Profesionales - El Médico Interactivo, Diario Electrónico de la Sanidad

ACTUALIZACIONES
El Médico
Diabetes tipo 2:
Tratamiento con incretinas
Adela Rovira Loscos
Jefe del Servicio de Endocrinología y Nutrición
Instituto de Investigaciones Sanitarias
de la Fundación Jiménez Díaz. Madrid
3,8 CRÉDITOS
Actividad acreditada por la Comisión Nacional de
Formación Continuada del Sistema Nacional de Salud con
3,8 créditos
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ACTUALIZACIONES
El Médico
ÍNDICE
Diabetes tipo 2: Tratamiento con incretinas
SISTEMA INCRETINA: NUEVOS FÁRMACOS PARA EL TRATAMIENTO
DE LA DIABETES MELLITUS ..................................................................................................... 5
GLP-1: FISIOLOGÍA Y ACCIONES ............................................................................................ 7
●
●
●
Acciones..................................................................................................................... 8
Bibliografía ............................................................................................................... 10
Puntos clave ....................................................................................................... 13
GLP-1 EN LA DIABETES MELLITUS ........................................................................................ 14
●
●
●
●
●
Secreción de GLP-1 en los pacientes con DM tipo 2 ....................... 14
Actividad insulinotrópica del GLP-1 en los pacientes con DM tipo 2 .. 14
Otros efectos del GLP-1 en la diabetes ..................................................... 15
Bibliografía ............................................................................................................... 16
Puntos clave ....................................................................................................... 16
IMPORTANCIA DE LA OBESIDAD/SOBREPESO EN EL TRATAMIENTO
DE LA DIABETES MELLITUS TIPO 2....................................................................................... 17
●
●
●
●
●
Obesidad en la fisiopatología de la diabetes ...................................... 18
Relación del tratamiento de la obesidad con la diabetes .............. 18
Relación del tratamiento de la diabetes con la obesidad .............. 19
Bibliografía ............................................................................................................... 20
Puntos clave ....................................................................................................... 21
IMPORTANCIA DE LA HIPOGLUCEMIA EN EL TRATAMIENTO DE LA DIABETES
MELLITUS TIPO 2 ...................................................................................................................... 22
Clasificación de la hipoglucemia en la diabetes mellitus ............... 22
● Frecuencia de hipoglucemia en pacientes con diabetes
mellitus tipo 2 ........................................................................................................ 22
● Relación entre grado de control glucémico e hipoglucemia ......... 23
● Factores que pueden predisponer al desarrollo
de hipoglucemia .................................................................................................... 24
● Bibliografía ............................................................................................................... 24
● Puntos clave ....................................................................................................... 25
●
TRATAMIENTO DE LA DIABETES MELLITUS TIPO 2 CON ANÁLOGOS
DEL GLP-1 .................................................................................................................................... 26
●
●
Exenatida ................................................................................................................... 27
Liraglutida.................................................................................................................. 27
3
ACTUALIZACIONES
El Médico
●
●
Bibliografía ............................................................................................................... 28
Puntos clave ....................................................................................................... 29
TRATAMIENTO DE LA DIABETES MELLITUS TIPO 2 CON INHIBIDORES
DE LA DIPEPTIDILPEPTIDASA- 4 ............................................................................................ 30
●
●
●
●
●
Efectos de los inhibidores de DPP-4............................................................ 30
Indicaciones ............................................................................................................. 31
Efectos secundarios de los inhibidores de DPP-4................................. 33
Bibliografía ............................................................................................................... 33
Puntos clave ....................................................................................................... 34
ALGORITMOS DEL TRATAMIENTO DE LA DIABETES MELLITUS TIPO 2: UBICACIÓN DE
LAS INCRETINAS........................................................................................................................ 35
Consenso ADA/EASD (American Diabetes Association/
European Association for the Styudy of Diabetes) ............................... 35
● Guía NICE (National Institute for Health and Clinical
Excellence) ................................................................................................................. 36
● Guía de la Asociación Americana de Endocrinólogos Clínicos
(ACE) ............................................................................................................................ 36
● Guía de práctica clínica de la Asociación Canadiense
de Diabetes (CDA) 2008 .................................................................................. 36
● Guía Global para la Diabetes tipo 2 de la Federación
Internacional de Diabetes (IDF) ...................................................................... 37
● Guía del Grupo de Estudio de la Diabetes Mellitus en
Atención Primaria (GEDAPS) ........................................................................... 37
● Bibliografía ............................................................................................................... 38
● Puntos clave ....................................................................................................... 38
Diabetes tipo 2: tratamiento con incretinas
●
4
WEBS DE INTERÉS ..................................................................................................................... 39
ACTUALIZACIONES
El Médico
Sistema incretina: nuevos
fármacos para el tratamiento
de la diabetes mellitus
Adela Rovira
Servicio de Endocrinología y Nutrición. Fundación Jiménez Díaz. Madrid.
D
esde comienzos de los años 20 del siglo pasado comenzaron a publicarse los resultados experimentales de la acción hipoglucemiante de la administración intravenosa de extractos de intestino delgado a animales diabéticos que mantenían reserva funcional pancreática. Este efecto se atribuyó a la
existencia de sustancias en el intestino que aumentaban la secreción de insulina.
Estas sustancias se denominaron incretinas, y no ha sido hasta finales del siglo
XX que se han podido caracterizar.
Actualmente, se sabe que hay varias hormonas con acción incretina, siendo las más potentes el glucagon-like peptide 1 (GLP-1) y el glucose-dependent insulinotropic peptide (GIP). Los estudios realizados sobre la vía incretina han
puesto en evidencia que tienen una menor eficacia en los pacientes con diabetes mellitus. Esta menor eficacia se debe a una menor secreción del GLP-1 y a
una disminución de la acción del GIP en la diabetes.
El tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 supone un continuo reto para
el profesional. Por una parte, nos encontramos con la hipoglucemia como factor
limitante para el uso de ciertos fármacos como las sulfonilureas, glinidas e insulina, por otra parte nos enfrentamos con la ganancia de peso que producen ciertos fármacos hipoglucemiantes como la insulina, las sulfonilureas, las glinidas y
las tiazolidindionas y no podemos olvidar la evidencia de que la mayoría de los
fármacos presentan una falta de eficacia hipoglucemiante con el paso del tiempo. Hemos dejado atrás la escala lenta y sucesiva de tratamientos y hemos pasado a un manejo enérgico de la hiperglucemia desde su inicio. Elegimos fármacos en monoterapia o en combinación con mayor perfil de seguridad y
facilitando el cumplimiento terapéutico.
La importancia que ha adquirido el GLP-1 como tratamiento potencial de
la diabetes mellitus tipo 2, ha hecho que en los últimos años se hayan desarrollado diferentes estrategias para paliar el déficit de esta hormona. En la figura
1 se esquematiza la estrategia para potenciar las acciones de GLP-1, bien con
péptidos análogos al GLP-1 que se unen a su receptor o bien aumentando la vida media del GLP-1 endógeno. En ambas situaciones se tiene en cuenta la enzi-
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El Médico
Diabetes tipo 2: tratamiento con incretinas
ma DPP-4 que inactiva el GLP-1 en 1-2 minutos. Los análogos del GLP-1 son resistentes a la acción de esta enzima y los inhibidores de la enzima actúan directamente sobre ella alargando la vida media del GLP-1 endógeno.
Disponemos ya en nuestra farmacopea de análogos de GLP-1 y de inhibidores de DPP-4 y próximamente dispondremos de nuevas moléculas pertenecientes a estas familias de hipoglucemiantes. Tenemos evidencia de la eficacia de
estos fármacos en la diabetes tipo 2 con una reducción de la HbA1c entre 0,5
y 1,5% según se empleen en monoterapia o combinados y según el grado de
hiperglucemia de partida.
6
Figura 1. Estrategias que inducen una activación de los efectos del GLP-1. GLP-1 R: receptor del GLP-1
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El Médico
GLP-1: Fisiología y acciones
Elda Castro, Eva Cruces y Ángeles Gonzalo
Servicio de Endocrinología y Nutrición. Fundación Jiménez Díaz. Madrid.
