Hiperfosfatasemia en la infancia

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Desde el laboratorio a la clínica
Hiperfosfatasemia en la
infancia: interpretación
y actitud diagnóstica
Xavier Viñallonga y Cristina Bonjoch
Departament de Pediatria. Institut Universitari Dexeus. Barcelona. España.
xvinallonga@paidodex.com; cbonjoch@paidodex.com
Puntos clave
Las fosfatasas alcalinas (FA) aumentan en los niños, en
especial en las etapas de máximo ritmo de crecimiento,
debido a la activividad osteoblástica del hueso.
Los valores de FA encontrados en una analítica
siempre deben compararse con las poblaciones de
referencia en nuestro medio.
A pesar de que en los niños la hiperfosfatasemia
no suele tener una causa patológica, es importante
conocer su origen, ya que puede ser el primer signo de
una enfermedad grave.
La interpretación clínica de la hiperfosfatasemia se
basa en la anamnesis, la exploración física y las
exploraciones complementarias, destinadas a descartar
principalmente causas óseas y hepáticas.
La hiperfosfatasemia transitoria de la infancia se
caracteriza por un aumento aislado y reversible
de las fosfatasas alcalinas séricas en ausencia de
enfermedad ósea o hepática.
Introducción
El hallazgo casual de fosfatasas alcalinas (FA) elevadas en
una analítica es un hecho relativamente frecuente ya que
hasta un 31% de las muestras de laboratorio pueden presentar hiperfosfatasemia¹.
Determinar el origen de la hiperfosfatasemia es crucial para
establecer el diagnóstico diferencial de sus posibles causas,
ya que, aunque en la infancia suele ser fisiológica o traducir
trastornos benignos, también puede ser el primer indicio de
enfermedades graves.
Definición y fisiología
Las FA son un grupo de enzimas que se encuentran en la
membrana celular de diferentes tejidos y catalizan la hidró-
lisis de un gran número de ésteres de fosfato inorgánico.
Intervienen en el proceso de mineralización ósea, favoreciendo la precipitación del fosfato cálcico en los huesos; se
considera que son un marcador de formación ósea. También
inducen la fosforilación y desfosforilación hepáticas y la absorción de fosfatos en el intestino2.
Existen diferentes isoenzimas que tienen propiedades
similares pero que genéticamente son distintas. Estas
isoenzimas son las FA de células germinales, las placentarias, las intestinales y las de tejidos inespecíficos que se
encuentran en el hueso, hígado, pulmón, riñón, glándula
suprarrenal y leucocitos 3. Las FA inespecíficas comparten las mismas propiedades inmunológicas, pero tienen
propiedades fisicoquímicas distintas. Las isoenzimas del
hueso y del hígado son las predominantes; pueden ser
medidas por diferentes técnicas, siendo la más utilizada
la electroforesis.
En condiciones fisiológicas las FA óseas aumentan en
los niños durante las etapas de crecimiento como traducción de la actividad osteoblástica del hueso. En la
población pediátrica, la FA sérica total está constituida
en un 85% por la fracción ósea y en un 15% por la hepática. Así, en lactantes menores de 6 meses, especialmente en prematuros, pueden encontrarse cifras que triplican los valores normales de un adulto, mientras que a
los 2 años de edad las duplican. En la etapa prepuberal
se produce otro incremento, más precoz y menos intenso en las niñas, y al final de la pubertad se alcanzan los
valores del adulto3,4.
El mecanismo exacto por el cual las FA aumentan continúa
sin aclarar, aunque provienen de tejidos cuyo metabolismo
está alterado funcionalmente. Esta situación se puede encontrar cuando hay formación ósea y también en caso de
obstrucción biliar.
