Documento descargado de http://www.elsevier.es el 28/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. ORIGINAL BREVE Vacuna antigripal en pacientes infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana con inmunodepresión grave. Efecto sobre los linfocitos CD4 y sobre la carga viral plasmática 33.551 Félix Gutiérrez, Ana Maestre, José Manuel Ramos, Mar Masiá, Clara Escolano y Alberto M. Hidalgo Unidad de Enfermedades Infecciosas. Servicio de Medicina Interna. Hospital General Universitario de Elche. Alicante. FUNDAMENTO: El objetivo de este estudio fue valorar el efecto de la vacunación antigripal sobre la carga viral plasmática del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y los linfocitos T CD4 en pacientes con infección por el VIH en fase avanzada. PACIENTES Y MÉTODO: Estudio observacional en pacientes con título de linfocitos T CD4 inferior a 200 × 106/l en tratamiento antirretroviral. Se practicaron vacunación antigripal voluntaria y determinación de la carga viral y de los linfocitos T CD4 basalmente y a las 4 y 12 semanas de la visita inicial en vacunados y en no vacunados. RESULTADOS: Se analizó a 16 pacientes, de los que 10 recibieron la vacuna. En los vacunados se observó un descenso de los linfocitos T CD4 a las 4 semanas (p = 0,025), así como una tendencia ascendente en la carga viral. Los cambios se observaron exclusivamente en los 6 enfermos que tenían la carga viral elevada en el momento de la vacunación. El descenso de los linfocitos T CD4 en este subgrupo fue significativo también a las 12 semanas (p = 0,043). La media del descenso de los linfocitos T CD4 fue del 49,8% de los valores basales. En tres pacientes la reducción superó el 60%. CONCLUSIONES: La vacunación antigripal podría acompañarse de un empeoramiento de la situación inmunológica en los pacientes con infección por el VIH con inmunodepresión grave que están en situación de fracaso virológico. Palabras clave: Vacuna antigripal. Infección por el VIH. Sida. Influenza vaccination of human immunodeficiency virus-infected adults: impact on CD4 cell count and plasma viral load BACKGROUND: The aim of this study was to assess the effect of influenza vaccination on plasma HIV viral load and CD4 T-lymphocytes in patients with advanced HIV disease. PATIENTS AND METHOD: Observational study carried out in HIV-infected patients with a CD4 cell count < 200 × 106/l on highly active antiretroviral therapy (HAART). Influenza vaccine was voluntarily offered and plasma viral load and CD4 cell counts were measured at baseline, 4 weeks and 12 weeks in vaccinated and control subjects. RESULTS: Sixteen patients were analysed, 10 of them being immunized with the influenza vaccine. A significant decline in CD4 cell counts at 4 and 12 weeks and an increasing trend of viral load were seen in all immunized patients who had a high viral load at the time of vaccination (n = 6), but not in those with an undetectable viral load. The mean decrease of CD4 T-lymphocytes in these 6 patients was 49.8%. Three patients showed a huge drop of the CD4 cell count (over 60% of baseline). CONCLUSIONS: Influenza vaccination of severely immunocompromised HIV-infected patients who are failing to HAART might be associated with an immunological impairment. Key words: Influenza vaccine. HIV. AIDS. Med Clin (Barc) 2001; 117: 410-412 Correspondencia: Dr. F. Gutiérrez Rodero. Unidad de Enfermedades Infecciosas. Servicio de Medicina Interna. Hospital General Universitario de Elche. Partida Huertos y Molinos, s/n. 03202 Elche. Alicante. Correo electrónico: gutierrez_fel@gva.es Recibido el 30-3-2001; aceptado para su publicación el 26-6-2001. 410 La vacuna antigripal actual es una vacuna inactivada que se considera segura en pacientes inmunocomprometidos y se recomienda en los infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)1-4. Aunque algunos estudios han demostrado un aumento transitorio en la replicación del VIH en el plasma o en células mononucleares de la sangre periférica después de la administración de la vacuna a sujetos infectados por este virus2,3, se ha comunicado que esto ocurre con poca frecuencia y que habitualmente no se acompaña de un deterioro inmunológico4,5. Los pacientes con imunodepresión grave constituyen un subgrupo particular dentro de los infectados por el VIH, con un riesgo muy elevado de sufrir infecciones oportunistas. La información existente sobre la seguridad y eficacia de la vacunación antigripal en estos pacientes es limitada, ya que los estudios clínicos realizados han incluido a un número muy reducido de sujetos con un recuento de linfocitos T CD4 inferiores a 200 células/µl6,7. Se ha observado que en enfermos con infección avanzada por el VIH y linfocitos T CD4 bajos, la respuesta de anticuerpos frente a la vacuna antigripal puede ser insuficiente y no protectora3,6, pero por otro lado se ha señalado también que estos sujetos tendrían el riesgo más bajo de desarrollar incrementos en los valores plasmáticos de ARN del VIH como consecuencia de la vacunación6. Si la vacunación antigripal produjera una estimulación de la replicación del VIH que se acompañara de un deterioro inmunológico en pacientes que presentan ya una inmunodepresión grave, el riesgo de sufrir infecciones oportunistas podría aumentar peligrosamente. El objetivo de este estudio es valorar el efecto de la vacunación antigripal sobre los linfocitos T CD4 circulantes y la carga viral con infección por el VIH avanzada en tratamiento antirretroviral de gran actividad (TARGA). Pacientes y método Selección de los pacientes Entre todos los pacientes con infección por el VIH atendidos en la Unidad de Enfermedades Infecciosas del hospital en octubre de 1999, se seleccionaron los