E
l llamado “efecto incretina” surge de estudios realizados en los años 60,
en los cuales se pone de manifiesto que la ingesta de glucosa oral genera
una respuesta de liberación de insulina mayor que la que se produce tras
la administración intravenosa de glucosa, a pesar de que la glucemia alcanzada es superior en este segundo caso. Este “efecto incretina” implica que la ingesta de glucosa estimula la liberación de hormonas incretinas en el intestino y
que estas hormonas potencian la secreción de insulina más allá de la producida
por la propia glucosa absorbida.
Se han descrito dos incretinas principales: GLP-1 (glucagon-like peptide) y
GIP (glucose-dependent insulinotropic peptide). GPL-1 es una hormona peptídica
de 30 aminoácidos, derivada del gen del proglucagón, localizado en el brazo
largo del cromosoma 2. Este gen codifica no sólo GLP-1, sino además glucagón
y otros péptidos derivados del proglucagón. El glucagón es el principal producto de postprocesamiento de la transcripción de proglucagón en el páncreas endocrino, y GLP-1, GLP-2 y glicentina (enteroglucagón) son los principales productos en las células L enteroendocrinas (1-6).
GLP-1 se expresa principalmente en las células L localizadas en el intestino
distal (íleon y colon), en las células α pancreáticas, así como en varias áreas cerebrales (hipotálamo, hipófisis, núcleos del tracto solitario, núcleos reticulares) (6-15).
Su acción se realiza a través de la estimulación de receptores de membrana expresados en el tracto gastrointestinal, páncreas endocrino (células α y β),
pulmón, riñones, corazón y a nivel cerebral (hipotálamo, núcleo del tracto solitario, área postrema) (15-19).
La unión del GLP-1 a su receptor de membrana en la célula β, activa el
monofosfato de adenosina cíclico (AMPc) a través de la estimulación de la proteína G, que a su vez estimula la vía PKA, lo que incrementa la concentración
intracelular de calcio, desencadenando la liberación de vesículas maduras que
contienen insulina por exocitosis (20-22). Este efecto insulinosecretor es dependiente de la concentración de glucosa.
Las concentraciones plasmáticas de GLP-1 y GIP son muy bajas en ayunas
y aumentan a los 15-30 minutos de la ingesta, pero sus niveles activos disminuyen muy rápidamente por la inactivación enzimática realizada por el enzima
DPP-4 (dipeptidyl peptidase-4), siendo su vida media muy corta. La DPP-4 es una
enzima muy expresada en el organismo, tanto en forma libre como unida a
membranas celulares de la mayor parte de los tejidos como el aparato gastroin-
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El Médico
testinal, hígado, riñones, linfocitos y células endoteliales. La DPP-4 inactiva a
GLP-1 y GIP al separar dipéptidos de sus extremos aminos y dando lugar a la
formación de péptidos inactivos más cortos (23-27).
ACCIONES (FIGS. 1 Y 2)
Efectos sobre la secreción de insulina
Diabetes tipo 2: tratamiento con incretinas
El GLP-1 estimula la secreción de insulina inducida por la glucosa en respuesta a la ingestión de alimentos, tanto en sujetos sanos como en pacientes
con diabetes mellitus tipo 2 (DM tipo 2). Por debajo de una glucemia de aproximadamente 65 mg/dl casi no existe estimulación de insulina por parte del GLP1 en seres humanos, lo que evita en principio la aparición de hipoglucemias.
También, se ha demostrado que estimula la transcripción del gen de insulina y todos los pasos de la biosíntesis de la insulina en las células β aisladas.
Tanto GLP-1 como GIP mejoran algunos aspectos de la función de las células β,
como se ha demostrado en estudios con animales e in vitro. En seres humanos
se ha demostrado que la infusión de GLP-1 o de un análogo de GLP-1 o el tratamiento con inhibidores de la DPP-4, mejora los parámetros de la función de la
célula β y disminuye la proporción entre proinsulina e insulina. In vitro, el GLP-1
regula al alza la expresión de genes esenciales para la función de las células β
como el transportador de glucosa 2 (GLUT 2) y la glucocinasa (28-32).
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Estimula la secreción de insulina:
potencia la secreción de insulina inducida por la glucosa
estimula todos los pasos de la biosíntesis de insulina
regula positivamente la expresión del gen de insulina
regula positivamente la expresión de genes implicados
en la funció n de la célula beta (GLUT2, glucokinasa..)
Aumenta la masa de las células Beta:
induce mitosis promueve la diferenciación
de células ductales progenitoras a células beta
inhibe la apoptosis de células beta
GLP-1
Mejora la sensibilidad a la insulina
Regula la secreción de glucagón
Aumenta la utilización de la glucosa
Disminuye la ingesta de alimento
Enlentece el vaciamiento gástrico
Figura 1. Efectos pleiotrópicos del GLP-1.
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El Médico
Figura 2. Las incretinas desempeñan un papel clave en la regulación de la glucosa en el periodo postprandial.
Efectos sobre la secreción de glucagón
El GLP-1 es capaz de suprimir la secreción de glucagón tras la ingesta, tanto
en sujetos sanos como en pacientes con DM tipo 2. Este efecto es glucosa dependiente, por lo que es poco probable que altere el efecto contrarregulador del glucagón en respuesta a la hipoglucemia. El efecto inhibitorio es probablemente mediado indirectamente por vía de la liberación de la insulina y vía de la secreción de la
somatostatina. Sin embargo, un efecto directo de GLP-1 no se excluye por completo, ya que los receptores del GLP-1 se expresan en las células α del páncreas. El
efecto inhibitorio sobre la secreción de glucagón, parece representar un mecanismo
importante para la regulación de los niveles elevados de glucosa en sangre (32-35).
Efectos tróficos y protectores sobre la célula β
El GLP-1 ejerce un efecto trófico sobre la masa β celular pancreática. Estimula la proliferación y neogénesis de células β en el conducto pancreático humano,
si bien el mecanismo por el cual se produce no es bien conocido. El GLP-1 inhibe
la muerte programada (apoptosis) de las células β en roedores e in vitro. El GIP
estimula la proliferación y supervivencia de las células β en roedores e in vitro.
Aún no se dispone de datos clínicos en seres humanos que demuestren efectos de
las incretinas sobre la proliferación y supervivencia de las células β (36-41).
Efecto sobre el tracto gastrointestinal
GLP-1 ejerce efectos inhibitorios sobre la secreción y la motilidad gastrointestinal, especialmente sobre el vaciado gástrico. La administración de GLP-1, a
dosis fisiológicas en voluntarios sanos, produjo un enlentecimiento del vaciado
gástrico y de la absorción de la glucosa dosis dependiente, con la consiguiente
reducción de la concentración de glucosa plasmática postprandial (42, 43).
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El Médico
Efecto sobre la ingesta de alimentos
El GLP-1 reduce la ingesta calórica y aumenta la saciedad; estos efectos
están relacionados probablemente con mecanismos centrales. Esto se ha demostrado en sujetos normales, obesos y en pacientes con DM tipo 2 (44-46).
Efectos sobre el corazón
En células cardiacas como cardiomiocitos, células del endocardio, células
del endotelio microvascular y células del músculo coronario se expresan receptores para GLP-1. El GLP-1 puede mejorar la disfunción endotelial en pacientes con
DM tipo 2 con enfermedad coronaria estable. Además, ejerce un efecto protector
directo sobre la isquemia miocárdica, mejorando la fracción de eyección del ventrículo izquierdo en ratones sometidos a reperfusión isquémica (47, 48).
Diabetes tipo 2: tratamiento con incretinas
Otros efectos
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El GLP-1 puede controlar la resorción ósea. Se ha descrito que el GIP puede tener un efecto importante en la regulación del remodelamiento óseo, si bien
la importancia de estos hallazgos en humanos no está clara (49).
El GLP-1 es un potente estimulador de la secreción de somatostatina de islotes aislados humanos. Este efecto es independiente de las concentraciones de
glucosa (4, 32).
Otras acciones relacionadas con la homeostasis de la glucosa han sido:
abolir el aumento de triglicéridos plasmáticos postprandiales, suprimir el aumento relacionado con la comida y el ayuno de ácidos grasos no esterificados en
sujetos normales y en pacientes con DM tipo 2 (50).