Diagnóstico diferencial
Los valores de FA siempre deben compararse con los de
la población de referencia en nuestro medio5 (tabla 1). Es
importante tener presente que una elevación de las FA no
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Tabla 1. Valores máximos de fosfatasa alcalina según la edad
Tabla 2. Causas pediátricas de hiperfosfatasemia
Consolidación de fracturas
Edad
FA (U/l)
1 día
< 600
Raquitismo
2-5 días
< 553
Osteomalacia
6 días-6 meses
< 1.076
7 meses-1 año
< 1.107
Infecciones
2- 3 años
< 673
4-6 años
< 644
7-12 años
< 720
13-17 años
Mujer
< 448
Hombre
< 936
Mujer
< 240
Hombre
< 270
> 18 años
Óseas
Neoplasias y/o metástasis óseas
Hepáticas
Colestasis
Enfermedad hepática intrínseca
Infecciones hepáticas: CMV, VEB
Neoplasias y/o metástasis hepáticas
Enfermedades metabólicas
Neoplasias
Aplasia medular
Leucemias
Linfomas
FA: fosfatasa alcalina.
Tomada de Sánchez Rodríguez et al5.
Tumores testiculares
Tumores ováricos
Tabla 3. Fármacos utilizados en pediatría que pueden originar
hiperfosfatasemia
Azatioprina
Griseofulvina
Anfotericina B
Ibuprofeno
Carbamacepina
Isoniazida
Clotrimazol
Metrotexato
Eritromicina
Morfina
Fenitoína
Nitrofurantoína
Fenobarbital
Oxacilina
Fenoximetilpenicilina
Proparacetamol
Gentamicina
Rifampicina
Glucocorticoides
Adaptada de: http://pfarmals.portalfarma.com (web del Consejo General de
Colegios Oficiales de Faramacéuticos de España).
siempre indica enfermedad y que, una vez descartadas las
causas fisiológicas, debemos valorar el contexto clínico. Es
posible que las demás determinaciones analíticas solicitadas ayuden a encontrar el origen de la hiperfosfatasemia,
pero, en muchas ocasiones, el resto de los valores analíticos
son normales. En esta situación se investigarán las posibles
causas de hiperfosfatasemia (tabla 2), aplicando el siguiente
esquema diagnóstico:
1. Anamnesis, dando relevancia a la presencia de datos sobre:
— Enfermedades óseas: antecedentes familiares, fracturas
frecuentes e inexplicables, dolores óseos, etc.
— Enfermedades hepáticas: dolor en hipocondrio derecho,
coluria, acolia, esteatorrea, prurito, etc.
— Enfermedades intestinales.
— Neoplasias: fiebre, anorexia, pérdida de peso, etc.
Intestinales
Perforación intestinal
Enfermedad inflamatoria intestinal
Malabsorción intestinal
Linfoma intestinal
Otras
Insuficiencia renal crónica con
hiperparatiroidismo secundario
Pancreatitis
Sarcoidosis
Amiloidosis
Embarazo
Infartos (sobre todo en fase de curación)
de: intestino, riñón, pulmón, miocardio,
páncreas y bazo
Fármacos (véase tabla 3)
Hiperfosfatasemia transitoria de la infancia
Hiperfosfatasemia familiar benigna
Hiperfosfatasemia asintomática no familiar persistente
Enfermedad de Paget juvenil (hiperfosfatasia hereditaria o
idiopática)
CMV: citomegalovirus; VEB: virus de Epstein-Barr.
— Factores de riesgo de raquitismo: lactancia materna exclusiva, ingesta de menos de medio litro de leche o derivados lácteos al día, baja exposición solar, prematuridad, etc.
— Ingesta de fármacos (tabla 3).
— Embarazo.
2. Exploración física, prestando especial atención a signos de:
— Causas óseas: deformidades, inflamación, fracturas, raquitismo (arqueamiento de huesos largos, rosario costal).
— Causas hepáticas: hepatomegalia, ictericia, esplenomegalia, etc.
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3. Exploraciones complementarias: la analítica básica debe
incluir hemograma, velocidad de sedimentación globular,
glucosa, urea, creatinina, colesterol, proteínas totales y albúmina. También se deben repetir las FA, analizando sus
isoenzimas si es posible.
