanismos moleculares de la ototoxicidad. El ataque ototóxico promueve la producción excesiva de especies reactivas de oxígeno (EROs). Para limitar los niveles y los potenciales efectos perniciosos de las EROs, la célula tiene sus propios sistemas de defensa (la maquinaria redox celular) y antioxidantes que pueden ser suplementados a los tejidos. Dependiendo del equilibrio entre la producción y la eliminación de las EROs, la célula puede sobrevivir o morir. La activación de las caspazas o de las quinasas c-Jun N-terminal puede llevar a la apoptosis mientras que la activación del factor de necrosis tumoral alfa o de las catepsinas puede llevar a la necrosis. tosis está en el nivel de las caspasas. Las caspasas son una superfamilia de catorce (conocidas) proteasas específicas, cuya activación marca el comienzo de la apoptosis. Las caspasas y sus rutas bioquímicas se sabe que son esenciales en la muerte de las células ciliadas inducida por los aminoglicósidos y, así, los inhibidores de la actividad de las caspasas pueden promover la supervivencia de las células ciliadas in vivo e in vitro (Matsui y cols, 2003; Forge y Li, 2000; Corbacella y cols., 2004). Otro componente bien caracterizado de la apoptosis, la ruta de las quinasas c-Jun N-terminal, es activada en la ototoxicidad debida a los aminoglicósidos y tras otros procesos lesivos que generan EROs en el oído interno (Wang y cols., 2003; Zine y van de Water, 2004). Estos estudios nos han llevado al casi total entendimiento de los procesos de la toxicidad de los aminoglicósidos y, de ahí a posibles mecanismos de protección. Además, se han descubierto líneas de unión entre la ototoxicidad de los aminoglicósidos y otras lesiones ototóxicas en las que pueden estar también implicados las EROs (Figura 2). CISPLATINO El cisplatino [cis-diamino dicloroplatino (II)], en su simplicidad química, fue sintetizado en 1845 por Peyrone (Peyrone, 1845). Sin embargo, hasta casi 125 años más tarde no se descubrieron sus características como fármaco anticáncer (Rosenberg y cols., 1969) y se publicaron los primeros ensayos clínicos (Rossof y cols. 1972). Pero con la celebrada eficacia del cisplatino contra una gran variedad de tumores como los testiculares, de ovarios, vejiga, cabeza y AVANCES EN EL CONOCIMIENTO DE LA OTOTOXICIDAD cuello y carcinomas de pulmón, llegaron también muchos efectos secundarios menos deseados. Aparte de la ototoxicidad discutida aquí, los efectos adversos del cisplatino incluyen la nefrotoxicidad y la neurotoxicidad que, junto con la ototoxicidad limita su utilidad clínica. La incidencia de pérdida auditiva inducida por el cisplatino alcanza hasta el 62% en los primeros informes clínicos y llega a ser del 84100% en pacientes pediátricos que reciben las dosis acumulativas de 60 a 100 mg/m2 (Schweitzer, 1993). Similarmente a la patología de los aminoglicósidos, los objetivos primarios del cisplatino son las células ciliadas externas de la base de la cóclea, extendiéndose el daño hacia el ápex y finalmente a las células ciliadas internas. Así, de la misma manera, esta patología conduce a una pérdida auditiva inicial en altas frecuencias y que progresa hacia frecuencias menores con dosis más altas o con el tratamiento ampliado. El cisplatino también afecta a la estría vascular y disminuye el número de células del ganglio espiral (Tange y Vuzevski, 1984; Gabaizadeh y cols., 1997). Por el contrario, los informes de los efectos de cisplatino sobre el sistema vestibular han sido contradictorios. Algunos ensayos funcionales han descubierto déficits vestibulares en pacientes tratados con cisplatino (Remilgado y cols., 2001) mientras que otros estudios no han encontrado ningún efecto en animales (Myers y cols., 1993). Incluso dosis altas de cisplatino no indujeron un daño morfológico significativo en el neuroepitelio vestibular del cobaya (Schweitzer y cols., 1986; Sergi y cols., 2003). Semejante al paralelismo entre la patología coclear ototóxica del cisplatino y los aminoglicósidos, el cisplatino parece compartir un mecanismo similar de respuesta al estrés celular. El tratamiento con cisplatino genera EROs en explantes cocleares (Clerici y cols., 1996), y la ototoxicidad del cisplatino está acompañada de una reducción de glutatión y de niveles aumentados de enzimas de respuesta al estrés tales como la superóxido dismutasa y la catalasa. Además, después del tratamiento con cisplatino, el nivel de malondialdehído, un producto de la oxidación de las EROs, aumenta en la cóclea (Ravi y cols., 1995). Al igual que con los antibióticos aminoglicósidos, los mecanismos de muerte celular en la ototoxicidad derivada del cisplatino son complejos. Siguiendo a las EROs en la ototoxicidad del cisplatino, las caspasas son esenciales, pero las quinasas c-Jun N-terminal pueden jugar un papel menor. Miembros de la cascada intrínseca de las caspasas en la apoptosis, tal como el factor inductor de apoptosis (AIF), la familia de proteínas Bcl-2 y la caspasa-9, son activados después del tratamiento con cisplatino (Wu y cols, 2005). Aunque las similitudes existen entre las reacciones moleculares causadas por ambas drogas, debemos tener presente que cada una tiene características únicas en la progresión del daño. FACTORES DE RIESGO Clínicamente, hay mucha variabilidad entre sujetos en su respuesta a las ototoxinas como los aminoglicósidos y el cisplatino. Esta variabilidad se puede explicar, sólo en parte, por su dependencia de la dosis y del tiempo de exposición a la ototoxicidad. Por lo tanto, muchos de los factores que contribuyen al riesgo, como la predisposición genética, la nutrición, la enfermedad, la edad, y las interacciones entre drogas, se han estudiado para ayudar a médicos y a pacientes a estar prevenidos frente a un riesgo incrementado de sufrir ototoxicidad. Una mutación genética bien documentada asociada con la ototoxicidad por aminoglicósidos es la mutación A1555G del gen del RNA ribosómico 12S del genoma mitocondrial que, interesantemente, predispone a la cocleotoxicidad, pero no a la vestibulotoxicidad. Sobre un 15-33% de individuos con sordera inducida por aminoglicósidos o sorderas no-sindrómicas, esconden esta mutación que parece distribuirse con frecuencia en familias españolas (Galo-Terán y cols., 2004). Por el contrario, la mutación no se encontró en una muestra de 414 sujetos normoyentes (Hutchin y cols., 1993). La evidencia de susceptibilidad a la ototoxicidad se basó también en otras mutaciones mitocondriales, por ejemplo la mutación delT961Cn también acumulativa (Fischel-Gholdsian, 2005). Las mutaciones mitocondriales pueden incrementar igualmente la susceptibilidad a la ototoxicidad del cisplatino (Peteres y cols., 2003). Las interacciones entre drogas constituyen un factor de riesgo severo de incrementar los efectos de las ototoxinas. La administración concomitante del diurético ácido etacrínico y los aminoglicósidos, por ejemplo, puede llevar a la destrucción completa del órgano de Corti y la sordera total, aún en dosis de cada compuesto demasiado bajas para causar pérdida auditiva por separado (Mathog y Klein, 1969). Otra interacción potencialmente perjudicial que ha sido de interés reciente es la que existe entre las drogas ototóxicas y la exposición al ruido. Por ejemplo, dosis no tóxicas del aminoglicósido amikacina pueden impedir la recuperación de la pérdida auditiva inducida por sonido (Tan y cols., 2001). Adicionalmente, la co-exposición de trabajadores a solventes orgánicos y ruido aumenta la probabilidad de pérdida de audición (Sliwinska-Kowalska y cols., 2004). PROTECCIÓN Los avances recientes en la comprensión de los mecanismos de la ototoxicidad y de la muerte celular provocada por las EROs han llevado al desarrollo de terapias protectoras racionales y exitosas. Las moléculas sintéticas pequeñas diseñadas para inhibir uno de los muchos pasos en la cascada de la apoptosis, como los inhibidores de las caspasas discutidos anteriormente, han probado ser efectivos en la protección de las células ciliadas de la apoptosis en células aisladas o en cultivo de órganos. Tal evidencia, sin embargo, es sólo el primer paso para diseñar una terapia clínicamente aplicable, un fin que tal vez nunca será alcanzado ya que cualquier pequeño ajuste en alguna ruta metabólica importante para la célula puede tener graves consecuencias fi- 41 A. E. TALASKA ET AL. siológicas. La terapia génica local, el proceso de introducir mediante un virus un gen en un tejido, como la codificación del gen para una neurotrofina o una enzima antioxidante en la cóclea, se ha mostrado prometedor para combatir la ototoxicidad y cada día es más posible clínicamente (Kawamoto y cols., 2004). Quizás más importante desde una perspectiva clínica es el hecho de que se ha observado que los efectos deletéreos de los aminoglicósidos pueden ser atenuados por la administración concomitante de varios antioxidantes (Song y Schacht, 1996; Song y cols., 1998). La terapia antioxidante aparece efectiva contra los efectos colaterales sobre el vestíbulo y la cóclea, sin tener en cuenta qué aminoglicósido es el agente causal. Además, este tipo de la intervención actuaría directamente sobre las EROs, desencadenantes primarios de la reacción apoptótica, y, por lo tanto, suprimiría los mecanismos tóxicos en el comienzo. Algunos de los compuestos efectivos en modelos animales son especialmente interesantes para una evaluación clínica ya que son libremente disponibles como medicinas, medicamentos sin receta, o suplementos nutricionales, como la D-metionina, el tiosulfato, la vitamina E o el salicilato (Campbell y cols., 1996; Sha y Schacht, 1999). Los resultados preliminares de estudios clínicos son alentadores y sugieren que los efectos secundarios de la ototoxicidad por aminoglicósidos y cisplatino pueden ser limitados (Huang y cols., 2002; Neuwelt y cols., 1998). RESUMEN La década pasada ha traído grandes avances en nuestra comprensión de los mecanismos fundamentales de la ototoxicidad. Más aún, el conocimiento que resulta de estos estudios está teniendo un impacto significativo en nuestra comprensión del papel de las especies reactivas de oxígeno en un amplio espectro de patologías del oído interno. Las especies reactivas del oxígeno parecen proporcionar un camino común no sólo para la toxicidad de los aminoglicósidos y el cisplatino sino también para la sordera inducida por ruido y quizás la sordera relacionada con la edad. En términos prácticos, el conocimiento de estos mecanismos dirigirá el diseño de intervenciones terapéuticas, racionales y novedosas. La disminución de los efectos adversos de los aminoglicósidos y el cisplatino tendrá, en el futuro, implicaciones para el uso seguro de estas substancias cuya eficacia primaria es indiscutible. AGRADECIMIENTOS La investigación sobre la pérdida de audición inducida por drogas del Dr. Schacht es financiada por el proyecto de investigación R01 DC-03685 del Instituto Nacional de la Sordera y Otros Desórdenes de la Comunicación, Institutos Nacionales de la Salud. 42 Referencias – Brouet G, Marche J, Chevallier J, Liot F, Le Meur G, Bergogne Mme. (1959). Étude expérimentale et clinique de la kanmycine dans l’infection tuberculeuse. Re Tub Pneum 1959;23:949-988. – Campbell KC, Rybak LP, Meech RP, Hughes L. D-methionine provides excellent protection from cisplatin ototoxicity in the rat. Hear Res 1996;102:90-98. – Corbacella E, Lanzoni I, Ding D, Previati M, Salvi R. Minocycline attenuates gentamicin induced hair cell loss in neonatal cochlear cultures. Hear Res 2004;197:11-18. – Clerici WJ, Hensley K, DiMartino DL, Butterfield DA. Direct detection of ototoxicant-induced reactive oxygen species generation in cochlear explants. Hear Res 1996;98:116-124. – Fee WE. Aminoglycoside ototoxicity in the human. Laryngoscope 1980;40:1-19. – Forge A. Outer hair cell loss and supporting cell expansion following chronic gentamicin treatment. Hear Res 1985;19:171-82. – Forge A, Fradis M. Structural abnormalities in the stria vascularis following chronic gentamicin treatment. Hear Res 1985;20:233-244. – Forge A, Li L. Apoptotic death of hair cells in mammalian vestibular sensory epithelia. Hear Res 2000;139:97-115. – Forge A, Schacht J. Aminoglycoside Antibiotics. Audiol Neurootol 2000;5:3-22. – Fischel-Ghodsian N. Genetic factors in aminoglycoside toxicity. Pharmacogenomics 2005;6:27-36. – Gabaizadeh R, Staecker H, Liu W, Kopke R, Malgrange B, Lefebvre PP, et al. Protection of both auditory hair cells and auditory neurons from cisplatin induced damage. Acta Otolaryngol 1997;117:232-238. – Gallo-Terán J, Arellano B, Morales-Angulo C, Modamio-Høybjør S, Moreno-Pelayo MÁ, Ramírez-Camacho R, et al. Prevalence of the A1555G mutation in the mitochondrial DNA in patients with cochlear or vestibular damage due to aminoglycoside-induced ototoxicity. Acta Ototrrinolaringol Esp 2004;55:212-217. – Garetz SL, Altschuler RA, Schacht J. Attenuation of gentamicin ototoxicity by glutathione in the guinea pig in vivo. Hear Res 1994;77:81-87. – Hawkins JE, Rahway NJ, Lurie MH. The Ototoxicity of Dihydrostreptomycin and neomycin in the Cat. Ann Otol Rhinol Laryngol 1953;62:1128. – Hirose K, Hockenberry DN, Rubel EW. Reactive oxygen species in chick hair cells after gentamicin exposure in vitro. Hear Res 1997;104:1-14. – Huang W, Chen Y, Zha D, Qiu J, Wang J, Sha S-H, et al. Prevention of aminoglycoside-induced hearing loss by Aspirin: Preliminary data from a clinical study. Abs Assoc Res Otolaryngol 2002;25:262. – Hutchin T, Haworth I, Higashi K, Fischel-Ghodsian N, Stoneking M, Saha N, et al. A molecular basis for human hypersensitivity to aminoglycoside antibiotics. Nucleic Acids Res 1993;21:41744179. – Kawamoto K, Sha S-H, Minoda R, Izumikawa M, Kuriyama H, Schacht J, et al. Antioxidant gene therapy can protect hearing and hair cells from ototoxicity. Molec Ther 2004;9:173-181. – Lautermann J, McLaren J, Schacht J. Glutathione protection against gentamicin ototoxicity depends on nutritional status. Hear Res 1995; 86:15-24. – Lerner SA, Schmitt BA, Seligsoh MR. Comparative-study of ototoxicity and nephrotoxicity in patients randomly assigned to treatment with amikacin or gentamicin. Am J Med 1986;80:98-104. – Lesniak W, Pecoraro VL, Schacht J. Ternary complexes of gentamicin with iron and lipid catalyze formation of reactive oxygen species. Chem Res Toxicol 2005;18:357-364. – Li L, Nevill G, Forge A. Two modes of hair cell loss from the vestibular sensory epithelia of the guinea pig inner ear. J Comp Neurol. 1995 8;355:405-417. – Mathog RH, Klein Jr. WJ. Ototoxicity of ethacrynic acid and ami- AVANCES EN EL CONOCIMIENTO DE LA OTOTOXICIDAD – – – – – – – – – – – – – – – – noglycoside antibiotics in uremia. N Engl J Med 1969;280:12231224. Matsui JI, Gale JE, Warhol ME. Critical signaling events during the aminoglycoside-induced death of sensory hair cells in vitro. J Neurobiol 2004;61:250-266. Moore RD, Smith CR, Lietman PS. Risk factors for the development of auditory toxicity in patients receiving aminoglycosides. J Infect Dis 1984;149: 23-30. Mulherin D, Fahy J, Grant W, Keogan M, Kavanagh B, FitzGerald M. Aminoglycoside induced ototoxicity in patients with cystic fibrosis. Ir J Med Sci 1991;160:173-175. Myers SF, Blakley BW, Schwan S. Is cis-platinum vestibulotoxic? Otolaryngol Head Neck Surg 1993;108:322-328. Nakagawa T, Yamane H, Takayama M, Sunami K, Nakai Y. Apoptosis of guinea pig cochlear hair cells following aminoglycoside treatment. Eur Arch Otorhinolaryngol 1998:255:127-131. Neuwelt EA, Brummett RE, Doolittle ND, Muldoon LL, Kroll RA, Pagel MA, et al. First evidence of otoprotection against carboplatininduced hearing loss with a two-compartment system in patients with central nervous system malignancy using sodium thiosulfate. J Pharmacol Exp Ther 1998;286:77-84. Peters U, Preisler-Adams S, Lanvers-Kaminsky C, Jurgens H, Lamprecht-Dinnesen A. Sequence variations of mitochondrial DNA and individual sensitivity to the ototoxic effect of cisplatin. Anticancer Res 2003;23:1249-1255. Peyrone M. Ueber die Einwirkung des Ammoniaks auf Platinchlorür. Ann Chemie Pharm 1845;51:1-29 Politano L, Nigro G, Nigro V, Piluso G, Papparella S, Paciello O, et al. Gentamicin administration in Duchenne patients with premature stop codon. Preliminary results. Acta Myol. 2003;22:15-21. Prim MP, de Diego JI, de Sarria MJ, Gavilan J. Vestibular and oculomotor changes in subjects treated with cisplatin Acta Otorrinolaringol Esp 2001;52:367-370. Ravi R, Somani SM, Rybak LP. Mechanism of cisplatin ototoxicity: antioxidant system. Pharmacol Toxicol 1995;76:386-394. Rosenberg B, VanCamp L, Trosko JE, Mansour VH. Platinum compounds: a new class of potent antitumour agents. Nature 1969;222:385-386. Rossof AH, Slayton RE, Perlia CP. Preliminary clinical experience with cis diamminedichloroplatinum (II) (NSC 119875, CACP). Cancer 1972;30:1451-1456. Schatz A, Bugie E, Waksman SA. Streptomycin, a substance exhibiting antibiotic activity against gram-positive and gram-negative bacteria. Proc Soc Exp Biol Med 1944;55:66-69. Schweitzer VG. Ototoxicity of chemotherapeutic agents. Otolaryngol Clin North Am 1993;26:759-789. Schweitzer VG, Rarey KE, Dolan DF, Abrams GE, Sheridan C. Vestibular morphological analysis of the effects of cisplatin vs. platinum analogs, CBDCA (JM-8) and CHIP (JM-9). Laryngoscope 1986;96:959-974. – Sergi B, Ferraresi A, Troiani D, Paludetti G, Fetoni AR. Cisplatin ototoxicity in the guinea pig: vestibular and cochlear damage. Hear Res 2003;182:56-64. – Sha S-H, Schacht J. Formation of reactive oxygen species following bioactivation of gentamicin. Free Radical Biology and Medicine 1999a;26:341-347. – Sha S-H, Schacht J. Salicylate attenuates gentamicin-induced ototoxicity. Lab Invest. 1999b;79:807-813. – Sha SH, Zajic G, Epstein CJ, Schacht J. Overexpression of copper/zinc-superoxide dismutase protects from kanamycin-induced hearing loss. Audiol Neurootol 2001;6:117-123. – Sliwinska-Kowalska M, Zamyslowska-Szmytke E, Szymczak W, Kotylo P, Fiszer M, Wesolowski W, et al. Effects of coexposure to noise and mixture of organic solvents on hearing in dockyard workers. J Occup Environ Med 2004;46:30-38. – Song B-B, Schacht J. Variable efficacy of radical scavengers and iron chelators to attenuate gentamicin ototoxicity in guinea pig in vivo. Hear Res 1996;94:87-93. – Song B-B, Sha S-H, Schacht J. Iron chelators protect from aminoglycoside-induced cochleo- and vestibulotoxicity. Free Radic Biol Med 1998;25:189-195. – Tan CT, Hsu CJ, Lee SY, Liu SH, Lin-Shiau SY. Potentiation of noise-induced hearing loss by amikacin in guinea pigs. Hear Res 2001;161:72-80. – Tange RA, Vuzevski VD. Changes in the stria vascularis of the guinea pig due to cis-platinum. Arch Otorhinolaryngol 1984;239:41-47. – Wang J, Ladrech S, Pujol R, Brabet P, Van De Water TR, Puel JL. Caspase inhibitors, but not c-Jun NH2-terminal kinase inhibitor treatment, prevent cisplatin-induced hearing loss. Cancer Res 2004;64:9217-9224. – Wang J, Van De Water TR, Bonny C, de Ribaupierre F, Puel JL, Zine A. A peptide inhibitor of c-Jun N-terminal kinase protects against both aminoglycoside and acoustic trauma-induced auditory hair cell death and hearing loss. J Neurosci 2003; 23:8596-8607. – World Health Organization. WHO Report 2005. Global Tuberculosis Control: Surveillance, planning, financing. Geneva. World Health Organization. 2005. – Wu YJ, Muldoon LL, Neuwelt EA. The chemoprotective agent Nacetylcysteine blocks cisplatin-induced apoptosis through caspase signaling pathway. J Pharmacol Exp Ther 2005;312:424-431. – Wu WJ, Sha SH, McLaren JD, Kawamoto K, Raphael Y, Schacht J. Aminoglycoside ototoxicity in adult CBA, C57BL and BALB mice and the Sprague-Dawley rat. Hear Res 2001;158:165-178. – Ylikoski J, Xing-Qun L, Virkkala J, Pirvola U. Blockade of c-Jun Nterminal kinase pathway attenuates gentamicin-induced cochlear and vestibular hair cell death. Hear Res 2002;163:71-61. – Zine A, van de Water TR. The MAPK/JNK signalling pathway offers potential therapeutic targets for the prevention of acquired deafness. Curr Drug Targets CNS Neurol Disord 2004;3:325-332. 43 Suplementos de Actualización en ORL 2005; 1: 44-48 INVESTIGACIÓN CLÍNICA Neurotoxicidad en la cóclea: un modelo experimental para el estudio de la sordera P. Gil-Loyzaga1, F. Carricondo1, M. V. Bartolomé1, M. A. Vicente-Torres2, J. Poch Broto3 Cátedra de Neurobiología de la Audición. Dpto. de Oftalmología y Otorrinolaringología. Facultad de Medicina. Universidad Complutense de Madrid. 2Auditory Biochemistry and Molecular Biology Laboratory. Kresge Hearing Research Institute. Ann Arbor, Michigan. Estados Unidos. 3 Cátedra de Otorrinolaringología. Dpto. de Oftalmología y Otorrinolaringología. Facultad de Medicina. Universidad Complutense de Madrid. 1 INTRODUCCIÓN Los modelos de estudio de las distintas patologías cocleares basados en animales de experimentación suponen la mejor y, a veces, la única posibilidad de profundizar en el conocimiento de los mecanismos moleculares subyacentes a la fisiología o la fisiopatología del órgano de Corti. Es por ello, que estos modelos experimentales constituyen un paso indispensable en el desarrollo de nuevas terapéuticas frente a dichas patologías. El estudio de la neurotoxicidad de las fibras aferentes de tipo I del ganglio espiral ha permitido durante la última década conocer numerosos efectos, anteriormente insospechados, de los efectos de los procesos hipóxicos o isquémicos o del exceso de ruido sobre el receptor auditivo (Puel y Pujol, 1992; Puel y cols., 1994; 1998; d’Aldin y cols., 1997; Gil-Loyzaga y cols., 1999). es alterado y su funcionamiento afectado. En estas condiciones, la membrana presináptica libera grandes cantidades de GLU a la hendidura sináptica, que estos mecanismos de aclaramiento del GLU de la sinapsis no son capaces de retirar, y se produce una activación excesivamente prolongada de los receptores glutamatérgicos de la membrana postsináptica iniciándose así el proceso neurotóxico propiamente dicho (Fig. 1). El mecanismo básico de la neurotoxicidad implica dos procesos consecutivos, cada uno de ellos mediado por un subtipo específico de receptor glutamatérgico. El proceso LA NEUROTOXICIDAD COCLEAR El principal neurotransmisor de las sinapsis entre las células ciliadas internas (CCIs) y las fibras aferentes de tipo I del ganglio espiral, el glutamato (GLU), tiene las características propias de un neurotransmisor excitador que participa en los procesos de transferencia rápida de información en el Sistema Nervioso Central (SNC) (Nicholls, 1993). Desde hace ya muchos años se conocen las propiedades neurotóxicas del GLU en las condiciones denominadas de neurotoxicidad o excitotoxicidad (Olney, 1983). La neurotoxicidad se produce en respuesta a la hipoxia y es en estas condiciones hipóxico-isquémicas cuando el mecanismo de recaptación y aclaramiento del GLU de la hendidura sináptica, aerobio y muy sensible a la disminución del oxígeno necesario para producir la energía determinante para la transformación del GLU en su inocuo precursor glutamina, Correspondencia: Prof. Pablo Gil-Loyzaga Laboratorio de Neurobiología de la Audición Dpto. Oftalmología y Otorrinolaringología Facultad de Medicina. Universidad Complutense de Madrid Apartado de Correos 60.075 (28080 Madrid). E-mail: loyzaga@med.ucm.es 44 Figura 1. Esquema general de la neurotoxicidad en las fibras nerviosas aferentes del nervio auditivo. NEUROTOXICIDAD EN LA CÓCLEA: UN MODELO EXPERIMENTAL PARA EL ESTUDIO DE LA SORDERA comienza, tras un episodio hipóxico-isquémico, con el aumento de la concentración de GLU en la hendidura sináptica. Este fenómeno produce la apertura prolongada de los canales iónicos asociados a los receptores glutamatérgicos de la membrana postsináptica, activados por el GLU de la sinapsis y responsables de la despolarización del elemento postsináptico, por los que entran en la célula iones y agua. En concreto, la entrada masiva de Na+ al interior celular sucede a través de los receptores no-NMDA intensamente activados por las elevadas concentraciones de GLU en la hendidura sináptica. Esta entrada masiva de Na+ induce un desequilibrio iónico y la pérdida del equilibrio osmótico de la fibra nerviosa y provoca a su vez la entrada de iones Cl- y agua produciendo un edema en el terminal glutamatérgico (Fig. 1) (Choi, 1987; Rothman y Olney, 1987). Tras la activación de los receptores no-NMDA, se produce la activación de los receptores NMDA, por cuyo canal asociado, una vez liberado del Mg+ que lo bloquea voltodependientemente en condiciones de reposo, entra Ca2+ en la célula. El aumento de Ca2+ intracelular da lugar a la activación de gran cantidad de enzimas, proteasas, fosfatasas, etc, que producen la degeneración y la muerte celular (Olney y cols., 1986; Choi, 1987). Al igual que en el SNC, también las fibras glutamatérgicas del órgano de Corti, las aferencias de tipo I del ganglio espiral, pueden verse afectadas por los procesos neurotóxicos derivados de la acción del GLU en las condiciones patológicas anteriormente comentadas. De hecho, se observó que tanto situaciones patológicas como la hipoxia y la isquemia como el trauma acústico presentaban lesiones en el receptor auditivo similares, edemas dendríticos en la zona basal de las CCIs y disrrupciones de la membrana dendrítica, lo cual sería una prueba de que estas patologías podrían tener una base fisiopatológica común en los procesos neurotóxicos (Puel y Pujol, 1992). Consecuentemente y extrapolando desde la neurotoxicidad en el SNC podríamos considerar que en el receptor auditivo los edemas dendríticos (Fig. 2), como daño neurotóxico primario y que se observan en la zona basal de las CCIs tras el comienzo de las condiciones de afección neurotóxica como el efecto del exceso de ruido o la hipoxia-isquemia, se deben a la entrada de iones y agua por los canales iónicos asociados a los receptores glutamatérgicos, mientras que las subsecuentes pérdidas de fibras mielinizadas y neuronas del ganglio espiral estaría mediada por mecanismos Ca2+ -dependientes y por la pérdida de la homeostasis para el Ca2+ debida al aumento de concentración del ión en el citoplasma (Fig. 1) (Eybalin, 1993). Tal y como se ha expresado anteriormente, la etiología de estos procesos se fundamenta en la disminución de la presión parcial de oxígeno en el órgano de Corti producida por una reducción del flujo sanguíneo coclear. De hecho, se han puesto de manifiesto reducciones del flujo sanguíneo coclear en situaciones de sobreestimulación acústica mantenida durante 30-60 minutos (Thorne y Nuttal, 1987; Okamoto y cols., 1990) lo cual relaciona indudablemente el trauma acústico con la neurotoxicidad en el receptor auditivo. Figura 2. Estudio histológico de receptores auditivos: a) control y b) neurotoxicidad inducida por la administración de ácido kaínico. CCI: célula ciliada interna CCE: célula ciliada externa; asteriscos: indican las lesiones edematosas inducidas por el neurotóxico. Según estos datos, los modelos experimentales para el estudio de la neurotoxicidad en el receptor auditivo, deberían centrarse en dos puntos: o bien inducir una situación de hipoxia en el órgano de Corti, a fin de alterar los mecanismos de recaptación del GLU de la hendidura sináptica, o bien aumentar de alguna manera distinta la concentración de GLU en la sinapsis entre las CCIs y las fibras aferentes de tipo I que las inervan. Los modelos experimentales más utilizados se basan en la segunda opción, ya que la producción de un fenómeno de hipoxia local en el órgano de Corti es complicado, traumático y puede conllevar problemas para la evaluación morfológica y sobre todo electrofisiológica posterior del proceso neurotóxico (Fig. 3). Un buen modelo experimental de estudio de la patología neurotóxica en el órgano de Corti lo constituye la administración de agonistas de los receptores glutamatérgicos, bien de manera sistémica o bien de forma local mediante perfusión intraperilinfática. Existen diferentes agonistas de los receptores glutamatérgicos siendo cada uno de ellos específico para cada tipo de receptor que se nombra por el nombre del agonista principal que lo activa, de manera que, aún siendo todos activables por el GLU endógeno, cada uno de ellos presenta una afinidad característica por un determinado agonista exógeno. Así, en la membrana postsi- 45 P. GIL-LOYZAGA ET AL. 55 50 a 50 45 Amplitud N1 PACµV) ( Amplitud N1 PACµV) ( 45 40 35 30 25 20 15 40 35 30 25 20 15 10 10 5 5 0 b 0 30 40 50 60 70 80 Intensidad (dB SPL) Control GMS 30 40 50 60 70 80 Intensidad (dB SPL) GMS+DIL Control AK AK+NIM Figura 3. Electrofisiología en modelos experimentales de neurotoxicidad inducida por agonistas glutamatérgicos y de protección derivada del tratamiento con bloqueantes del Ca2+. Gráficas "input-output" que representan el comportamiento electrofisiológico de la amplitud de la onda N1 del potencial de acción compuesto (PAC) del nervio auditivo en modelos de estudio de la neurotoxicidad inducida por a) glutamato monosódico (GMS) y por b) ácido kaínico (AK) y de protección mediante tratamiento con los bloqueantes del Ca2+ a) diltiazem (DIL) y b) nimodipino (NIM). En ambas gráficas se observa que la administración de los agonistas glutamatérgicos produce una significativa disminución de la amplitud de la onda N1 del PAC comparada con los controles, signo inequívoco de la afectación neurotóxica de las fibras aferentes de tipo I del ganglio espiral coclear productoras del PAC. La disminución más acentuada es la producida por el AK (b). Esta diferencia en los patrones de neurotoxicidad es debida a la distinta naturaleza de ambos agonistas. El glutamato (GLU) disociado de su sal monosódica (GMS) es el neurotransmisor nominal de estas sinapsis y, por lo tanto, es retirado por los mecanismos de recaptación de la misma, produciendo menos alteraciones que las inducidas por el agonista exógeno AK al que los mecanismos de aclaramiento no reconocen, de forma que se mantiene mayor tiempo en la sinapsis. La protección derivada del tratamiento con antagonistas del Ca2+ se traduce en ambos casos en una recuperación total, en el caso del DIL con GMS a) o parcial en el caso del NIM con AK b), diferencias debidas a lo anteriormente expuesto y a la distinta naturaleza del DIL y el NIM. En ambos modelos se pone de manifiesto la protección de las fibras glutamatérgicas frente a la neurotoxicidad mediante el bloqueo de la entrada de Ca2+ en la célula a través de los canales volto-dependientes de Ca2+. náptica de las fibras aferentes de tipo I del ganglio espiral coclear se presentan receptores de dos tipos principales, los NMDA cuyo agonista nominal es el N-metil-D-aspartato (NMDA) y los no-NMDA entre los que se encuentran los receptores de kainato cuyo agonista es el ácido kaínico (AK), los de AMPA cuyo agonista es el ácido alfa-amino-3hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropiónico (AMPA), los de ácido iboténico y los de ácido quisquálico, todos ellos de naturaleza ionotrópica (Eybalin, 1993). Como ya se ha indicado, las lesiones cocleares producidas por estas patologías neurotóxicas se centran en los terminales de las fibras aferentes de tipo I bajo las CCIs en los que se observan edemas dendríticos e incluso disrrupciones de la membrana. Estos patrones de degeneración neural son similares a los observados en los modelos de experimentación que usan la administración de agonistas glutamatérgicos para emular la situación neurotóxica como el AK, AMPA, NMDA o el mismo glutamato monosódico (GMS) (Pujol y cols., 1985; Gil-Loyzaga y Pujol, 1990; Puel y cols., 1991; Gil-Loyzaga