Se han detectado receptores de GLP-1 en múltiples células del sistema inmune (48).
En la pasada década, algunos estudios en ratas sugieren que GLP-1 puede
ser protector tanto del sistema nervioso central como del sistema nervioso periférico,
previniendo la degeneración neuronal y disminuyendo los déficit funcionales (4).
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Puntos Clave
●
El GLP-1 es una hormona pleiotrópica con acciones sobre la secreción de
insulina y glucagón, el vaciamiento gástrico y núcleos hipotalámicos produciendo saciedad y reduciendo la ingesta de alimentos.
●
El GLP-1 parece preservar la masa de células beta del islote pancreático,
favorece la neogénesis de células beta y disminuye su apoptosis.
●
La secreción de insulina inducida por GLP-1 es dependiente de glucosa y
no se produce con glucemias menores de 65 mg/dl
●
La inhibición de la secreción de glucagón producida por GLP-1 es glucosa
dependiente y no se produce con niveles bajos de glucosa.
13
ÍNDICE
ACTUALIZACIONES
El Médico
GLP-1 en la diabetes mellitus
Cristina Martín y Alicia Estrella
Servicio de Endocrinología y Nutrición. Fundación Jiménez Díaz. Madrid.
L
as incretinas son unas hormonas producidas en el tracto gastrointestinal que
participan en el control glucémico. Dichas hormonas aumentan tras la ingesta de alimentos y estimulan la secreción de insulina (1). La primera incretina
identificada fue el polipéptido insulinotropo glucosa dependiente o GIP sintetizado por las células K del intestino delgado proximal (2). La segunda incretina
identificada fue el péptido similar al glucagón o GLP-1 producido por las células
L enteroendocrinas del íleon distal y el colon (3,4).
En la diabetes mellitus tipo 2 (DM tipo 2) se ha descrito una reducción significativa del efecto incretina (5-7). En los individuos sanos, el GLP-1 y el GIP son
responsables del 50-70% de la respuesta insulínica postprandial, mientras que
en los pacientes con DM tipo 2 esta contribución puede ser menor del 20% (7).
Las razones todavía deben estudiarse mejor pero este hecho ha dado pie a especular si los defectos en la secreción o acción de GIP y GLP-1 pueden ser en
parte responsables del desarrollo de la DM tipo 2 (6,8).
Diabetes tipo 2: tratamiento con incretinas
Secreción de GLP-1 en los pacientes con DM tipo 2
14
Varios estudios han señalado que existe una disminución de los niveles postprandiales de GLP-1 en los paciente con DM tipo 2 (6,9,10). Este defecto ocurre sólo en el periodo postprandial tardío (2-3 horas), mientras que los niveles en el periodo postprandial inmediato son normales (6,7,10). Otros estudios, en cambio, no han
encontrado defectos en su secreción (11). Globalmente se considera que existe una
reducción moderada de los niveles de GLP-1 en pacientes con DM tipo 2 (6,7).
Actividad insulinotrópica del GLP-1 en los pacientes con DM tipo 2
La secreción de insulina estimulada por GLP-1 está bastante preservada en
los pacientes con DM tipo 2, a diferencia de lo que ocurre con la actividad de
GIP que está reducida en la diabetes (8, 10, 12). Sin embargo, se ha visto que el
efecto insulinotrópico del GLP-1 sí se ve afectado por los niveles de glucemia, de
tal modo que en condiciones de hiperglucemia este efecto se reduce hasta en un
26% (6, 10). Asimismo, el aumento agudo de la glucemia puede interrumpir parcialmente el desarrollo del efecto incretina (7). A pesar de este hecho, está claro
que la administración intravenosa de GLP-1 normaliza la hiperglucemia de los
pacientes con DM tipo 2 y esto ha llevado a su uso en el tratamiento farmacológico de la enfermedad (7).
ÍNDICE
ACTUALIZACIONES
El Médico
La disminución del efecto incretina también se ha visto en pacientes con
otros tipos de diabetes como la DM secundaria a pancreatitis crónica, DM tipo
1 de reciente diagnóstico, DM tipo LADA y DM tipo MODY 3 (8,13). El defecto
principal, también en estos casos, está en el GIP (13).
Otros efectos del GLP-1 en la diabetes
Cabe destacar la inhibición que produce el GLP-1 sobre la secreción de
glucagón al actuar de forma inhibitoria sobre las células α. Este efecto está preservado tanto en la DM tipo 2 como en la DM tipo 1. La administración del
GLP-1 en pacientes diabéticos tiene un claro efecto inhibitorio sobre las células
α pero se desconoce si las células alfa expresan receptores de GLP-1 y si la inhibición ocurre de otra forma (14). Los otros efectos del GLP-1, como inhibición
de la motilidad gástrica, retraso del vaciamiento gástrico, disminución del tránsito en el intestino delgado, inhibición de la secreción ácida y los efectos sobre la
ingesta alimentaria también están preservados en la DM (3,6).
En base a estudios in vitro se ha propuesto además que el GLP-1 es capaz
de preservar la función y masa de células beta, debido a que estimula la proliferación y replicación de la célula β y a su efecto antiapoptótico sobre las mismas (3, 4). Sin embargo, esto todavía no ha sido probado en humanos.
Como se dijo anteriormente, la disminución global del efecto incretina en
los pacientes con DM ha llevado a varios grupos a preguntarse si esta disminución predispone al desarrollo de DM tipo 2. La respuesta más probable es que
no. En apoyo de esta respuesta están los datos obtenidos de pacientes con gran
probabilidad de desarrollar DM tipo 2, como son los familiares de primer grado
y las mujeres con diabetes gestacional pasada, en los que el efecto incretina está totalmente preservado (7,10). La disminución del efecto incretina en la DM tipo 2 podría deberse a varios factores, entre ellos a una disminución en la capacidad máxima de secreción de insulina inducida por la disfunción de la célula β
o a la subregulación del receptor de GIP que ocasiona la hiperglucemia (7).
Por lo tanto, la reducción del efecto incretina en los pacientes con diabetes parece ser más bien un epifenómeno de la hiperglucemia crónica, independiente de defectos primarios en las incretinas, y no la causa de la diabetes (6,7).
15
ÍNDICE
ACTUALIZACIONES
El Médico
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Puntos Clave
●
El efecto incretina está reducido en la diabetes mellitus
●
Las acciones del GLP-1 están conservadas en la diabetes mellitus
ÍNDICE
ACTUALIZACIONES
El Médico
Importancia de la obesidad/
sobrepeso en el tratamiento
de la diabetes mellitus tipo 2
Carmen Aragón y Olga Sánchez-Vilar
Servicio de Endocrinología y Nutrición. Fundación Jiménez Díaz. Madrid.
L
a obesidad es un exceso de grasa corporal. El porcentaje de grasa corporal a partir del que se considera a un individuo obeso es del 30% para las
mujeres y del 20% para los hombres. La medición de la grasa corporal es
compleja y no existe un método patrón estándar. El Índice de masa corporal
(IMC) (peso en kilogramos dividido por el cuadrado de la altura en metros) es el
indicador adoptado por la Organización Mundial de la Salud (OMS) para clasificar a los individuos en función de su grasa corporal, dado que existe una buena correlación entre el porcentaje de grasa corporal y el IMC. Se considera
obesidad todo IMC superior a 30 Kg/m2 (Tabla 1). En España la prevalencia
de obesidad según la última Encuesta Nacional de Salud publicada en 2006 es
de 15,56%, aproximadamente la mitad que en Estados Unidos.
La obesidad interviene en la fisiopatología de la DM tipo 2 y su tratamiento puede mejorar el control de la misma e incluso curarla, pero muchos de los
fármacos empleados en el tratamiento de DM tipo 2 se asocian a la ganancia
ponderal creando un círculo vicioso que los nuevos tratamientos de la DM tipo
2 tratan de romper.