Si por la anamnesis y la exploración o por la determinación
de isoenzimas se ha podido orientar el origen del aumento
de FA, se pueden practicar las siguientes pruebas:
A. En caso de sospecha de enfermedad ósea:
— Calcio, fósforo, magnesio, 25-hidroxivitamina-D y parathormona en sangre.
— Calcio, fósforo e hidroxiprolina en orina.
— Radiografía de huesos largos y de cráneo, edad ósea y
gammagrafía ósea.
B. En caso de sospecha de enfermedad hepática:
— AST, ALT, bilirrubina total y conjugada, γ-gluta­
miltranspeptidasa, 5’ nucleotidasa y serologías de hepatitis.
— Ecografía y/o tomografía computarizada (TC) abdominal.
Si no tenemos la posibilidad de determinar las isoenzimas,
el método más práctico para descartar enfermedad hepática
es la medición de enzimas hepáticas. La normalidad del
perfil hepático lleva a investigar enfermedad ósea u otras
causas de hiperfosfatasemia.
En menores de 5 años con aumentos importantes pero
aislados de FA el primer diagnóstico que se debe tener en
cuenta es la hiperfosfatasemia transitoria de la infancia, que
se describe a continuación.
Hiperfosfatasemias
benignas
En la infancia es frecuente encontrar hiperfosfatasemias sin
ningún otro hallazgo. Estos casos suelen corresponder a entidades de buen pronóstico, como las siguientes:
Hiperfosfatasemia transitoria
de la infancia
La hiperfosfatasemia transitoria de la infancia (HTI) es
una entidad benigna y autolimitada, en la que se observa
una desproporcionada y aislada elevación de las FA sin que
exista enfermedad ósea o hepática asociada. Fue descrita en
1954 por Bach6.
Su prevalencia es desconocida aunque probablemente sea
una entidad relativamente frecuente. Un estudio reciente
establece una prevalencia de HTI del 2,8% en menores de
2 años7.
Se observa con más frecuencia en niños menores de 5 años.
Casi la mitad de los casos se presentan en el segundo año de
vida con una media de 16 meses8, aunque se ha descrito en
niños mayores e incluso en adultos9. También se ha observado en gemelos8,10.
Las FA se elevan una media de 4 a 5 veces por encima del
límite superior normal según la edad, aunque se han descrito aumentos de hasta 30 veces el límite superior de referencia. Este incremento tan acentuado no se encuentra en otras
enfermedades caracterizadas por hiperfosfatasemia. Valores
iguales o mayores a 6 veces el valor normal superior tienen
un 95% de probabilidades de ser clasificados como HTI4.
La elevación de las FA es de carácter transitorio y acaba
normalizándose espontáneamente, con una duración media
de 12 semanas11.
Existen unos criterios definidos por Kraut para diagnosticar
la HTI12:
— Edad inferior a 5 años.
— Sintomatología acompañante inespecífica.
— Ausencia de enfermedad ósea y hepática.
— Elevación de las isoenzimas óseas y hepáticas.
— Normalización de las FA en 4 meses (aunque hay casos
con recuperación a los 6 meses).
La HTI se ha descrito en niños sanos como hallazgo analítico casual, aunque también se ha citado en diferentes contextos clínicos como gastroenteritis, infección respiratoria,
fallo de medro y asma. Con menos frecuencia se ha observado en niños con infección por virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), virus respiratorio sincitial, enterovirus y
virus de Epstein-Barr (VEB), en trasplante renal, hepático y
cardíaco, en niños que reciben quimioterapia por leucemia o
linfoma y en niños con enfermedad neurológica (convulsiones, encefalitis, espasmos del llanto, etc.)3,4,8,11-14.
Algunas series muestran más casos a finales de verano y
principio de otoño, lo que podría indicar una etiología
viral8,11.
En la HTI se encuentra un aumento tanto de la fracción
ósea como hepática de las FA, lo cual apoya el diagnóstico,
aunque la que predomina es la ósea.