y cols., 1999), por lo que se demuestra que las alteraciones de origen neurotóxico se relacionan con una liberación masiva y, por lo tanto patológica, de glutamato a la hendidura sináptica (Eybalin, 1993) y que estos modelos de administración de agonistas glutamatérgicos son válidos para el estudio de estas afectaciones cocleares. El influjo de iones Ca2+ es el principal y responsable último de la degeneración neuronal de origen excitotóxico, producida por la activación prolongada de los receptores glutamatérgicos no-NMDA y NMDA (Weiss y cols., 1990). Así, la liberación de GLU o de cualquier otro agonista glu- 46 tamatérgico, tras su administración en el animal, provoca en el terminal glutamatérgico la activación prolongada de sus receptores postsinápticos, manteniendo una despolarización continuada de la membrana neuronal (Olney y cols., 1986), período en el cual los canales de Ca2+ postsinápticos están abiertos. Será a través de ellos, principalmente, por donde entrará el Ca2+ desestabilizando la homeostasis celular e induciendo nuevos daños dentro del proceso neurotóxico. Hay que decir que, en condiciones normales, la concentración de Ca2+ intracelular es inferior a la extracelular gracias a la actuación de tres mecanismos: el intercambiador Na+/Ca2+, la ATP-asa Ca2+-dependiente y la captación de Ca2+ intracelular en orgánulos citoplásmicos como la mitocondria o el retículo endoplásmico liso. La apertura prolongada de los canales volto-dependientes de este ión, en el proceso neurotóxico, constituye el principal camino de entrada de Ca2+ en la célula. Este aumento de concentración de Ca2+ en el citoplasma activa el sistema ATP-asa Ca2+-dependiente, reduciendo esta concentración intracelular pero también disminuyendo los niveles de ATP. Si estas condiciones se mantienen en el tiempo, como ocurre en la neurotoxicidad, la célula acabará entrando en la producción de ATP mediante un sistema de glucolisis anaerobia, produciéndose lactato que acidificará el medio intracelular, afectando mecanismos enzimáticos y mitocondriales como la misma producción de ATP, etc. Todo ello conducirá a una gran lesión neuronal. La entrada del Ca2+ en la célula a través de los canales voltaje-dependientes de este catión divalente es, solamente, uno de los caminos de entrada del ión. Otro sitio de entra- NEUROTOXICIDAD EN LA CÓCLEA: UN MODELO EXPERIMENTAL PARA EL ESTUDIO DE LA SORDERA da del ión es, por ejemplo, el canal iónico asociado a los receptores NMDA (Weiss y cols., 1990). También puede ser introducido por el intercambiador intramembrana de Na+/Ca2+, que en condiciones normales saca de la célula Ca2+ introduciendo Na+ extracelular, manteniendo la homeostasis del Ca2+ en el interior de la célula, usando el gradiente electroquímico de Na+ mantenido por la Na+-K+-ATPasa. En condiciones neurotóxicas, disminuye el gradiente de Na+ de la membrana, por la disfunción de la Na+-K+-ATPasa, y el intercambiador de Na+/Ca2+ revierte su acción introduciendo Ca2+ en la célula agravando el proceso neurotóxico llegando a producir la muerte de la célula (Stys y cols., 1991). Así, la gran mayoría del calcio entra en la fibra a través de los canales ionotrópicos asociados a los receptores NMDA y por los canales volto-dependientes de Ca2+ de la membrana postsináptica, dejando a un lado las pequeñas cantidades del ión que se liberan en el citoplasma, en las condiciones de reversión funcional ya comentadas, desde las bombas Na+/Ca2+, desde los depósitos de Ca2+ del retículo endoplásmico, etc. Según estos datos, el bloqueo selectivo de la entrada de Ca2+ en la fibra en cualquiera de estos puntos de entrada en la célula, durante la afectación neurotóxica, podría suponer la protección de la fibra frente a dicha patología. Así, existen modelos de experimentación en los que la administración de antagonistas de los receptores glutamatérgicos bloquea los procesos de degeneración neuronal o incluso permitiría la regeneración de las fibras (d’Aldin y cols., 1997). En el receptor auditivo también se han utilizado estas substancias. Así, la administración de DNQX (6-7dinitroquinoxalin-2,3-diona), antagonista específico de los receptores glutamatérgicos de tipo AMPA, protegió los terminales dendríticos aferentes de tipo I del ganglio espiral frente a las lesiones producidas por AMPA (Puel y cols., 1991; Pujol y cols., 1992). La combinación de antagonistas NMDA y no-NMDA, D-AP-5 y DNQX, protegen totalmente de los efectos neurotóxicos debidos a la inducción de isquemia coclear durante 20 minutos (Pujol y cols., 1992). Por otro lado, en otros modelos experimentales, en parte realizados en nuestro laboratorio (Gil-Loyzaga y cols., 1993; 1999), se ha estudiado la protección derivada del bloqueo selectivo de los canales volto-dependientes de Ca2+ frente a los efectos neurotóxicos derivados de la administración de agonistas glutamatérgicos. Las sustancias que actúan como bloqueantes de estos canales, también llamados antagonistas del Ca2+, previenen la entrada del ión en la célula mediante el bloqueo selectivo de estos canales. Entre los antagonistas más representativos de los canales de Ca2+ se encuentran el verapamil, el nimodipino y el diltiazem. El mecanismo de acción de estos compuestos es variado, aunque es común la inhibición de la corriente de entrada de Ca2+ a través de la membrana celular ya que acortan el tiempo de apertura de los canales. Considerando que los canales de Ca2+ pueden adoptar tres estados: reposo, activo e inactivo, el Ca2+ solo entra en la célula cuando el canal está en estado activo, mientras que estas sustancias los man- tienen en los otros dos estados, en reposo o inactivos. De esta manera contribuyen a la reducción de la probabilidad de su apertura (Delgado y cols., 1990). En nuestro laboratorio se han evaluado los efectos protectores de varios de estos bloqueantes de los canales de Ca2+, el diltiazem y el nimodipino, frente a la neurotoxicidad coclear inducida por la administración de agonistas glutamatérgicos como el AK o el GMS (Gil-Loyzaga y cols., 1993). Estos estudios demostraron la capacidad de protección de estos productos en la fisiología y la morfología coclear frente al proceso neurotóxico, de manera que la administración del bloqueante del Ca2+ previa al tratamiento con el neurotóxico disminuyó notablemente la afectación edematosa de las fibras aferentes del ganglio espiral inducida por la acción neurotóxica del agonista glutamatérgico, mientras que el potencial de acción compuesto del nervio coclear recuperó, a su vez, los valores obtenidos en el grupo control. Por último, la administración sistémica de reguladores del pH intracelular como la trimetazidina ha demostrado ser también una prometedora vía de tratamiento frente a la neurotoxicidad coclear, como así lo atestiguan nuestros modelos experimentales de análisis de la protección de la trimetazidina frente a la neurotoxicidad en el receptor auditivo inducida por la administración intracoclear de AK (Gil-Loyzaga y cols., 1999). Referencias – Choi DW. Ionic dependence of glutamate neurotoxicity in cortical cell culture. J Neurosci 1987;7:369-379. – d´Aldin C, Ruel J, Assie R, Pujol R, Puel JL. Implication of NMDA type glutamate receptors in neural regeneration and neoformation of synapses alter excitotoxic injury in the guinea pig cochlea. Int J of Dev Neurosc 1997;15:619-629. – Delgado C, Valenzuela C, Delpón E, Tamargo J. Antagonistas del Calcio: mecanismo de acción y clasificación. En: Antagonistas del calcio. Medicine. Tratado de Medicina Interna. Ed. Internacional de Ediciones y Publicaciones. Madrid. nº extraordinario (1990), pp: 915. – Eybalin M. Neurotransmitters and neuromodulators of the mammalian cochlea. Physiol Rev 1993;73/2:309-373. – Gil-Loyzaga P, Pujol R. Neurotoxicity of kainic acid in the rat cochlea during early developmental stages. Eur Arch Oto-rhino-laryngol 1990;248:40-48. – Gil-Loyzaga P, Hernández-Ortiz MJ, Rodríguez-Benito T, Lasso de la Vega M. Diltiazem protects against neurotoxicity induced by neurotoxic aminoacids on cochlear afferent fibers. A morphological study. ORL 1993;55:211-215. – Gil-Loyzaga P, Hernández E, Carricondo F, Simón F, Poch-Broto J. Trimetazidine prevents cochlear lesions induced by intraperitoneal and perilymphatic administration of kainic acid. Brain Res 1999;826:95-103. – Nicholls DG. The glutamatergic nerve terminal. Eur J Biochem 1993;212:613-631. – Okamoto A, Tamura T, Yokoyama K, Kobayashi N, Hasegawa M. Effect of loud sound exposure on the cochlear blood flow. Acta Otolaryngol (Stockh) 1990;109:378-382. – Olney JW. Excitotoxin: an overview. En: Excitotoxins. Fuxe K, Roberts P y Schwartz R (Eds.). MacMillan (London) (1983). pp: 82-96. – Olney JW, Price MT, Samson L, Labruyere J. The role of specific ions in glutamate neurotoxicity. Neurosci Lett 1986;65:65-71. 47 P. GIL-LOYZAGA ET AL. – Puel JL, Pujol R. Selective glutamate antagonist block the excitotoxicity caused either by glutamate agonists or by ischemia. Advances in Biosciences: Auditory Physiology and Perception. Cazals Y, Demany L y Horner KC (Eds.). Pergamon Press (1992). pp: 589598. – Puel JL, Pujol R, Ladrech S, Eybalin M. Alfa-amino-3-methyl-4-isoxazole propionic acid electrophysiological and neurotoxic effects in the guinea pig cochlea. Neurosci 1991;45:63-72 – Puel JL, Pujol R, Tribillac F, Ladrech S, Eybalin M. Excitatory amino acids antagonists protect cochlear auditory neurons from excitotoxicity. J Comp Neurol 1994;341:241-256. – Puel JL, Ruel J, d´Aldin C, Pujol R. Excitotoxicity and repair of cochlear synapses alter noise-trauma induced hearing loss. NeuroReport 1998;9:2109-2114. – Pujol R, Lenoir M, Robertson D, Eybalin M, Johnstone BM. Kainic 48 – – – – – acid selectively alters auditory dendrites connected with cochlear inner hair cells. Hear Res 1985;18:145-151. Pujol R, Puel JL, Eybalin M. Implication of non-NMDA and NMDA receptors in cochlear ischemia. NeuroReport 1992;3: 299-302. Rothman SM, Olney JW. Excitotoxicity and the NMDA receptor. Trends Neurosci 1987;10:299-302. Stys PK, Waxman SG, Ransom BR. Na+/Ca2+ exchanger mediates Ca2+ influx during anoxia in mammalian central nervous system white matter. Ann Neurol 1991;30:375-380. Thorne PR, Nuttall AL. Laser doppler measurements of cochlear blood flow during loud sound exposure in the guinea pig. Hear Res 1987;27:1-10. Weiss JH, Hartley DM, Koh J, Choi DW. The calcium channel blocker nifedipine attenuates slow excitatory amino acid neurotoxicity. Science 1990;24:1474-1477. Suplementos de Actualización en ORL 2005; 1: 49-56 INVESTIGACIÓN CLÍNICA Trauma acústico. Daño coclear por sobrestimulación acústica L.M. Gil-Carcedo1, E. Gil-Carcedo2, L.Á. Vallejo3. Catedrático de Otorrinolaringología. Jefe de Servicio de Otorrinolaringología y Patología Cervico-Facial. 2Profesora honorífica de Otorrinolaringología. Médico Adjunto de Otorrinolaringología y Patología Cervico-Facial. 3Profesor Titular de Otorrinolaringología. Médico Adjunto de Otorrinolaringología y Patología Cervico-Facial. Cátedra de Otorrinolaringología y Patología Cérvicofacial Hospital Universitario Río Hortega. Universidad de Valladolid. 1 INTRODUCCIÓN Los conceptos generales sobre trauma acústico son bien conocidos, están descritos suficientemente en publicaciones recientes1-3. En este capítulo apenas vamos a citar los criterios básicos elementales, ya sabidos; dedicaremos estas líneas a la actualización del tema con los datos más recientes de la literatura internacional. En la segunda edición de nuestro libro "Otología" titulamos un capítulo Enfermedades producidas por el ruido[, la misma denominación utilizamos cuando versamos sobre el tema en nuestro "Tratado de Otorrinolaringología y Cirugía de Cabeza y Cuello"2. Ahora empleamos los términos "sonido" e "hipoacusia por sobrestimulación acústica", en vez de hablar de ruido y de daño auditivo inducido por el ruido; pues cualquier sonido, incluso la música más delicada, si llega a nuestro órgano auditivo a una intensidad excesiva, va a producir lesiones cocleares irreversibles. La diferencia entre sonido y ruido es puramente subjetiva3. Afirma Palacios4 que la naturaleza del sonido y la del ruido es la misma; el modo como lo denominamos depende de la actitud con que escuchamos. Ruido es la sensación sonora que no resulta agradable y que no comunica nada útil; esta definición de ruido es demasiado simple, pues no hace referencia a un fundamental criterio de subjetividad: el ladrido de un perro puede constituir un ruido inquietante para un vecino y un sonido conocido, familiar y agradable para su dueño; una música "bacalao" a una potencia desmesurada es sugerente para su joven oyente y resulta insoportable para sus mayores. Sonido y ruido son distintos principalmente desde el punto de vista psico-acústico; adquieren su connotación cuando lo juzga específicamente un individuo. Todo ruido cuyo mensaje comprendemos se convierte en sonido. En clínica ruido es un vector sonoro que actúa como agente patógeno al ser capaz de causar enfermedad. Correspondencia: Luis María Gil-Carcedo Servicio de Otorrinolaringología Hospital Universitario Río Hortega Cardenal Torquemada, S/N 47010 Valladolid La revolución industrial del s.XIX y su apogeo en los s.XX y XXI origina una proliferación de la maquinaria pesada y del transporte motorizado, con medios tecnológicos muy ruidosos. En el s.XX surge con gran fuerza una innovación cultural, la utilización del sonido como aferencia sensorial lúdica; la música -a gran intensidad- es el principal reclamo de los lugares de esparcimiento, en las discotecas es frecuente encontrar niveles sonoros de más de 110 dB SPL, y los altavoces, que pueden estar solo a un metro de los oyentes, producen un nivel de presión sonora de 120-130 dB SPL5. Estos hechos marcan nuestro momento como el punto crucial en el cual el ruido, como factor de disturbio ecológico, ha adquirido un rango tal que se estima como uno de los agentes más eficaces para la producción de distintas enfermedades. Recientemente se ha publicado que la sordera por sobrestimulación acústica (SA) es la enfermedad profesional más frecuente en Italia6; pero el ruido rebasa los límites del mundo laboral, lo invade todo: impide el reposo, amenaza la estabilidad psíquica y puede acarrear diferentes enfermedades. TRASTORNOS PRODUCIDOS POR SOBRESTIMULACION ACÚSTICA (SA) Las enfermedades producidas por SA en el organismo se dividen en: a) Lesiones otológicas. Conllevan como secuela común la pérdida de audición; tienen extraordinario interés en patología laboral pues aparecen con frecuencia como enfermedades profesionales. b) Alteraciones no otológicas. Son enfermedades originadas por SA pero que afectan a aparatos o sistemas alejados del oído. No se van a tratar en este capítulo. LESIONES OTOLÓGICAS PRODUCIDAS POR SA El oído está capacitado para detectar sonidos en una gama de intensidades y unos rangos de frecuencia acordes con el ambiente sonoro existente en la naturaleza. Si el aparato auditivo tiene que soportar ruidos excesivos para los que no ha sido creado sufre una agresión que, si es severa, puede terminar por destruirle. 49 L.M. GIL-CARCEDO ET AL. Las lesiones otológicas por SA se producen por la actuación simultánea de dos factores: la SA y el tiempo de exposición. La SA comienza a ser lesiva para el oído a partir de los 80 dB de intensidad; ante una misma SA cuanto más tiempo de exposición mayor lesión se establece. Denominamos trauma acústico al deterioro irreversible de la audición producido por la SA; dicha SA ha quebrantado de tal modo a las células ciliadas externas (CCE) e internas (CCI) que el daño que sufren es irreparable, las células afectadas mueren y desaparecen, siendo su espacio sustituido por un tejido cicatricial. ETIOPATOGENIA En USA alrededor de 11 millones de individuos padecen cierto grado de hipoacusia inducida por SA, 40 millones trabajan en ambiente sonoro potencialmente lesivo y 50 millones son aficionados a deportes con armas de fuego7. Diversos factores -relacionados con la SA o no- inciden en el desarrollo de las lesiones otológicas inducidas por el sonido: Intensidad sonora. El sonido ocasiona deterioro auditivo cuando su intensidad es superior a los 80 dB. Este límite de comienzo varía algo según sea considerado por unos u otros autores; es de los citados 80 dB para Ward mientras que para Hood el nivel crítico comienza a los 90 dB1,2,8. Tiempo de exposición. Con SA constante cuanto más tiempo de exposición más lesión9. Frecuencia. Las frecuencias más lesivas son las situadas entre 2 y 3 kHz; frecuencias más bajas que 2 kHz o más altas que 3 kHz acarrean menos deterioro. La SA no ocurre habitualmente por tonos puros sino por sonidos compuestos por distintas frecuencias; por ello cuando hablamos de la frecuencia de una SA, debemos considerar la frecuencia de base que es la más importante, generalmente coincide con la frecuencia fundamental. Los ultrasonidos (más de 20 kHz) solo son peligrosos a muy altas intensidades; los infrasonidos (menos de 16 Hz) no causan daño auditivo9. Ritmo. A mismas intensidad, frecuencia y tiempo de exposición, son más perniciosas las SA discontinuas o intermitentes, siempre que la pausa sin ruido sea breve; son particularmente perjudiciales los picos consecutivos de nivel sonoro de 160 a 180 dB: martillazos en metal, armas automáticas, martillos neumáticos, etc10. Sin embargo, si la exposición a SA es interrumpida por tiempo prolongado de recuperación en silencio, la tolerancia en relación a la energía sonora total recibida es mejor. Este reposo es más útil para ruidos de 4 kHz que para los de 0,5 kHz9. Susceptibilidad individual. Unos sujetos sufren mucho antes daño auditivo producido por SA que otros. Algunos genes implicados en la fisiopatología de la hipoacusia neurosensorial confieren más vulnerabilidad ante la agresión acústica6. Recientemente han aparecido datos en la literatura que sugieren que polimorfismos en los genes de la paraoxonasa y superoxido dismutasa, reguladores del oxígeno reactivo, pueden influir en la vulnerabilidad de la có- 50 Figura 1. Han desaparecido las CCE de las 2ª y 3ª hileras. Se mantienen los estereocilios de una CCE de la 2ª hilera (flecha). Sobreviven varias CCE de la 1ª hilera. Se conservan las CCI (flecha blanca). Tesis doctoral. Cátedra de ORL. Universidad de Valladolid. clea ante la SA, por actuar sobre el papel de la antioxidación tisular local, predisponiendo así al daño celular11. Adición de otros vectores. La sumación de fármacos ototóxicos o de otras sustancias nocivas, como el humo del tabaco, potencia la acción perjudicial de la SA12. Otros factores. Además de la susceptibilidad individual otros factores hacen variable la incidencia de la SA sobre el oído: edad, estado general, condiciones de trabajo, enfermedades otológicas previas, diabetes, neoplasias, enfermedades del sistema nervioso13. Es difícil determinar la interacción de edad y SA como causantes de hipoacusia; la responsabilidad corresponde al efecto acumulativo de ambos factores. Estudios cruzados en la población geriátrica de más de 70 años indican que los individuos expuestos a SA en su época laboral ven reducido el efecto de envejecimiento en las frecuencias relacionadas con el trauma acústico, mientras que en ellos se acelera el deterioro en frecuencias adyacentes; por otra parte no se ha encontrado relación entre el padecimiento de acúfeno en el anciano y la exposición previa al ruido durante la edad laboral activa14. Existe una correlación entre grupo sanguíneo y susceptibilidad; los trabajadores del grupo O expuestos a SA son significativamente más propensos a padecer trauma acústico que los de otros grupos sanguíneos15. FISIOPATOLOGÍA Y ANATOMÍA PATOLÓGICA Una SA extrema hace que el sistema mecánico coclear vibre con excesiva amplitud, excediéndose físicamente el límite elástico de sus estructuras; con ello se produce una lesión hística mecánica directa que acarrea el deterioro y la muerte de cierto número de CCI y CCE (figura 1). Este mecanismo que se entiende bien para el trauma acústico agudo, Gravendeel y Plomp (1960) lo encuentran también válido para el trauma crónico, en el que -según estos autoresexistiría una suma de microtraumatismos con acumulación de las lesiones mecánicas que producen1,2. Salvo para lesio- TRAUMA ACÚSTICO. DAÑO COCLEAR POR SOBRESTIMULACIÓN ACÚSTICA Figura 2. Arriba: órgano de Corti normal. Abajo: trauma acústico, falta una de las tres CCE. Tesis doctoral. Cátedra de ORL. Universidad de Valladolid. nes producidas por enorme intensidad de sonido, la mayoría de las pérdidas de células ciliadas ocurren progresivamente después de terminada la exposición a SA9. Una SA discreta (85-95 dB) aplicada con insistencia sobre el oído somete a las CCE y CCI a un trabajo metabólico excesivo, lo que ocasiona una fatiga auditiva por alteraciones bioquímico-enzimáticas en el organismo celular; de la fatiga solo se recuperan las células tras un reposo en ausencia de SA. La repetición de exposiciones a SA hace que ocasionalmente- alguna CCE o CCI no resista la sobrecarga, sufra daño irreversible, muera y desaparezca (figuras 2 y 3). Cada grupo de CCE o CCI que desaparece es una zona de la cóclea que deja de percibir el sonido de la frecuencia que le correspondía. El desarrollo de daño en las CCE y CCI inducido por SA está íntimamente ligado a la aparición de disfunción mitocondrial aguda. Nuevos modelos experimentales están dando luz al mecanismo íntimo de la lesión coclear inducida por SA. La aplicación al animal de experimentación de distintas dosis de tóxicos para la mitocondria (ácido nitropropiónico) origina un descenso del umbral de audición (comprobado por PEATC); dependiendo de la dosis el descenso del umbral es transitorio o definitivo. Los estudios histológicos demuestran que en los animales en que existe descenso definitivo del umbral aparecen degeneraciones severas de los fibrocitos del ligamento espiral y del limbo, ín- Figura 3. Arriba: falta una CCE de 1ª hilera. Abajo: ha desaparecido una CCE de la 2ª hilera. Tesis doctoral. Cátedra de ORL. Universidad de Valladolid. dice de que estas células son vulnerables a la disfunción mitocondrial aguda16. Existen datos que indican que el estado oxidativo participa en la fisiopatología de la hipocusia inducida por SA17. Parece claro el papel que juegan el oxígeno reactivo y el nitrógeno reactivo que se forman en la cóclea como respuesta a SA. Durante y tras la exposición aparece oxígeno reactivo de manera rápida pero transitoria; sin embargo el detrimento de células ciliadas se prolonga dos o más semanas después del insulto acústico. Este hecho puede reflejar la lenta y progresiva apoptosis celular predeterminada tras el trauma acústico, pero, como alternativa o como hecho complementario, puede pensarse en una continuada formación de radicales libres que contribuyen a la muerte celular18. Como un daño primario puede ser debido a una formación excesiva, inmediata pero pasajera, de oxígeno reactivo, y un daño progresivo es ocasionado por una formación retrasada de oxígeno y nitrógeno reactivos, el intervalo entre la producción de estos radicales libres puede proporcionar una oportunidad para el tratamiento farmacológico con productos que frenen o modulen oxígeno y nitrógeno reactivos en los primeros días después de SA. 51 L.M. GIL-CARCEDO ET AL. No se conocen bien los cambios que ocurren en las sinapsis aferentes de las CCI tras la exposición a SA. El ratón C57BL/6J es un modelo útil para la investigación en lesiones auditivas por SA debido a su susceptibilidad al trauma acústico. En este animal se describen dos tipos de terminales sinápticos, unas terminaciones simples con las clásicas características del botón terminal y unas terminaciones "plegadas" que son más grandes y muestran unas nuevas características morfológicas con una membrana doble que se interioriza dividiendo parcialmente el terminal sináptico en dos compartimentos. El estudio de estas estructuras en animales sometidos a estímulos acústicos lesivos se puede utilizar para ver los daños ocasionados a este nivel19. Se sabe poco sobre cómo la SA afecta a las células del epitelio auditivo; en estudios en cultivos celulares se han mostrado cambios en la concentración de calcio libre intracelular (Ca 2+); estos cambios se propagarían en oleada por las células de soporte difundiendo el daño celular20. Es decir, la SA incrementa la concentración de Ca (2+) en las CCI y CCE; la calcineurina, que activa las vías que conducen a la muerte celular, es controlada por el Ca (2+) y la calmodulina; se ha observado que inmediatamente a la exposición a un sonido de banda de una octava de 4 kHz y 120 dB durante cinco horas, las células ciliadas muestran inmunoreactividad a la calcineurina en la placa cuticular, al tiempo que se comprueba un detrimento de tinción celular21. En pacientes con trauma acústico existe un alto nivel de homocisteina sérica y un nivel bajo de vitamina B12 y ácido fólico en relación con sujetos sanos control; el incremento de homocisteina resulta lesivo por elevar los niveles de radicales libres y por sus efectos aterogénicos y trombogénicos22. La proteína conexina 26 (Cx26) tiene un papel fisiológico, está implicada en el reciclaje del K+ de la endolinfa y por lo tanto en el mantenimiento de los potenciales endococleares. En las lesiones cocleares por SA se ha comprobado una alteración de los potenciales endococleares y de la concentración de K+ en la endolinfa. Se ha establecido que la proteína Cx26 se encuentra presente en la pared lateral de la cóclea en ratas que han sufrido un descenso de su umbral auditivo tras SA intensa, de lo que se infiere que Cx26 está implicada en la patogenia del trauma acústico23. Existen fuertes sugerencias de que ocurre una excesiva activación de poly(ADP-ribosa) sintetasa (PARS) cuando se está generando un trauma acústico; esto se ha comprobado utilizando inhibidores de la PARS antes de la exposición a un sonido de 2 kHz y 120 dB durante 10 minutos, el análisis del detrimento del umbral auditivo con PEATC y con otoemisiones acústicas por productos de distorsión lo ha confirmado24. Los mecanismos de apoptosis juegan un papel crítico en la desaparición de células ciliadas originada por SA. Se ha estudiado el papel de los mecanismos de muerte celular en las CCI después de recibir 120dB SPL de 4 kHz durante 5 horas; se incluían el factor inductor de apoptosis (FIA) y la endonucleasa G (EndoG). La EndoG resultaba un factor 52 Figura 4. Las flechas señalan dos CCE con los estereocilios desflecados, separados, desordenados. Tesis doctoral. Cátedra de ORL. Valladolid. claro en la inducción de apoptosis inducida por SA, mientras que el FIA parece no estar involucrado en las muertes celulares25. La secuencia general clásica en que se produce la destrucción es: primero se lesionan y desaparecen las CCE, si la agresión continúa mueren las CCI y las células de sostén del órgano de Corti, después degeneran las fibras nerviosas y el ganglio espiral. Covell et al.1,2 desarrollan una escala de nueve puntos para tipificar las lesiones producidas en el órgano de Corti por la SA. Nosotros1-3 reunimos estos puntos en conjuntos lesionales, pues creemos que así se determinan de manera más sencilla los estadios anatomopatológicos26-28. En los puntos I y II las células ciliadas y el resto de las estructuras se encuentran en una situación próxima a la normalidad. Pueden comenzar daños en el delicado aparato mecano-sensorial de los estereocilios20, la observación ultrastructural de los lugares de anclaje de los estereocilios en las CCE y CCI muestra una juxta-membrana extracelular como región de finos filamentos, aparece una capa intracelular submembrana que forma un puente entre los focos de actina y esta región extracelular juxtamembrana, todo ello más patente en las CCE que en las CCI; tanto en CCE como en CCI estas estructuras pueden sobrevivir hasta una exposición de 123 dB SPL durante 15 minutos; después se produce un aumento del umbral auditivo coincidiendo con desorden, separación, acercamiento o fusión de los estereocilios, que además se mostraban precariamente unidos a sus lugares de anclaje (y todo ello más frecuente en las CCE que en las CCI) (figura 4). Si no ocurre muerte celular estas CCE y CCI con los estereocilios alterados, después de 14 a 28 días sin SA recuperan una situación estereociliar normal con los cilios erectos, correctamente orientados y con anclaje normal, lo que se corresponde con una recuperación del umbral auditivo (en algunos estereocilios las alteraciones permanecen más de 28 días y puede presumirse que serán definitivas)29. En los puntos III y IV aparece tumefacción, picnosis y desplazamiento de los núcleos de las CCE, y en las células de sostén se detecta la aparición de vacuolas; estas lesiones se consideran reversibles, son propias de la fatiga auditiva. TRAUMA ACÚSTICO. DAÑO COCLEAR POR SOBRESTIMULACIÓN ACÚSTICA Figura 5. Pérdida de todas las CCE de las 2ª y 3ª hileras. Ha desaparecido alguna de la primera hilerea (flecha). Las CCI muestran sus estereocilios desordenados. Tesis doctoral. Cátedra de ORL. Valladolid. Figura 7. Falta por completo el órgano de Corti. Tesis doctoral. Cátedra de ORL. Valladolid. En los puntos V y VI existe una extrema vacuolización de las células de sostén, aumenta por ello su volumen originando una presión tan grande sobre las CCE que estas se evulsionan del órgano de Corti. En el punto VII se comprueban pérdidas de CCE. En el punto VIII existe pérdida de gran número de CCE y comienza la desaparición de alguna CCI (figura 5). En el punto IX ocurre la desaparición total de las células ciliadas, se colapsa el órgano de Corti (figura 6) y por fin desaparece quedando en su lugar un revestimiento epitelial plano inespecífico (figura 7). Esta patocronia no es rigurosa, pueden observarse distintos ritmos de evolución30. Sigue en controversia si son más vulnerables al ruido las CCI o las CCE. Se han considerado los cambios ocurridos en los estereocilios, relacionándolo con los cambios de umbral constatados por PEATC en cobayas sometidos a trauma acústico moderado (ruido rosa de 0.2 kHz a 20 kHz a 106 +/- 2 dB SPL durante 44 horas). Existen ya cambios en los estereocilios en el primer día tras la SA que consisten en uniones, curvaturas, colapsos y desapariciones; estos daños eran más notables en las CCI que en las CCE; los cambios de umbral por PEATC no se correspondían cronológicamente con los cambios ocurridos en los estereocilios de las CCI y CCE, la elevación del umbral por PEATC (40 a 60 dB SPL) era más intensa en los primeros días tras la exposición a SA, mientras que los estereocilios mostraban el mayor daño a partir de los 7 días después de la exposición; esta falta de concordancia orienta a que otros disturbios metabólicos de las células ciliadas, además de los cambios morfológicos de los estereocilios, condicionan la perdida de umbral tras trauma acústico moderado31. Las células ciliadas que primero desaparecen en las lesiones por SA son las que están en la zona de espira coclear situada a unos 10 mm de la ventana oval (segundo cuadrante de la espira basal), lugar destinado a reconocer los sonidos de frecuencia 4 kHz (figura 8). Entre 1 y 6 semanas después de producido el daño coclear aparecen cambios y degeneración en las terminaciones Figura 6. Colapso del órgano de Corti. Sólo se reconoce el vestigio del pilar interno del túnel de Corti. Tesis doctoral. Cátedra de ORL. Valladolid. Figura 8. El órgano de Corti es normal hasta el punto señalado por las flechas. El órgano de Corti desaparece abruptamente en el lugar teórico destinado a la recepción de la frecuencia 4 kHz. Tesis doctoral. Cátedra de ORL. Valladolid. 