Tabla 1
Categorías de Índice de masa corporal (IMC)
CATEGORÍA
Peso insuficiente
Peso normal
Sobrepeso grado I
Sobrepeso grado II
Obesidad grado I
Obesidad grado II
Obesidad grado III (mórbida)
Obesidad grado IV (supermórbida)
IMC (Kg/m2)
< 18,5
18,5-24,9
25-26,9
27-29,9
30-34,9
35-39,9
40-49,9
>50
17
ÍNDICE
ACTUALIZACIONES
El Médico
Obesidad en la fisiopatología de la diabetes
La base de la fisiopatología de la DM tipo 2 está en la resistencia a la insulina (RI) a la que se puede añadir un grado variable de déficit en la producción de la misma. La obesidad es un factor de riesgo para DM tipo 2 porque
puede producir RI. Cuando el organismo se ve expuesto a un exceso de energía
éste se almacena en forma de triglicéridos en los adipocitos que se hipertrofian
dando lugar a la obesidad (1). El crecimiento exagerado de los adipocitos desencadena por distintos mecanismos una respuesta inflamatoria con liberación de
citoquinas que producen RI. Además, estos mismos adipocitos sufren una hiperplasia y se extienden más allá del tejido celular subcutáneo, su localización habitual, produciendo un aumento de la grasa visceral. La grasa visceral sigue el
retorno venoso esplácnico, con lo cual el hígado va a ser expuesto a las adipoquinas, moléculas con acción endo y paracrina producidas por el adipocito
(Tabla 2) y a los ácidos grasos libres (AGL), que se depositan en el músculo e
hígado produciendo RI. La obesidad produce una disminución de la secreción
de adiponectina, que es una citoquina con propiedades antiinflamatorias e insulinsensibilizante, a favor de la producción de IL-6, TNF-α, angiotensinógeno y resistina, que producen resistencia a la insulina (2).
Diabetes tipo 2: tratamiento con incretinas
Relación del tratamiento de la obesidad con la diabetes
18
La reducción de un 5-10% del peso corporal en pacientes con sobrepeso/obesidad mejora la resistencia a la insulina y los factores de riesgo cardiovascular asociados (3). El pilar fundamental del tratamiento de la obesidad es la
modificación de los estilos de vida (hábitos de alimentación y ejercicio físico)
que predisponen a la acumulación de energía en forma de depósitos grasos.
Cuando la modificación del estilo de vida fracasa pueden emplearse fármacos
antiobesidad y si éstos también lo hacen, puede recurrirse a cirugía bariátrica.
A continuación se exponen los efectos de las diferentes estrategias de tratamiento de la obesidad en la diabetes.
Tabla 2
Adipoquinas
ADIPOQUINAS
PROINFLAMATORIAS
ADIPOQUINAS
INSULINSENSIBILIZANTES
TNF-α (resistencia a la insulina)
IL-6 (resistencia a la insulina)
PAI-1 (hipertensión)
Angiotensinógeno (alteración
de la fibrinolisis)
Adiponectina (sensibilizador
a la insulina,
antiateroesclerótico)
Leptina (inhibidor del apetito)
ÍNDICE
ACTUALIZACIONES
El Médico
Modificación del estilo de vida
La modificación del estilo de vida puede mejorar el control de la diabetes
y disminuir la resistencia a la insulina, como ha demostrado el estudio Look-AHEAD (4) (Action for Health in Diabetes). En una ramificación de este estudio se determinaron los parámetros relacionados con la RI (glucemia basal, AGL o distribución del tejido adiposo, etc.) antes y después de una reducción en la ingesta
(500 Kcal/día) y un incremento en la actividad física (>175 minutos/semana)
en un grupo de pacientes con DM tipo 2, sin modificar el tratamiento farmacológico. Al final del estudio se demostró una disminución estadísticamente significativa del peso y de la glucemia basal. Además, también disminuyó significativamente el depósito de grasa visceral y el grado de resistencia a la insulina.
Fármacos antiobesidad
En la actualidad el único fármaco autorizado para el tratamiento de la
obesidad es orlistat, un inhibidor de la lipasa intestinal. Rimonabant (inhibidor
selectivo de los receptores CB1 del sistema endocannabinoide) y sibutramina (inhibidor de la recaptación de serotonina y otros neurotransmisores) han sido retirados del mercado farmacéutico recientemente por efectos adversos graves. El
estudio XENDOS demostró que la combinación de orlistat con modificación del
estilo de vida reducía la incidencia de diabetes comparado con modificación
del estilo de vida y placebo (9% vs 6,2%) (5). Anteriormente el estudio Latinoamericano de orlistat (6) objetivó una disminución de la hemoglobina glicosilada
(HbA1c) en pacientes tratados con este fármaco frente a placebo (disminución
del -0,61±0,15 vs -0,22±0,14%) y más recientemente otro estudio ha obtenido
datos similares en cuanto a disminución de HbA1c incluso en ausencia de pérdida de peso (7).
Cirugía bariátrica
La cirugía bariátrica está indicada cuando el IMC es superior a 40 Kg/m2
o superior a 35 Kg/m2 si se asocia a DM u otras comorbilidades. El metanálisis
de Buchwald de 2009 evidenció la remisión del 78,1% de los casos de diabetes (8) tras la cirugía bariátrica y el estudio de casos y controles de Adams en
2007, una reducción de la mortalidad relacionada con DM (0,4/10.000 vs
3,4/10.000) (9). Debe tenerse en cuenta que para obtener los mejores resultados es imprescindible una buena elección del candidato a cirugía bariátrica,
contando con equipos multidisciplinares.
Relación del tratamiento de la diabetes con la obesidad
Una de las consecuencias del tratamiento de la diabetes es la ganancia
de peso. Esto se debe, en parte, a la disminución de las pérdidas calóricas que
19
ÍNDICE
ACTUALIZACIONES
El Médico
produce el estado hiperglucémico asociado a insulinopenia absoluta o relativa.
Pero además, algunos fármacos empleados en el tratamiento de la diabetes producen ganacia de peso (Tabla 3).
La insulina y los fármacos insulinosecretagogos como las sulfonilureas y las
glinidas producen ganancia de peso en la mayoría de los pacientes debido al
efecto lipogenético de la insulina. Las tiazolidindionas aumentan el peso por sus
efectos directos sobre la adipogénesis, además pueden producir retención hídrica.
Los fármacos hipoglucemiantes que tienen un efecto neutro sobre el peso
son la metformina, los inhibidores de las alfa-glucosidasas intestinales y los inhibidores de la dipeptidilpeptidasa-4.
Los únicos fármacos hipoglucemiantes, comercializados en el momento actual, que reducen el peso son los análogos del GLP-1 debido a su efecto frenador sobre la ingesta de alimentos.
Tabla 3
Diabetes tipo 2: tratamiento con incretinas
Efectos de las diferentes terapias para la DM tipo 2 en el peso
20
GANANCIA PONDERAL
EFECTO NEUTRO
Insulina*
Sulfonilueas
Glinidas
Tiazolidindionas
Metformina
Inhbidores de la DPP-4
Inhibidores de las alfagluscosidasas
PÉRDIDA PONDERAL
Análogos de GLP-1
* Excepto insulina detemir con efecto neutro o pérdida ponderal
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ACTUALIZACIONES
El Médico
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Puntos Clave
●
La obesidad interviene en la fisiopatología de la diabetes tipo 2 porque induce resistencia a la insulina.
●
Los diferentes fármacos disponibles para el tratamiento de la diabetes tipo
2 pueden provocar variaciones ponderales.
●
Pérdidas de peso moderadas de entre un 5 y un 10% pueden contribuir a
mejorar el grado de control de la diabetes.
●
La base del tratamiento de la obesidad es la modificación de los estilos de
vida.
21
ÍNDICE
ACTUALIZACIONES
El Médico
Importancia de la hipoglucemia
en el tratamiento de la diabetes
mellitus (DM) tipo 2
Edurne Lecumberri Pascual y María José de la Cruz Fernández
Servicio de Endocrinología y Nutrición. Fundación Jiménez Díaz. Madrid.
E
n los pacientes con diabetes mellitus (DM) la hipoglucemia se define como
cualquier episodio de disminución en las concentraciones de glucemia (en
presencia o no de síntomas) que exponen al sujeto a un potencial daño (1).
Los pacientes con diabetes deben tener precaución ante la posibilidad de poder
presentar un episodio de hipoglucemia si objetivan cifras de glucemia capilar
por auto-monitorización ⭐70 mg/dl, aunque este punto ha sido muy debatido.