La patogenia no ha sido plenamente establecida pero se cree
que incluye un aumento temporal de la liberación de FA en
el hueso y en el hígado, así como un aumento de la sialilación de la enzima lo que reduce su depuración3.
Ante el hallazgo de un aumento importante de las FA se
debe realizar la anamnesis, exploración física y analítica básica descritas anteriormente. Si todo es normal, en un niño
sano puede establecerse el diagnóstico provisional de HTI.
La actitud diagnóstica que proponemos se muestra en la figura 1. En caso de practicar exploraciones complementarias
en estos pacientes no se hallan indicios de enfermedad ósea
ni hepática. El retorno de los valores de las FA a la normalidad confirma el diagnóstico.
Es importante sospechar y saber reconocer la HTI a fin de
evitar exploraciones complementarias costosas e innecesarias.
Hiperfosfatasemia familiar benigna
Es un cuadro benigno, que se caracteriza por un aumento
persistente de los valores séricos de las FA en varios miembros de la misma familia en ausencia de causa conocida de
hiperfosfatasemia. Se ha descrito una herencia autosómica
dominante15.
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Elevación de FA por encima de 4 o 5 veces el valor límite superior según la edad
Investigar
Signos y síntomas de enfermedad ósea o hepática
Ingesta de fármacos
Factores de riesgo para raquitismo nutricional
En caso negativo
En caso afirmativo
Hallazgo casual en un niño sano
Investigar la sospecha diagnóstica
(véanse tablas 2 y 3)
Hiperfosfatasemia transitoria de la infancia
Repetir los valores de FA 3-4 meses después
La normalización confirma el diagnóstico de HTI
La elevación más allá de 4-6 meses obliga a
investigar otras entidades
Investigación en otros miembros de la familia
Elevación de FA en un familiar de primer grado sin
enfermedad ósea o hepática
Sin elevación de FA en un familiar de primer
grado ni enfermedad ósea o hepática asociada
Hiperfosfatasemia familiar benigna
Hiperfosfatasemia asintomática no
familiar persistente
Figura 1. Algoritmo diagnóstico ante una hiperfosfatasemia en niños menores de 5 años. FA: fosfatasas alcalinas; HTI: hiperfosfatasemia
transitoria de la infancia.
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Se presenta con un aumento de la fracción hepática, ósea
o intestinal, pero la que más frecuentemente se encuentra
elevada es la intestinal, sobre todo en individuos con grupo
sanguíneo B y O. El protocolo de estudio es el mismo que
en la HTI, descartando enfermedad ósea y hepática, pero si
el aumento de FA persiste más allá de los 4 meses se debería
ampliar el estudio a los padres y hermanos.
Hiperfosfatasemia asintomática
no familiar persistente
Se trata de una entidad descrita por Asami et al16 en la que
tampoco se observan signos clínicos o analíticos de enfermedad, predominan las isoenzimas óseas, no afecta a otros
miembros de la familia y puede durar hasta 6-10 años.
Como ocurre con la HTI se ha asociado a infecciones virales, infecciones respiratorias, enfermedades gastrointestinales, retraso pondoestatural y fármacos como cotrimoxazol
y fenobarbital17-19. No se sabe si son entidades diferentes o
distintas formas evolutivas del mismo proceso. En cualquier
caso, también es benigna ya que no se han observado secuelas a largo plazo.
Conclusión
En la infancia las FA séricas están fisiológicamente aumentadas en relación con los valores del adulto. La hiperfosfatasemia también puede asociarse a enfermedad,
fundamentalmente ósea y hepática, aunque en la mayoría de
casos el aumento aislado de las FA es de carácter benigno y
transitorio.
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Artículo reciente, prospectivo, que analiza la prevalencia
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• Importante ••
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P, Viñets Gelada C. ¿Por qué aumentan las fosfatasas alcalinas? Aten
Primaria. 2002;29:241-5.
Completa revisión sobre las distintas causas de
hiperfosfatasemia en distintas edades con un sencillo y claro
enfoque diagnóstico.
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