53 L.M. GIL-CARCEDO ET AL. sinápticas de los núcleos cocleares; 6 a 8 meses después de la exposición a SA continúa la neurodegeneración, que afecta a las terminaciones sinápticas excitadoras e inhibidoras; la neurodegeneración se acompaña de la formación de nuevas terminaciones sinápticas que ocupan algunos de los lugares vacantes32. La audiometría tonal y las pruebas para la determinación de la inteligibilidad de la palabra identifican las alteraciones audiológicas producidas por la SA42. Las otoemisiones acústicas por productos de distorsión tienen limitaciones en la especificidad para el diagnóstico del trauma acústico43. CLÍNICA TRATAMIENTO El trauma acústico agudo ocurre principalmente en individuos relacionados con determinadas profesiones (armeros, militares, canteros, mineros, personal de discotecas, etc.) 33 y en situaciones accidentales (explosiones fortuitas). Tras el impacto sonoro aparecen inmediatamente síntomas auditivos: acúfeno e hipoacusia neurosensorial, que con el transcurrir de las horas pueden desaparecer, disminuir o permanecer constantes. La hipoacusia originada es: discreta, afectando solo a la percepción de sonidos de frecuencia 4 kHz; media con deterioro ya de otras frecuencias (2 y 1 kHz); o intensa con importantes pérdidas de audición en todas las frecuencias. Una vez establecido el daño la sordera resultante es irreversible. En sujetos con patología otológica (hydrops, fístula laberíntica) e incluso en personas sanas, mediante estímulos sonoros de baja frecuencia y gran intensidad, puede aparecer el fenómeno de Tullio, con síntomas vestibulares: vértigo, nistagmus, oscilopsia, desequilibrio y reacción de inclinación ocular de origen otolítico34. En el 5% de los traumas acústicos agudos se asocian trastornos del equilibrio35. El trauma acústico crónico es enfermedad profesional en sujetos que trabajan en un medio en el que se mantiene prolongadamente una SA de más de 80 dB: caldereros, metalúrgicos, operadores de maquinaria pesada, empleados de la industria aeronáutica, disc jockeys, etc5,36-39. La exposición crónica al ruido produce dos conjuntos sintomáticos diferentes2,35. Concurren síntomas psíquicos: cambios del carácter (se tornan irritables, agresivos), falta de atención por el trabajo que realizan, insomnio, ansiedad o neurosis de angustia, con sus somatizaciones típicas40. Aparecen también síntomas audiológicos: acúfeno y ensordecimiento; al principio estas molestias desaparecen durante el descanso y reaparecen en la siguiente jornada laboral, más adelante estos síntomas se hacen ya continuos. La pérdida de audición es bilateral y progresiva, generalmente simétrica; se instaura lentamente a lo largo de meses, años o decenios. Existe una perfecta relación causa/efecto: si cesa la exposición al ruido, se detiene la progresión de la sordera35. Se ha demostrado que las lesiones originadas por SA son capaces de desencadenar hidrops por atrofia del saco endolinfático que se desarrolla después de cierto tiempo de ocurrido el trauma34. Se postula la posibilidad de una sobrestimulación de los receptores de la mácula del sáculo en sujetos expuestos a SA41; esto puede explicar el fenómeno de Tullio y la lesión del laberinto posterior por trauma acústico. Las lesiones otológicas producidas por el ruido no tienen tratamiento eficaz44,45; una vez instaurada la hipoacusia no tiene ninguna posibilidad de remisión. Únicamente ante un trauma acústico agudo, si se actúa inmediatamente cabe la esperanza de poder mejorar las secuelas auditivas; el empleo de corticoides, vasodilatadores, gas carbógeno u oxígeno hiperbaro ha tenido éxito en algún caso; como en el periodo inicial la hipoacusia por trauma acústico agudo remite espontáneamente en cierto grado, es difícil diferenciar la mejoría por evolución natural de la que puede ocurrir por tratamiento. Recientemente se ha demostrado que el resveratrol protege eficazmente del deterioro coclear originado por trauma acústico46. En los últimos años son abundantes los trabajos experimentales que demuestran o sugieren la eficacia de distintas sustancias en la prevención y el tratamiento del daño coclear originado por la SA. Se ha utilizado caroverina (antagonista de algunos receptores de glutamato) aplicada en una lámina de gelfoam sobre la ventana redonda, demostrándose -en el animal de experimentación- que tras exposición posterior a SA de un tercio de octava sobre 6,3 kHz a 110 dB SPL, protegía la función coclear del daño inducido por la energía acústica. Esto se explica porque la excesiva exposición a la energía sonora libera una cantidad excesiva de glutamato que resulta tóxica, siendo la caroverina antagonista de los receptores de glutamato47. Estudios en el ratón han demostrado que el factor básico de crecimiento de los fibroblastos protege, a las neuronas del ganglio espiral de Corti y a las células ciliadas, de los efectos del trauma acústico, al limitar los efectos neurotóxicos producidos por la liberación excesiva de glutamato48. Se sugiere que la eliminación de radicales libres protege a las células ciliadas del trauma acústico. El edavarone es un "barredor" de radicales libres de uso clínico; se ha demostrado en cobayas, por PEATC, que con la misma dosis de estímulo sonoro traumatizante, el umbral auditivo se deterioraba menos en los animales tratados con edavarone que en los animales no tratados49. En experimentos en ratas Wistar se ha denotado el efecto de la carnosina (antioxidante natural), disminuye los cambios atróficos y degenerativos que ocurren en el núcleo de las células ciliadas expuestas a trauma acústico agudo, al compensar la deficiencia de los sistemas antioxidantes de los tejidos y suprimir la generación de los productos de la peroxidación de lípidos50. Parece demostrado que el antioxidante N-L-acetilcisteina (NAC) protege al oído interno del daño oxidativo; en ratas sometidas a SA impulsiva de 54 TRAUMA ACÚSTICO. DAÑO COCLEAR POR SOBRESTIMULACIÓN ACÚSTICA 160 dB SPL se observa que es más pronunciada la caída del umbral tras la exposición en los animales no tratados que en los tratados con NAC45. La aplicación de ácido ascórbico (AA) antes de la exposición a SA juega un papel protector para las estructuras de la cóclea; realizando otoemisiones acústicas y constatación de los niveles de parámetros de oxidación (glutation eritrocitario, catalasa superóxido dismutasa y otros) antes y después de la exposición a SA de 1 kHz y 100 dB SPL durante una hora, se ha demostrado que en conejos tratados con AA existe menor deterioro del umbral y menor nivel oxidativo que en los no tratados; esto indica que el AA inhibe la peroxidación de los lípidos y el daño oxidativo de las proteínas en conejos expuestos a SA17. Se puede utilizar Adenosin trifosfato (ATP) en el tratamiento del trauma acústico agudo, pero no existen evidencias clínicas que soporten su eficacia. Recientemente se ha estudiado el efecto de la perfusión del ATP en la perilinfa del cobaya sometido a un trauma acústico mediante un sonido de 120 dB SPL aplicado durante 5 horas; se ha comprobado que la recuperación de umbral era mayor y más rápida en los animales tratados con ATP que en los animales control51. Para estudiar los posibles efectos protectores de la dexametasona (DM) ante el trauma acústico, a través de una bomba mini-osmótica conectada directamente en la escala timpánica, se ha inyectado a unos cobayas distintas dosis de DM y a otros control perilinfa artificial; después se administró durante 24 horas una SA de una banda de una octava centrada en 4 kHz a 120 dB SPL. Los animales que recibieron las distintas concentraciones de DM mostraron una reducción dosis-dependiente del número de muertes celulares en las CCE52. Otras evidencias, derivadas de la experimentación en cobayas, sugieren que, además de la acción protectora, los corticoides pueden jugar un importante papel en la mejoría de la hipoacusia originada por SA53. La calcineurina puede ser un factor causante de trauma acústico; resultados en el animal de experimentación sugieren que los inhibidores de la calcineurina tienen valor terapéutico a largo plazo al proteger la integridad morfológica y la función del órgano de Corti expuesto a SA21. En repetidos trabajos de investigación, los tratamientos con magnesio se han mostrado útiles para reducir la incidencia de la sordera transitoria o permanente producida por SA54. Al ser dudosa la eficacia de las distintas terapias el esfuerzo debe dirigirse a la prevención; se puede reducir de manera drástica la incidencia de la sordera por SA utilizando correctamente las medidas profilácticas adecuadas: programas educacionales en los colegios, dirigidos a la preservación de la audición por evitación de la sobrecarga acústica7. Control audiológico periódico por audiometría (pueden utilizarse también otoemisiones acústicas por productos de distorsión como medio predictivo para el control de trabajadores expuestos al ruido55). Medidas de protección individual; debe exigirse el uso de protección antirruido a toda persona que tenga que permanecer en ambientes en que exista una energía sonora de intensidad igual o su- perior a los 80 dB33. Medidas de protección colectiva (arquitectura antirruido, control del nivel sonoro, descansos periódicos en ambiente silencioso)1, 2. Referencias 1. Gil-Carcedo LM, Vallejo LA, Gil-Carcedo E. En fermedades produciddas por ekl ruido. En: Otología. 2ª edición. Gil-Carcedo LM, Vallejo LA, Gil-Carcedo E. Ed Med Panamericana. Madrid. 2004: 295304. 2. Gil-Carcedo LM, Vallejo LA, Gil-Carcedo E. Sobresestimulación acústica. Enfermedades producidas por el ruido. En: Tratado de ORL y Cirugía de Cabeza y Cuello. Suárez C, Gil-Carcedo LM, Marco J, Medina J, Ortega P, Trinidad J. Ed Tiempos Médicos. Madrid. 2000: 1378-1394. 3. Gil-Carcedo LM. El ruido. En: Fisiología de la audición. El ruido y la música. LM Gil-Carcedo. Ed. Sever-Cuesta. Valladolid. 2005: 4766. 4. Palacios F. Ruido y Sonido. En : Escuchar. Reflexiones sobre música y educación musical. 2ª edición. Ed. Fundación Orquesta Filarmónica de Gran Canaria. Las Palmas de G.C. 1997: 105-109. 5. Bray A, Szymanski M, Mills R. Noise induced hearing loss in dance music disc jockeys and a eximination of sound levels in nightclubs. J Laryngol Otol 2004; 11: 123-8. 6. Somma G, Magrini A, Bergamaschi A. Noise-induced hearing loss: new preventive approaches. G Ital Med Lav Ergon 2003; 25 Suppl 3: 275-6. 7. Crandell C, Mills TL, Gauthier R. Knowledge, behaviors, and attitudes about hearing loss and hearing protection among racial/ethnically diverse young adults. J Natl Med Assoc 2004; 96: 176-86. 8. Ward WD. Deterioro auditivo inducido por ruidos. En: Otología. Paparella MM , Shumrick DA. Ed Med Panamericana. Madrid. 1987: 1069-1085. 9. Harding GW, Bohne Ba. Noise- induced hair-cell loss and total exposure energy: analysis of a large data set. J Acoust Soc Am 2004; 115: 2207-20. 10. Lamm K, Michaelis C, Deingruber K. Inner ear damage due to leisure and broadband noise. An experimental study on initial and permanent functional and morfological damage. HNO 2004; 52: 301-310. 11. Fortunato G, Marciano E, Zarrilli F. Paraoxonase and superoxido dismutase gene polymorphisms and noise-induced hearing loss. Clin Chem 2004; 50: 2012-8. 12. Palmer KT, Griffin MJ, Syddall HE, Coggon D. Cigarette smoking, occupacional exposure to noise, and self reported hearing difficulties. Occup Environ Med 2004; 61: 340-4. 13. Bartosinska M, Ejsmont J. Health condition of employees exposed to noise. Extra auditory health effects. Wiad Lek 2002; 55 Suppl 1: 20-5. 14. Rosenhall U. The influence of ageing on noise-induced hearing loss. Noise Health 2003; 5: 47-53. 15. Dogru H, Tuz M, Uygur K. Correlation between blood group and noise-induced hearing loss. Acta Otolaryngol 2003; 123: 941-2. 16. Hoya N, Okamoto Y, Kamiya K, Fujii M, Matsunaga T. A novel animal modelo of acute cochlear mitochondrial dysfunction. Neuroreport 2004; 15: 1597-600. 17. Derekoy FS, Koken T, Yilmaz D, Kahraman A, Altuntas A. Effects of ascorbit acid on oxidative system and transient evoked otoacoustic emissions in rabbits exponed to noise. Laryngoscope 2004; 114; 1775-9. 18. Yamashita D, Jiang HY, Schacht J, Millar JM. Delayed production of free radicals following noise exposure. Brain Res 2004; 1019: 2019. 19. Francis HW, Rivas A, Lehar M, Ryugo DK. Two types of afferent terminals innervate cochlear inner hair cells in C57BL/6J mice. Brain Res 2004; 1016: 182-94. 20. Gale JE, Piazza V, Ciubotaru CD, Mammano F. A mechanism for sensing noise damage in the inner ear. Curr Biol 2004; 14: R231-2. 55 L.M. GIL-CARCEDO ET AL. 21. Minami SB, Yamashita D, Schacht J, Millar JM. Calcineurin activation contribuyes to noise-induced hearing loss. J Neurosci Res 2004; 78: 383-92. 22. Gok U, Halifleoglu I, Canatan H. Comparative analysis of serum homocisteine, folic acid and vitamin B12 levels in patients with noise-induced hearing loss. Auris Nasus Larynx 2004; 31: 19-22. 23. Hsu WC, Wang JD, Hsu CJ, Lee SY, Yeh TH. Expression of connexin 26 in the lateral wall of the rat cochlea after acoustic trauma. Acta Otolaryngol 2004; 124: 459-63. 24. Tabuchi K, Hocino T. Murashita H. Involvement of poly(ADP-ribose) synthetasa in acoustic trauma of the coclea. Tohoku J Exp Med 2003; 200: 195-202. 25. Yamashita D, Millar JM, Jiang HY, Minami SB, Schacht J. AIF and EndoG in noise-induced hearing loss. Neuroreport 2004; 15: 271922. 26. Benito JI, Gil-Carcedo LM, Gayoso MJ. Valoración morfológica del órgano de Corti en el cobaya sometido a traumatismo acústico. I. Estudio en superficie. Acta Otorrinolaringol Esp 1991; 42: 405410. 27. Benito JI, Gil-Carcedo LM, Martin MC, Morais D. Un nuevo sistema para la inducción de trauma acústico experimental mediante aplicación de ruido grabado. An ORL Iber-Amer 1991; 18: 177-187. 28. Gayoso MJ, Benito JI, Gil-Carcedo LM. The "resin-surface specimen" method for light and electron microscopy studies in the guinea pig organ of Corti. En: Otorhinolaryngology, Head and Neck Surgery. Ed. Kugler & Ghedini. Amsterdam. ISBN 09-6299-071-1. 1991. 29. Tsuprun V, Scharchern PA, Cureoglu S, Paparella M. Structure of the stereocilia side links and morphology of auditory hair bundle in relation to noise exposure in the chinchilla. J Neurocytol 2003; 32: 1117-28. 30. Kaltenbach JA, Schmidt RN, Kaplan CR. Tone-induced sterocilia lesions as a function on exposure level and duration in the hamster cochlea. Hear Res 1992; 60: 205-215. 31. Chen YS, Liu TC, Cheng CH. Changes of hair cell stereocilia and threshold shift after acoustic trauma in guinea pigs: comparison between inner and outer hair cells. ORL J Otorhinolaryngol Relat Spec 2003; 65: 266-74. 32. Kim JJ; Gross J, Potashner SJ, Morest DK. Fine structure of longterm changes in the cochlear nucleus after acoustic overstimulation. J Neurosci Res 2004; 77: 817-28. 33. Ong M, Choo JT, Low E. A self-controlled trial to evaluate the use of active hearing defenders in the engine rooms of operacional naval vessels. Singapore Med J 2004; 45: 75-8. 34. Gil-Carcedo LM, Vallejo LA, Gil-Carcedo E. Modelos experimentales en patología vestibular. En Trastornos del equilibrio. Camacho RR. McGraw-Hill Interamericana. Madrid. 2003; 197-220. 35. Gil-Carcedo LM, Gil-Carcedo E. Hipoacusia neurosensorial. En: Otorrinolaringología y Patología Cervico-Facial. Cobeta I. Ed Ars Médica. Barcelona. 2003: 115-132. 36. Reid A, Dick F, Semple S. Dog noise as a risk factor for hearing loss among police dog handlers. Occup Med (Lond) 2004; 54: 535-9. 37. Rapisarda V, Valentino M, Bolognini S, Fenga C. Noise-related occupational risk aboard fishing vessels: considerations on prevention 56 and the protection of exposed workers. G Ital Med Lav Ergon 2004; 26: 191-6. 38. Sewell RK, Bauman NM, Smith RJ, Blank P. Hearing loss in Union Army veterans from 1862 to 1920. Laryngoscope 2004; 114: 2147-53. 39. Harger MR, Barbosa-Branco A. Effects on hearing due to the occupational noise exposure of marble industry workers in the Federal District, Brazil. Rev Assoc Med Bras 2004; 50: 396-9. 40. Gil-Carcedo LM. El ruido urbano como factor patogenético. Acta Otorrinolaringol Esp 1991; 42: 36-42. 41. Cassandro E, Chiarella G, Catalana M. Changes in clinical and instrumental vestibular parameters following acute exposition to auditory stress. Acta ORL Ital 2003; 23: 251-6. 42. Moreira RR, Ferreira M. Speech test: application in individuals with noise induced hearing loss. Pro Fono 2004; 16: 293-300. 43. Ziavra N, Kastanioudakis I, Trikalinos TA, Skevas A, Ioannidis JP. Diagnosis of sensorineural hearing loss with neural networks versus logistic regresión modeling of distortion product otoacoustic emisions. Audiol Neurootol 2004; 9: 81-7. 44. Hausler R. The effects of acoustic overstimulation. Ther Lek 2004; 61: 21-9. 45. Duan M, Qiu J, Laurell G, Olofsson A, Counter SA, Borg E. Dose and time-dependent protection of the antioxidant N-L-acetylcysteine against impulse noide trauma. Hear Res 2004; 192: 1-9. 46. Seidman M, Babu S, Tang W, Naem E, Quirk WS. Effects of resveratrol on acoustic trauma. Otolaryng Head Neck Surg 2003; 129: 463-70. 47. Chen Z, Ulfendahl M, Ruan R, Tan L, Duan M. Protection of auditory function against noise trauma with local caroverine administration in guinea pigs. Hear Res 2004; 197: 131-6. 48. Zhai SQ, Wang DJ, Wang JL. Basic fibroblast growth factor protects auditory neurons and hair cells from glutamate neurotoxicity and noise exposure. Acta Otolaryngol 2004; 124: 124-9. 49. Takemoto T, Sugahara K, Okuda T. The clinical free radical scavenger, edavarone, protects cochlear hair cells from acoustic trauma. Eur J Pharmacol 2004; 487: 113-6. 50. Zhuravskii SG, Aleksandrova LA, Ivanov SA. Protective effects of carnosine on excitable structures of the auditory apparatus in albino rats with acute acoustic trauma. Bull Exp Biol Med 2004: 137; 98-102. 51. Sugahara K, Shimogori H, Okuda T, Takemoto T, Hashimoto M, Yamashita H. Cochlear administration of adenosine triphosphate facilitates recovery fron acoustic trauma (temporary threshold shift). Hear Res 2004; 197: 131-6. 52. Takemura K, Komeda M, Yagi M. Direct inner ear infusionof dexamethasona attenuates noise-induced trauma in guinea pig. Hear Res 2004; 196: 58-68. 53. Mori T, Fujimura K, Yoshida M, Suzuki H. Effects of glucocorticoid receptor antagonist on CAPs threshold shift due to short-term sound exposure in guinea pigs. Auris Nasus Larynx 2004; 31: 395-9. 54. Nageris BI, Ulanovski D, Attias J. Magnesium treatment for sudden hearing loss. Ann Otol Rhinol Laryngol 113; 672-5. 55. Seixas NS, Kujawa SG, Norton S. Predictors of hearing threshold levels and distorsion product otoacoustic emissions among noise exposed young adults. Occup Environ Med 2004; 61: 899-907. Suplementos de Actualización en ORL 2005; 1: 57-64 INVESTIGACIÓN CLÍNICA Presbiacusia R. Urquiza de la Rosa, M. Ciges Juan Universidad de Granada CONCEPTO Se entiende por presbiacusia la alteración causada por la edad avanzada en el sistema auditivo. El concepto fue propuesto por primera vez por Zwaardemaker1. Esta definición tiene dos implicaciones. Por una parte se trata de un proceso que afecta a todo el sistema auditivo, entendiendo por ello desde el receptor periférico (el oído) hasta el córtex auditivo, incluyendo toda la vía auditiva, y consecuentemente, sus manifestaciones van a ser el resultado de lesiones en distintos puntos del sistema. Por otra parte los efectos exclusivos de la edad deben distinguirse de aquellas enfermedades que pueden afectar también al sistema auditivo en la edad avanzada. El paso del tiempo actúa sobre el sistema auditivo por distintos caminos fisiopatológicos, principalmente a través de procesos de oxidación que terminan alterando la carga genética y produciendo efectos irreversibles sobre la estructura y la función (Figura 1). La preexistencia de alguna anomalía genética que confiera especial susceptibilidad a las células, puede acelerar esta cascada fisiológica y explicar el origen de la llamada fragilidad coclear así como los aspectos clínicos que se comentan más adelante. No obstante, existe aun controversia sobre si estos efectos son un proceso natural, o el producto de factores contaminantes propios de la civilización (ruido, tóxicos, etc.) ya que se ha estudiado la audición en comunidades humanas que viven en condiciones de bajo ruido (mabaanes2, nativos de la isla de Pascua3) y no se ha podido encontrar el patrón degenerativo descrito en la civilización moderna. En cualquier caso el gran aumento de la esperanza de vida alcanzado en el pasado siglo (de 50 a cerca de 80 años) y el subsiguiente envejecimiento de la población en las civilizaciones avanzadas, ha hecho patente y cada vez más importante este proceso y sus problemas. Sirvan como ejemplos de su magnitud que la pérdida de audición afecta al 54% de la población de más de 65 años (Better Hearing Institute, 1999) y al 31% de la población de más de 75 años (Na- Correspondencia: Prof. R. Urquiza Universidad de Granada Facultad de Medicina Avda. de Madrid, s/n 18012 Granada E-mail: rurquiza@terra.es tional Center for Health Statistics USA, 1995), constituyendo por su importancia el tercer proceso crónico en ancianos (NIDCD USA, 1989). CLASIFICACIÓN Y ANATOMÍA PATOLÓGICA Como muy bien sintetiza Friedmann en su tratado4 los efectos bioquímicos de la edad tienen su diana ultraestructural en la mitocondria, y por ello afectan a todos los tipos celulares del oído y de la vía auditiva en mayor o menor grado. Los distintos tipos de presbiacusia dependen simplemente del predominio de la afectación en una u otra área tisular, lo cual da lugar a distintos patrones de afectación audiológica. Schucknetch5 diferenció mediante un estudio anatomo-clínico distintos tipos de presbiacusia a tenor del área de afectación predominante y del patrón audiológico. En esta clasificación se correlacionan sintomatología, audiometría tonal e histopatología y se distinguen cuatro tipos de presbiacusia: a) Presbiacusia sensorial; b) Presbiacusia nerviosa; c) Presbiacusia metabólica, y d) Presbiacusia mecánica. La presbiacusia sensorial se caracteriza por una afectación principal de las células sensoriales del órgano de Corti, en particular de la espira basal. El contingente neuronal no se afecta hasta fases avanzadas. La estría vascular está indemne. Aparece al comienzo de la senectud y se manifiesta clínicamente por una hipoacusia progresiva para sonidos agudos, con preservación de las frecuencias conversacionales, algiacusia marcada y disminución marcada de la inteligibilidad, proporcionada al grado de la pérdida. Audiométricamente se corresponde con una hipoacusia neurosensorial en pendiente (Figura 2). La presbiacusia neural se caracteriza por una afectación principal y precoz del contingente neuronal que no sigue el patrón tipico6. Las células sensoriales del órgano de Corti, en particular de la espira basal, solo se afectan parcialmente en fases avanzadas. La estría vascular está indemne. Aparece en edades muy avanzadas de la vida y se manifiesta clínicamente por una hipoacusia progresiva, con afectación de frecuencias medias y agudas. Existe disminución marcada de la inteligibilidad, no proporcionada al grado de la pérdida, que es la expresión de la participación cortical en la pérdida neuronal. Suele acompañarse de otros síntomas dependientes de la degeneración del SNC. Audio- 57 R. URQUIZA DE LA ROSA ET AL. Figura 1. Procesos bioquímicos del envejecimiento y factores protectores o desencadenantes (arriba) que actúan sobre las organelas diana: las mitocondrias, junto a algunas de ellas en diversas fases degenerativas previas a la etapa de lisis célular, en el epitelio sensorial (abajo). métricamente se corresponde con una hipoacusia neurosensorial en ligera pendiente con tonos agudos parcialmente conservados (Fig. 2). La presbiacusia metabólica se caracteriza por una afectación principal de la estría vascular. Las células sensoriales y el contingente neuronal no se afecta hasta fases avanzadas. Se manifiesta clínicamente por una hipoacusia progresiva multitonal y disminución ligera de la inteligibilidad. Suelen existir antecedentes familiares. Audiométricamente se corresponde con una hipoacusia neurosensorial en con perfil aplanado (Figura 2). La presbiacusia mecánica se caracteriza por una afectación de las estructuras móviles de la cóclea, en especial la membrana basilar y el ligamento espiral5,7 que se afectan 58 precozmente con engrosamiento y rigidez. El epitelio sensorial y la población neuronal permanecen relativamente conservadas. La pérdida auditiva es moderada con perfil ligeramente descendente y afectación progresiva pero lenta (Figura 2) estando la discriminación para el lenguaje preservada. Existen combinaciones de estos tipos denominadas presbiacusias mixtas, que son las más frecuentes en la práctica, en especial la combinación de sensorial y neural. Esto es esperable ya que ambas alteraciones van íntimamente unidas, como se ha demostrado tras el estudio de los patrones de degeneración del órgano auditivo en diversos modelos experimentales8. No obstante la degeneración asociada a la edad sigue un curso lento y progresivo a lo largo de la PRESBIACUSIA 125 250 500 1K 2k 4k 8k Hz 125 0 0 20 20 40 40 60 60 80 80 100 a 110 dB dB 125 250 500 1K 2k 4k 8k Hz 125 0 0 20 20 40 40 60 60 80 80 100 c 100 110 110 dB dB 500 1K 2k 4k 8k Hz 500 1K 2k 4k 8k b 100 110 250 250 Hz d Figura 2. Audiogramas típicos de los distintos tipos de presbiacusia según Schuknecht5. vida adulta con una pérdida constante de población sensorial, más acentuada en las espiras basales (Figura 3) y la afectación subsiguiente o asociada de otras poblaciones celulares. Así pues esta clasificación, en nuestra opinión, tiene una base principalmente histopatológica y didáctica, más que un paralelismo clínico estricto. Sin embargo es relevante clínicamente distinguir entre presbiacusia fisiológica, que es un proceso normal en la edad de presentación y el ritmo de progresión, y presbiacusia patológica que es un proceso de presentación precoz y/o acelerada. natural, pero el proceso puede presentarse precozmente o/y de forma acelerada convirtiéndose en un problema que incapacita anormalmente y motiva la consulta. En este ultimo caso suele haber antecedentes familiares, razón por la que se han invocado factores genéticos. La sintomatología inicial consiste al principio en una hipoacusia para tonos agudos que el sujeto nota cuando CLÍNICA Y EVOLUCIÓN Consecuentemente, aunque la presentación clínica depende obviamente del tipo, describiremos ahora el cuadro más común: la presbiacusia mixta sensorial-neural. El proceso involutivo natural comienza con la década de los 40 y pueden detectarse cambios audiométricos ligeros usualmente al final de la década de los 50 o comienzos de la siguiente, pero el sujeto no suele notar los síntomas hasta el comienzo de la década de los 70. Este es el patrón Figura 3. Población neuronal coclear según la edad (según Otte7) 59 R. URQUIZA DE LA ROSA ET AL. Estos síntomas auditivos pueden estar acompañados de algunos vestibulares o del sistema del equilibrio, expresión de un proceso similar a este nivel, denominado presbiequilibrio. Los más frecuentes son episodios de vértigo posicional paroxístico, inestabilidad durante la marcha y/o durante los movimientos bruscos de la cabeza o el cuerpo. Finalmente es muy importante tener presente que estos síntomas, aunque no constituyen una amenaza directa a la supervivencia en sí mismos, generan un entorno que incapacita gravemente al anciano y son una amenaza solapada e indirecta a los últimos años de su vida. El aislamiento que generan las dificultades para la comunicación le hacen disminuir su actividad social y con ello los estímulos mentales, constituyendo un factor acelerador de los procesos involutivos cerebrales. De aquí su importancia. DIAGNÓSTICO Figura 4. Evolución de audiograma tonal aéreo promedio según la edad (tomada en Mawson y Ludman). deja de percibir ciertos sonidos habituales (timbres, alarmas, etc.) y necesita elevar el volumen del televisor, fijándolo a mayor nivel que los normoyentes. Además esta pérdida le ocasiona una dificultad para entender la conversación a un volumen normal. Esto último es el resultado de la pérdida de información de los componentes agudos de ciertas consonantes (s, f, etc.,) que confunden con otras (b, d, etc.,) originando confusiones en las palabras y situaciones desagradables, cuando no cómicas. Otro síntoma característico es la algiacusia o intolerancia los sonidos de intensidad elevada (tolerables para los normoyentes). Esto se manifiesta también en la compresión del lenguaje, la cual empeora cuando el interlocutor eleva la intensidad de su voz, en vez de mejorar. El fenómeno especialmente marcado en el caso de ruidos urbanos (motos, cafeterías, etc.) que aturden al sujeto y se hacen insoportables. Este síntoma parece deberse a la presencia de recruitment o una disminución de umbral de discriminación de intensidad. Otro síntoma especialmente frecuente es la susceptibilidad aumentada a los sonidos interferentes. El sujeto lo refiere como una dificultad para entender a su interlocutor cuando hay ruidos en el ambiente, por ejemplo en locales públicos ruidosos. También lo manifiesta, y ello es especialmente problemático a esta edad, durante las charlas entre varias personas, pues tienen problemas para entender a su interlocutor cuando otros sujetos están hablando. Todo ello es el resultado de una disminución del valor crítico de la relación señal/interferencia. Los acúfenos son un síntoma ocasional y más frecuente cuando predomina el tipo neural. Suelen ser de tono agudo, intensidad moderada y bilaterales o de localización indeterminada. 60 El proceso diagnóstico en esta entidad es sencillo. Sus objetivos son en la práctica: 1º confirmar el diagnóstico de presbiacusia, 2º descartar otras patologías concomitantes, y 3º distinguir entre el proceso natural y acelerado o precoz. Durante la anamnesis se deben recoger los síntomas descritos, investigar los antecedentes familiares de este cuadro y descartar síntomas de otros procesos concomitantes. La otoscopia es normal, salvo secuelas de patología inflamatoria. El estudio audiológico es muy importante para confirmar y precisar el diagnóstico, tipos, etc. La audiometría tonal liminar es el elemento básico del mismo. El audiograma se caracteriza por una hipoacusia neurosensorial bilateral y relativamente simétrica. Ya hemos mencionado los perfiles y grados de los distintos tipos, pero recordamos que muchas veces se trata de tipos mixtos y además existen distintos estadios, por lo cual no puede hablarse de un audiograma característico. La evolución audiométrica (tonal) promedio se muestra en la figura 4, aunque debe quedar claro que hay diferencias marcadas entre distintos autores. No obstante esta información puede tener valor pericial para establecer diferencias con las hipoacusias inducidas por ruido, y otras. El estudio audiológico de un paciente típico se muestra en la figura 5. La audiometría supraliminar suele mostrar la presencia de recruitment, que es expresión de la participación sensorial. En estos casos es más acentuado en las frecuencias agudas y aparece precozmente. Dada la bilateralidad es necesario emplear las pruebas de SISI, Lüscher, o incluso recurrir a la reflexometría estapedial para realizar el test de Metz. En el caso de la presbiacusia neural es mas frecuente observar un Reflex Decay anormal con una meseta corta y un descenso prolongado. Suele existir además una adaptación patológica en el Tone Decay Test. La audiometría verbal es una prueba clave, tanto para precisar el diagnóstico, como para establecer una estrategia terapéutica o rehabilitadora. Normalmente nos encontramos con curvas de tipo sensorial, es decir con disminución PRESBIACUSIA O.D. 125 250 500 1K O.I. 2k 4k 8k Hz 125 0 0 20 20 40 40 60 60 80 80 100 100 110 110 dB dB 250 500 1K 2k 4k 8k Hz % 100 80 60 40 20 0 0 20 40 60 80 100 110 dB Figura 5. Situación audiológica de una paciente afecta de presbiacusia mixta nacida el 5 de octubre de 1916 a los 88 años de edad. La audiometría verbal se realizó en campo libre y sin sus audífonos. El recruitment fue positivo en ambos oídos en frecuencias 1kHz, 2kHz de acuerdo al test de SISI. El tiempo de reacción auditiva promedio fue de 0,8 seg. O.D. 125 250 500 1K O.I. 2k 4k 8k 125 Hz 0 0 20 20 40 40 60 60 80 80 100 100 110 110 dB dB 250 500 1K 2k 4k 8k Hz Figura 6. Evolución audiométrica desde 1995 hasta 2005 de la misma paciente de la figura 5. A partir de 1997 la paciente necesita emplear audiprótesis en ambos oídos (audífonos intrauriculares digitales). 