Diabetes tipo 2: tratamiento con incretinas
Clasificación de la hipoglucemia en la diabetes mellitus
22
La Sociedad Americana de Diabetes (ADA) (1) ha clasificado la hipoglucemia en: 1) Hipoglucemia severa: cuando se precisa de la ayuda de terceras
personas para solventarla. En la mayoría de las ocasiones no disponemos de la
determinación de glucemia capilar, pero la recuperación neurológica al normalizarse las cifras de glucemia en plasma es suficiente evidencia. 2) Hipoglucemia sintomática documentada: situación en la que los síntomas típicos de hipoglucemia son acompañados de cifras de glucemia capilar ⭐70 mg/dl. 3)
Hipoglucemia asintomática: medición de glucemia capilar ⭐70 mg/dl sin síntomas característicos de hipoglucemia. 4) Hipoglucemia sintomática probable: presencia de síntomas de hipoglucemia sin acompañarse de medición de glucemia
capilar que la confirme. 5) Hipoglucemia relativa: situación en la que el paciente con diabetes presenta síntomas de hipoglucemia, pero la determinación de
glucemia capilar objetiva cifras > 70 mg/dl.
Frecuencia de hipoglucemia en pacientes con diabetes mellitus tipo 2
La hipoglucemia es menos frecuente en personas con DM tipo 2 que en tipo 1, sin embargo, teniendo en cuenta que la DM tipo 2 es muy prevalente y
que la mayoría de estos pacientes acaban necesitando insulina, la mayoría de
los episodios de hipoglucemia se dan en pacientes con DM tipo 2 y tienen carácter yatrogénico.
De entre los fármacos utilizados para el tratamiento de la DM, son los secretagogos de insulina (sulfonilureas, metiglinidas) de vida media más larga, ta-
ÍNDICE
ACTUALIZACIONES
El Médico
les como glibenclamida, los que más frecuentemente producen hipoglucemia (2).
La hipoglucemia es relativamente infrecuente en los pacientes tratados con insulina en las fases iniciales de la DM tipo 2 (3,4). Por otro lado, disponemos de
otros antidiabéticos que no provocan secreción de insulina, como la metformina,
los inhibidores de la alfa-glucosidasa (acarbosa, miglitol) y las tiazolidindionas
(pioglitazona, rosiglitazona) y los fármacos que actúan por la vía del GLP-1 como los análogos de GLP-1 (exenatida, liraglutida) y los inhibidores de DPP-4 (sitagliptina, vildagliptina, saxagliptina), que inducen secreción de insulina dependiente de la glucosa, por lo que, por norma general, no son causantes de
hipoglucemia, aunque su asociación con insulina o con sulfonilureas puede aumentar el riesgo (3). En la Tabla 1 se muestra la asociación de hipoglucemia
en relación con el tipo de fármaco hipoglucemiante.
Relación entre grado de control glucémico e hipoglucemia
Se conoce que el mejor control glucémico se asocia a un aumento en la
incidencia de hipoglucemia en pacientes con DM tipo 2. En los tres últimos
grandes estudios de control metabólico intensivo (ACCORD, ADVANCE, VADT)
(5-7) realizados en sujetos con DM tipo 2, la hipoglucemia fue más frecuente en
los pacientes tratados de manera intensiva (HbA1C entre 6,4% y 6,9%), y en el
estudio ACCORD se objetivaron más muertes en los pacientes del brazo de tratamiento intensivo. Aunque el exceso de mortalidad no pudo ser explicado de
manera directa por la mayor presencia de hipoglucemias sintomáticas, se pien-
Tabla 1
Fármacos utilizados en monoterapia en la DM tipo 2 y su relación con
el desarrollo de hipoglucemia (3-8)
FÁRMACO
INDUCEN
HIPOGLUCEMIA
Insulina
♠
Sulfonilureas
♠
Glinidas
♠
BAJO RIESGO
DE HIPOGLUCEMIA
Metformina
♠
Tiazolidindionas
♠
Inhibidores de las alfaglucosidasas
♠
Inhibidores de la DPP-4
♠
Análogos de GLP-1
♠
23
ÍNDICE
ACTUALIZACIONES
El Médico
sa que las hipoglucemias no detectadas pudieron ser la causa del desarrollo de
arritmias, que pudiera haber contribuido al mayor aumento de mortalidad cardiovascular.
Un problema importante es la presencia de hipoglucemias de madrugada,
que pueden pasar inadvertidas o detectarse de forma tardía y no corregirse a
tiempo. Las tasas de mortalidad por hipoglucemias en pacientes con DM tipo 2
son desconocidas, pero han sido documentadas (3,8).
Diabetes tipo 2: tratamiento con incretinas
Factores que pueden predisponer al desarrollo de hipoglucemia
24
Se conoce que el riesgo de hipoglucemia está relacionado con la duración de la enfermedad y con la edad avanzada (9). Las personas mayores tienen más síntomas de neuroglucopenia (mareo, debilidad, confusión) que los
adrenérgicos (temblor, palpitaciones). En ancianos, la presencia de hipoglucemias leves-moderadas se ha asociado a mayor riesgo de fracturas, mientras que
los episodios de hipoglucemia severa que requieren hospitalización están asociados a mayor riesgo de demencia.
Además de la edad, existen muchos factores de riesgo para el desarrollo
de hipoglucemias: pérdida de las respuestas contrarreguladoras como consecuencia de la evolución de la DM (3,10), dosis excesivas de insulina (o del fármaco secretagogo), ayuno prolongado, ejercicio, aumento de la sensibilidad a
la insulina, disminución de la producción hepática de glucosa (p.ej. alcohol),
disminución del aclaramiento del fármaco por insuficiencia renal (insulina, fármacos secretagogos), tratamiento intensivo, fármacos antihipertensivos (ARA II,
IECA, betabloqueantes) (11).
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Puntos Clave
●
La hipoglucemia es uno de los factores limitantes en el tratamiento intensivo
de la diabetes
●
La utilización de fármacos que pueden provocar hipoglucemia debe hacerse con cautela, sobre todo en los pacientes más frágiles
●
Las cifras de glucemia iguales o menores de 70 mg/dl deben alertar al paciente del peligro de una posterior reducción de dichas cifras y por tanto
tomar las medidas oportunas.
●
Los nuevos fármacos que actúan por la vía de las incretinas tienen una seguridad alta, ya que tienen bajo riesgo de producir hipoglucemia.
25
ÍNDICE
ACTUALIZACIONES
El Médico
Tratamiento de la diabetes
mellitus tipo 2 con análogos
del GLP-1
José Ignacio Lara Capellán y Katty Manrique
Servicio de Endocrinología y Nutrición. Fundación Jiménez Díaz. Madrid.
Diabetes tipo 2: tratamiento con incretinas
L
26
as células L del intestino delgado producen GLP-1 en respuesta a nutrientes,
estando sus niveles reducidos en pacientes con DM tipo 2 (1). Los efectos de
GLP-1 en humanos ya han sido comentados. Estos efectos han hecho muy
atractivo su utilización en el tratamiento de la DM tipo 2, sin embargo, su perfil
farmacocinético supone una desventaja importante. La molécula es degradada
rápidamente a metabolitos inactivos o incluso antagonistas a través de un enzima ubicuo llamado dipeptidil peptidasa tipo 4 (DPP-4).
Se han desarrollado dos aproximaciones terapéuticas diferentes, la primera es la utilización de análogos de GLP-1 (incretín miméticos) resistentes a DPP-4
y la segunda el desarrollo de agentes que inhiben DPP-4 aumentado los niveles
endógenos de la hormona. Las diferencias entre los 2 grupos se muestran en la
Tabla 1. En este capítulo solamente revisaremos los análogos de GLP-1.
En la actualidad en nuestro país solamente se ha comercializado un análogo de GLP-1 la exenatida (Byetta® en plumas precargadas de 5 y 10 µg), próximamente se comercializará un segundo producto, liraglutida. Se están desarrollando otras moléculas como exenatida en una formulación semanal (exenatide
LAR), albiglutida y taspoglutida (2).
Tabla 1
Diferencias entre análogos de GLP-1 e inhibidores de DPP-4
Análogos
de GLP-1
Inhibidor
DPP-4
glucosa dependiente
Sí
Sí
Supresión de la secreción de glucagón
Sí
Sí
Retraso del vaciamiento gástrico
Sí
No
Reducción de apetito
Sí
No
Pérdida de peso
Sí
No
Subcutánea
Oral
Estimulación secreción de insulina
Vía de administración
ÍNDICE
ACTUALIZACIONES
El Médico
Exenatida
Es un componente natural de la saliva del monstruo de Gila, resistente a la
degradación por DPP-4. Comparte una analogía del 53% con GLP-1 uniéndose
a su receptor. Aumenta la secreción de insulina de una forma glucosa dependiente, suprime la elevación inapropiada de glucagón, enlentece el vaciamiento
gástrico y favorece la pérdida de peso (3). Varios estudios han mostrado su eficacia en el control glucémico, a la dosis de 5 ó 10 µg 2 veces al día frente a
placebo, en las DM tipo 2 no bien controladas con dosis máximas de sufonilureas y/o metformina o en tratamiento con glitazonas (4-7). Los datos de un metanálisis muestran un descenso medio de HbA1c entorno a 1% consiguiendo el
objetivo de HbA1c < 7% en el 45% de los pacientes, frente a el 10% con placebo (8). También tiene un efecto significativo sobre la pérdida de peso, habiéndose demostrado, en un estudio, una perdida media de peso a 3 años de 5,3
Kg (9). La pérdida de peso se ve acompañada por mejoría en los valores de
presión arterial (PA) y en el perfil lipídico.
Tiene una eficacia sobre el control glucémico similar a insulina glargina
cuando se asocia al tratamiento con metformina y/o sulfonilureas en pacientes
con DM tipo 2 con no buen control, con la ventaja adicional de la pérdida de
peso (10). En la actualidad no está aprobado el uso conjunto con insulina. Las
dosis utilizadas son 5 y 10 µg 2 veces al día. En nuestro país solamente existe
la indicación de utilización en asociación a metformina y/o sulfonilureas cuando
con estos tratamientos no se consigue el objetivo terapéutico.
Los efectos secundarios de exenatida son principalmente gastrointestinales,
náuseas, vómitos y diarreas, que suelen ir disminuyendo con la utilización del
fármaco. Otros efectos adversos gastrointestinales son: dispepsia, distensión abdominal y dolor abdominal. Se han descrito casos de pancreatitis aguda, algunas necrotizantes o hemorrágicas. No hay suficientes datos para determinar su
verdadera frecuencia. Otros efectos adversos son: mareo, dolor de cabeza, hiperhidrosis y fallo renal agudo. La utilización conjunta con metformina no provoca hipoglucemias, pero sí pueden aparecer cuando se asocia a sulfonilureas (5).
Liraglutida
Un segundo análogo de GLP-1, es la liraglutida. Varios estudios han demostrado su eficacia en monoterapia frente a sulfonilureas o en combinación con
metformina, sulfonilureas, metformina más sulfonilureas y tiazolidindionas más
metformina (11). En estos trabajos se ha observado una reducción de HbA1c algo superior al 1%, consiguiendo en un 51% de los pacientes valores de HbA1c
< 7%. Produce, al igual que exenatida, una reducción significativa de peso. Los
efectos adversos son también similares a exenatida, siendo los más frecuentes
náuseas, vómitos y diarreas. Se han descrito algunos casos de pancreatitis agu-
27
ÍNDICE
ACTUALIZACIONES
El Médico
da. El riesgo de hipoglucemia es bajo y aparece principalmente en la utilización
conjunta con sulfonilureas. Las dosis utilizadas son 0,6, 1,2 y 1,8 mg en una única dosis diaria, a diferencia del anterior.
En fases muy avanzadas se encuentra la formulación retardada de exenatida (exenatida LAR). Su eficacia, en los ensayos realizados, parece al menos similar a exenatida, con la ventaja de su administración subcutánea semanal (12).
Efectos adicionales encontrados con la utilización de análogos de GLP-1
son mejoría del perfil lipídico, reducción de los valores de triglicéridos y aumento de los valores de HDL-col, y reducción de las cifras de PA (13).
Bibliografía
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2 diabetes treated with metformin and a
sulfonylurea. Diabetes Care 2005;28:
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least 3 years. Curr Med Res Opin 2008;
24:275-86.
(10) Heine RJ, Van Gaal LF, Johns D, Mihm
ÍNDICE
ACTUALIZACIONES
El Médico
MJ, Widel MH, Brodows RG; GWAA
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(13) Klonoff DC, Buse JB, Nielsen LL, Guan
X, Bowlus ChL, Holcombe JH, et al. Exenatide
effects on diabetes, obesity, cardiovascular
risk factors and hepatic biomarkers in patients
with type 2 diabetes treated for at least 3
years. Curr Med Res Opin 2008;24:275-86.
Puntos Clave
●
Los análogos de GLP-1 suponen una importante ayuda en el tratamiento de
la DM tipo 2 en pacientes obesos por su efecto adicional sobre la pérdida
de peso.
29
ÍNDICE
ACTUALIZACIONES
El Médico
Tratamiento de la diabetes
mellitus tipo 2 con inhibidores
de la dipeptidilpeptidasa-4
Elena López-Mezquita y Adela Rovira
Servicio de Endocrinología y Nutrición. Fundación Jiménez Díaz. Madrid.
Diabetes tipo 2: tratamiento con incretinas
E
30
n los últimos años, tal y como se ha reflejado anteriormente, se ha puesto
de manifiesto el papel del sistema incretina en la regulación de la homeostasis de la glucemia. Las principales incretinas GLP-1 y GIP son producidas
por las células intestinales y aumentan rápidamente tras la ingesta de alimentos.
Ambas incretinas tienen una vida media muy corta, debido a su rápida inactivación por la enzima dipeptidil peptidasa 4 (DPP-4), que separa los dos aminoácidos de la porción N terminal de ambos péptidos. Como se ha comentado en el
capítulo de las incretinas en la diabetes, la secreción de GLP-1 tras la ingesta
de alimentos se encuentra disminuida en la diabetes, pero su actividad insulinosecretagoga se mantiene intacta, a diferencia del GIP, que su actividad se encuentra reducida en la diabetes aunque su secreción parece no alterarse.
Entre los nuevos fármacos que se han desarrollado en los últimos años se
encuentran los inhibidores de DPP-4, que aumentan la concentración circulante
de las hormonas incretinas endógenas. Restauran los niveles fisiológicos de GLP1 y es básicamente este efecto el responsable de la eficacia de estos fármacos
en la diabetes, consiguiendo una reducción de la HbA1c entre 0,5 y 1% (1).
En estos momentos en España están comercializados tres inhibidores de la
DPP-4, vildagliptina, sitagliptina y saxagliptina, y en ensayos clínicos se encuentra la alogliptina y linagliptina (2-5).
Estos fármacos se administran por vía oral, tienen una rápida absorción
que es independiente de la ingesta de alimentos y tienen una biodisponibilidad
mayor del 65%. La sitagliptina y la vildagliptina se metabolizan por vías diferentes al citocromo p450, dando lugar a metabolitos inactivos, presentado una eliminación renal de 79 y 85% respectivamente. La biotransformación de saxagliptina
está mediada principalmente por citrocromo p450 a un metabolito activo que
también es inhibidor selectivo de DPP-4, aunque la mitad de potente que saxagliptina. Su eliminación renal es del 75% (6).
Efectos de los inhibidores de DPP-4 (Fig. 1)
Secundario al aumento de la concentración de GLP-1 endógeno tiene lugar
ÍNDICE
ACTUALIZACIONES
El Médico
una serie de efectos que dan lugar a una mejoría del perfil metabólico en los pacientes con diabetes mellitus (DM) tipo 2 secundaria a:
1. La liberación de insulina por las células β con respuesta dependiente de
glucosa. Dicho efecto ocurre después de las comidas y durante el ayuno mejorando tanto el perfil postprandial como el basal (1).
2. La inhibición de la producción de glucagón por las células α del pácreas,
lo que contribuye a la reducción de la hiperglucemia (7).