61 R. URQUIZA DE LA ROSA ET AL. Figura 7. Potenciales evocados auditivos del tronco cerebral (arriba) y de lactancia media (abajo) de la misma paciente de la figura 5. Nótese el alargamiento de la latencia de la onda V que se recupera a altas intensidades. de la inteligibilidad máxima y un perfil de campana más o menos marcado. La inteligibilidad máxima raramente alcanza el 90% y a intensidades de 95-110 dB puede caer hasta un 50%. Es conveniente realizar la prueba no solo con auriculares, sino también especialmente en campo libre. Esto permite aproximarse más a la realidad y evaluar la efectividad de una eventual adaptación audioprotésica ulterior. Un fenómeno de especial interés y objeto de controversia es la "regresión fonémica". El término y el concepto fueron propuestos por Gaeth en su tesis9, expresado como una discordancia entre unos umbrales para tonos puros relativamente conservados y gran afectación de la capacidad para entender el lenguaje. Si bien la observación es constante y frecuente, distintos autores la han explicado de forma diversa. En nuestra experiencia el fenómeno está claramente asociado a un tiempo de reacción auditiva alargado (por encima de 1,5 s). Lo interpretamos como un efecto del enlentecimiento central propio de estos casos, que origina una dificultad para el procesado rápido de la información lingüística (baja resolución temporal), hecho bien conocido10. 62 Este proceso es obviamente independiente de la lesión periférica responsable de la pequeña caída del umbral, y explica la aparentemente paradójica observación de Gaeth. Además esta hipótesis se corresponde muy bien con lo que refieren los pacientes, que piden a sus interlocutores "hablar despacio" para mejorar su comprensión, en vez de elevar demasiado el volumen de la voz. De hecho en estos pacientes, la corrección de los umbrales tonales mediante una audioprótesis (confirmada en campo libre) no suele mejorar la inteligibilidad para el lenguaje. El tiempo de reacción auditiva por las razones anteriores nos parece de extraordinario interés para establecer el componente central de estos pacientes y para las expectativas de la adaptación protésica. La prueba es además muy sencilla y puede realizarse durante la audiometría tonal convencional. Los valores por debajo de 1 segundo se asocian con las presbiacusias sensoriales, una edad menor, una inteligibilidad máxima (para fonemas) menos afectada y el pronóstico protésico más favorable. Por el contrario, los tiempos superiores a 1,5 segundos se asocian con las presbiacusias de predomi- PRESBIACUSIA Figura 8. Otoemisiones acústicas evocadas en el oído izquierdo de la paciente de la figura 5 a la edad de 88 años (2-5-2005). Nótese la baja intensidad de la emisión (2,5 dB) y los picos de su espectro frecuencial en el gráfico Response SNR. nio neural, la edad avanzada (>80 años), una inteligibilidad pobre y un pronóstico protésico desfavorable. Los potenciales evocados auditivos permiten confirmar el grado de la pérdida, especialmente en frecuencias agudas, pero su interés en estos casos reside en la posibilidad de estudiar las porciones subcortical y cortical de la vía auditiva mediante los potenciales de latencia media, onda P300 y la NCV. La amplitud disminuida y en especial las latencias alargadas son características11-13, particularmente en los casos con componente neural importante a nivel del tronco cerebral, pero no parecen afectarse los potenciales de latencia media y el tiempo de conducción central en general12,13. Un ejemplo típico se muestra en la Figura 7. El examen mediante otoemisiones acústicas puede ayudar a determinar el carácter sensorial de la presbiacusia. En este caso al comienzo de la sintomatología se observa una disminución global de las otoemisiones evocadas y en estadios avanzados finales están muy disminuidas registrándose solo a altas intensidades (Figura 8). Concluida la evaluación podemos utilizar como criterios diagnósticos mayores los siguientes: - Hipoacusia neurosensorial bilateral simétrica con perfil típico. - Edad >70, salvo casos precoces. - Ausencia de otras causas patológicas que ocasionan angiopatías (diabetes, HTA, hipercolesterolemia, hiperuricemia, etc.). TRATAMIENTO, INFORMACIÓN, SEGUIMIENTO Y CUIDADOS Conforme al titulo de este apartado, el tratamiento en este proceso, por sus implicaciones, va más allá de una simple prescripción. En primer lugar, es nuestra opinión que sólo los casos acelerados o precoces podrían ser tributarios de tratamiento médico, pues no existe evidencia clínica fuerte de su utilidad en la presbiacusia fisiológica. No obstante a la vista del papel protector demostrado experimentalmente de algunas sustancias como la trimetazidina14 deberíamos emplearlas en los casos de presbiacusia precoz o acelerada. Los vasodilatadores, de los que se ha abusado en el pasado, no tienen jus- 63 R. URQUIZA DE LA ROSA ET AL. tificación si no hay patología concomitante tributaria de ellos. En segundo lugar es muy importante informar cuidadosamente al paciente sobre el carácter natural del proceso, su condición audiológica y las medidas para paliarla en la vida diaria, así como las posibilidades audioprotésicas. También es muy importante informarle de la medidas higiénicas adecuadas, el peligro de ototóxicos, y la medidas a tomar para detección temprana de enfermedades agravantes de su proceso (hiperoclesterinemia, diabetes, etc.). En tercer lugar debe también indicarse un seguimiento prolongado, especialmente necesario por el previsible deterioro de la audición que puede requerir reprogramaciones de las audioprótesis, etc. y para facilitar los cuidados necesarios en cada momento. Un documento escrito, bien redactado conteniendo toda esta información suele ser muy útil y apreciado por el paciente. AUDIOPRÓTESIS La corrección de la presbiacusia con las modernas audioprótesis es siempre una buena opción, aunque existen limitaciones. Es sorprendente que en los años 80 se estimaba que solo un 30% de la población con presbiacusia usaba prótesis en las sociedades civilizadas. La situación ha mejorado actualmente, pero todavía hay un segmento importante que no usa prótesis, lo cual resulta socialmente injusto y/o científicamente inadecuado, a tenor de los medios materiales disponibles y la tecnología actual. Es cierto que las pérdidas de audición de estos pacientes requieren un procesamiento complejo que va más allá de la simple amplificación; también es un hecho que hay alteraciones (resolución temporal para el procesamiento del lenguaje p.ej.) que son fuertes limitaciones al procesamiento, pero deben apurarse las posibilidades de la tecnología actual e impulsar su desarrollo. Las prótesis digitales actuales pueden ser una ayuda excelente, en especial en aquellos casos moderados en que la lesión coclear predomina. No obstante la adaptación deber ser realizada por audioprotesistas cualificados, tras un cuidadoso ajuste de las expectativas del paciente, siendo preferiblemente bilateral y acompañada de un proceso de rehabilitación adecuado. Para casos más complejos de presbiacusia se han desarrollado algunas prótesis con audioprocesadores especiales15 y nuevos algoritmos de procesamiento. Estos procesadores permiten implementar directamente nuevos algoritmos desarrollados conforme a los nuevos conocimientos fisiopatológicos. Las audioprótesis implantables (Syphonix, etc. ) tienen en estos pacientes indicaciones muy limitadas y específicas. 64 CASO REAL Se presenta como ejemplo una paciente diagnosticada de presbiacusia mixta en 1995 actualmente de 88 años de edad. Se ha realizado todo el proceso diagnóstico, el tratamiento audioprotésico, y un seguimiento durante más de 10 años. Las figuras 5-8 muestran algunos de sus datos más demostrativos, que se comentan en el texto o las leyendas correspondientes. Referencias 1. Zwaardemaker H. Der verlust an Höhen Tonen mit zunehmenden. Alter: Ein Neles Gesetz. Arhc Ohr Nas Kehkheilk 1891;32:53. 2. Rosen S, Bergman M, Plester D, El-Mofty A, Satti MH. Presbyacusis study of a relative noise-free population in the Sudan. Ann Otol 1962;71:727-743. 3. Goycoolea MV, Goycoolea HG, Farfan CR, Rodriguez LG, Martinez GC, Vidal R. Effect of life in indistrialized societies on hearing in natives of Easter Island. Laryngoscope 1986;96:1931-1936. 4. Friedmann I. in Systemic Pathology. Vol 1, Nose, throat and Ears. The pathology of sensorineural hearing loss: 311-312. 1986 Churchill Livingstone New York. 5. Schuknetch HF. Pathology of presbyacusis. In: Goldstein JC (Ed); Geriatric Otolaryngology: 40-47. Toronto, B.C. Decker Inc. 1989. 6. Ciges M. Contribución al estudio histológico e histoquímico del ligamento espiral en la especie humana. Acta ORL Iber Amer 1965;16:297-316. 7. Otte J, Schuknecht HF, Kerr AG. Ganglion cell populations in normal and pathological human cochleas. Implications for cochlear implantation. Laryngoscope 1978;88:1231-1246. 8. Fredelius L. Rask-Andersen H, Johansson B, Urquiza R., BaggerSjöbäck D, Wersäll J. Time sequence of degeneration pattern of the organ of Corti after acoustic overstimulation. Acta Otolaryngol (Stockh) 1988;106:81-93. 9. Gaeth J. A study of phonemic regression associated with hearing loss. Tesis. Northwestern University Chicago. 1948. 10. Von Wedel H. Time resolution ability of the ear in presbycusis and sensorineural hearing disorders. Laryngol Rhinol Otol (Stuttg) 1982;61(8):467-472. 11. Rosenhall U, Pedersen K, Dotevall M. Effects of presbyacusis and other types of hearing loss on auditory brainstem responses. Scand Audiol 1986;15:179-185. 12. Ottaviani F, Maurizi M, D'Alatri L, Almadori G. Auditory brainstem responses in the aged. Acta Otolaryngol Suppl 1990;476:110112. 13. Martini A, Comacchio F, Magnavita V. Auditory evoked responses (ABR, MLR, SVR) and brain mapping in the elderly. Acta Otolaryngol Suppl 1990; 476:97-103. 14. Gil-Loyzaga P, Hernandez E, Carricondo F, Simon F, Poch-Broto J. Trimetazidine prevents cochlear lesions induced by intraperitoneal and perilymphatic administration of kainic acid. Brain Res 1999; 826(1):95-103. 15. Urquiza R, Ruiz-Rico R, Tejero C, Gago A. Clinical design and evaluation of a new digital audioprosthesis for profound hearing loss. ORL 1999;61:133-141. Suplementos de Actualización en ORL 2005; 1: 65-71 Estrategias terapéuticas innovadoras para la prevención de la sordera y el tratamiento del tinnitus J. Wang, M. Guitton, J. Ruel, R. Pujol, J.L. Puel INSERM - UMR 583 and Université de Montpellier 1: Physiopathologie et thérapie des déficits sensoriels et moteurs. Montpellier. France. Resumen: Los recientes avances en farmacología molecular han permitido una mejor compresión de la fisiología y, especialmente, de la patofisiología de las estructuras neurosensoriales del órgano de Corti. El conocimiento de los mecanismos moleculares de la disfunción celular es de la mayor importancia en el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas. En este capítulo, se van a revisar los mecanismos de la muerte de las células ciliadas sensoriales tras distintas afectaciones. En la base de estos mecanismos moleculares, se proponen nuevas estrategias terapéuticas para restaurar la audición. Además de la pérdida permanente de la audición, la exposición al ruido o a las substancias ototóxicas también inducen la aparición de tinnitus. Así, se revisan los recientes descubrimientos obtenidos de un modelo comportamental del tinnitus en la rata. Para aportar evidencias del sitio y los mecanismos de generación del tinnitus inducido por salicilatos, estos resultados apoyan la idea de que el uso de substancias con diana en los receptores cocleares de N-metil-D-aspartato puede representar una estrategia terapéutica prometedora para el tratamiento del tinnitus. Palabras clave: Apoptosis, modelo de comportamiento, cóclea, terapia local, receptor N-metil-D-aspartato, sordera inducida por ruido, salicilato, tinnitus. INTRODUCCIÓN Comparado con los millones de fotorreceptores o de receptores olfativos, el número de células ciliadas sensoriales (15.000) en la cóclea es muy modesto. Además, como resultado de la presbiacusia, este número disminuye continuamente durante la vida. A causa de la fragilidad de estas células ciliadas, uno puede entender la necesidad de proteger la cóclea contra los peligros de la vida moderna, incluyendo ciertas medicinas. En los EEUU, la sordera ligada a determinados fármacos afecta a 2-3 pacientes por 1.000. Más de 130 substancias son potencialmente ototóxicas, incluyendo ciertos antibióticos (la estreptomicina, la amikacina, la neomicina, etc.), fár- Correspondencia: Jean-Luc Puel Université de Montpellier 80, rue Agustin Fliche 34295 Montpellier, France E-mail: puel@montp.inserm.fr macos antiinflamatorios (Duperan, Indocid, etc.), diuréticos (Lasilix), el estrógeno, la vitamina A (factor agravante de la otosclerosis) e incluso la quinina, que provoca tinnitus, hiperacusia y mareos. El cisplatino, un agente quimioterapéutico utilizado en ciertos tipos de cáncer, destruye las células ciliadas sensoriales, provocando una pérdida irreversible de la audición. Entre los factores que tienen un efecto perjudicial en la audición, el ruido es el más peligroso. La pérdida de audición es una de las enfermedades más comunes en el trabajo, y el ruido industrial tiene un efecto tremendo en la audición. Más que la pérdida auditiva, el tinnitus interfiere totalmente con la vida diaria de millones de personas. En naciones industrializadas, el 8-10% de la población adulta actualmente experimenta tinnitus. Desgraciadamente, pocos tratamientos son efectivos. Cuando el tinnitus supone la percepción subjetiva de sonido en ausencia de un estímulo externo, los modelos animales son difíciles de establecer. Una posibilidad para estudiar el tinnitus en animales consiste en el registro de la actividad electrofisiológica de las estructuras neurales de la vía auditiva. Este hecho demostró que dosis altas de salicilato, el componente activo de aspirina conocida por inducir tinnitus en humanos (Sée, 1877), provocó un incremento de la actividad espontánea de las fibras del nervio auditivo (Evans y cols., 1981; Evans y Borerwe, 1982; Stypulkowski, 1990) y modificó la actividad media espectral registrada en la ventana redonda, que es una medida grosera de la actividad espontánea del nervio auditivo (Schreiner y Snyder, 1987; Miller y cols., 1992; Cazals y cols., 1998). Esto sugiere que, al menos en parte, el tinnitus inducido por salicilatos está asociado con una disfunción del nervio auditivo. No obstante, la demostración de que esa actividad anormal en la periferia es la responsable de la aparición del tinnitus requiere de más estudios. Este artículo revisa los mecanismos moleculares de la muerte de las células ciliadas y la generación del tinnitus. Basado en estos mecanismos moleculares, nosotros proponemos estrategias terapéuticas novedosas para prevenir la pérdida auditiva y para tratar el tinnitus. MECANISMOS MOLECULARES RESPONSABLES DE LA SORDERA La exposición al ruido o a las substancias ototóxicas (antibióticos aminoglicósidos, cisplatino, etc.) inicia una 65 J. WANG, ET AL compleja cascada de procesos bioquímicos en las células ciliadas sensoriales que lleva a la apoptosis. La apoptosis es un proceso activo de la muerte programada de la célula (Wyllie y cols., 1981) caracterizada por condensaciones de cromatina, fragmentación intracelular asociada con fragmentos internos de membrana celular, llamados cuerpos apoptóticos, y fragmentación intranucleosomal del ADN. Estos procesos proteolíticos son debidos en gran parte a la activación de las caspasas (Gorman y cols., 1998). En el caso de las neuronas auditivas del ganglio espiral, la muerte celular puede ser debida a una liberación excesiva de glutamato, el neurotransmisor de las células ciliadas internas (CCIs), patología denominada excitotoxicidad (Puel y cols., 1994); sin embargo, se ha propuesto también la degeneración secundaria de las neuronas del ganglio espiral a la pérdida de las CCIs, a las que están conectadas. Cualquiera que sea el mecanismo que provoca la muerte neuronal (a falta de una diana presináptica o de excitotoxicidad), estudios recientes han sugerido que un proceso apoptótico estaría implicado, como para las células ciliadas (Pirvola y cols., 2000). Sordera inducida por ruido El trauma acústico induce la pérdida de células ciliadas en el sitio máximamente estimulado por el sonido. Los núcleos fragmentados de las células ciliadas se observan en la misma región utilizando análisis morfológicos y marcaje específico de ADN. Las características morfológicas típicas de la autolisis (citoplasma vacuolizado, pero con la membrana lateral intacta) y de la apoptosis (merma del cuerpo celular, densidad electrónica del citoplasma aumentada, compactación de cromatina con la membrana lateral intacta) se observan en las células ciliadas dañadas por el ruido (Figura 1). Interesantemente, también se observan células ciliadas individuales que comparten tanto características de autolisis como de apoptosis. Más aún, los signos de necrosis (restos celulares, membranas citoplásmicas desintegradas) se pueden ver ocasionalmente en el área de las células ciliadas dañadas (Figura 1E). La presencia de estos fenotipos diferentes indica que la degeneración inducida por ruido de las células ciliadas implica mecanismos diferentes de muerte celular, incluyendo la apoptosis típica, la autolisis y, en menor grado, la necrosis. En el caso de la muerte de las células neuronales auditivas, sin embargo, no está claro si la degeneración de las neuronas ocurre secundariamente a la pérdida de las CCIs a las que están conectadas, o si la muerte neuronal es debida a una liberación excesiva de glutamato, el neurotransmisor de las CCIs. Verdaderamente, la perfusión intracoclear de antagonistas del glutamato previene el 50% de la elevación aguda del umbral protegiendo los terminales de las neuronas auditivas, pero no tiene un efecto protector en las células ciliadas en sí mismas (Puel y cols., 1998). Distintas estrategias farmacológicas se han utilizado también para proteger la cóclea frente al trauma acústico. Se ha descrito que la corticoterapia tiene un efecto significa- 66 Figura 1. Microfotografías de microscopía electrónica de transmisión de la cóclea alterada por ruido. A: Una célula ciliada interna (IHC) observada en una región no dañada del órgano de Corti 6 horas después del trauma acústico. Ambas, la IHC y sus inervaciones (flechas curvadas) tienen una apariencia normal. B: IHC vacuolizada en proceso de autolisis en la región dañada por el ruido 6 horas después del trauma acústico. Las mitocondrias están alteradas (flechas) pero la membrana citoplasmática lateral está conservada. Hacer notar la edematización de las dendritas aferentes (asteriscos) en el polo basal de la IHC. C: Típica IHC apoptótica observada 6 horas después del trauma. Esta célula ciliada muestra una merma del cuerpo celular y una densidad electrónica aumentada del citoplasma. La membrana lateral citoplásmica está preservada. Todos los terminales aferentes están totalmente destruidos (asteriscos). D: Apariencia normal de una célula ciliada externa (OHC) observada 24 horas después del trauma acústico en la región ilesa del órgano de Corti. E: En la región alterada por el ruido del órgano de Corti, una OHC degenerándose observada 24 horas después del trauma acústico. Destacan el crecimiento celular, formación de vacuolas, desorganización de organelas (signo de necrosis), mitocondrias deformadas (flechas negras pequeñas) y un núcleo denso electrónico debido a la compactación de la cromatina (signo de apoptosis; flecha blanca grande). Barra de escala: A, B, C = 10 µm; D, E = 5 µm. (De Wang y cols., Neuroscience 2002, 111: 635-648. Con permiso). tivo cuando es aplicada intraperitonealmente (d’Aldin y cols., 1999). En estos experimentos, 20 mg/kg de metilprednisolona inyectada i.p. 1 h después del trauma tuvo como ESTRATEGIAS TERAPÉUTICAS INNOVADORAS PARA LA PREVENCIÓN DE LA SORDERA Y EL TRATAMIENTO DEL TINNITUS resultado 10 dB de mejora funcional significativa, aunque dosis más altas agravaron realmente el trauma acústico. Pirvola y cols. (2000) utilizaron el inhibidor de quinasas CEP-1347 para bloquear la vía activadora de la señal de muerte celular MAPK/JNK. La administración sistémica de CEP-1347 produjo una protección parcial contra la pérdida auditiva inducida por el trauma acústico. En los últimos años se ha visto un creciente interés en el desarrollo de la aplicación local de determinados agentes farmacológicos para proteger la cóclea del trauma acústico. Los captadores de radicales libres tales como el manitol o la deferoxamina son mucho menos potentes que los antagonistas de glutamato en la prevención de la elevación aguda del umbral, pero pueden reducir la pérdida de células ciliadas en un 40% (Yamasoba et al., 1999). Las neurotrofinas se han evaluado también como estrategia farmacológica protectora local. En estos experimentos, la neurotrofina-3 y el factor neurotrófico derivado de célula glial protegieron al 11% de las células ciliadas y mejoraron levemente los umbrales auditivos (Shoji y cols., 2000). La leupeptina, un inhibidor de la calpaina, redujo la pérdida de células ciliadas externas (CCEs), inducida por una exposición a 105 dB SPL, en un 60% (Wang y cols., 1999). El riluzol, un agente neuroprotector de ancho espectro, ha sido descrito también por prevenir o atenuar la muerte celular apoptótica y necrótica en modelos de médula espinal de rata (Lang-Lazdunski y cols., 2000) y en la isquemia retinal (Ettaiche y cols., 1999). A la luz de estos hallazgos, Wang y cols. (2002) han examinado el potencial efecto protector del riluzol contra la pérdida auditiva inducida por ruido en la cóclea del cobaya adulto. La perfusión intracoclear de riluzol protege a la cóclea del cobaya del daño causado por el trauma acústico, demostrado por pruebas funcionales y por métodos morfométricos. Los animales tratados con riluzol mostraron menos elevación del umbral del potencial de acción compuesto (PAC) del nervio auditivo y menos pérdida de células ciliadas que los controles expuestos al ruido un mes después del trauma acústico (Figura 2). El efecto protector del riluzol fue evidente en el día 2 e incluso más pronunciado aún un mes después del trauma acústico. Los citococleogramas preparados un mes después del trauma acústico mostraron que el tratamiento con riluzol (100 µM) protegió más del 80% de las CCIs y CCEs destinadas a morir. Hasta la fecha, la substancia más efectiva en la protección de la cóclea contra el sonido es un nuevo péptido inhibidor, el D-JNKI-1, un péptido permeable en la célula que bloquea la vía de la activación de MAPK/JNK (Wang y cols., 2003b). Cuando fue aplicado directamente en la cóclea, el péptido D-JNKI-1 protegió también la cóclea contra la pérdida de audición permanente inducida por el trauma acústico y proporcionó una casi completa protección de las células ciliadas auditivas (Figura 2). Resultados similares se obtuvieron cuando el D-JNKI-1 se aplicó en la membrana de la ventana redonda con una minibomba osmótica. El EC50 fue calculado como 2,31 µM para la perfusión intracoclear de D-JNKI-1 y 2,05 µM para la aplicación en ventana redonda de D-JNKI-1. Además, la protección de D-JNKI-1 fue efectiva hasta 12 horas después del trauma acústico cuando era aplicado en la ventana redonda (Wang y cols., 2005). Ototoxicidad debida al cisplatino El cisplatino (Cis-diamin-dicloroplatino II; CDDP) es un agente anticancerígeno sumamente efectivo y extensamente utilizado (Trimmer y Essigmann, 1999). El riesgo de efectos secundarios de ototoxicidad y nefrotoxicidad restringe comúnmente su uso en dosis más altas que podrían llevar al máximo sus efectos antineoplásicos (Humes, 1999). Se ha descrito que el CDDP induce apoptosis en las células sensoriales auditivas in vitro (Liu y cols., 1998, Cheng y cols., 1999) e in vivo (Teranishi y cols., 2001, Alam y cols., 2000). Recientemente, Devarajan y cols. (2002) han descrito apoptosis inducida por CDDP en una línea celular inmortal de la cóclea. En este modelo, la toxicidad de CDDP se asoció con un aumento en la actividad de la caspasa-8 seguida por truncamiento de Bid, translocación de Bax, liberación de citocromo C y la activación de la caspasa-9. Esto sugiere que tanto el receptor de muerte celular como las vías mitocondriales están implicadas en la apoptosis de las células ciliadas inducida por CDDP. Sin embargo, los resultados obtenidos in vitro no pueden ser aplicados directamente in vivo. Al contrario del estudio in vitro que muestra una activación transitoria de la caspasa-8 en una línea celular inmortalizada (Devarajan y cols., 2002), Wang y cols. (2004) no observaron un incremento significativo en la activación de la caspasa-8 en cócleas de cobaya tratadas con CDDP. Hacer notar que esta línea celular auditiva inmortalizada representa a precursores de las CCEs, y no CCEs adultas (Devarajan y cols., 2002). Así, los diferentes patrones de la activación de la caspasa-8 observados in vitro (Devarajan y cols., 2002) e in vivo pueden ser debidos a las diferencias entre estos dos modelos experimentales. Datos funcionales adicionales obtenidos en nuestro estudio revelan que la perfusión local en la escala timpánica de z-IETD-fmk, un inhibidor de la caspasa-8, fue ineficaz en la prevención de tanto la muerte de células ciliadas inducida CDDP como de la pérdida de audición. Este resultado sugiere que la apoptosis células cocleares inducida por CDDP in vivo es caspasa-8 independiente. Siguiendo su liberación desde la mitocondria, el citocromo c puede así provocar la muerte programada de la célula por apoptosis o por procesos necróticos de muerte celular dependiendo del nivel del daño de la célula afectada, con niveles más severos de daño favoreciendo la necrosis (Lefebvre y cols., 2002; Liu y cols., 1996). El hallazgo de que dos caspasas esenciales (caspasa-9 y caspasa-3) son activadas durante la muerte de las células ciliadas inducida por CDDP está de acuerdo con la evidencia que implica a la mitocondria como el sitio primario del daño inducido por el CDDP en las células ciliadas auditivas. Las evidencias son: 1) estudios de microscopia electrónica que muestran cambios ultraestructurales en las mitocondrias de las células ciliadas después de la exposición al CDDP (Wang y cols., 2003a; Andrews y Albright, 1992); y 2) la generación de especies reactivas de oxígeno (EROs; por ejemplo, H2O2) con un agotamiento de los almacenes intracelulares de glutatión (GSH), e interferencias con las enzimas antioxidantes en las cócleas de animales expuestos al CDDP. 67 Pérdida auditiva (dB) J. WANG, ET AL Frecuencia (kHz) Frecuencia (kHz) Frecuencia (kHz) Figura 2. Efecto protector de riluzol y de D-JNKI-1 en la pérdida auditiva inducida por ruido y la pérdida de células ciliadas. A: Los gráficos representan audiogramas medidos a los 20 minutos (círculos negros) y 30 días (círculos blancos) después del trauma acústico (6 KHz, 120 dB, 30 min) en cócleas perfundidas solo con perilinfa artificial. Los umbrales auditivos promedio medidos 20 minutos después del trauma acústico fueron de 60 a 70 dB entre 12-16 KHz (Fig. 2A). Hubo una recuperación parcial de los umbrales del PAC de alrededor de 30 dB el quinto día. El deterioro residual representa la pérdida definitiva de la audición, es decir, el cambio permanente de umbral, (PTS). B: La elevación inmediata de los umbrales del PAC debida al trauma acústico no fue atenuada significativamente cuando la cóclea fue perfundida con 100 µM de riluzol (círculos negros). Al contrario, se observó una mejoría clara en la recuperación de los umbrales del PAC, con un PTS apreciablemente reducido (círculo blancos). C: La protección contra la pérdida auditiva fue observada claramente en las cócleas tratadas con 10 µM de D-JNKI-1, con una pérdida inicial de audición (TTS) que fue semejante a las cócleas contralaterales no perfundidas a los 20 minutos pero con una casi completa recuperación de la función auditiva a los 30 días de la exposición (en B). D y F: Típicas microfotografías de microscopía electrónica de barrido de las áreas dañadas por el trauma acústico en las mismas cócleas. D: En el área dañada de las cócleas que recibieron sólo perilinfa artificial, se observó más daño severo en la fila de células ciliadas internas (CCIs) y en la primera fila de células ciliadas externas (CCEs) que en la segunda y tercera filas de CCEs. E: La liberación directa de 100 µM de riluzol dentro de la escala timpánica coclear previene la pérdida de células ciliadas inducida por el trauma acústico. F: Hacer notar que10 µM de D-JNKI-1 previno efectivamente la pérdida de células ciliadas. Barras de escala: D y E = 25 µm, F = 15µm. Las mitocondrias son tanto una diana de las EROs como una fuente de generación de EROs adicionales. Las EROs generadas in situ pueden causar la liberación de cit. c en cultivos primarios de neuronas granulares cerebelosas (Atlante y cols., 2000). La liberación de cit. c al citosol es requerida para la formación del apoptosoma y la activación resultante de la caspasa-9. Numerosos estudios (Liu y cols., 1998; Devarajan y cols., 2002; Zhang y cols., 2003; Wang y cols., 2004) han mostrado que tanto un iniciador de la cascada de las caspasas (por ejemplo, caspasa-9) así como una caspasa efectora (por ejemplo, la caspasa-3) fueron activados en las CCEs afectadas por CDDP y en algunas CCEs localizadas en la espiral basal de la cóclea. Por consiguiente, la perfusión intracoclear de un inhibidor de la caspasa-3 (zDEVD-fmk) y un inhibidor de la caspasa-9 (z-LEHD-fmk) 68 redujo dramáticamente los efectos ototóxicos del CDDP, como fue evidenciado por la falta de fragmentación de ADN con casi ninguna muerte celular por apoptosis de células ciliadas ni otros tipos de célula dentro de la cóclea y casi ninguna pérdida de audición en los animales tratados con CDDP (Wang y cols., 2004). Mientras z-DEVD-fmk es un potente, permeable en la célula, inhibidor irreversible de la caspasa-3, nosotros no podemos excluir que otros miembros de la subfamilia de la caspasa-3 no estén implicados en la ototoxicidad del CDDP ya que las caspasas-2 y -7 se sabe que son inhibidas también por el z-DEVD-fmk (Janicke y cols., 1998). Finalmente, Mandic y cols. (2003) describieron la posible participación de las proteasas calcio-dependientes calpainas en la toxicidad del CDDP en una línea celular humana de melanoma sugiriendo un papel para las calpainas ESTRATEGIAS TERAPÉUTICAS INNOVADORAS PARA LA PREVENCIÓN DE LA SORDERA Y EL TRATAMIENTO DEL TINNITUS en la ototoxicidad del CDDP. Aunque los experimentos tengan todavía que ser hechos in vivo, la falta de efecto protector de los inhibidores de calpaina en la célula ciliada auditiva y en neuronas en cultivo argumenta contra esta hipótesis (Cheng y cols., 1999). En conjunto, estos resultados sugieren que la ototoxicidad inducida por CDDP está mediada por una ruta molecular que implica la mitocondria y la activación secuencial de iniciadores y efectores de las caspasas. Un papel protector de JNK contra la apoptosis inducida por la alteración del ADN es sostenido por los resultados de estudios recientes en el trauma acústico (Pirvola y cols., 2000, Wang y cols., 2003). Wang y cols. (2004) investigaron la participación de esta ruta en la apoptosis de células cocleares inducida por CDDP in vivo midiendo los niveles de JNK activado. El tratamiento de CDDP indujo un aumento significativo de JNK activado. La inhibición de esta ruta por la perfusión en la escala timpánica de D-JNKI-1, un péptido permeable en la célula que bloquea la activación de c-Jun mediada por JNK (Bonny y cols., 2001), no previno ni la activación iniciada por el tratamiento con CDP, ni la redistribución de la liberación mitocondrial de Bax ni la liberación mitocondrial de cit. c. Sorprendentemente, la inhibición de la señal de esta cascada por D-JNKI-1 aumentó la sensibilidad de las células ciliadas de la cóclea al daño por CDDP. Este resultado sugiere que la vía de JNK no está implicada en la muerte de las células ciliadas inducida por CDDP, pero puede tener un papel en el mantenimiento y reparación del ADN de las células sensoriales dañadas por el CDDP. MECANISMOS MOLECULARES RESPONSABLES DEL TINNITUS Guitton y cols. (2003) desarrollaron una prueba de comportamiento basada en un paradigma. Brevemente, ratas adultas hembras Long-Evans tuvieron que realizar una tarea motriz (en este caso un salto a una varilla vertical) al oír un sonido (Figura 3). El estímulo condicionante (CS) fue un tono puro de 50 dB SPL con una frecuencia de 10 KHz y una duración de 3 sg, y el estímulo espontáneo no condicionante (US) fue un shock eléctrico en las patas de 3.7-mA durante 30 sg como máximo. El tiempo entre los estímulos CS y US fue de 1 sg. Los calambres eléctricos se paraban cuando el animal subía correctamente. Los intervalos entre las pruebas fueron de 1 min. El paradigma de condicionamiento consistió en sesiones de 10 ensayos por sesión. Los animales se consideraron condicionados cuando el nivel de desempeño de la tarea (el número de veces que la rata subió correctamente en respuesta al sonido) fue del 80% en 3 sesiones consecutivas. El protocolo del test conductista (9 días) consistió en la medida diaria de las respuestas correctas al sonido (puntuación) y las subidas durante los períodos entre pruebas (falsos-positivos o respuestas durante períodos silenciosos) en la misma sesión de 10 min. La frecuencia de las CS se escogió para simular la frecuencia esperada del tinnitus inducido por salicilato en ratas (Jastreboff y cols., 1988). Los animales tratados con salicilato se esperó que tu- Figura 3. Protocolo de conducta para cuantificar tinnitus. El protocolo experimental ha sido descrito previamente (Guitton y cols., 2003). Brevemente, los animales se entrenaron para saltar a una varilla vertical al oír un sonido. El estímulo condicionante (CS) fue un tono puro de 10 KHz a 50 dB SPL (sound pressure level, referencia 2.10-5 Pa) y de 3 sg de duración. El estímulo no condicionante (US) fue un shock eléctrico en las patas de 3,7 mA presentado durante 30 segundos como máximo (tiempo entre CS y US = 1 sg). Una vez condicionados (respuestas correctas al sonido ≥ al 80% en 3 sesiones consecutivas), los animales fueron incluidos en los experimentos. El protocolo de prueba de comportamiento consistió en la medida diaria de la puntuación (respuestas correctas al sonido) y de las respuestas falso-positivas. Las respuestas falso-positivas fueron el número de subidas durante períodos entre pruebas (por ejemplo las respuestas durante períodos silenciosos). Si los animales permanecieron en la varilla durante más de 10 segundos, fueron bajados al suelo. Los ensayos se aleatorizaron y el shock eléctrico sólo se presentó si el animal no subía en respuesta al sonido. Cualquiera que fuese el resultado de la puntuación y de las respuestas positivas falsas, cada sesión incluyó 10 ensayos y duró 10 minutos. Ambas, la puntuación y las respuestas positivas falsas se midieron en la misma sesión (Cortesía de Jérôme Ruel). viesen tinnitus (Jastreboff y cols., 1988; Bauer y cols., 1999; Guitton y cols., 2003). Ya que tienen una alucinación sonora (zumbido), sería más probable que ejecutasen la tarea motriz durante los períodos silenciosos. Si esto fuese verdad, los animales tratados con salicilato mostrarían un aumento en el número de respuestas falso-positivas, es decir, se comportarían como si hubieran oído un sonido cuando ningún sonido externo se hubo presentado. Nuestros resultados demuestran que los animales tratados con salicilato muestran un número significativamente aumentado de respuestas falso-positivas (saltando a la varilla vertical) durante los períodos silenciosos. Una base fisiológica de la ototoxicidad por salicilatos probablemente se origina en el metabolismo alterado del ácido araquidónico (Escoubet y cols., 1985; Jung y cols., 1993; Cazals, 2000). Los estudios electrofisiológicos (Miller y cols., 1992; Horimoto y cols., 1996) han demostrado que el ácido araquidónico aumenta la probabilidad de apertura del canal del receptor N-metil-D-aspartato (NMDA) en varios sistemas, incluyendo células granulares cerebelosas, células piramidales disociadas, neuronas corticales y en cortes de hipocampo adulto. Nosotros, por lo tanto, 69 J. WANG, ET AL salicilato determinadas, estos resultados sostienen la implicación de los receptores cocleares de NMDA en la aparición del tinnitus inducido por salicilato. TERAPIA LOCAL PARA RESTAURAR LA AUDICIÓN Y TRATAR EL TINNITUS respuestas falso-positivas Los resultados presentados aquí se obtuvieron en experimentos en animales, en los que los fármacos se aplicaron directamente en la cóclea. Está claro que la aplicación sistémica de moléculas anti-apoptóticas o de antagonistas de NMDA causa efectos secundarios. Por ejemplo, los antagonistas de glutamato tienen efectos deletéreos en el aprendizaje y en la memoria cuando son aplicados sistémicamente. Similarmente, la aplicación sistémica de drogas anti-apoptóticas puede inducir la aparición de tumores. Por lo tanto, los avances en la farmacología local en humanos representan una gran esperanza para la conservación de la audición y el tratamiento del tinnitus en pacientes expuestos al ruido o a las substancias ototóxicas. Referencias l ro nt o c AP 1 80 KM CK 7- ina lid c i c ga Figura 4. La aplicación local de un antagonista de NMDA abole el tinnitus inducido por salicilato. La medida de respuestas falso-positivas es un indicador de conducta del tinnitus, ya que los animales se comportan como si oyesen un sonido durante un período silencioso. El número de respuestas falso-positivas se muestra en función del tratamiento. En ausencia del sonido, los animales no ejecutaron la tarea durante un período silencioso (grupo control; n=10). En contraste, el tratamiento de salicilato (300 mg/kg/día durante 4 días) llevó a un aumento drástico en el número de respuestas falso-positivas, aún en animales que recibieron la aplicación intracoclear de perilinfa artificial (grupo AP; n=10). La aplicación local del antagonista NMDA 7 clorokinurenato (grupo 7CK; n=10) abolió el aumento en el número de respuestas falso-positivas. Así, la aplicación local de antagonistas NMDA previno la aparición de tinnitus inducido por salicilato. Adaptado de Guitton y cols. (2003). probamos la hipótesis de que el salicilato y el mefenamato inducen las respuestas falso-positivas vía activación de los receptores cocleares NMDA. Cuando se aplicaron a los líquidos perilinfáticos de la cóclea, los antagonistas NMDA MK 801 (bloqueante del canal), 7 clorokinurenato (antagonista de sitio de la glicina) y gaciclidina (antagonista del sitio del PCP) se redujo significativamente la aparición de respuestas falso-positivas inducidas por salicilato (Figura 4). Aunque las explicaciones definitivas de los mecanismos moleculares de la acción de salicilato en los receptores cocleares de NMDA tienen que ser todavía 70 – Alam SA, Ikeda K, Oshima T, Suzuki M, Kawase T, Kikuchi T, Takasaka T. Cisplatin-induced apoptotic cell death in Mongolian gerbil cochlea. Hear Res 2000; 141:28-38. – Andrews PA, Albright KD. Mitochondrial defects in cis-diamminedichloroplatinum(II)-resistant human ovarian carcinoma cells. Cancer Res 1992;52:1895-1901. – Atlante A, Calissano P, Bobba A, Azzariti A, Marra E, Passarella S. Cytochrome c is released from mitochondria in a reactive oxygen species (ROS)-dependent fashion and can operate as a ROS scavenger and as a respiratory substrate in cerebellar neurons undergoing excitotoxic death. J Biol Chem 2000;275:37159-66 – Bauer CA, Brozoski TJ, Rojas R, Boley J, Wyder M. Behavioral model of chronic tinnitus in rats. Otolaryngol Head Neck Surg 1999; 121:457-62. – Bonny C, Oberson A, Negri S, Sauser C, Schorderet DF. Cell-permeable peptide inhibitors of JNK: novel blockers of beta-cell death. Diabetes 2001;50:77-82. – Cazals Y, Horner KC, Huang ZW. Alterations in average spectrum of cochleoneural activity by long-term salicylate treatment in the guinea pig: a plausible index of tinnitus. J Neurophysiol 1998;80:2113-20. – Cazals Y. Auditory sensori-neural alterations induced by salicylate. Prog Neurobiol 2000;62: 583-631. – Cheng AG, Huang T, Stracher A, et al. Calpain inhibitors protect auditory sensory cells from hypoxia and neurotrophin-withdrawal induced apoptosis. Brain Res 1999;850: 234-43 – d'Aldin C, Ruel J, Assie R, Pujol R, Puel JL. Implication of NMDA type glutamate receptors in neural regeneration and neoformation of synapses after excitotoxic injury in the guinea pig cochlea. Int J of Dev Neurosci 1997;15: 619-629. – d'Aldin, C, Cherny, L, Devriere, F. Dancer A. Treatment of acoustic trauma. Ann N Y Acad Sci. 1999;884: 328-344. – Devarajan P, Savoca M, Castaneda MP, et al. Cisplatin-induced apoptosis in auditory cells: Role of death receptor and mitochondrial pathways. Hear Res 2002;174: 45-54. – Escoubet B, Amsallen P, Ferrary E, Tran Ba Huy P. Prostaglandin synthesis by the cochlea of the guinea pig. Influence of aspirin, gentamicin, and acoustic stimulation. Prostaglandins 1985;29: 589-99. – Ettaiche M, Fillacier K, Widmann C, Heurteaux C, Lazdunski M. ESTRATEGIAS TERAPÉUTICAS INNOVADORAS PARA LA PREVENCIÓN DE LA SORDERA Y EL TRATAMIENTO DEL TINNITUS – – – – – – – – – – – – – – – – – Riluzole improves functional recovery after ischemia in the rat retina. Invest Ophthalmol Vis Sci 1999;40, 729-736 Evans EF, Borerwe TA. Ototoxic effects of salicylates on the responses of single cochlear nerve fibers and on cochlear potentials. Br J Audiol 1982;16: 101-08 Evans EF, Wilson JP, Borerwe TA. Animal models of tinnitus. Ciba Found Symp 1981;85: 108-38. Guitton MJ, Caston J, Ruel J, Johnson RM, Pujol R, Puel JL. Salicylate induces tinnitus through activation of cochlear NMDA receptors. J Neurosci 2003;23: 3944-52 Horimoto N, Nabekura J, Ogawa T. Developmental changes in arachidonic acid potentiation of NMDA currents in cortical neurones. Neuroreport 1996;7: 2463-67. Humes HD. Insights into ototoxicity: Analogies to Nephrotoxicity. Ann N Y Acad Sci 1999;884: 15-18. Janicke RU, Ng P, Sprengart ML, Porter AG. Caspase-3 is required for alpha-fodrin cleavage but dispensable for cleavage of other death substrates in apoptosis. J Biol Chem 1998; 273:15540-5. Jastreboff PJ, Brennan JF, Coleman JK, Sasaki CT. Phantom auditory sensation in rats: an animal model for tinnitus. Behav Neurosci 1988;102: 811-22. Jung TT, Rhee CK, Lee CS, Park YS, Choi DC. Ototoxicity of salicylate, nonsteroidal anti-inflammatory drugs, and quinine. Otolaryngol Clin North Am 1993;26: 791-810 Lang-Lazdunski L, Heurteaux C, Mignon A, Mantz J, Widmann C, Desmonts J, Lazdunski M. Ischemic spinal cord injury induced by aortic cross-clamping: prevention by riluzole. Eur J Cardiothorac Surg 2000;18:174-181. Lefebvre PP, Malgrange B, Lallemend F, Staecker H, Moonen G, Van De Water TR. Mechanisms of cell death in the injured auditory system: Otoprotective strategies. Audiol Neurootol 2002;7:165-170. Liu W, Staecker H, Stupak H, Malgrange B, Lefebvre P, Van De Water TR. Caspase inhibitors prevent cisplatin-induced apoptosis of auditory sensory cells. Neuroreport 1998;9: 2609-14. Liu X, Kim CN, Yang J, Jemmerson R, Wang X Induction of apoptotic program in cell-free extracts: requirement for dATP and cytochrome c. Cell 1996;86:147-157. Mandic A, Hansson J, Linder S, Shoshan MC. Cisplatin induces endoplasmic reticulum stress and nucleus-independent apoptotic signaling. J Biol Chem 2003;278: 9100-6. Miller B, Sarantis M, Traynelis SF, Attwell D. Potentiation of NMDA receptor currents by arachidonic acid. Nature 1992;355: 7225. Pirvola U, Qun LX, Virkkala J, Saarma M, Murakata C, Camoratto AM, Walton KM, Ylikoski J. Rescue of hearing, auditory hair cells, and neurons by CEP-1347/KT7515, an inhibitor of c-Jun N-terminal kinase activation. J Neurosci 2000;20: 43-50. Puel JL, Pujol R, Tribillac F, Ladrech S, Eybalin M. Excitatory amino acids antagonists protect cochlear auditory neurons from excitotoxicity. J Comp Neurol 1994;341: 241-256. Puel JL, Ruel J, d'Aldin C, Pujol R. Excitotoxicity and repair of – – – – – – – – – – – – – – – cochlear synapses after noise-trauma induced hearing loss. NeuroReport 1998;9, 2109-2114. Schreiner CE, Snyder RL. A physiological animal model of peripheral tinnitus. In: Feldmann H, ed. Proceedings the 3rd International Tinnitus Seminar. Karlsruhe, Germany: Harsch Verlag 1987;100-6. Sée G. Etudes sur l’acide salicylique et les salicylates; traitement du rhumatisme aigu et chronique et de la goutte, et de diverses affections du systême nerveux sensitif par les salicylates. Bull Acad Natl Med 1877;26: 689-706 Shoji F, Miller AL, Mitchell A, Yamasoba T, Altschuler RA, Miller JM. Differential protective effects of neurotrophins in the attenuation of noise-induced hair cell loss. Hear Res 2000;146, 134-142 Stypulkowski PH. Mechanisms of salicylate ototoxicity. Hear Res 1990;46:113-46. Teranishi M, Nakashima T, Wakabayashi T. Effects of alpha-tocopherol on cisplatin-induced ototoxicity in guinea pigs. Hear Res 2001; 151: 61-70. Trimmer EE, Essigmann JM. Cisplatin. Essays Biochem 1999;34: 191-11. Wang J, Dib M, Lenoir M, Vago P, Eybalin M, Hameg A, Pujol R., Puel JL. Riluzole rescues cochlear sensory cells from acoustic trauma in the guinea pig. Neuroscience 2002;111: 635-48. Wang J, Ding D, Shulman A, Stracher A, Salvi RJ. Leupeptin protects sensory hair cells from acoustic trauma. Neuroreport 1999;10, 811-816. Wang J, Lloyd Faulconbridge RV, Fetoni A, Guitton MJ, Pujol R, Puel JL. Local application of sodium thiosulfate prevents cisplatininduced hearing loss in the guinea pig. Neuropharmacology 2003;45:380-393. Wang J, Van de vater T, Bonny C, de Ribaupierre F, Puel JL, Zine A. A Peptide inhibitor of c-Jun-N-terminal kinase (IB1/JIP-1) protects against both aminoglycoside and acoustic trauma-induced auditory hair cell death and hearing loss. J Neurosci 2003;23, 8596-8607. Wang J, Ladrech S, Pujol R, Brabet Ph, Van De Water TR, Puel JL. Caspase Inhibitors, but not c-Jun N-Terminal Kinase Inhibitor Treatment Prevents Cisplatin-Induced Hearing Loss. Cancer Research 2004;64:9217-9224.. Wang J, Bonny C, Ruel J, Ladrech S, Meyer T, Puel JL. D-JNKI-1, a potent c-Jun N-terminal kinase (JNK) inhibitor protects against acoustic trauma-induced auditory hair cell death and hearing loss. Association for Research in Otolaryngology, 28th Mid-Winter Meeting, New Orleans, (USA), 19-24 February 2005. Wyllie AH, Beattie GJ, Hargreaves AD. Chromatin changes in apoptosis. J Histochem 1981;13: 681-692. Yamasoba T, Schacht J, Shoji F, Miller JM. Attenuation of cochlear damage from noise trauma by an iron chelator, a free radical scavenger and glial cell line-derived neurotrophic factor in vivo. Brain Res 1999;815, 317-325. Zhang M, Liu W, Ding D, Salvi R. Pifithrin-alpha suppresses p53 and protects cochlear and vestibular hair cells from cisplatin-induced apoptosis. Neurosci 2003;120: 71 Suplementos de Actualización en ORL 2005; 1: 82-87 INVESTIGACIÓN CLÍNICA Histopatología de la cóclea en relación con la implantación coclear Á. Ramos Macías1, M. Manrique Rodríguez2 Jefe de Servicio de Otorrinolaringología y Patología Cérvico Facial. Prof. Titular de Otorrinolaringología. Hospital Universitario Insular de Gran Canaria. 2Prof. Agregado de Otorrinolaringología. Departamento de Otorrinolaringología. Clínica Universitaria de Navarra. 1 INTRODUCCIÓN CONSIDERACIONES PRELIMINARES A principios de siglo, se consideraba que cualquier procedimiento intracoclear, ya sea quirúrgico, o invasivo de cualquier otra índole, produciría daños irreversibles en los elementos neurales, principalmente en las células dendríticas, que llevarían inevitablemente a la pérdida total de la función de la cóclea. Por ello las primeras estimulaciones eléctricas de la vía acústica se llevarían a cabo en el nervio acústico. Así en 1950 Lundberg1 consigue realizar la primera estimulación del VIIIº par, consiguiendo solo que el paciente tuviera una leve sensación auditiva. A finales del año 1957, y durante la reparación quirúrgica del nervio facial, en un paciente operado previamente de colesteatoma, Djourno y Eyries2 consiguieron colocar un sistema de estimulación eléctrica del VIIIº par, que permitió por primera vez el reconocimiento de palabra. No es hasta 1961 cuando se realiza el primer sistema de estimulación intracoclear realizado y desarrollado por House y Urban en Los Angeles3. Este sistema realizaba la estimulación intracoclear a través de un solo electrodo. Los sistemas de múltiples electrodos se desarrollaron 2 años después siendo Doyle el primero en realizarlo en humanos4. Fue Simmons en 1965 el primer cirujano que desarrolló el primer sistema de múltiples electrodos, seis en total, colocando dicho sistema en la región modiolar de la cóclea, para estimulación directa de las células del ganglio espiral5. Estos primeros trabajos de Simmons fueron esenciales para el rápido desarrollo de los sistemas multicanales que hasta la fecha continúan en desarrollo. Entre los diversos autores que en aquellos inicios hicieron posible el desarrollo de los sistemas de implantación coclear cabe destacar: G. Clark (Melbourne), W. House (Los Angeles) y C.H. Chouard (Francia)6. En capítulos anteriores se detalló el sistema de funcionamiento de las estructuras de la cóclea. En resumen, se considera que dicho órgano presenta una discriminación frecuencial, que de frecuencias agudas hacia graves, se dispone desde el área de la espira basal hasta la apical. La estimulación de las células del ganglio espiral, parte de la generación por parte de la stria vascularis del potencial endolinfático en la Rampa Media, para posteriormente generar el microfónico coclear en el órgano de Corti y como resultante, el potencial de acción pasa de los procesos periféricos situados en la lámina espiral a las células del ganglio espiral situadas en el modiolo coclear (Canal de Rosenthal)7 (figura 1). La gran diferencia que debemos tener en cuenta, y esto se manifiesta en todos los estudios principalmente histológicos y fisiológicos, es que la cóclea del paciente sometido a implante coclear por hipoacusia neurosensorial severoprofunda no presenta las mismas características anatómicas que las estructuras de la cóclea sana. Las principales diferencias son: a) presencia de áreas fibróticas diseminadas, b) alteraciones de la consistencia y fragilidad en relación con neo-osteogénesis. c) alteraciones estructurales o disfunciones del metabolismo intracelular (muy característico de lesiones inducidas por desórdenes de origen genético), que son altamente frecuentes en los pacientes con hipoacusia neurosensorial profunda. Otras alteraciones que se presentan en un gran porcentaje de pacientes, previa a la implantación coclear, son: lesiones malformativas congénitas de la cóclea, alteraciones secundarias a patología degenerativa de la cápsula laberíntica como puede ser la otosclerosis. Así mismo es importante destacar la alta frecuencia de procesos osificantes intracocleares relacionados con la secuela coclear tras meningitis bacteriana. En este capítulo vamos a analizar los cambios que se producen en la cóclea tras la colocación de un implante coclear. Las modificaciones se pueden clasificar en: Correspondencia: Ángel Ramos Macias Hospital Universitario Insular de Gran Canaria c/ Venegas nº 12 , 3º A. 35002 Las Palmas de Gran Canaria E-mail: ramosorl@idecnet.com 82 HISTOPATOLOGÍA DE LA CÓCLEA EN RELACIÓN CON LA IMPLANTACIÓN COCLEAR • Lesiones secundarias al propio acto quirúrgico. Reacción a cuerpo extraño (electrodo). Secundarias a la realización de la cocleostomía. Traumatismo en la inserción. • Lesiones relacionadas con la estimulación eléctrica crónica. LESIONES RELACIONADAS CON LA DISPOSICIÓN INTRACOCLEAR DE UNA GUÍA DE ELECTRODOS En este apartado realizamos una revisión de las modificaciones secundarias a la colocación de un elemento extraño intracoclear. Aunque el desarrollo de los biomateriales aplicados en la tecnología y desarrollo de los electrodos (titanio, siliconas etc) ha superado los más estrictos controles de las agencias evaluadoras sanitarias en todo el mundo, se produce una reacción inflamatoria crónica (reacción a cuerpo extraño), tras la inserción de una guía de electrodos dentro de la escala timpánica de la cóclea. Esta reacción es mucho más evidente cuando se producen lesiones importantes a nivel de la estría vascular, por daño en este área durante el mecanismo de inserción. El proceso inflamatorio permite la presencia de fibrosis y áreas de osificación como resultado del depósito de cristales de fosfato cálcico sobre el material "agresor". Este mecanismo de generación de hueso neo-formado está activado por citoquinas y factores de crecimiento del tipo FGF (factor del crecimiento fibroblástico). Esta neoformación ósea se puede también apreciar en otros procesos cocleares de tipo inflamatorio como es en las osificaciones intracocleares secundarias a meningitis (Figura 2a y 2b). Debido a este efecto, y aunque no existe una evidencia clínica todavía, parece que la administración sistémica de corticoides a alta dosis durante el periodo perioperatorio podría mejorar los estadios iniciales del proceso de reacción a cuerpo extraño. Otros elementos que deben tenerse en cuenta, en relación con la influencia del portaelectrodos en la aparición de reacción a cuerpo extraño en la escala timpánica son8: - El diseño del sistema: en este sentido parece que los contactos planos y no emergentes en superficie evitan el depósito de fibroblastos en mayor medida. - Cuanto más estrechos y flexibles evitan el mayor daño de las estructuras. - La posición perimodiolar evita el dañar estructuras más esenciales intracocleares. LESIONES RELACIONADAS CON LA REALIZACIÓN DE LA COCLEOSTOMÍA En 1987 Franz y Clark9 realizan una revisión comparando la inserción del portaelectrodo por la ventana redonda y mediante la realización de una cocleostomía anterior. Dichos autores encontraron más beneficiosa la vía de abordaje mediante la cocleostomía al encontrar menor inciden- Figura 1. Sección de la cóclea humana en la que se observan las estructuras fundamentales anatómicas: scala tympani (ST), scala media (SM), scala vestibuli (SV), membrana basilar (MB), membrana de Reissner (MR), ligamento espiral (LE), lámina espiral (LaE), stria vascularis (StV) y órgano de Corti (OC). cia de secuestros óseos intracocleares; así mismo describieron mayor número de inserciones dificultosas en relación a la peculiar anatomía de la cresta fenestra en la región de la ventana redonda, con un mayor índice de lesiones en dicho abordaje. Se observó un mejor sellado en aquellos casos donde se realizó la cocleostomía. En 1993 Lehnhardt10 publica la técnica de inserción y cocleostomía denominada "soft surgery" que sienta las bases para la realización atraumática de dicho procedimiento. El hecho de que la cocleostomía parece ser la mejor forma de acceso a la cóclea nos hace realizar varias consideraciones respecto a los daños que esta técnica quirúrgica puede inducir en las estructuras del oído interno. Estas lesiones y de acuerdo con Linthicum se clasifican en: rotura del ligamento espiral y lámina espiral ósea y osificación del endostio lesionado11 Para evitar en la medida de lo posible es importante realizar las siguientes consideraciones respecto a la cocleostomía: a) Localización: en un estudio personal realizado en 15 huesos temporales en los que se realizó la cocleostomía de la misma forma e inserción del mismo tipo de electrodos perimodiolares, ésta fue realizada en tres áreas distintas: 1 mm en región medial al nicho de la ventana redonda, 1 mm en la región anterior al nicho de la ventana redonda, y en la región anterior e inferior de la misma. En este estudio pudimos observar que la mayor parte de las lesiones que se desarrollan en la espira basal de la cóclea son en gran parte dependientes de la propia cocleostomía (principalmente las relacionadas con las roturas del ligamento espiral y estría vascular). La mejor localización fue la realizada en la región antero-inferior de la cóclea, observándose por el contrario un mayor número de alteraciones cuando en la 83 A. RAMOS MACIAS ET AL. a b Figura 2. (2a) Área de fibrosis intracoclear en relación a reacción a cuerpo extraño (sistema de silicona) en animal de experimentación. (2b) Reacción osificante intracoclear secundaria a proceso inflamatorio meníngeo. Figura 3. (3a) Se observa la inserción anómala del portaelectrodo invadiendo la escala vestibular y media con el daño secundario para las estructuras del órgano de Corti. Análisis mediante tomografía de alta resolución. (3b) Posición normal. 84 HISTOPATOLOGÍA DE LA CÓCLEA EN RELACIÓN CON LA IMPLANTACIÓN COCLEAR cocleostomía se realizaba en las localizaciones mediales y anteriores de la ventana redonda, al producirse un mayor número de inserciones en escala vestibular y coclear (Figura 3). b) Tamaño y sistema de apertura del endostio: la cocleostomía debe ser lo menor posible en diámetro (1,2-1,5 mm). La lesión o traumatismo producido durante la apertura del endostio viene dada por los siguientes elementos: – Posibilidad de introducción de elementos ajenos hacia la cóclea (polvo de hueso). La introducción de polvo óseo facilitará la aparición de los fenómenos de reosificación comentados anteriormente. De aquí la importancia del lavado frecuente durante la maniobra quirúrgica – Traumatismo de estructuras vecinas (lámina espiral). En aquellos casos en los que la localización de la cocleostomía tiende a medializarse puede dañarse la lámina espiral, por ello es recomendable su apertura en la región más inferior. – Modificación de la hidrodinámica de los líquidos intracocleares. La apertura brusca o aspirado de los líquidos intracocleares pueden dañar las estructuras nobles. En la actualidad está altamente difundida la utilización de un sistema que permita no modificar la homeostasis y en cierta pedida "lubricar" el mecanismo de inserción, mediante la utilización de ácido hialurónico en gel. c) Sellado: el sistema de sellado, mediante tejido laxo como fascia o músculo, de la cocleostomía permite aislar el oído interno del medio. De esta forma se evita que posibles microorganismos que habitualmente afectan al oído medio, sobre todo en la edad pediátrica (S. pneumoniae , H. influenzae…) puedan penetrar al oído interno produciendo laberintitos o incluso meningitis. LESIONES RELACIONADAS CON EL MECANISMO DE INSERCIÓN DEL PORTAELECTRODOS Las lesiones que pueden observarse durante la inserción del portaelectrodo podemos clasificarlas en: Lesiones Mayores (pueden derivar en pérdida de los elementos neurales de la cóclea): son aquellas en las que se producen traumatismos de la lámina espiral ósea y rotura de la membrana basilar. Lesiones Moderadas (producen daños parciales o menores de las estructuras neurales): son aquellas en las que se producen microtraumatismos de la membrana basilar. Lesiones Menores (no alteran la función neural): son las derivadas del ligamento espiral. Lesiones de la membrana basilar y lámina espiral ósea Las lesiones inducidas en estas estructuras llevan a un proceso de degeneración dendrítica y de las células del ganglio espiral localizadas en la región del traumatismo. Se produce una degeneración walleriana retrógrada, debida a una disminución de los factores tróficos que producen las células ciliadas y las células gliales12,13. Si bien es cierto que esta degeneración ha sido demostrada en diversos estudios, no siempre la destrucción de las dendritas está directamente relacionada con una disminución de la población ganglionar. Fayad y Linthicum en un estudio postmorten en 14 temporales que habían recibido un implante coclear, encontró que incluso en aquellos casos donde la destrucción dendrítica había sido completa, la población ganglionar no se veía completamente destruida. Aunque en aquellos casos con conservación de las estructuras dendríticas, la población ganglionar era mayor14.. Además debemos considerar las lesiones secundarias a la aparición de depósitos óseos tras las roturas de las membranas óseas en dicha área. Las zonas de mayor problema o compromiso durante la inserción se localizan en dos áreas principalmente: - Región del final de la espira basal (8-12 mm). En esta región que coincide con el area de 140 -180 grados existe el primer compromiso de espacio entra las dimensiones y orientación de la escala timpánica y el portaelectrodos. De aquí que ciertos estudios concernientes a la preservación de las estructuras cocleares no exceden esta localización. - Región por encima de los 400 grados de inserción. En este punto el compromiso de espacio es muy grande por lo que salvo en casos con diseños muy flexibles y estrechos de electrodos es muy difícil no producir daño en las estructuras Para evitar en la medida de lo posible lesionar estas áreas se han diseñado electrodos más flexibles, con capacidad de posición perimodiolar, así como sistemas de inserción más atraumáticos y de inserción corta (Figura 5). Lesiones del ligamento espiral y pared externa de la escala timpánica Aunque se consideran lesiones menores, puesto que raramente producen alteraciones del estado de las estructuras neurales, pueden inducir a cambios degenerativos y osificantes de la cóclea. Las lesiones más frecuentes encontradas son: distensión del ligamento espiral, lesiones pseudoquísticas y erosiones del canal externo. Estas lesiones se encuentran en relación con la utilización de electrodos rectos, que durante su inserción se apoyan en la pared externa de la escala timpánica. Diversos estudios retrospectivos realizados en piezas obtenidas de autopsias por diversos autores como Dahm y cols15, en pacientes que utilizaron un implante coclear, en su mayor parte sistemas rectos y de primera generación, demostraron que solo el 70% de los temporales presentaron una inserción adecuada en la escala timpánica. En estos la lesión más frecuente fue la distensión del ligamento espiral, encontrándose en menos del 15% lesiones traumáticas de la membrana basilar o lamina espiral ósea. En el 30% de los pacientes donde la inserción fue anómala se encontraron lesiones traumáticas en el 100% de los temporales estudiados15. 