3. En estudios experimentales se ha sugerido la posibilidad de que los inhibidores de la DPP-4 tuvieran efectos sobre la apoptosis de la célula beta enlenteciendo su destrucción y, por tanto, preservando la función pancreática (8). Sin
embargo, son necesarios más estudios que confirmen esta hipótesis.
Debido a los dos primeros efectos mencionados más arriba, estos fármacos
tienen bajo riesgo de producir hipoglucemia, ya que su acción insulino-secretagoga
y frenadora de glucagón depende de las concentraciones circulantes de glucosa (1).
La eficacia de los diferentes inhibidores de DPP-4 sobre la reducción de
HbA1c parece que es similar, según diferentes estudios publicados (1,5,9). Son
prácticamente neutros respecto al peso corporal (9).
Entre los efectos extrapancreáticos, los inhibidores de DPP-4 parece que
pueden disminuir la hipertrigliceridemia postprandial (10).
Indicaciones
Existen estudios que avalan la seguridad y eficacia de su uso, bien como monoterapia o en combinación con otros agentes hipoglucemiantes (9). Estos fármacos
Figura 1. Los inhibidores de DPP-4 potencian la actividad incretina.
31
ÍNDICE
ACTUALIZACIONES
El Médico
están indicados en pacientes con DM tipo 2 y no deben utilizarse en diabetes tipo
1, diabéticas embarazadas, lactantes y niños o adolescentes. Las indicaciones se
encuentran en las fichas técnicas respectivas (11-13) y podemos resumirlas en:
Monoterapia
Se ha aprobado para sitagliptina cuando existe intolerancia o contraindicación a metformina, a la dosis de 100 mg/d.
Combinación
Doble terapia: Cuando con dosis máxima tolerada de metformina, sulfonilurea
o tiazolidindiona no se alcanzan objetivos glucémicos. Está aprobado también el uso
de sitagliptina con insulina. En caso de asociación con sulfonilurea o insulina será preciso disminuir la dosis de estos fármacos (en el caso de sitagliptina y saxagliptina) o
disminuir la dosis de DPP-4 (en el caso de vildagliptina), por el contrario si se asocia
a metformina o tiazolidindionas se mantendrán la dosis que se estaban empleando.
Triple terapia: en combinación con metformina y tiazolidindiona cuando el
tratamiento dual con estos fármacos no proporcione un adecuado control; en combinación con sulfonilurea y metformina cuando el tratamiento dual con estos agentes no consigue buen control. Esta indicación está aprobada para sitagliptina.
Tabla 1
Inhibidores de DPP-4 comercializados
Diabetes tipo 2: tratamiento con incretinas
PRINCIPIO
32
ACTIVO
Vildagliptina
NOMBRE
COMERCIAL
POSOLOGÍA
GALVUS®
50 mg
JALRA
50 mg
®
XILIARX
DOSIS DIARIA
50 mg/12 horas
50 mg
®
EUCREAS
50/1000 mg
ZOMARIST®
50/1000 mg
®
50/850 mg
Vildagliptina/
Metformina
50/850 mg
ICANDRA
®
50/1000 mg
50/850 mg
JANUVIA
Sitagliptina
XELEVIA
®
TESAVEL
100 mg
100 mg
®
Sitagliptina/
®
JANUMET
50/1000 mg
Metformina
VELMETIA®
50/1000 mg
EFFICIB
50/1000 mg
Saxagliptina
®
ONGLYZA
100 mg/24 horas
100 mg
®
®
5 mg
5 mg/24 h
ÍNDICE
ACTUALIZACIONES
El Médico
Efectos secundarios de los inhibidores de DPP-4
Estos fármacos son bien tolerados, los efectos secundarios que se han descrito son poco frecuentes y tienen un buen perfil de seguridad (1,5,9). Los inhibidores de la DPP-4 son muy específicos de esta enzima y, en general, apenas tienen efecto sobre otras dipeptidil peptidasas. Los efectos secundarios que se han
descrito con sitagliptina, vildagliptina y saxagliptina son:
1. Efectos gastrointestinales: náuseas, diarrea, flatulencia, vómitos, dolor
abdominal. Se han referido casos postcomercialización de pancreatitis con el
empleo de sitagliptina, por lo que debería usarse con precaución en pacientes
con antecedentes de pancreatitis. Con el uso de vildagliptina se han objetivado
elevación de las transaminasas con dosis de 100 mg al día en una sola toma,
por lo que este fármaco se administra en dosis de 50 mg cada 12 h. Es necesaria la monitorización de la función hepática durante los primeros meses. En la ficha técnica de saxagliptina no se han referido casos de pancreatitis ni de elevación de transaminasas a la dosis de 5 mg/d.
2. Efectos neurológicos: cefaleas.
3. Efectos metabólicos: hipoglucemias, más con el uso combinado con sulfonilurea.
4. Efectos respiratorios: nasofaringitis.
5. Reacciones adversas adicionales: angioedema, erupción y urticaria. En
relación con sitagliptina se ha referido a la aparición de problemas exfoliativos
cutáneos como el síndrome de Stevens-Johnson.
Estos fármacos no requieren ajuste de dosis en caso de insuficiencia renal
leve, (aclaramiento de creatinina > 50 ml/min), dado que la experiencia es limitada y no se recomienda con insuficiencia renal moderada-grave.
Están contraindicados en caso de cetoacidosis diabética, insuficiencia hepática, alcoholismo, problemas que puedan ocasionar hipoxia tisular.
Su seguridad y eficacia no ha sido establecida en niños, embarazadas y lactantes.
No tenemos aún datos de la seguridad a largo plazo, aunque recientes
meta-análisis retrospectivos de los ensayos clínicos de vildagliptina (14) y saxagliptina (15) no han identificado ninguna alerta de seguridad cardiovascular. Se
están realizando estudios controlados a largo plazo para conocer la seguridad
cardiovascular con sitagliptina (16) y saxagliptina (17).
Bibliografía
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33
ÍNDICE
ACTUALIZACIONES
El Médico
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Diabetes tipo 2: tratamiento con incretinas
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34
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(11) Ficha técnica de Sitagliptina
(12) Ficha técnica de Vildagliptina
(13) Ficha técnica de Saxagliptina
(14) Schweizer A, Dejager S, Foley JE,
Couturier A, Ligueros-Saylan M, Kothny W.
Assessing the cardio-cerebrovascular safety
of vildagliptin: meta-analysis of adjudicated
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(16) http://www.clinicaltrials.gov/ct2/
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(10) Matikainen N, Mänttäri S, Schweizer
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(17) http://www.clinicaltrials.gov/ct2/
show/NCT01107886?term=SAVOR&ran
k=1
Puntos Clave
Los fármacos inhibidores de DPP-4 presentan las siguientes ventajas:
●
Eficacia en el control glucémico en monoterapia (sitagliptina) y en combinación con otros hipoglucemiantes.
●
Toma independiente de las ingestas.
●
Prácticamente neutros con respecto al peso corporal.
●
Bajo riesgo de hipoglucemias (aumento si uso concomitante con sulfonilureas o insulina).
●
Posible mejoría de la función de la célula β.
ÍNDICE
ACTUALIZACIONES
El Médico
Algoritmos del tratamiento de la
diabetes mellitus tipo 2: ubicación
del tratamiento con incretinas
Maite Ortega y Roberto Domínguez
Servicio de Endocrinología y Nutrición. Fundación Jiménez Díaz. Madrid.
E
l gran aumento de incidencia de diabetes mellitus (DM) tipo 2 en los últimos años en todo el mundo y las estimaciones periódicamente publicadas
acerca de su importante aumento en las próximas décadas han acelerado
el desarrollo y comercialización de nuevos fármacos hipoglucemiantes. Las diferentes sociedades científicas encargadas del desarrollo de guías de práctica clínica y algoritmos de tratamiento para la DM tipo 2 han realizado modificaciones de los mismos en los últimos dos años, basadas en nuevas evidencias
científicas e introduciendo los nuevos fármacos que actúan por la vía del GLP-1.