85 A. RAMOS MACIAS ET AL. Figura 4. Imagen de lesión de la lámina espiral ósea, tras invasión y fractura por portaelectrodo. Microdisección de la cóclea en la que se aprecia la lesión traumática de la membrana basilar por inserción de electrodo y reacción osificante secundaria a dicha lesión. ¿ES POSIBLE PRESERVAR LAS ESTRUCTURAS NEURALES DE LA CÓCLEA TRAS LA IMPLANTACIÓN COCLEAR? ESTIMULACIÓN ELÉCTRICA CRÓNICA? Shepherd en 1983 demostró que era posible preservar el órgano de Corti y células del ganglio espiral en animal de experimentación tras inserción de electrodos intracocleares, con y sin estimulación eléctrica crónica de alta velocidad (High Rate)16. En un estudio personal realizado en 9 huesos temporales humanos tras colocación de sistemas de portaelectrodos perimodiolares, mediante un abordaje por cocleostomía anteroinferior, no encontramos lesiones tras realizar microdisección quirúrgica y control mediante tomografía de alta resolución de los temporales (Figura 6). Experiencias como estas han sido presentadas por diversos autores16, lo cual pone de manifiesto que en la actualidad es posible la inserción de un implante coclear y la preservación de los elementos sensoriales en una parte de los pacientes que reciben este sistema. Figura 5. Portaelectrodo de posición perimodiolar. 86 Entonces, ¿cuáles son los factores que se deben considerar en este punto?: a) Los elementos anatómicos en disposición normal y fisiológicamente capaces de ser estimulados. b) Preservación de las estructuras intracocleares necesarias para la estimulación. Según diversos autores no se ha encontrado una relación entre el número de células ganglionares y el resultado obtenido tras la estimulación eléctrica mediante el implante coclear11. Se reconoce que al menos con el 10% de la población ganglionar se puede alcanzar una estimulación óptima, si bien es cierto que la distribución no es siempre simétrica por lo que los sistemas de estimulación deben adaptarse a la mejor distribución de energía en aquellas zonas mejor conservadas de la cóclea14. La preservación de las estructuras esenciales para, por un lado preservar los restos de función auditiva que queden, como para mejorar el sistema de estimulación eléctrica coclear, pasan como hemos descrito anteriormente, y de forma general por: HISTOPATOLOGÍA DE LA CÓCLEA EN RELACIÓN CON LA IMPLANTACIÓN COCLEAR Figura 6. Principio y sistema de estimulación electroacústico. a) Mejorar la realización de la técnica de cocleostomía y evitar los daños en la región de la espira basal. b) Realizar un cuidadoso sistema de inserción del haz de electrodos que permita colocar en la región perimodiolar el mayor número de contactos17. Evitar en este punto inserciones profundas. c) Evaluar de forma prospectiva las modificaciones que puedan surgir a largo plazo, generalmente secundarias a dos elementos: posibles reacciones a cuerpo extraño del electrodo y posibles daños secundarios a la estimulación eléctrica crónica, que en los estudios previos han demostrado que son inexistentes. La experiencia clínica más actual en este sentido la encontramos en los sistemas de estimulación denominado electroacústico. Basado en el principio de que es posible estimular simultáneamente el mismo oído mediante un sistema de amplificación acústica (audífono) y un sistema de estimulación eléctrica (implante coclear), se ha conseguido preservar los restos auditivos de frecuencias graves, tras la cirugía del implante coclear, siendo éstas susceptibles de estimulación acústica, asociando la estimulación de frecuencias medias y agudas a través del implante coclear (figura 7). Referencias 1. Gisselsen L. Experimental investigation into the problem of humoral transmission in the cochlea. Acta Oto-laryngologica 1950;(suppl 82):16. 2. Djourno A, Eyries C. Prosthese auditive par excitation electrique a distance du nerf sensorial a l´aide d´un bobinage includ a de meure. Press Medicale 1957;35:14-17. 3. House LR. Cochlear Implant: the beginig. Laryngoscope 1987;97:996-997. 4. Doyle JH, Doyle JB, Turnball FM. Electrical stimulation of the eight cranial nerve. Archives Otolaryngol 1964;80:388-391. 5. Simmons FB. Electrical stimulation of the auditory nerve in man Archives Otolaryngol 1966;84:2-54. 6. Clark G. Cochlear Implants. Fundamentals and applications. Ed. Springer Verlag. New York inc. (Ed G Clark). 2003. pp. 1-51 7. Spoendling H. Neuroanatomical basis of cochlear coding mechanisms. Audiology 1975;14: 383-407. 8. Sutton D, Miller JM, Pfingst BE. Comparison of cochlear histopathology following two implant design for use in the scala timpani. Ann Otol Rhinol Laryngol 1980; suppl. 399:19-31. 9. Franz BK, Clark GH. Refined surgical technique for insertion of banded electrode array. Ann. Otol Rhinol Laryngol 1987;96(suppl 128):15-16. 10. Lenhardt E. Intracochlear placement of cochlear implant electrodesin sofá surgery technique. HNO 1993;41(7):356-359. 11. Linthicum FJ, Fayad J, Otto SR, Galey FR, House WF. Cochlear Implant Histopathology. Am J Otol 1991;12:245-311. 12. Schecterson LC, Bothwell M. Neurotrophin and neurotrophin receptor mRNA expression in developing inner ear. Hearing Research 1994;73:92-100. 13. Nadol JB. Patterns of neural degeneration in the human cochlea and auditory nerve: implications for cochlear implantation. Otolaryngol Head Neck Surg 1997;117:220-228. 14. Fayad JN, Linthicum FH. Hallazgos Histopatológicos postimplantyación coclear en "Implantes Cocleares" (Ed M. Manrique, A Huarte) (Ed Masón SA Barcelona). 2002 . (pp: 215-221). 15. Dahm M, Xu J, Tykocinski M , Shepherd RK, Clark GM. Intracochlear damage following insertion of the Nucleus 22 standard electrode: a post mortem study of 14 implant patients. CI 2000. 6th Int Cochlear Implant Conference. Miami Beach . Florida. (2000): pp149 16. Shepherd RK, Clark G, Black RC, Patrick JF. The histopathological effects of chronic electrical stimulation of the cat cochlea. J Laryngol Otol 1983;97:333-341. 17. Ramos Macias A, Morera Perez C, Manrique Rodriguez M, García Ibáñez L, Perez B, Caballé L, Huarte A, Estrada E. The effect of the perimodiolar electrode position upon thresholds, comfortable levels, impedance measures and Neural Response Telemetry. Otology & Neurootology 2005. 87 Suplementos de Actualización en ORL 2005; 1: 76-81 Exotoxinas en el oído medio – Factor de riesgo de hipoacusia M. Anniko1, M. Takumida2, A. Lidian1, B. Linder1, L. Nordang1, M. Stenquist1 Department of Otolaryngology and Head & Neck Surgery, Uppsala University Hospital, Uppsala, Sweden. 2Department of Otolaryngology, Hiroshima University Faculty of Medicine, Hiroshima, Japan. 1 INTRODUCCIÓN La otitis media aguda (OMA) y la otitis media crónica (OMC) son enfermedades universales. El riesgo de padecer desórdenes en el oído interno resultantes de una otitis media (OM) ha sido investigado en muchos estudios. Una secuela significativa es la sordera neurosensorial (SNS). Los cambios temporales y permanentes del umbral auditivo, cuando ocurren, suelen ser a altas frecuencias, correspondiéndose con la espira basal de la cóclea. Algunas de las bacterias activas en las patologías de oído medio producen toxinas, tanto exotoxinas (péptidos) como endotoxinas (lipopolisacáridos). Las interacciones entre el oído medio y el oído interno se conocen desde hace mucho tiempo, clínicamente y experimentalmente. Sin embargo, varios asuntos relacionados todavía no se entienden completamente. Éstos son: (1) los efectos y los mecanismos de las estructuras cocleares y su función cuando las toxinas bacterianas penetran la membrana redonda (MR) desde el oído medio para alcanzar la cóclea y cómo estos efectos deletéreos en la audición se pueden prevenir; y (2) la MR misma, que constituye una barrera que separa una cavidad aérea (el oído medio) de un compartimento lleno de líquido (el espacio perilinfático). PSEUDOMONAS AERUGINOSA EXOTOXINA A (PaExoA) En la mayoría de los informes bacteriológicos de OMC Pseudomonas aeruginosa es el microorganismo que normalmente se reporta. Ps. aeruginosa también es, a menudo, diagnosticada en la otitis externa aguda o crónica y en la pericondritis del pabellón auditivo tras quemaduras, cirugía o traumatismos. El papel patógeno de estas bacterias es difícil de definir porque este organismo, ubicuo en nuestro am- Correspondencia: Matti Anniko, M.D. Department of Otolaryngology and Head & Neck Surgery University Hospital (Akademiska sjukhuset) SE-751 85 Uppsala, Sweden E-mail: Matti.Anniko@akademiska.se 76 biente físico, puede evolucionar de un saprofito inocente a un patógeno peligroso. La PaExoA puede dañar el oído interno, reversiblemente o irrevocablemente, como ha quedado demostrado morfológica1 y electrofisiológicamente2. Para facilitar su propia penetración, Ps. aeruginosa produce varias enzimas extracelulares y toxinas, como proteasas, elastasa, hemolisinas, exo- y endotoxinas. La proteína de 70kD producida por la PaExoA (que inhibe la síntesis de proteínas en el nivel de ribosoma) se encuentra en cerca del 90% de muestras clínicas aisladas y es el producto más tóxico de esta bacteria. Es concebible que esta proteína particular sea un agente importante en la infección local en el oído medio y el promotor de lesiones cocleares, aunque su mecanismo patológico permanece todavía desconocido. La PaExoA es producido por la mayoría de las cepas de Ps. aeuroginosa como "protoxina" que se une al receptor α-2 de la microglobulina y entra en la célula por endocitosis. La toxina posee un gran dominio, un receptor de unión de 45kD y uno más pequeño, 27 kD, dominio enzimáticamente activo que inhibe la síntesis de proteínas de mamífero bloqueando el factor de elongación 23. La diana primaria en el oído interno no se conoce todavía, aunque para la endotoxina de Haemophilus influenzae la estría vascular parece ser una diana4 muy primaria. Recientemente, Takumida y Anniko5 mostraron que varias rutas pueden ser explotadas por las endotoxinas para entrar al oído interno, por ejemplo la ventana redonda (VR), los vasos sanguíneos o linfáticos, y/o por la comunicación entre escalas, causando una lesión no sólo de la cóclea sino también de los órganos vestibulares. Mientras que estudios esporádicos han sido publicados sobre la osteomielitis inducida por la PaExoA en el hueso temporal6 y sobre la laberintitis producida por Pseudomonas7, el problema más común surge cuándo la PaExoA permanece en el oído medio por periodos, largos o cortos, influyendo, por lo tanto, en la audición. PERMEABILIDAD DEL OÍDO INTERNO A LAS TOXINAS Varios estudios han aparecido con respecto a la habilidad de exo- y endotoxinas para penetrar la MR. Sin embargo, la diana exacta de la actividad tóxica tiene que ser defi- EXOTOXINAS EN EL OÍDO MEDIO – FACTOR DE RIESGO DE HIPOACUSIA nida todavía. Sone y cols.8 mostraron que la endotoxina induce cambios en el flujo sanguíneo de la pared lateral de la cóclea y que pueden ser prevenidos por inhibidores de la óxido nítrico sintetasa (NOS). Otros estudios han presentado que el daño endotóxico ocurre principalmente en la estría vascular y que la ototoxicidad inducida por los lipopolisacáridos en la estría vascular produce cambios en la composición de la endolinfa y restringe el suministro de energía al órgano de Corti; este hecho es también responsable de las secuelas secundarias a la OM en el oído interno9. Hay un acuerdo general en que las endo- y exotoxinas pueden entrar en cuestión de minutos a horas, vía la MR, con una eliminación retardada desde los fluidos del oído interno10. Los sitios de unión específicos o los mecanismos de unión en el oído medio e interno permanecen desconocidos. Los datos con respecto a la existencia de receptores específicos para las endotoxinas son escasos. En un estudio reciente, Takumida y Anniko5 mostraron, utilizando endotoxina marcada con florescencia, que esta sustancia aparecía simultáneamente en la cóclea, órganos vestibulares y el nervio facial. Estos hallazgos demostraron varias rutas posibles de entrada en el laberinto. La permeabilidad de la MR es considerada más como un accidente que como una función de la membrana conferida por sus características anatómicas, ubicación y la frecuente aparición de enfermedad del oído medio. La MR humana tiene un grosor de 60-70 µM y en situaciones de infección del oído medio puede llegar a ser más gruesa. Hay diferencias considerables entre diferentes especies en el espesor de membrana. Independientemente de la especie, sin embargo, la MR constituye una entidad ultraestructural típica. Aunque los principios de la penetración de sustancias a través de la MR son conocidos desde hace mucho tiempo, todavía no está claro si hay una correlación definida entre su estructura (morfología) y el grado de permeabilidad, afectando así la funcionalidad del oído interno. Esto es de la máxima importancia ya que la membrana se considera como una ruta terapéutica importante para el tratamiento de enfermedades del oído interno. En humanos la accesibilidad del hueco de la VR y la MR misma no está aclarada totalmente. Silverstein y cols.11 publicó a partir de sus propias observaciones quirúrgicas que sólo el 71% de los huecos de la VR eran enteramente patentes, el 17% estaba parcialmente obstruido y el 12% estaba bloqueado completamente. La pregunta surge: ¿Puede una MR espesada por una inflamación y un edema debida a una OMA facilitar la entrada de agentes a través de la membrana, mientras que una MR espesa y fibrótica por OMC podría resistir dicha entrada? Los estudios experimentales en la MR a menudo son realizados en estructuras normales, por lo menos inicialmente. El paso de moléculas pequeñas por la membrana es posible por difusión pasiva - y el de moléculas más grandes, probablemente por endocitosis. El paso de varias moléculas de tamaño medio como las toxinas bacterianas ha sido utilizado como modelo de estudio del deterioro en la funcionabilidad del oído interno causado por la OM. Incluso, algunas toxinas consiguen entrar creando poros en la MR. LA PaExoA AFECTA A LA AUDICIÓN Cuando la PaExoA penetra en el oído interno, generalmente en horas, la permeabilidad de la MR es incrementada durante la fase aguda de la inflamación, pero decrece durante la infección crónica o en la fase post-infecciosa. Stenquist y cols.2 describió un modelo experimental para el estudio de la penetración facilitada por la inflamación del oído medio de la PaExoA a través de la MR afectada por la inflamación. La pérdida de la audición acaeció con el comienzo del empeoramiento, 24-48 h después de la instilación. La recuperación el 5º día mostró que los cambios funcionales causados por la toxina eran reversibles, como fue confirmado también por la ausencia de cualquier cambio morfológico substancial. La PaExoA influye dosis-dependientemente en la función del oído interno. Incluso si un componente conductivo de la pérdida auditiva existiera previamente, el daño mayor es para la función coclear, como se revela por la medidas de intensidad/latencia. Sin embargo, incluso dosis muy pequeñas pueden afectar a la audición entre las 24-48 h después de la aplicación en el hueco de la MR, es decir, en el momento en que la toxina normalmente debería ser eliminada completamente de los fluidos del oído interno. La audición es alterada a altas frecuencias (10-31,5 KHZ) mientras que a medias (4-8 khz) y a bajas (debajo de 2 Khz), la audición puede ser mejor. Una pequeña dosis y una exposición prolongada a la toxina tienen probablemente un efecto doble en la función de la cóclea: un inmediato (dentro de las primeras 24 h) efecto tóxico seguido por una acción secundaria y demorada causada por mediadores inflamatorios en el oído medio. La interleukina 8 (IL-8), un mediador de inflamación presente en el oído medio, es el responsable de la prolongación de la OM. Las infecciones causadas por Ps. aeruginosa pueden inducir también la expresión de la IL-8. Cuándo la cóclea de expone experimentalmente a la IL-8, la audición empeora transitoriamente12, predominantemente en altas frecuencias, pero se normaliza en 1-2 semanas. Morfológicamente, un leve hidrops puede ser observado en la cóclea, siendo más pronunciado apicalmente. También otras interleukinas (por ejemplo la interleukina 2) pueden causar una inflamación reversible en el oído interno, afectando a la función coclear13. La prueba del efecto dañino en el oído interno de la PaExoA ha sido publicada recientemente por Yunus y cols.14 comparando una cepa productora de exotoxina con otra cepa hermana deficiente en la producción de dicha exotoxina. La pérdida auditiva ocurrió sólo después de exposición a la cepa productora. LA EXPOSICIÓN PREVIA A LA PaExoA ES UN FACTOR NEGATIVO PARA UN POSTERIOR TRAUMA DE OÍDO INTERNO En la base de los estudios experimentales que describen la conservación de la audición después de procedimientos quirúrgicos en los canales semicirculares (CSCs), hasta 77 M. ANNIKO ET AL. la fecha15-18, algunas intervenciones quirúrgicas para preservar la audición han sido hechas clínicamente procurando producir el menor vértigo paroxístico posicional posible. Así, se incluyen neuroectomías especiales, el tapado del canal semicircular lateral y –el último– la oclusión con láser del CSC. Estos informes sugieren que es posible separar la función de vestibular de la función coclear, siempre que se tomen precauciones contra la pérdida de los líquidos del oído interno. Así, la intervención quirúrgica en el oído interno puede, bajo ciertas condiciones, servir para mantener la audición, aunque el mecanismo responsable de la preservación (o pérdida) de la audición no se conoce totalmente19. La fibrosis creada entre el sitio de entrada quirúrgica y el resto del oído interno puede crear dos compartimientos sellados. Quizás sea posible mejorar la conservación de la cóclea, con tal de que la reacción inflamatoria se pueda controlar. Datos previos de nuestro laboratorio mostraron que la ablación quirúrgica completa de los CSCs lateral y posterior sin tapar las aberturas causa la pérdida inmediata de la audición, principalmente en las áreas de baja frecuencia, seguida, en oídos normales y sanos, por la recuperación completa en una semana, mientras que los oídos previamente expuestos a la PaExoA sufrieron una pérdida auditiva permanente15. Estos hallazgos sugieren que la pérdida de los fluidos del oído interno no lleva necesariamente a una pérdida de audición permanente, aunque las condiciones patológicas latentes en el oído interno, tal como la inflamación, afectará a la cóclea vulnerable en una intervención quirúrgica. Al contrario, cuando la cóclea ha sido expuesta previamente a la PaExoA, la destrucción del CSC es un factor en contra de la recuperación auditiva postoperatoria, incluso si el nivel de audición preoperatorio pareció ser electrofisiológicamente normal16. La cirugía selectiva en los CSC en el laberinto normal y sano causó un deterioro inmediato pero sólo transitorio de la audición, con la recuperación subsiguiente. Sin embargo, hubo una variabilidad inter-individual considerable. Un cambio morfológico diminuto (hidrops) fue observado en el ápex de la cóclea. El periodo de tiempo entre la instilación de la toxina y la cirugía subsiguiente es también crucial para la recuperación de la audición. Una tercera parte de todos los seres humanos de una edad aproximada a los 65 años tiene un deterioro significativo de la audición relacionado con la edad (presbiacusia). Hay información en abundancia derivada de estudios en diferentes especies animales (inclusive humanos) describiendo la presbiacusia, aunque quedan por explicar todavía algunos resultados contradictorios y fenómenos implicados. Entre los modelos animales de presbiacusia, la rata parece conveniente en virtud de la similitud con los patrones humanos de pérdida de células ciliadas cocleares relacionadas con la edad, es decir, el aumento en la pérdida de células ciliadas desde la base hasta el ápex y su relativamente corto periodo de vida. Stenquist 20 describió elegantemente los cambios de la audición relacionados con la edad y los efectos de la PaExoA en la función del oído interno en la rata envejecida (17-23 meses). Las ratas previamente expuestas a 78 la PaExoA mostraron una elevación del umbral auditivo en todas las frecuencias, seguida por una casi total recuperación en frecuencias bajas - pero la reversibilidad sólo fue parcial en altas frecuencias. Así, el envejecimiento incrementa la vulnerabilidad de la cóclea frente a la PaExoA. PaExoA COMO MODELO PARA LA OMC Los cambios en la sensibilidad del oído interno son conocidos, por ejemplo con respecto a la protección contra el trauma acústico o el uso de aminoglicósidos en pacientes de edad avanzada. La pérdida auditiva experimental tras la OMC parece ser correlativa con la morfología modificada de la MR21. Las diferencias individuales en la sensibilidad del oído interno pueden ser atribuidas a diferencias en la genética de los animales, por ejemplo como ocurre con los animales "outbred" (animales no consanguíneos). Con el tiempo, la MR es cada vez más permeable, o el oído interno llega a ser más resistente a la toxina. Si la condición es crónica, sin embargo, la inflamación persistente en la cóclea tendrá como resultado probablemente un déficit neurosensorial. En animales expuestos a la PaExoA el espesor máximo de la MR fue del doble que la de los controles. La MR se hizo cada vez más fina a pesar de la exposición repetida a la toxina. El edema inflamatorio agudo causado por la toxina fue subsecuentemente reabsorbido. En la OMC humana, la MR persiste en su grosor aumentado, pero con solo menores alteraciones en el oído interno. Varias correlaciones son evidentes entre los cambios de umbral auditivo registrado mediante potenciales evocados auditivos de tronco cerebral (PEATC) y el espesor de la MR y otros tipos de cambios morfológicos: (1) la pérdida auditiva es en algún grado reversible pero puede avanzar en paralelo con procesos inflamatorios de la MR; (2) no es posible describir todos los cambios en la variación de umbral en relación al espesor de la MR, ni a la calidad morfológica; (3) la remisión de la pérdida auditiva tras la exposición repetida a una toxina quizás sea un efecto de la respuesta inmune activada en la cóclea; (4) aún después de exposición repetida a una toxina, los umbrales de los PEATC se recuperan (aunque nunca totalmente) y la MR llegua a ser más delgada; (5) no hay un aumento significativo de fibroblastos en la membrana tras la exposición repetida a una toxina; (6) la activación de la respuesta inmune del oído interno combate probablemente la entrada de la toxina, posiblemente vía el saco endolinfático (SE). LA PaExoA CAUSA CAMBIOS MORFOLÓGICOS EN LA MUCOSA DEL OÍDO MEDIO Previamente, se han llevado a cabo estudios en animales de experimentación sobre Ps. Aeruginosa, en un modelo de infección corneal en el ratón22, en un modelo de infección pulmonar crónica y localizada en la rata23 y en un modelo de infección en quemaduras de ratón24 pero los cambios histopatológicos en la mucosa del oído medio de la exposición EXOTOXINAS EN EL OÍDO MEDIO – FACTOR DE RIESGO DE HIPOACUSIA selectiva a la PaExoA, incluyendo evaluaciones de la ultraestructura, no han sido descritas previamente con detalle. La inflamación fue dominada por linfocitos y monocitos/macrófagos25. Los cambios mayores se encontraron 48 h después de la exposición a la PaExoA, e incluyeron proliferación, degeneración, y el despojado de la zona epitelial. Este proceso parece suceder sobre grandes áreas de la mucosa del oído medio incluyendo la capa exterior de la MR. Este despojado epitelial podría ser un importante mecanismo para incrementar la permeabilidad de la MR durante la infección aguda de oído medio, como ha sido descrito por otros grupos y por nosotros mismos. Los cambios morfológicos observados en la mucosa del oído medio fueron escasos después de 5 y 14 días. La regeneración del epitelio puede haber ocurrido durante este tiempo, que es consecuente con el informe de Keenan y cols.26 en el hámster, describiendo la regeneración de la función mucociliar una semana después de una herida mecánica. LA PaExoA PROVOCA REACCIONES MORFOLÓGICAS EN EL SACO ENDOLINFÁTICO Se sabe que el saco endolinfático (SE) juega un papel importante en la inmunidad del oído interno. A este hipótesis se ha llegado por la presencia de una red rica de capilares, vénulas y vasos linfáticos rodeando el SE, junto con signos de la interacción de macrófagos-linfocitos. El SE puede reaccionar rápidamente al estímulo inmunológico del oído interno cuando el antígeno se introduce en la perilinfa de los animales sensibilizados. Esto causa infiltración celular, daño coclear, y una producción local de anticuerpo27. Los antígenos parecen pasar al área de células inmunocompetentes en el SE. Entre 12 y 24 h después de la exposición al antígeno, se detecta ICAM-1 en el epitelio del SE; la infiltración de leucocitos ocurre tras 2-3 días. Aún en el SE humano, los signos de la actividad inmunológica pueden ser observados, y se ha confirmado su posible papel en la etiología de la enfermedad de Méniére. Las toxinas bacterianas pueden activar la respuesta inmunológica en el SE27 y la PaExoA se sabe que causa el deterioro del oído interno cuando es instilada en el oído medio. Nordang y cols.28 fueron los primeros en reportar la actividad modificada del SE tras la aplicación en el oído medio de la PaExoA. Esta nueva observación apoya el papel inmunológico del SE en el oído interno. Sin embargo, se ha observado que el grado de reacción varía mucho entre individuos. Algunos SE parecen normales mientras que otros muestran un aumento típico en la densidad de la sustancia homogénea (SH) y también cambios en la citoarquitectura celular, la proliferación de células epiteliales y un número incrementado de macrófagos y linfocitos, comparado con el oído contralateral, no expuesto a la toxina. La causa de estas grandes variaciones en la respuesta expresada en el SE puede ser la capacidad individual de cada toxina para alcanzar la estructura del oído interno, principalmente a través de la MR. Puede haber también variaciones indivi- duales en la pauta de la reacción una vez que la toxina ha entrado en los espacios ocupados por los líquidos del oído interno, debido a la heterogeneidad genética de los individuos. La dosis de toxina administrada podría haber sido insuficiente para activar una respuesta inmune: la pérdida auditiva ocurre en la mayoría de los animales (pero no en todos). La inmunización puede seguir a la aplicación repetida de la toxina, facilitando protección y eliminación más efectivas de antígenos extraños. Nordang y cols.28 publicaron que el 67% de los animales con respuesta morfológica en el SE tuvieron una pérdida significativa de audición, en contraste al 42% de los animales no tuvieron modificaciones en el SE pero que sí tuvieron pérdida auditiva. Si las respuestas encontradas en los SE expuestos son un signo de la activación inmune, estos resultados nos deben llevar a considerar una terapia inmunosupresora más activa cuando el oído interno es amenazado. ¿Por qué ocurren estas reacciones en el saco endolinfático? La exposición directa del SE a una toxina parece menos que probable. La reacción podría ser una expresión de una respuesta general aumentada en el oído interno, como ha sido descrito mediante hallazgos parecidos en estudios de laberintitis experimental. LOS OTOPROTECTORES SON EFECTIVOS CONTRA LA PaExOA Los otoprotectores tienen un gran potencial para el uso clínico. Recientemente se ha descrito el efecto profiláctico diferencial de las neurotrofinas para el alivio de la pérdida de células ciliadas inducida por ruido. También el glutatión limita la pérdida auditiva inducida por el ruido. La dexametasona modifica los efectos deletéreos de la PaExoA en la audición29. La manera en la que la PaExoA afecta la función coclear todavía no es bien conocida, pero consiste en dos fases: una fase inmediata o fase directa en las primeras horas tras la exposición, seguida por una siguiente fase lenta o indirecta que ocurre tras 1 ó 2 días. El primer efecto se puede relacionar con la interferencia de la toxina con el sistema del óxido nítrico (NO), mientras que el otro efecto es una respuesta inflamatoria no-específica. En ratas, la exposición simultánea a la PaExoA y a N-nitro-L-arginin metil ester (LNAME), un inhibidor competitivo de la NO sintasa, proporciona la protección completa contra el deterioro auditivo30. Pero cuando L-NAME fue administrado 1 h después que la PaExoA esta protección no fue tan efectiva (comparada con la administración simultánea). Estos hallazgos sugieren que el sistema NO es la causa de la fase inmediata de la toxicidad de PaExoA. Takeuchi y Anniko29 mostraron que la dexametasona puede modular el efecto de PaExoA causado por una inflamación no-específica, es decir, la fase tardía de la reacción del oído interno frente a la exposición tóxica. El daño coclear causado por toxinas bacterianas puede ser mediado por una serie de los acontecimientos que llevan a la generación de NO. El NO es producido en una variedad de células por la NOS en una reacción que convierte arginina y oxígeno en citrulina y NO. Se han encontrado 79 M. ANNIKO ET AL. dos formas de NOS, que difieren en regulación y actividad: la NOS constitutiva y la NOS inducible. Las dos formas de la NOS constitutiva (cNOS) son: NOS endotelial (NOS-III) y NOS neuronal (NOS-I), y ambas sintetizan la cantidad pequeña de NO implicado en la neurotransmisión y en la regulación del tono vascular. La NOS inducible (iNOS; NOSII) es producida por macrófagos y hepatocitos cuando son activados por citoquinas específicas, sintetizando entonces grandes cantidades de NO. En el oído interno, NOS-II y NOS-III han sido identificadas en el órgano vestibular y en la cóclea. En una serie de experimentos se ha presentado que cNOS media la neurotransmisión vía receptores NMDA en las neuronas aferentes cocleares. iNOS no se ha encontrado en el órgano de Corti normal, sino que resulta de la exposición a largo plazo a una toxina bacteriana31. Popa y cols.30 presentaron por métodos electrofisiológicos que LNAME actúa como otoprotector contra la acción deletérea de la PaExoA - así NO parece ser una conexión significativa en el mecanismo de la pérdida de audición neurosensorial causada por la toxina bacteriana. Recientemente, se ha descrito que el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) es también un eficaz otoprotector32. Las combinaciones de otoprotectores se utilizan a menudo. El efecto otoprotector de L-NAME es mediado por la inhibición de la síntesis de NO provocada por la PaExoA a nivel de la NOS. La liberación de NO es mediada por estimulación de receptores NMDA. Los factores neurotróficos desactivan los receptores NMDA e inhiben la síntesis de NO. Así, el efecto competitivo de BDNF versus L-NAME puede explicar la ausencia de sinergia al combinar BDNF con L-NAME. El daño de la cóclea causado por toxinas bacterianas puede resultar de una serie de los acontecimientos que llevan a la generación de NO y de la especies reactivas de oxígeno (EROs). En el oído interno, el NO y las EROs pueden inducir ciertas condiciones patológicas. Las EROs se cree contribuyen a cambios patológicos en una gran variedad de etiologías inclusive ototoxicidad, el trauma acústico, la infección, y el envejecimiento. La presencia de EROs y su importancia en la muerte de las células ciliadas ha sido mostrada por varios estudios que demuestran el efecto profiláctico de los antioxidantes. Aunque varios informes muestran que las substancias que capturan los radicales libres protegen al oído interno del estrés oxidativo, tales drogas todavía no se han aplicado en clínica. El Edaravon es el primer secuestrador de radicales libres en haber sido utilizado clínicamente, en Japón, para el tratamiento del infarto cerebral en la fase aguda33. Takumida y Anniko34 mostraron un efecto protector de Edaravon contra el ototoxicidad de la PaExoA. El tratamiento con Edaravon ofreció una protección casi completa de la audición cuando fue administrado durante la 1 h posterior a la aplicación de la PaExoA; cuando se administró 24 h tras la aplicación, Edavaron ofreció alguna (pero no completa) protección. Estos hallazgos son semejantes a otros obtenidos cuando se usa L-NAME30 o cuando se usa la protección de Edaravone en el modelo de ototoxicidad por aminoglicósidos en los órganos vestibulares35. Los resultados presentados por Takumi- 80 da y Anniko34 indicaron que la administración tópica suprime mejor los desórdenes auditivos producidos por la PaExoA que la administración sistémica. El porqué la administración tópica es superior al tratamiento sistémico no está claro, pero la elevada concentración de Edaravon en el oído interno puede haber sido la responsable. Además, la administración tópica puede reducir la dosis total de la substancia y limitar los efectos colaterales cuando se usa clínicamente. CONCLUSIONES GENERALES Los principios de la pérdida auditiva inducida por la PaExoA han sido bien documentados durante la última década en modelos tanto de OMA como de OMC así como con respecto al aspecto clínico. La exposición previa a la PaExoA (incluso cuando el oído interno está normal antes de la exposición siguiente) hace que la audición sea más vulnerable a un posible trauma posterior, de cualquier causa. Muchos mecanismos implicados en los desórdenes auditivos inducidos por la PaExoA están bien documentados. Los otoprotectores pueden proteger exitosamente al oído interno de la toxicidad de la PaExoA, la cual está implicada en muchas reacciones en el saco endolinfático, persistiendo por días a semanas. AGRADECIMIENTOS Este estudio ha sido financiado por la Consejería de Investigación Médica de Suecia (17X-7305) y la Facultad de Medicina de la Universidad de Uppsala; por un Proyecto de Investigación en Ciencias de la Salud y del Trabajo para la Investigación en una Enfermedad Específica (Desórdenes Vestibulares) del Ministerio de Sanidad, Trabajo y Bienestar Social de Japón (2003); y por un Proyecto de Ayuda de Investigación Científica (14657437) concedido por el Ministro de Educación, Ciencia y Cultura de Japón. Referencias 1. Lundman L, Santi PA, Morizono T, Harada T, Juhn SK, Bagger-Sjöbäck D. Inner ear damage and passage through the round window membrane of Pseudomonas aeruginosa exotoxin A in a chinchilla model. Ann Otol Rhinol Laryngol 1992;101:437-44. 2. Stenquist M, Anniko M, Pettersson Å. Effect of Pseudomonas aeruginosa exotoxin A on inner ear function. Acta Otolaryngol (Stockh) 1997;117:73-9. 3. Kounnas M, Morris RE, Thompson MR, FitzGerald DJ, Strickland DK, Saelinger CB. The alpha 2-macroglobulin receptor/low density lipoprotein receptor-related protein binds and internalizes Pseudomonas exotoxin A. J Biol Chem 1992;267:12320-3. 4. DeMaria TF, Localization of nontypable Haemophilus influenzae endotoxin in the middle and inner ear during experimental otitis media. Acta Otolaryngol (Stockh) 1999;119:583-7. 5. Takumida M, Anniko M. Localization of endotoxin in the inner ear following inoculation into the middle ear. Acta Otolaryngol 2004;124:772-7. 6. Nadol JB Jr. Histopathology of Pseudomonas osteomyelitis of the temporal bone starting as malignant external otitis. Ann J Otolaryngol 1980;1:359-71. 7. Tanaka K, Matsuura S, Fukuda S, Terayama Y. Pseudomonas labyrinthitis. Arch Otorhinolaryngol 1985;242:273-7. EXOTOXINAS EN EL OÍDO MEDIO – FACTOR DE RIESGO DE HIPOACUSIA 8. Sone M, Hayashi H, Tominaga M, Nakashima T. Changes in cochlear blood flow due to endotoxin-induced otitis media. Ann Otol Rhinol 2004;113:450-4. 9. Guo Y, Wu Y, Chen W, Lin J. Endotoxic damage to the stria vascularis: the pathogenesis of sensorineural hearing loss secondary to otitis media? J Laryngol Otol 1994;108:310-3. 10. Lundman L. Round wondow membrane permeability. An experimental study. Thesis. Stockholm, Sweden. Karolinska Institute. 1993. 11. Silverstein H, Rovan PT, Olds MJ, Rosenberg SI. Inner ear perfusion and the role of round window patency. An J Otol 1997;18:586-9. 12. Iguchi H, Anniko M. Interleukin 8 can affect inner ear function. ORL 1998;60:181-9. 13. Kubo T, Anniko M, Stenquist M, Hsu W. Interleukin-2 affects cochlear function gradually but reversibly. ORL J Relat Spec 1998;60:2727. 14. Yunus TM, Molina RM, Prevatt AR, Gajewski BJ, Sedick JD, Antoni PJ. Hearing loss with semicircular canal fistula in exotoxin-A-deficient Pseudomonas otitis media. Otolaryngol Head Neck Surg 2004;130:430-6. 15. Stenquist M, Rask-Andersen H, Anniko M. Cochlear changes following destruction of semicircular canal in healthy and previously toxin-exposed rats. An electrophysiological and morphological investigation. Acta Otolaryngol (Stockh) 1997;117:681-8. 16. Iguchi H, Anniko M. Acute effects of semicircular canal destruction on the cochlea, with and without preceding Pseudomonas aeruginosa Exotoxin A treatment. Acta Otolaryngol (Stockh) 1998;118:511-8. 17. Smouha EE, Inouye M. Partial labyrinthectomy with hearing preservation: frequency specific data using tone-burst auditory brain stem response. Otolaryngol Head Neck Surg 1999;120:146-52. 18. Stenquist M, Anniko M. Additive effects of toxin exposure and destruction of semicircular canal on cochlear function: an auditory brainstem response study in the rat. Acta Otolaryngol 2004;124:13-8. 19. Smouha EE. Surgery of the inner ear with hearing preservation: serial histological changes. Laryngoscope 2003;113:1439-49. 20. Stenquist M. Age-related hearing changes and effects of exotoxin on inner ear function in aging rat. A frequency-specific auditory brainstem response study. ORL J Otorhinolaryngol Relat Spec 2000;62:13-9. 21. Nordang L, Anniko M. Hearing loss in relation to round window membrane morphology in experimental chronic otitis media. ORL J Otorhinolaryngol Relat Spec 2001;63:333-40. 22. Öhman DE, Burns RP, Iglewski BH. Corneal infections in mice with toxin A and elastase mutants of Pseudomonas aeruginosa. J Infect Dis 1980;142:547-55. 23. Cash HA, Woods DE, McCullough B, Johansson WGJ. A rat model of chronic respiratory infection with Pseudomonas aeruginosa. Am Rev Respir Dis 1979;119:453-9. 24. Stieritz DD, Holder IA. Experimental studies of the pathogenesis of infection due to Pseudomonas aeruginosa: description of the burned mouse model. J Infect Dis 1975;6:688-91. 25. Stenquist M, Anniko M, Rask-Andersen H. Middle ear mucosa changes following exposure to Pseudomonas aeruginosa exotoxin A. Eur Arch Otorhinolaryngol 1999;256:484-90. 26. Keenan KP, Combs JW, McDowell EM. Regeneration of hamster tracheal epithelium after mechanical injury. Virchows Arch (Cell Path) 1982;41:231-52. 27. Yeo SW, Gottschlich S, Harris JP, Keithley EM. Antigen diffusion from the perilymphatic space of the cochlea. Laryngoscope 1995;105:623-8. 28. Nordang L, Anniko M, Rask-Andersen H. Middle ear exotoxin and endolymphatic sac response: an immune reaction? Oto-RhinoLaryngologia Nova 2001;10:269-76. 29. Takeuchi N, Anniko M. Dexamethasone modifies the effect of Pseudomonas aeruginosa exotoxin A on hearing. Acta Otolaryngol 2000;120:363-8. 30. Popa R, Anniko M, Takumida M. Otoprotectant minimizes defects caused by Pseudomonas aeruginosa exotoxin A. Acta Otolaryngol 2000;120:350-8. 31. Takumida M, Anniko M, Popa R. Lipopolysaccharide-induced expression of inducible nitric oxide synthase in the guinea pig organ of Corti. Hear Res 2000;140:91-8. 32. Maeta M, Anniko M. Protective effect of brain-derived neurotrophic factor against the ototoxicity of Pseudomonas aeruginosa exotoxin A. Acta Otolaryngol 2003;123:14-9. 33. The Edaravone Acute Brain Infarction Study Group (Chair: Otomo E). Effect of a novel free radical scavenger, edaravone (MCI-186), on acute brain infarction. Cerebrovasc Dis 2003;15:222-9. 34. Takumida M, Anniko M. Protective effect of edaravone on the ototoxicity of Pseudomonas aeruginosa exotoxin A. Acta Otolaryngol 2005; (in press). 35. Horiike O, Shimogori H, Yamashita H. Effect of edaravone on streptomycin-induced vestibulotoxicity in the guinea pig. Laryngoscope 2004;114:1630-2. 81 Suplementos de Actualización en ORL 2005; 1: 72-75 Hipoacusia autoinmune B. Bhathal Guede Profesor Asociado. Cátedra de Otorrinolaringología (Prof. J. Poch-Broto). Facultad de Medicina. Universidad Complutense. Facultativo Especialista de Área. Hospital Clínico San Carlos. Madrid. INTRODUCCIÓN Se debe a Lenhard en1958 el honor de ser el primero en sospechar la existencia de enfermedad autoinmune en el oído interno1. La publicación histórica de Brian Mc Cabe, de 1979, hizo participar a la comunidad científica de su experiencia hasta entonces con 18 pacientes aquejados de una probable enfermedad autoinmune. Observó que el curso clínico de la hipoacusia progresaba a lo largo de semanas o meses, no de horas ni de días ni de años y comprendió que esta enfermedad es de las pocas hipoacusias neurosensoriales tratables con fármacos. De los 5 postulados de enfermedad autoinmune sólo se cumple uno, el de la respuesta al tratamiento2. FISIOPATOLOGÍA DE LA ENFERMEDAD AUTOINMUNE DEL OÍDO INTERNO Respuesta inmune En los años 80, se demostró que al introducir un antígeno en el oído interno de un animal se producía una respuesta inmune sistémica, mientras que al reintroducir un antígeno en el oído interno de un animal previamente inmunizado, la respuesta inmune secundaria era a nivel local, y producía hipoacusia. Esta respuesta tenía alguna relación con la función del saco endolinfático, ya que su ablación o el bloqueo de su conducto reducía la intensidad de la reacción inmune en el oído interno3. En 1995, Harris y Ryan describieron los mecanismos inmunes fundamentales en el cerebro y en el oído interno. La existencia de barreras hematoencefálica y hematolaberíntica protegen a estas delicadas estructuras de lesiones inflamatorias, pero estos órganos no están blindados inmunológicamente, sino que son capaces de responder una vez debidamente estimulados. El tejido que rodea al saco endolinfático contiene una población de linfocitos estables que ejercen la inmunovigilancia. Los linfocitos también pueden alcanzar el oído interno por la sangre, introduciéndose en la rampa timpánica Correspondencia: Beatriz Bathal Guede Servicio de Otorrinolaringología Hospital Clínico San Carlos C/ Prof. Martín Lagos, s/n 28040 Madrid 72 por las venas espirales del modiolo. La interacción entre linfocitos activados y antígenos media la inmunidad del oído interno, que protege en caso de infección, pero pueden destruir si existe un mecanismo de sensibilización antigénica. Las células inmunocompetentes son capaces de presentar y procesar antígenos virales o bacterianos, de potenciar la respuesta inmune liberando mediadores como la IL-2, atacando al agente invasor directamente, o destruyendo las células infectadas por él, y segregando inmunoglobulinas in situ; esta respuesta va a ser la más tardía. Al aumentar los constituyentes celulares como polimorfonucleares, células T y B y otras, se forma una densa matriz extracelular. El oído interno es incapaz de deshacerse de esa matriz; como efecto final, existirá una fibrosis y osificación, con degeneración del órgano de Corti, estría vascular y ganglio espiral4. Respuesta autoinmune Tenemos amplia evidencia a favor de la existencia de mecanismos autoinmunes en la hipoacusia neurosensorial: 1. Los modelos animales demuestran lesiones en el oído interno tras inmunización con tejido del oído interno. 2. La enfermedad autoinmune del oído interno puede ser transferida experimentalmente con células T sensibilizadas. 3. La hipoacusia neurosensorial humana puede darse en el contexto de enfermedad sistémica autoinmune. 4. La hipoacusia neurosensorial mejora con terapia inmunosupresora. 5. Pacientes con hipoacusia neurosensorial muestran respuestas inmunes elevadas a preparaciones o proteínas del oído interno. Existen ciertas salvedades a tener en cuenta: 1. En los modelos experimentales, una lesión autoinmune puede producirse por una respuesta a un antígeno irrelevante. 2. No existen datos histopatológicos extensos que confirmen el papel de células y mediadores inmunológicos 3. Tampoco se ha asociado todavía una reacción inmune a un antígeno órgano-específico del oído interno, ni existe modelo animal validado universalmente. Por lo tanto, más que hablar de enfermedad autoinmune sería correcto hablar de enfermedad inmuno-mediada, que parece representar un grupo de enfermedades con causas multifactoriales pero un efecto común5,6. HIPOACUSIA AUTOINMUNE Inmunidad humoral (tipo II) CLÍNICA Para estudiar estas enfermedades, se han buscado autoanticuerpos correspondientes al oído interno, pero su responsabilidad en generar lesiones está por demostrar: pueden formar parte de un fenómeno colateral generado por la inflamación. El más significativo ha sido un anticuerpo contra una proteína del oído interno de 68 kDaltons, la proteína HSP-70, expresada en muchos otros tejidos. Otros anticuerpos, como el KHRI-3 IgG1 mAb se han visto igualmente involucrados, pero sin clara evidencia de ser los responsables de esta enfermedad3. Se sospechó que el antígeno podía ser el colágeno tipo II pero existe también en otros tejidos del organismo1. Passali ha detectado anticuerpos IgG contra el antígeno P0, proteína de 30kDa del oído interno del cobaya, en pacientes afectos de hipoacusia súbita y enfermedad de Ménière bilaterales pero no así en las unilaterales7. La hipoacusia neurosensorial autoinmune se presenta como una enfermedad aislada, afectando al laberinto anterior y posterior exclusivamente, o como parte de otras enfermedades autoinmunes. Enfermedad por inmunocomplejos (tipo III) Berrocal refiere que en algunos modelos experimentales la ausencia de infiltrado celular aboga por una enfermedad relacionada con inmunocomplejos y una disfunción de la estría vascular, el ligamento espiral, y quizás las células de soporte, antes de afectarse las células ciliadas8-10. Cadoni y cols. llegaron a la conclusión que, en ciertos casos de sordera súbita, lesiones vasculares inmunomediadas pueden tener un papel patogénico y los anticuerpos anticélulas endoteliales que encontraron podrían ser marcadores serológicos de vasculitis aunque no específicos del oído interno, aunque representen un epifenómeno y no la causa11,12. Toubi y cols. han investigado la presencia de anticuerpos anticardiolipina inducidos por péptidos virales y/o bacterianos y han presentado el síndrome antifosfolípidos en el oído interno13. Inmunidad celular (tipo IV) Los linfocitos T autoreactivos se han podido ver implicados en la cóclea. Se ha demostrado que células proinflamatorias CD4+ específicas para péptidos del oído interno pueden ocasionar hipoacusia. Esto no impide que existan autoanticuerpos en la enfermedad autoinmune del oído interno1,6,14. En algunos casos, se ha adscrito a la enfermedad de Ménière una etiopatogenia autoinmune, sobre todo en los casos donde afecta a ambos oídos15,16,17. Hirose en su discusión explica que se sigue comprendiendo mal la sensibilización a los componentes del oído interno. Existe una teoría de "cocleolaberintitis simpática" que explicaría la pérdida auditiva en el oído contralateral, en un paciente con cofosis en el otro. La exposición a antígenos tras una operación de oído o una otitis severa puede causar una respuesta autoinmune que a la larga destruye el oído contralateral18,19. Enfermedad autoinmune aislada (Primaria) La presentación más frecuente es de una hipoacusia bilateral neurosensorial rápidamente progresiva, en ausencia de otras enfermedades autoinmunes. La mitad de los pacientes presentan mareos que se manifiestan más por un desequilibrio esporádico o una ataxia leve que por un vértigo rotatorio. La clínica puede ser también semejante a la enfermedad de Ménière, pero el inicio puede igualmente imitar una sordera súbita. Lo más llamativo en la mayoría de los casos es su bilateralidad, sea cual sea el tipo de presentación: sordera bilateral simétrica o asimétrica rápidamente progresiva, hídrops endolinfático o sordera súbita. La curva audiométrica es variable, destaca la bilateralidad, la asimetría frecuente y una afectación de bajas frecuencias. Suele ser más frecuente en mujeres alrededor de los 40 años; un 60% de estos pacientes tiene manifestaciones vestibulares cuya expresión es una reducción en la respuesta vestibular bilateral, y hasta un 29% presentan otras enfermedades autoinmunes20. En algunos pacientes con posible enfermedad autoinmune del oído interno se ha observado que la hipoacusia aparecía en el segundo oído años después del primero; ten Cate presenta un caso de hipoacusia simpática análoga a la oftalmia simpática. Sospecha y demuestra que su etiología puede ser autoinmune pues demuestra que el suero del enfermo produce patología en la cóclea del ratón, pero no en otros órganos19. García Berrocal y cols concluyen que 37,6% de sus pacientes afectos de sordera súbita pueden tener un mecanismo autoinmune10. Hipoacusia asociada a otras enfermedades sistémicas (Secundaria) Algunas enfermedades autoinmunes sistémicas se han relacionado con afectación cocleovestibular entre las que destacan las siguientes (Tabla 1). El síndrome de Cogan, descrito en 1945, es una enfermedad inflamatoria crónica, de etiología desconocida, que se caracteriza por hipoacusia neurosensorial, epiescleritis (keratitis intersticial no sifilítica) y vasculitis. Esta afecta una serie de órganos, entre ellos a la válvula aórtica que se hace insuficiente. Lunardi y cols. publicaron un trabajo donde demostraron que era una enfermedad autoinmune. Identificaron un péptido inmunodominante en el suero de 8 pacientes afectos de Cogan, parecido a auto-antígenos como el SSA/Ro, a cierta proteína viral, a alguna proteína expresada en el epitelio neurosensorial del oído interno y en las células endoteliales. Anticuerpos IgG contra ese péptido se unían a 73 B. BHATHAL GUEDE Tabla 1: Enfermedades autoinmunes con hipoacusia asociada Síndrome de Cogan Lupus eritematoso sistémico Poliarteritis nodosa Colitis ulcerosa Enfermedad de Takayasu Nefropatía por IgA Síndrome de Behçet Enfermedad de Vogt-Koyanagi-Harada Síndrome de Sdjogren Policondritis recidivante Artritis reumatoide cóclea humana y a la conexina 26 y se reproducía una enfermedad similar al síndrome de Cogan en ratones21. En el lupus eritematoso sistémico, un 58% de los enfermos padecen de hipoacusia pero la incidencia real es difícil de determinar puesto que en el tratamiento se usan fármacos ototóxicos. Tabla 2: Estudios complementarios en el diagnóstico de la enfermedad autoinmune del oído interno 1. Estudio audiológico Audiometría Impedanciometría con reflejo estapedial PEATC Pruebas vestibulares (ENG/VNG) 2. Estudio por imagen TAC peñascos RNM fosa posterior 3. Estudio analítico Analítica general Velocidad de sedimentación Proteína C-reactiva Serología luética ANAs Anticuerpos Anticardiolipina C3 y C4 Factor reumatoide HSP-70 Anticuerpos anticolágeno tipo II DIAGNÓSTICO El diagnóstico se realiza básicamente por la presentación clínica en asociación con pruebas analíticas y de imagen, que descartan neoplasia o infección, y la respuesta favorable al tratamiento inmunosupresor administrado de forma empírica. Pero es importante también tener en mente esta etiología al estudiar al paciente (Tabla 2). No existen pruebas serológicas diagnósticas en la hipoacusia autoinmune como pueden existir en el lupus o la artritis reumatoide, ni se pueden tomar biopsias en el órgano afecto. Se han investigado varios tipos de autoanticuerpos en el laboratorio. La sensibilidad y especificidad de estas pruebas son variables, pero incluso las pruebas más sensibles pueden ser negativas cuando el paciente no atraviesa una fase aguda o si está tomando medicación inmunosupresora. La primera en utilizarse fue el test de transformación de linfocitos, en la que el suero del paciente se combina con antígenos derivados del laberinto membranoso de pacientes que han sufrido una resección translaberíntica por un neurinoma del acústico, pero esta prueba es poco sensible2. La siguiente, aun en uso, fue el Western Blot. Esta prueba analiza el suero del paciente buscando anticuerpos contra un antígeno del oído interno. Billings y Harris aislaron una autoanticuerpo que reacciona contra una proteína de 68Kda procedente del oído interno de bóvidos, la hsp 70 (heat shock protein 70). Entre el 22 al 58% de estos pacientes reaccionan, en comparación con controles (5%) o casos con artritis reumatoide (6%). Tiene una sensibilidad del 42% y una especificidad del 90% de respuesta al tratamiento corticoideo. No se sabe el papel que juega esa proteína, si es la causa o si es un producto de la enfermedad. Las teorías especulan que esa proteína tiene una secuencia parecida a un agente infeccioso y produce una reactividad cruzada, o que en caso de inflamación, la proteína del oído interno se detecta como ajena3,22. 74 Se recomienda que los pacientes con sospecha de hipoacusia de origen autoinmune sean estudiados por un reumatólogo pues puede ser el primer signo de una sistémica. El diagnóstico sigue siendo hoy una respuesta sostenida a la corticoterapia, en ausencia de anomalía estructural o enfermedad infecciosa, con la salvedad de que no todos los que responden al corticoide tienen una enfermedad autoinmune, y que pacientes con enfermedad autoinmune pueden no responder a corticoides18. TRATAMIENTO La hipoacusia neurosensorial de origen autoinmune es una de las pocas patologías que se pueden tratar. Y hay que recordar que la respuesta positiva al tratamiento es uno de los criterios diagnósticos de esta enfermedad en ausencia de otras de origen inflamatorio. Las bases del tratamiento de esta enfermedad son con agentes inmunosupresores. La corticoterapia es de elección pero se pueden administrar otros como el metotrexate y la ciclofosfamida, aunque estos presentan a veces graves efectos secundarios. Las pautas y protocolos de tratamiento no están claramente establecidos y depende mucho del facultativo. Hay pocos estudios a doble ciego dado que la incidencia y prevalencia de esta enfermedad son muy escasas23. Se recomienda iniciar la pauta con esteroides en dosis anti-inflamatorias (equivalente a 1 mg/kg/día de prednisona) durante 4 semanas y, a partir de entonces, ir haciendo una pauta de reducción progresiva, si ha habido mejoría. Se espera una respuesta positiva en un 60% de los pacientes tratados24. Si no mejora o recidiva después de una mejoría inicial, se reinstauran las dosis anti-inflamatorias de corticoides o se inicia ya un citotóxico, aunque un estudio multicéntrico HIPOACUSIA AUTOINMUNE rebate estos hallazgos25. El metotrexate, por sus leves efectos secundarios, es el de elección. Se sabe poco de los mecanismos involucrados en los corticoides sobre la función coclear. Se achaca en general a una actividad anti-inflamatoria e inmunosupresora, pero Trune y Kempton vieron que, en ratones, la mejoría en la audición se debe a cambios en el transporte de iones (desequilibrio sodio-potasio) y no la supresión de la respuesta inmune. Actúan en la estría vascular y no en la célula ciliada ni se observa inflamación26. Sargent seleccionó a 57 pacientes y comprobó los que eran positivos a HSP70 respondían a los corticoides27. Sismanis trato a 23 pacientes con metotrexate, de los cuales el 70% respondieron favorablemente28. El metotrexate produce anemia y pancitopenia, hepato y nefrotoxicidad y problemas pulmonares. La ciclofosfamida se indica si se quieren evitar los efectos secundarios de los esteroides, pero este fármaco tiene sus propios riesgos, como mielotoxicidad, esterilidad, cistitis hemorrágica, cáncer de vejiga y linfomas. Algunos autores han intentado la vía transtimpánica para evitar los efectos secundarios de los corticoides sistémicos aunque no parecen resultados alentadores29. Existe escasa experiencia con otras terapias como el etanercept y la plasmaféresis; su eficacia está aun en estudio. Referencias 1. Solares CA, Hughes GB, Tuohy VK. Autoimmune sensorineural hearing loss: an immunologic perspective. J Neuroimmunol 2003; 138(1-2):1-7. 2. McCabe BF. Autoimmune sensorineural hearing loss. 1979. Ann Otol Rhinol Laryngol 2004;113(7):526-30. 3. Ryan AF, Keithley EM, Harris JP. Autoimmune inner ear disorders. Curr Opin Neurol 2001;14(1):35-40. 4. Harris JP, Ryan AF.Fundamental immune mechanisms of the brain and inner ear. Otolaryngol Head Neck Surg 1995;112(6):639-53. 5. Barna BP, Hughes GB. Autoimmune inner ear disease--a real entity? Clin Lab Med 1997;17(3):581-94. 6. Billings P. Experimental autoimmune hearing loss. J Clin Invest 2004;113(8):1114-7. 7. Passali D, Damiani V, Mora R, Passali FM, Passali GC, Bellussi L. P0 antigen detection in sudden hearing loss and Meniere's disease: a new diagnostic marker? Acta Otolaryngol 2004;124(10):1145-8. 8. García-Berrocal JR, Ramirez-Camacho R. Sudden sensorineural hearing loss: supporting the immunologic theory. Ann Otol Rhinol Laryngol 2002;111(11):989-97. 9. Garcia-Berrocal JR, Ramirez-Camacho R, Trinidad A, Zurita M, de la Fuente R, Lobo D. Controversies and criticisms on designs for experimental autoimmune labyrinthitis. Ann Otol Rhinol Laryngol 2004;113(5):404-10. 10. Garcia-Berrocal JR, Ramirez-Camacho R, Millan I, Gorriz C, Trinidad A, Arellano B, et al. Sudden presentation of immune-mediated inner ear disease: characterization and acceptance of a cochleovestibular dysfunction. J Laryngol Otol 2003;117(10):775-9. 11. Cadoni G, Fetoni AR, Agostino S, De Santis A, Manna R, Ottaviani F, et al. Autoimmunity in sudden sensorineural hearing loss: possible role of anti-endothelial cell autoantibodies. Acta Otolaryngol Suppl 2002;(548):30-3. 12. Compadretti GC, Brandolini C, Tasca I. Sudden sensorineural hearing loss in lupus erythematosus associated with antiphospholipid syndrome: case report and review. Ann Otol Rhinol Laryngol 2005;114(3):214-8. 13. Toubi E, Ben-David J, Kessel A, Halas K, Sabo E, Luntz M. Immunemediated disorders associated with idiopathic sudden sensorineural hearing loss. Ann Otol Rhinol Laryngol 2004;113(6):445-9. 14. Solares CA, Edling AE, Johnson JM, Baek MJ, Hirose K, Hughes GB, Tuohy VK. Murine autoimmune hearing loss mediated by CD4+ T cells specific for inner ear peptides. J Clin Invest 2004;113(8):1210-7. 15. Fuse T, Hayashi T, Oota N, Fukase S, Asano S, Kato T, Aoyagi M. Immunological responses in acute low-tone sensorineural hearing loss and Meniere's disease. Acta Otolaryngol. 2003 Jan;123(1):26-31. 16. Thai-Van H, Bounaix MJ, Fraysse B. Meniere's disease: pathophysiology and treatment. Drugs 2001;61(8):1089-102. 17. Tomiyama S. [Immuno-pathogenesis in Meniere's disease]. J Nippon Med Sch 2003;70(3):212-8. 18. Hirose K, Wener MH, Duckert LG. Utility of laboratory testing in autoimmune inner ear disease. Laryngoscope 1999;109(11):1749-54. 19. ten Cate WJ, Bachor E. Autoimmune-mediated sympathetic hearing loss: a case report. Otol Neurotol 2005;26(2):161-5. 20. Ruckenstein MJ. Autoimmune inner ear disease. Curr Opin Otolaryngol Head Neck Surg 2004;12(5):426-30. 21. Lunardi C, Bason C, Leandri M, Navone R, Lestani M, Millo E, et al. Autoantibodies to inner ear and endothelial antigens in Cogan's syndrome. Lancet 2002;360(9337):915-21. 22. Bloch DB, Gutierrez JA, Guerriero V Jr, Rauch SD, Bloch KJ. Recognition of a dominant epitope in bovine heat-shock protein 70 in inner ear disease. Laryngoscope 1999;109(4):621-5. 23. Rahman MU, Poe DS, Choi HK. Autoimmune vestibulo-cochlear disorders. Curr Opin Rheumatol 2001;13(3):184-9. Mouadeb DA, Ruckenstein MJ. Antiphospholipid inner ear syndrome. Laryngoscope 2005;115(5):879-83. 24. Lasak JM, Sataloff RT, Hawkshaw M, Carey TE, Lyons KM, Spiegel JR. Autoimmune inner ear disease: steroid and cytotoxic drug therapy. Ear Nose Throat J 2001;80(11):808-11, 815-6. 25. Harris JP, Weisman MH, Derebery JM, Espeland MA, Gantz BJ, Gulya AJ, Hammerschlag PE, Hannley M, Hughes GB, Moscicki R, Nelson RA, Niparko JK, Rauch SD, Telian SA, Brookhouser PE. Treatment of corticosteroid-responsive autoimmune inner ear disease with methotrexate: a randomized controlled trial. JAMA 2003;290(14):1875-83. 26. Trune DR, Kempton JB.Aldosterone and prednisolone control of cochlear function in MRL/MpJ-Fas(lpr) autoimmune mice. Hear Res 2001;155(1-2):9-20. 27. Sargent EW. Autoinmune Inner ear Disease (AIEDs): Autoinmune diseases with audiovestibular Involvement. http:\www.audiologyonline.com\articles\ 28. Salley LH Jr, Grimm M, Sismanis A, Spencer RF, Wise CM. Methotrexate in the management of immune mediated cochleovestibular disorders: clinical experience with 53 patients. J Rheumatol 2001; 28(5):1037-40. 29. Light JP, Silverstein H. Transtympanic perfusion: indications and limitations. Curr Opin Otolaryngol Head Neck Surg 2004;12(5):378-8 75 Suplementos de Actualización en ORL 2005; 1: 88-94 Capacidad regenerativa de los receptores auditivos J. M. Sánchez Fernández, A. Martínez Ibarguen, A. Sánchez del Rey, F. Santaolalla Montoya, J. A. Macías Fernández Cátedra de O. R. L. y Servicio O. R. L. Hospital Civil de Basurto. Bilbao. BREVE RECUERDO HISTÓRICO ACERCA DE LA REGENERACIÓN EN BIOLOGÍA Las primeras referencias que se conocen sobre la capacidad regenerativa en los seres vivos datan de Aristóteles (384 A. C.) que describió la regeneración de la cola de los reptiles. Dos mil años después M. Thevenot (1686) presentó en la Academia de las Ciencias de París una demostración de la regeneración de la cola de los reptiles. C. Perrault (1688) explicó este hallazgo por la existencia de unos gérmenes preformados que se desarrollarían a medida de las necesidades del animal. Abraham Trembley (1744) incidentalmente descubrió la asombrosa capacidad regenerativa de la Hydra, dado que su sección provocaba la aparición de dos animales completos. Este hallazgo supuso un concepto revolucionario dentro de los fenómenos regenerativos. También en el siglo XVIII destacaron los estudios de Spallanzani (1760), acerca de la regeneración de la cola y miembros de los urodelos (salamandra). Todas las referencias citadas precedentemente proceden de un excelente estudio de revisión de Dinsmore1. En el siglo XX el importante desarrollo de la embriología experimental (Spemann 1924, Nieuwkoop 1973) dio origen al conocimiento de los llamados centros organizadores primarios, que son los que determinarían el desarrollo embrionario a expensas de la inducción tisular mediante los factores péptidos de crecimiento (Asashima y cols). En el momento actual el estudio de los celentéreos sigue siendo el paradigma de la regeneración. Estos animales están dotados de una simetría radial, pudiendo vivir fijos por la parte opuesta a la boca (pólipos), o libres como las medusas. Su clasificación radica en la presencia de células urticantes o cnido blastos (cnidarios) o en su ausencia (cnidoblastos). El nombre de cnide o urticante procede de Aristóteles que las comparó con las ortigas por su poder urticante. Los cnidarios a su vez se dividen en hidrozoos (pólipos solitarios en colonias y alguna medusa), escifoos (medusas habitualmente y algún pólipo) y antozoos constituido solamente por pólipos. Estos animales están dotados de una cavidad única que se comunica con el exterior por un Correspondencia: Jose María Sánchez Fernández Ercilla 44-3ºD 48011 Bilbao. 