En el momento de la elección del fármaco hipoglucemiante el médico debe tener en cuenta factores como el grado de hiperglucemia, riesgo de hipoglucemias, efectos secundarios, contraindicaciones, posibilidad de adherencia al
tratamiento, edad del paciente, complicaciones micro y macrovasculares, expectativa de vida, etc. Las diferentes guías de práctica clínica y algoritmos de consenso suponen una herramienta muy útil para tomar decisiones sobre la elección
de fármacos, teniendo en cuenta todos estos factores.
Todas las guías clínicas del tratamiento de la DM tipo 2 concuerdan en el
primer paso del tratamiento basado en la intervención sobre el estilo de vida y
la asociación de metformina, valorando en un plazo de 3 meses la eficacia de
estas medidas. Cuando en el momento del diagnóstico de la DM tipo 2 la hiperglucemia es intensa y existen síntomas, las guías indican tomar medidas terapéuticas enérgicas que suelen incluir la insulina.
Las diferentes guías que en este momento tenemos, presentan algunas diferencias sobre los siguientes pasos a seguir cuando no se han conseguido los objetivos del tratamiento, una vez establecido el primer paso.
En este capítulo nos ceñiremos al posicionamiento de las diferentes guías
clínicas en relación a los fármacos relacionados con la vía de las incretinas.
Consenso ADA/EASD (American Diabetes Association/European Association
for the Study of Diabetes)
En su algoritmo publicado en diciembre de 2008 (1) se incluye el uso de
35
ÍNDICE
ACTUALIZACIONES
El Médico
exenatida como segundo escalón de tratamiento dentro del grupo de “terapias menos validadas”, en asociación a metformina y las modificaciones del estilo de vida. Aunque el algoritmo no incluye el uso de los inhibidores de la dipeptidilpeptidasa-4 (DPP-4), consideran adecuada su indicación en pacientes seleccionados.
Guía NICE (National Institute for Health and Clinical Excellence)
En la última actualización de mayo de 2009 (2), se considera el uso de
los inhibidores de la DPP-4 como segundo fármaco asociado a metformina o sulfonilurea (SU). Su asociación a metformina queda reservada para los casos en
los que existe riesgo de hipoglucemia o intolerancia/contraindicación a las SU y
la asociación con SU para los casos de intolerancia/contraindicación a metformina. Esta guía considera también la triple terapia con inhibidores de la DPP-4
como tercer fármaco, asociado a metformina y SU cuando no se ha conseguido
un control óptimo y no se considera apropiado el uso de insulina. En cuanto al
análogo de GLP- 1, exenatida, se considera su uso en triple terapia, asociado a
metformina y SU en pacientes obesos con control metabólico inadecuado. El
mantenimiento de la triple terapia con exenatida se reserva para aquellos pacientes que presenten una reducción de al menos un punto en la HbA1c, y una
pérdida de peso de al menos el 3% sobre el peso inicial a los 6 meses.
Diabetes tipo 2: tratamiento con incretinas
Guía de la Asociación Americana de Endocrinólogos Clínicos (AACE)
36
Publicada en septiembre/octubre 2009 (3) tiene rasgos diferenciales respecto
a las demás. Considera el uso de los inhibidores de la DPP-4 como primer escalón
en el tratamiento de la DM tipo 2 bien en monoterapia si la HbA1c está entre 6,5
y 7,5% o bien asociado a metformina si la HbA1c está entre 7,6 y 9,0%. También
consideran como primer escalón terapéutico el uso de inhibidores de DPP-4 en triple
terapia, asociada a metformina y sulfonilureas en pacientes con DM tipo 2 con
HbA1c >9,0% asintomáticos y que no estuvieran con tratamiento hipoglucemiante
previo. En esta guía se plantean algoritmos variados con múltiples opciones de tratamiento cuando fracasa el primer escalón terapéutico. Los inhibidores de la DPP-4
se encuentran preferentemente incluidos en terapia de asociación dual y en triple terapia, aventajando su posición a las glitazonas y a las sulfonilureas.
Guía de práctica clínica de la Asociación Canadiense de Diabetes (CDA). 2008
Plantea utilizar los inhibidores de DPP-4 en asociación con metformina
cuando con ésta en monoterapia no se ha alcanzado el objetivo de control o en
triple terapia, asociado a metformina y a cualquiera de los demás hipoglucemiantes orales disponibles cuando fracasa el segundo escalón de tratamiento (4).
Cuando se publicó esta guía el análogo de GLP-1, exenatida, no estaba aún en
el mercado canadiense por lo que no está incluido en la misma.
ÍNDICE
ACTUALIZACIONES
El Médico
Guía Global para la Diabetes tipo 2 de la Federación Internacional de Diabetes (IDF)
Se publicó en el año 2005 y, por tanto, no incluye fármacos del grupo de
las incretinas. En el año 2008 este organismo internacional desarrolló la “Guía
para el control de la glucosa postprandial” (5) basándose en la evidencia que
existe hasta el momento acerca de la hiperglucemia postprandial y su asociación con las complicaciones de la diabetes, tanto a través de su contribución a
la HbA1c como de forma independiente en el desarrollo de retinopatía, neuropatía y nefropatía diabética. En ella describen como fármacos a tener en cuenta tanto los inhibidores de la DPP-4 como los análogos de GLP-1, aunque no especifica el momento en el que consideran que deberían ser introducidos o sus
posibles asociaciones con otros fármacos.
Guía del Grupo de Estudio de la Diabetes Mellitus en Atención Primaria (GEDAPS)
En el año 2009, este grupo de estudio español publica el algoritmo del
tratamiento de la DM tipo 2 (6), considerando los inhibidores de la DPP-4 como
uno de los fármacos a asociar cuando han fracasado las medidas higiénico-dietéticas y la metformina. Propone la utilización de exenatida, en algunos casos
seleccionados como alternativa a la insulina, en pacientes con índice de masa
corporal mayor o igual a 35 kg/m2 en asociación a metformina y/o SU.
Los detalles más importantes de cada algoritmo se detallan en la tabla 1.
Tabla 1
Resumen de indicaciones de inhibidores de la DPP-4 y análogo de GLP-1
Inhibidores de la DPP-4
Análogo GLP-1
ADA/EASD
Casos seleccionados
Asociado a metformina
NICE
Doble terapia asociado
a MET o SU
Triple terapia acociado
a MET y SU
Triple terapia acociado a
MET y SU
AACE
Monoterapia si Hba1c 6-7%
Doble terapia asociado a
MET o TZD si Hba1c 7-8%
Doble terapia con MET, SU
o TZD
Triple terapia con MET
y SU o TZD
CDA
Doble terapia asociado a MET
Triple terapia
No comercializado en la
fecha de publicación
IDF
Incluido en la guía
Incluido en la guía
GEDAPS
Doble terapia con MET
Asociado a MET y/o SU
ADA: Asociación Americana de Diabetes; EASD: Asociación Europea para el Estudio de la Diabetes;
NICE: Instituto Nacional para la Salud y la Excelencia Clínica; AACE: Asociación Americana de
Endocrinólogos Clínicos; CDA: Asociación Canadiense de Diabetes; IDF: Federación Internacional de
Diabetes; GEDAPS: Grupo de Estudio de la Diabetes Mellitus en Atención Primaria. DPP-4:
dipeptidilpeptidasa-4; MET: metformina; SU: sulfonilureas, TZD: tiazolidindionas
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ACTUALIZACIONES
El Médico
Bibliografía
(1) Nathan DM, Buse JB, Davidson MB, Ferrannini E, Holman RR, Sherwin R, et al.
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(6) Algoritmo de tratamiento de la DM 2.
GEDAPS 2009. Disponible en: www.redgedaps.org.
Puntos Clave
●
Los fármacos incretinmiméticos aportan una nueva herramienta en el
tratamiento de nuestros pacientes diabéticos.
●
Tanto los inhibidores de la DPP-4 como los agonistas del GLP-1 ayudan a
mejorar el control glucémico con cierto grado de seguridad, ya que tienen
bajo riesgo de hipoglucemias. Además, los análogos de GLP-1 nos ayudan
en el control del peso de los pacientes diabéticos obesos.
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El Médico
Webs de interés
http://www.naos.aesan.msps.es
http://www.msc.es/estadEstudios/estadisticas/encuestaNacional/home.htm
http://www.nice.org.uk
http://www.idf.org
http://www.redgedaps.org
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