88 solo orificio. El cuerpo está formado por una doble pared: externa o ectodermo e interna o endodermo. La primera cumple función protectora encontrándose en ella las células urticantes o cnidoblastos que tienen una forma de copa conteniendo en su interior el líquido urticante y un filamento llamado cnidocilio que se estimula con el contacto. El endodermo contiene células fagocitarias para englobar las partículas en suspensión. Entre ambas capas hay otra intermedia gelatinosa o mesoglea dentro de la que se sitúan los elementos reproductores (masculinos y femeninos), y los sensitivos. También esta capa posee la capacidad de diferenciarse (transdiferenciación), en tejido muscular o nervioso dependiendo de las necesidades. Recientemente Gallito y Schmid3, en un estudio de revisión sobre los cnidarios los proponen como un excelente modelo para comprender la evolución y la regeneración. Estos autores indican que la capacidad regenerativa se distribuye alrededor de su eje existiendo dos gradientes o centros organizadores, uno para la cabeza y otro para el pie. Parece ser que la amputación de una parte de la hydra activa libera la expresión de unos genes mensajeros que provocan inmediatas modificaciones del DNA que conducen a la regeneración. Este proceso se llama morfolaxis, y aparece vinculado con la existencia de los centros organizadores que poseen una determinada polarización. Por último, Seipel y cols.4 estudiando una antomedusa (podocoryne camea), comprueban que la capacidad regenerativa de los cnidarios está en relación con los fenómenos de transdiferenciación de las células germinales madre a somáticas y viceversa. Posteriormente comprobaremos la posibilidad de transdiferenciación celular a nivel del oído interno. Otro hito importante en la historia de la regeneración humana lo representó el descubrimiento de que las falanges distales de las manos de un niño eran capaces de regenerarse después de su amputación5. Este tipo de regeneración se llama epimórfica. Para que este fenómeno se produzca es necesario que permanezcan unidas las células mesenquimales del blastema inicial con la placa neural de la que procede su inervación. Íntimamente vinculado con la regeneración está la renovación tisular. En el reino animal el paradigma es la renovación anual de la cornamenta de los ciervos, renos o caribes. En el hombre la capacidad de remplazar tejidos perdidos o en renovación permanente se sitúa en la piel, así como las mucosas respiratoria y digestiva. Estos epitelios CAPACIDAD REGENERATIVA DE LOS RECEPTORES AUDITIVOS poseen una organización polarizada, consistente en varios estratos celulares que poseen una capa basal con células germinales y otras superiores con una orientación perpendicular entre la superficie luminar y la membrana basal. En las células basales germinales la actividad es permanente pasando continuamente de la fase de reposo G0, a la G1, SG2 y mitosis. Por este motivo estos epitelios están continuamente renovándose. RENOVACIÓN EN EL OÍDO INTERNO EN LA ESCALA FILOGENÉTICA Los epitelios sensoriales de la línea lateral de los peces así como los receptores sensoriales de los anfibios poseen la capacidad de renovarse en estadios embrionarios y adultos6. Williams y Holder7 observaron que el neuromasto craneal y el órgano de la línea lateral de las larvas del pez cebra están formados por dos distintas poblaciones celulares. Las células sensoriales se sitúan en el centro del mecanoreceptor y evolucionan hacia la muerte celular; en cambio las células de soporte tienen una disposición periférica, y tienden a la constante proliferación. Por otra parte, comprueban que el inhibidor de caspasa (zVADfmk) reduce la muerte celular, mientras que la administración de neomicina la incrementa en la población central celular. Estos autores creen que existe, en el neuromasto de estos animales, una constante renovación celular, determinada por la muerte de las células sensoriales centrales, que son reemplazadas por las de soporte. Jorgesen y Matihesen8 señalaron la capacidad de renovación del epitelio vestibular normal del loro australiano adulto. Posteriormete Roberson y cols.9 comprobaron el proceso renovador del epitelio vestibular del pollo leghorn de 12 días de edad empleando timidita tritiada y bromo-deoxyuridine. Con estos marcadores celulares observaron que las células de soporte serían las precursoras de las sensoriales de tipo II y éstas a su vez de las de tipo I. Este proceso renovador se produce de una manera continua incluso en la vida adulta sin necesidad de ningún estímulo o insulto traumático o tóxico. En los mamíferos, incluido el hombre, el desarrollo del órgano de Corti sufre una dinámica muy interesante en la cual interviene el llamado órgano de Kolliker y las neuronas del ganglio espiral, dado que ambos están sometidos a un fenómeno de apoptosis o muerte celular programada10. Este proceso termina precozmente, es decir en la etapa fetal en el cobaya y hombre; siendo tardío en la rata y gato, dado que en estos animales no se alcanza la madurez morfo-funcional hasta los 10–20 días postnatales11. Un concepto que ha sido determinante en el oído interno es el de mitosis terminal, por el cual las células del laberinto audio-vestibular una vez acabado su desarrollo embriológico permanecen en fase G0 sin posibilidad de pasar a G1 e iniciar la replicación celular normal de reposición. REGENERACIÓN MORFOLÓGICA EN LAS AVES La posibilidad de la regeneración de las células ciliadas de la cóclea de las aves después de un trauma sonoro (1500 Hz a 120 dBSPL futsnyr 48 horas) fue sugerida inicialmente por Cotanche12. Este autor observó la existencia de dos áreas de lesión en la papilla basilaris inmediatamente después de la exposición sonora. Una zona longitudinal superior y otra semicircular inferior. En la primera habían degenerado algunas de las células altas. En cambio en la segunda se habrían perdido del 30 al 35% de las células cortas, así como los haces sensoriales de las células largas y sus conexiones con la membrana tectoria. Después de 24 horas una nueva matriz, en forma de panal de miel, había reemplazado a la membrana tectoria, identificándose algunas células sensoriales regeneradas en la zona semicircular. Las células lesionadas se eliminaban por extrusión, siendo reemplazadas por las células basales germinales. Este proceso se desarrollaba rápidamente, dado que 48 horas después del traumatismo sonoro comenzaba a observarse la aparición de microvilli en la superficie celular apical: terminando la regeneración ciliada diez días después del trauma. Cruz y cols.13 administrando gentamicina (50 mg /kg – día) durante 10 días a pollos recién nacidos, comprobaron mediante microscopia óptica, que al día 11 aparecía una pérdida celular sensorial del 50%, que alcanzó el 60% el día 18. La lesión afectaba a los dos tipos de células sensoriales, aunque más intensamente a las cortas, iniciándose en el extremo basal de la cóclea, para progresar hacia el apical. Desde el día 25 observaron una tendencia regenerativa celular sensorial que finalizó el día 32 post yatrogenia. Lee y Cotanche14, en una excelente publicación, nos han permitido conocer los mecanismos mediante los cuales se produce la dinámica de la regeneración celular tras el trauma sonoro. Parece ser que la papilla basilaris de las aves responde inmediatamente a la noxa que determina las lesiones celulares, dado que las glucoprotenínas procedentes de las membranas celulares de las células lesionadas generan señales que liberan estímulos regenerativos mitogénicos como son el factor básico de crecimiento fibroblástico (bFGF), situado en el núcleo de las células de soporte que a su vez induce la aparición de los correspondientes receptores de membrana (FGR) que se expresan en la superficie apical de las células de soporte de las áreas lesionadas. La unión entre el FGFR y el bFGF libera la actividad de la tirosin-quinasa que conduce a la proliferación de las células de soporte. Alguna de las cuales contiene ácido retinoico que estimula la puesta en marcha de su ciclo celular, por lo que pasarían de la fase de reposo G0 a la fase de crecimiento G1, después a la de síntesis de DNA (S), y por último a la mitosis diferenciándose en nuevas células ciliadas. El hecho de la transdiferenciación de una célula soporte en una célula ciliada puede suceder a través de la mitosis o directamente sin haberse detectado mitosis previa15,16. Por otra parte, la diferenciación de estas nuevas células está muy bien descrita por Ducker y Rubel17. Estos autores comprueban cómo un día después de la intoxicación 89 J.M. SÁNCHEZ FERNÁNDEZ ET AL. gentamicínica las células precursoras cilíndricas o aplanadas, situadas en los estratos basales o intermedio de la papilla basilaris presentan un citoplasma más denso. Este gradiente de densidad es debido a la presencia de numerosas mitocondrias, ribosomas y sacos de retículo endoplásmico liso y rugoso, que expresan una mayor actividad metabólica. El núcleo tiene una situación central. Más tarde se produce la migración de esta célula primitiva hacia la superficie del epitelio, la cual alcanza al día 7 post yatrogenia. En este momento el núcleo está localizado en el polo basal de la célula y se inicia el desarrollo del polo apical que comprende el plano cuticular y el haz ciliar. Este último terminará su proceso morfogenético el día 28 al adoptar la disposición en escalera de todo el conjunto ciliar, estableciéndose además la conexión con la membrana tectoria. Muy interesante es el señalar que este proceso de regeneración no ocurre simultáneamente sino que también posee un gradiente de diferenciación de la base al apex coclear, igual que sucede en el normal desarrollo embriológico17,18. Por último a este respecto mencionaremos alguna investigación más que corrobora los datos ya descritos. Sliwinska-Kowalska y cols.19 en el pollo blanco, raza leghorn de un día de edad, sometidos a un ruido de banda ancha, 120 dBSPL, durante 20–40–72 horas, de una forma continua o intermitente, mediante microscopia óptica y electrónica de transmisión, comprobaron la lesión de la membrana tectoria y de las células ciliadas cortas, que una vez muertas se expulsaban por extrusión del epitelio sensorial. Las nuevas células surgían a los 5 días post-trauma, procedentes de las células de soporte cuya proliferación celular se había detectado mediante el marcador PCNA (antígeno de proliferación nuclear celular), que también se localizaba en las células del ganglion espiral; por lo que estos autores opinan que la primera neurona auditiva también participa en la regeneración sensorial. Regeneración sináptica La papilla basilaris de las aves posee dos tipos de células sensoriales: células cortas y largas. Las primeras de localización basal y lateral (abneural). Las segundas situadas apical y medialmente (neural) según Tanaka y Smith20. Estas últimas poseen numerosas terminaciones aferentes y pocas eferentes, mientras que las células cortas toman contacto con numerosas terminaciones eferentes y pocas aferentes21. Por analogía con las células del órgano de Corti de los mamíferos se cree que las células cortas corresponden a las células ciliadas externas y las largas a las células ciliadas internas. Ducker y Rubel17 opinan que la inervación aferente se inicia en las células precursoras el primer día post yatrogenia y terminará la sinaptogénesis a- eferente el día 28. Ryals y Westbrook22 utilizaron como animal experimental la codorniz adulta sometida a un trauma sonoro (1.5 Hz, 115 dBSPL, durante 12 h.) Estos autores comprobaron mediante autoradiografía con timidita tritiada y microscopía electrónica de transmisión, cómo los primeros contactos neurales a 90 y eferentes con las células regeneradas (cortas, largas o intermedias) se detectaban 10 días después del trauma sonoro. Wang y Raphael23, en el pollo blanco leghornb de 5 días de edad con una sobreexposición sonora (1.5kHz, 116 dBSPL, 16 h.), observaron la aparición de nuevas células sensoriales 4 días después del trauma sonoro pero sin contactos sinápticos. Las conexiones aferentes, marcadas con synapsin, aparecieron después de 7 días. RECUPERACIÓN MORFO-FUNCIONAL AUDITIVA EN LAS AVES La comprobación de la normalidad electrofisiológica de la vía auditiva es un dato que corrobora los fenómenos regenerativos y su actividad morfofuncional. En el momento actual disponemos de dos pruebas cuyos datos son concluyentes tanto en la clínica humana como en la experimentación animal: 1º Los productos de distorsión. 2º Los potenciales evocados tronco encefálicos. También existen otros procedimientos indirectos usados en el animal experimental como son los test de comportamiento. Los productos de distorsión (PD) son generados en el receptor auditivo como respuesta al impulso de dos frecuencias diferentes y pueden corresponder a dos mecanismos: 1º A los movimientos somáticos de las células ciliadas externas24, 25. 2º A la transducción electromecánica del haz ciliar26. Los potenciales auditivos de troncoencefálico reflejan la fisiología del receptor auditivo y de sus dos primeras neuronas, por lo que la recuperación de sus parámetros expresan los fenómenos de regeneración auditiva después del trauma sonoro27-29. En nuestro servicio de ORL30 hemos realizado un primer estudio en pollos de raza blanca leghorn de 15 días de edad, con peso que oscilaba entre los 300–350 g, que fueron intoxicados con gentamicina intramuscular (40 mg /Kg-día) durante 8 días. En estos animales se determinó los PD, a los 15, 23, 29 y 60 días. El grupo de 23 días fue sacrificado para el correspondiente estudio histológico. Los PD de todos los animales intoxicados presentaban unas amplitudes similares a las del grupo control; aunque se detectaron algunas diferencias en la incidencia de las frecuencias 700, 1000 y 5000 Hz. En el estudio morfológico de la papilla basilaris a nivel del apex, comprobamos una degeneración vacuolar que afectaba a todas las células de soporte y a las del limbo espiral. Las células sensoriales largas y cortas de toda la papilla basilaris estaban normales, manteniendo su conexión con la membrana tectoria (Figura 1 a-b). A nivel del ganglio espiral, en su segmento más basal detectamos una disminución del número de neuronas por área estudiada (Figura 2 a-b). En el segmento medio de la cóclea, comprobamos otras alteraciones neuronales cualitativas consistentes: 1º Pérdida de la envoltura mielínica. 2º Irregularidad y rotura de la membrana plasmática. 3º Aspecto cariopicnótico del CAPACIDAD REGENERATIVA DE LOS RECEPTORES AUDITIVOS Figura 1a-b. Papilla basilaris de gallus domesticus, a nivel del apex. Animal gentamicínico. Las células sensoriales largas de la fig. 1a, y las células sensoriales cortas de la fig. 1b son normales. Las imágenes de degeneración vacuolar corresponden a las células de soporte de la fig, 1a X2800. núcleo (Figura 3 a-b). La membrana otolítica, de la mácula lagenae, en los animales intoxicados inicialmente se desprende de las conexiones que normalmente presenta con la porción apical de las células sensoriales y de soporte, pero Figura 3a-b. Neuronas del ganglio espiral de gallus domesticus. Animal control (a). La mayoría de las neuronas son de tipo I y están rodeadas por una gruesa vaina mielínica, cuyas células de Schwann se identifican por sus núcleos. La figura 3b corresponde al animal gentamicínico. Compruébese las alteraciones cualitativas que se señalan en el texto. Ambas imágenes x 2800. Figura 2a-b. Papilla basilaris de gallus domesticus en su segmento basal. Animal control (a) e intoxicado (b). Obsérvese la ausencia de neuronas en el área correspondiente al ganglio espiral del animal intoxicado. Ambas figuras x126. mantiene los otolitos en su interior. En una fase posterior puede desaparecer el centro de la membrana leganar, pero en el resto persiste la supraestructura más compacta, pero sin otolitos en su interior. A nivel de las células sensoriales y de soporte, no detectamos ninguna alteración (Figura 4 ab), La mácula lagenae de las aves es un receptor sensorial situado dentro de la cóclea, en su apex, que tiene una estructura similar a la de los receptores utrículo-saculares. La discrepancia entre la pobre repercusión fisiológica y la importante alteración morfológica del segmento apical de la papilla basilaris y de la mácula lagenae, podríamos interpretarla pensando que en nuestro estudio los PD detectan con dificultad la respuesta electrofisiológica de las frecuencias graves por una parte, y por otra, dada la supuesta bifuncionalidad (auditiva y vestibular) del receptor lagenar, tampoco hemos estudiado la respuesta vestibular. Con respecto a las alteraciones neuronales, quizás se hubieran confirmado mediante el estudio de los potenciales de acción del nervio auditivo. En un segundo trabajo31, también en pollos Leghorn de 15 días, provocamos una sobreestimulación sonora (2kHz, 120 dBSPL, durante 24 horas). Inmediatamente después del trauma sonoro aparecía una importante pérdida de amplitud en todas las frecuencias del DPgrama, recuperando el perfil normal a los 5 días pos-trauma, exceptuando la fre- 91 J.M. SÁNCHEZ FERNÁNDEZ ET AL. umbral se detectaba a los 95 dB, existiendo potencial de acción y un microfónico de 0,8 µV. El oído izquierdo permaneció cofótico. Fee, en 198033, estudió 138 pacientes tratados con tobramicina y gentamicina comprobando que el 55% y el 53% recuperaban la afectación auditiva y vestibular en el intervalo que oscilaba de 1 semana a 6 meses y de 10 días a 9 meses respectivamente después del tratamiento ototóxico. IMPLANTE COCLEAR BIOLÓGICO Figura 4a-b. Mácula lagenae de gallus domésticus. En el control (a) se observa cómo la membrana lagenar está constituida por filamentos que llegan a contactar con la porción apical de las células sensoriales. Los otolitos están inmersos dentro de dicha membrana y presentan un cuerpo cilíndrico y sus extremos piramidales, como también sucede en los mamíferos. En el animal gentamicínico (b) no existe conexión entre la membrana lagenar y el epitelio sensorial. La densidad de dicha membrana se ha intensificado y dentro de sus huecos no hay otro otolito. Ambas imágenes x1120. cuencia 3 kHz. En lo que se refiere a los potenciales evocados de tronco encefálico, recogidos con 3 electrodos subcutáneos, se observó un desplazamiento del umbral desde 50 hasta 93.25 dB (5.7 s.d.). La recuperación se iniciaba a los 5 días (54.38 dB) y a los 15 días después del trauma sonoro se obtenían valores normales 50 dB (1 s, d,). Estos hallazgos nos han permitido considerar que la recuperación espontánea electrofisiológicamente interesa a la actividad de las células ciliadas cortas y más tarde a las células largas, así como sus conexiones sinápticas con las dos primeras neuronas de la vía sensorial auditiva. REGENERACIÓN AUDITIVA ESPONTÁNEA EN EL HOMBRE Los primeros autores que describieron la posibilidad de la existencia de una recuperación espontánea de la audición en el hombre fueron Moffat y Ramsden32. La observación se realizó en un hombre de 37 años de edad con un cuadro de hipertensión arterial maligna tratado con un trasplante renal que en el postoperatorio sufrió una infección y se le administró gentamicina detectando posteriormente la presencia de una sordera bilateral. La primera audiometría liminar se efectuó a los 9 días de la administración del antibiótico, comprobándose una cofosis en el oído izquierdo y una hipoacusia neurosensorial profunda en el oído derecho. La electrococleografía (Ecog) a los 13 días evidenció en el oído derecho un umbral de 100 dBSPL y unos microfónicos de muy pequeña amplitud (0,64 µV a 110 dBSPL). A las 3 semanas el umbral liminar derecho había mejorado en las frecuencias 125 a 500 Hz; y a los 8 meses el umbral conversacional se situaba alrededor de los 70 dB. En el Ecog el 92 Este concepto quiere expresar la futura posibilidad de introducir en el oído interno, empleando técnicas microiontoforéticas de perfusión perilinfática, substancias o factores regenerativos que en la experimentación animal han demostrado su eficacia. Esta nueva estrategia terapéutica ha sido utilizada por Oestreicher y cols.34,35 para prevenir la liberación del glutamato, neuromediador aferente y bloquear los receptores ionotrópicos postsinápticos, así cómo para comprobar la acción de otros neuromediadores eferentes. Entre otros hallazgos mencionaremos como la percusión iontoforéticaperilinfática de memantine provoca la inhibición selectiva de los receptores post-sinápticos NMDA, mientras que la caroverina bloquea los NMDA y los AMPA. En esta misma línea de investigación están Puel y cols.36 que mediante la perfusión perilinfática y la determinación de las potenciales de acción del nervio auditivo, han demostrado la influencia de la dopamina modulando la actividad de los receptores postsinápticos de AMPA. Como profilaxis del trauma sonoro en el cobaya, Shoji y cols.37 han administrado, 4 días antes de la sobre exposición acústica, por vía perilinfática substancias neurotróficas (NT-3), o el factor neurotrófico derivado del cerebro (BNDF); comprobando una mayor supervivencia de las células ciliadas externas y una disminución de la caída del umbral de los potenciales troncoencefálicos con el NT-3 a la concentración de 10 µg/ml, no apareciendo en cambio ninguna protección con el BNDF. Teniendo presente los conceptos fisiopatológicos sobre la regeneración auditiva expuestos por Cotanche38, se podría especular sobre la posible acción mitogénica del bFGF, así como sobre la acción del ácido retinoico. En un más amplio sentido se podría pensar en los numerosos factores tróficos existentes en el oído interno y que juegan papeles que todavía estamos conociendo; entre ellos citaremos: NT-3 que se encuentra en las células de soporte y ciliadas 39, teniendo mayores nivelasen el apex 40, y el BDNF que incrementa la actividad de los radicales libres41. Holley42 señala la importancia del estudio de los genes que regulan el desarrollo celular. La proteína 27 es una inhibidora de la quinasa-ciclin dependiente que regula la diferenciación de las células sensoriales y soporte durante el desarrollo. Los ratones que carecen de p27 desarrollan más células sensoriales que de soporte. Otra vía de investigación consiste en los trasplantes de CAPACIDAD REGENERATIVA DE LOS RECEPTORES AUDITIVOS células madre procedentes de tejido nervioso dentro de la cóclea, como ha sido realizado por Ito y cols.43. Estos autores, en ratas recién nacidas, introducen células madre de hipocampo de ratas adultas a través de las ventana redonda u oval. Al cabo de 4 semanas comprueban cómo algunas células que han sobrevivido adoptan la morfología de las células ciliadas externa o interna. No obstante, dado que el número de células integradas fue pequeño y la diferenciación no les pareció segura a los autores, prosiguieron la experiencia Fujino y cols.44 comprobando cómo las células madre de sistema nervioso trasplantadas a explantes de oído interno de rata solamente se integraron en 3 utrículos y un sáculo, pero nunca en el órgano de Corti. Kijima y cols.45 observan que las células madre procedentes de cerebro fetal de rata de 16,5 días de gestación, poseen la capacidad de diferenciarse en el fenotipo de las células ciliadas y podrían utilizarse como material de trasplante. En definitiva, este apasionante tema es un campo todavía por explorar que abrirá en los próximos años esperanzas terapéuticas en numerosas hipoacusias neurosensoriales. Referencias 1. Dinsmore CE. Urodele limb and tail regeneration in early biological thought: an essay on scientific controversy and social change. Int J Dev Biol 1996;40:621-627. 2. Asashima M, Yokota C, Takahashi S, Lau CL, Malacinski GM. Peptide growth factors in amphibgian embryogenesis: intersection of MODEM molecular approaches with tradicional inductive interaction paradigms. Int J Dev Biol 1999;43:1-10. 3. Galliot B, Schmid V. Cnidarians as a mjodel system for understanding evolution and regeneration. Int J Dev Boil 2002;46:39-48. 4. Seipel K, Yanze N, Schmid V. The germ line and somatic stern cell gene Cniwi in the jellytish Podocoryne carnea. Int J Dev Biol 2004;48:1-7. 5. Douglas BS. Conservative management of guillotine amputations of the finger in children. Aust Paeditr 1972; J 8:86. 6. Balak KJ, Corwin JT, Jones JE. Regenerated hair cells can originate from supporting cell progeny: evidence from phototoxicity and laser ablation experiments in the lateral line system. J Neurosci 1990;10: 2502-2515. 7. Jones JE, Corwin JT. Replacement of lateral line sensory organs during tail regeneration in salamanders: identification of progenitor sells and analysis of leukocyte activity. J Neurosci 1993;13:10221034. 8. Jorgensen JM, Matihesen C. The avian inner ear: continuous production of hair cells in vestibular sensory organs, but not in the auditory papilla. Naturwiss 1988,75:319-320. 9. Roberson D, Weisieder P, Bohrer PS, Rubel EW. Ongoing production of sensory cells in the vestibular epithellyum of the chick. Hear Res 1992:57166-174. 10. Sánchez del Rey A, Sánchez Fernández JM, Martínez Ibarguen A, Santaolalla Montoya F. Morphologic and morphometric study of human spiral ganglion development. Acta Otolaryngol (Stockholm) 1995;115:211-217. 11. Sánchez Fernández MM, Sánchez del Rey A, Santaolalla Montoya F, Martínez Ibarguen A. A contribution to the structural pattern differences between the apical and basal spiral ganglions in mammals. Acta Otrolaryngol (Stockholm) 1997; 117: 250-253. 12. Cotanche DA. Regeneration of hair stereociliary bundles in the chick cochlea following severe acoustic trauma. Hear Res 1978;30:181-186. 13. Cruz RM, Lambert PR, Rubel EW. Light microscopic evidence of hair cell regeneration after gentamicin toxicity in the chick cochlea. Arch Otolaryngol 1987;113:1058-1062. 14. Lee KH, Cotanche DA. Potential role of bFGF and retinoic acid in the regeneration of chicken cochlear hair cells. Hear Res 1996;94:113. 15. Adler HJ, Raphael Y. New hair cells arise from supporting cell conversion in the acoustically damaged chick inner ear. Neurosci Lett 1996;205:17-20. 16. Roberson DW, Kreig CS, Rubel EW. Light microscopic evidence that direct transdifferentiation gives rise to new hair cells in regenerating avian auditory epithelium. Audit Neurosci 1996;2:195-205. 17. Duckert LG, Rubel EW. Morphological correlates of functional recovery in the chicken inner ear after gentamycin treatment. J Comp Neurol 1993;331:75-96. 18. Woolley SMN, Wissman AM, Rubel EW. Hair cell regeneration and recovery of auditory thresholds following aminoglyucoside ototoxicity in Bengalese finches. Hear Res 2001;153:181-195. 19. Sliwinska-Kowalska M, Rzadzinska A et al. Hair cell regeneration in the chick basilar papilla after exposure to wide-band noise: evidence for ganglion cell involvement. Hear Res 2000;148:197-212. 20. Tanaka K, Smith CA. Structure of the chicken’s inner ear. SEM and TEM study. Am J Anat 1978:153:251-272. 21. Fisher FP. Quantitative analysis of the innervation of the chicken basilar papilla. Hear Res 1992;61:167-178. 22. Ryals BM, Westbrook EW. TEM analysis of neural terminals on autoradiographically identified regenerated hair cells. Hear Res 1994;72:81-8. 23. Wang T, Raphael Y. Re-enervation patterns of chick auditory sensory epithelium after acoustic over stimulation. Hear Res 1996:97:11-8. 24. Kemp DT. Otoacoustic emissions trevelling waves and cochlear mechanism. Hear Res 1986;22:95-104. 25. Withnell RH, Shafter LA, Talmadge CL. Generation of DPOAEs in the guinea pig. Hear Res 2003;178:106-117. 26. Brix J, Manley GA. Mechanical and electro mechanical properties of the stereovillar bundles of isolated and cultured hair cells of the chicken. Hear Res 1994;76:147-157. 27. Adler HJ, Kenealy JFX, Dedio RM, Saunders JC. Threshold shift, hair cell loss, and hair bundle stiffness following exposure to 120 and 125 dB pure tones in the neonatal chick. Acta Otolaryngol (Stockholm) 1992;112:444-454. 28. Adler HJ, Poje CP, Saunders JC. Recovery of auditory function and structure in the chick after two intense pure tone exposures. Hear Res 1993;71:214-224. 29. Umemoto M, Sakagami M, Ashida D, Fukazawa K, Matsunaga T, Senda T. Regeneration of adult budgerigar’s hair cells following acoustic trauma. ORL J Otorhinolaryngol Relat Spec 1993;55:325331. 30. Martínez Ibargüen A, Avalos Cuica NW, Santaolalla Montoya F, Sánchez del Rey A, Sánchez Fernández JM. Estudio de la toxicidad auditiva en el Gallus domesticus mediante el registro de los productos de distorsión. Acta Otorrinolaringol Esp 1998;49,1:1-8. 31. Sánchez Fernández JM, Martínez Ibarguen A, Avalos Cuica NW, Sánchez del Rey A, Santaolalla Montoya F. Auditory function recovery following acoustic overstimulation. Acta Otolaryngologic (Stockholm) 2004;124:1-4. 32. Moffat DA, Ramsden RT. Profound bilateral sensorineural hearing loss during gentamicin therapy. J Laryng Otol 1977;91(6):511-516. 33. Fee WE. Aminoglycoside ototoxicity in the human. Laryngoscope 1980. suppl 24. 34. Oestreicher E, Arnol W, Ehrenberger K. Felix D. New approaches for the inner ear therapy with glutamate antagonist. Acta Otolaryngol (Stockholm) 1999;119:174-178. 35. Oestreicher E, Arnold W, Felix D. Neurotransmission of the cochlear inner hair cell synapse. Implications for inner ear therapy. Adv Otorhinolaryngol 2002; 59: 131-139. 36. Puel JL, Ruel J, Guitton M, Pujol R. The inner hair cell afferent – ef- 93 J.M. SÁNCHEZ FERNÁNDEZ ET AL. ferent synapses revisited: A basis for new therapeutic strategies. Adv Otorhinolaryngol 2002;59: 124-130. 37. Sholji F, Miller A et al. Differential protective effects of neurotrophins in the attenuation of noise induced hair cell loss. Hear Res 2000:146:134-142. 38. Cotanche DA. Structural recovery from sound and aminoglycoside damage in the avian cochlea. Audiol Neurotol 1999;4:271-285. 39. Wheeler EF, Bothwell M, Schecterson LC, Von Bartheld CS. Expression of BDNF and NT-3 mRNA in hair cells of the organ of Corti: quantitative analysis in developing rats. Hear Res 1994;73:46-56. 40. Ylikoski J, Pirvola U, Moshnyakov M, Palgi J, Arumae U, Saarma M. Expression patterns of neurotrophin and their receptor mRBNA in the rat inner ear. Hear Res 1993;65:69-78. 41. Gabaizadeh R, Staechker H, Liu W, Kopke R, Malgrange B, Lefeb- 94 vre PP, Van de Water TR. Protection of both auditory hair cells and auditory neurons from cisplatin induced damage. Acta Otolaryngol (Stockholm) 1997;117:232-238. 42. Holley MC. Hair cell re-growth. I. J Pediatric Otorhinolaryngol 2003;67S1-S5. 43. Ito J, Kojima K, Kawaguchi S. Survival of neural stem cells in the cochlea. Acta Otolaryngol (Stockholm) 2001;121:140-142. 44. Fujino K, Kim TS, Nishida AT, Nakagawa T, Omori K, Nalto Y, Ito J. Transplantation of neural stem cells into explants of rat inner ear. Acta Otolaryngol (Stockholm) 2004; suppl 551:26-30. 45. Kijima K, Tamura S, Nishida A T, Iro J. Generation of inner ear hair cell immunophenotypes from neurospheres obtained from fetal rat central nervous system in vitro. Acta Otolaryngol (Stockholm) 2004; suppl 551:26-30