que cumplían los siguientes criterios: a) en la última determinación tenían unos linfocitos T CD4 inferiores a 200 células/µl; b) recibían TARGA y la pauta no se había modificado en los tres meses anteriores ni estaba previsto modificarla en el futuro inmediato, y c) pudieron ser contactados telefónicamente. En el momento del estudio eran seguidos periódicamente en la unidad un total de 398 pacientes con infección por el VIH, de los que 36 tenían una cifra de linfocitos T CD4 inferior a 200 células/µl. De ellos, 28 cumplían los criterios de selección. A todos se les explicó el objetivo de la investigación y se les solicitó su participación. Procedimientos Acudieron a la visita inicial 22 pacientes. En esta visita, tras obtener el consentimiento por escrito, se les realizó una extracción de sangre para determinación de la carga viral plasmática del VIH y de los linfocitos T CD4, y se les ofreció la posibilidad de elegir voluntariamente la inoculación o no de la vacuna antigripal, una vez informados de sus posibles ventajas e inconvenientes. Inmediatamente después de la extracción, a los que decidieron vacunarse se les administró la vacuna antigripal en el hospital. En todos los casos se empleó una vacuna compuesta de virus fraccionados e inactivados (Fluarix®, SmithKline Beecham, S.A., Madrid, campaña 1999-2000). Tanto en los vacunados como en los no vacunados se realizaron nuevas determinaciones de carga viral plasmática del VIH y de linfocitos T CD4 a las 4 y a las 12 semanas de la visita inicial, y se les interrogó sobre la presencia de cualquier episodio clínico adverso durante las 12 semanas posteriores a la fecha de la vacunación. Los linfocitos T CD4+ en la sangre periférica se detectaron mediante citometría de flujo estándar y la carga viral, mediante cuantificación del ARN del VIH1 en plasma utilizando el equipo Amplicor VIH Monitor® (Roche Molecular Systems, Madrid, España) con un límite inferior de detección de 200 y superior de 1.000.000 de copias de ARN del VIH-1/ml de plasma, respectivamente. Análisis estadístico Se consideraron sujetos válidos para el análisis los que tenían al menos una determinación de linfocitos T CD4 y carga viral después de la visita basal, y cuyo tratamiento antirretroviral no se había modificado en los 3 meses posteriores a la misma. Los cambios en los linfocitos T CD4 y en la carga viral se analizaron mediante la prueba no paramétrica de Wilcoxon, comparando los resultados basales con los obtenidos a las 4 y a las 12 semanas. Para el cálculo de las medianas de la carga viral, a los valores por debajo o por encima de los límites de detección les fueron asignados valores de 200 y 1.000.000 de copias de ARN/ml de plasma, respectivamente. Para el análisis, las cifras de la carga viral se expresaron en log.10. Se consideró significativa una p < 0,05. Diseño Resultados Estudio observacional efectuado durante la campaña de vacunación antigripal 1999-2000 en el Hospital General Universitario de Elche. De los 22 pacientes que acudieron a la visita inicial, seis fueron excluidos del es- Documento descargado de http://www.elsevier.es el 28/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. F. GUTIÉRREZ ET AL.– VACUNA ANTIGRIPAL EN PACIENTES INFECTADOS POR EL VIRUS DE LA INMUNODEFICIENCIA HUMANA CON INMUNODEPRESIÓN GRAVE. EFECTO SOBRE LOS LINFOCITOS CD4 Y SOBRE LA CARGA VIRAL PLASMÁTICA tudio: cinco fueron retirados voluntariamente porque no acudieron a ninguna de las visitas de seguimiento (tres vacunados, dos no vacunados) y el sexto correspondía a uno de los pacientes vacunados que fue excluido debido a que el médico responsable decidió modificar el tratamiento antirretroviral dos semanas después de la visita inicial. De los 16 pacientes válidos para el análisis, 10 recibieron la vacuna antigripal y seis no fueron vacunados. Quince eran varones y la mediana de la edad era de 40,3 años (límites, 19-51). Diez habían adquirido la infección por el VIH por vía sexual, cinco eran ex usuarios de drogas por vía parenteral y uno era hemofílico. Todos estaban recibiendo una pauta de TARGA que no se había modificado en las 12 semanas anteriores a la visita basal ni se modificó en las 12 semanas siguientes. En la tabla 1 se exponen los valores de los linfocitos T CD4 y de la carga viral plasmática del VIH en situación basal, a las 4 y a las 12 semanas del estudio, tanto en los vacunados como en los no vacunados. Cuatro de los 10 pacientes que eligieron vacunarse y cuatro de los seis que optaron por no recibir la vacuna tenían una carga viral basal indetectable (menos de 200 copias de ARN del VIH-1/ml de plasma). En los vacunados se observó un descenso significativo de los linfocitos T CD4 a las 4 semanas (p = 0,025), que superó el 50% del valor basal. En cuanto a la carga viral plasmática, aunque las diferencias no alcanzaron significación estadística en ninguno de los grupos, en los vacunados se apreció una tendencia ascendente. La mediana aumentó 0,45 log.10 a las 4 semanas y 0,9 log.10 a las 12 semanas, en comparación con el valor basal, y en el 30% de los pacientes el ascenso superó los 0,5 log.10 en alguna de las mediciones posteriores a la visita basal. Cuando se analizaron individualmente los datos de los 10 pacientes que eligieron vacunarse, se observó que los cambios en los linfocitos T CD4 y en la carga viral se habían producido exclusivamente en los 6 enfermos que tenían la carga viral elevada en el momento de la vacunación y no se encontraron en ninguno de los 4 que la tenían indetectable en el momento de recibir la vacuna (tabla 2). El cambio de los linfocitos T CD4 en este subgrupo fue estadísticamente significativo a las 4 semanas (p = 0,043) y a las 12 semanas (p = 0,043), en relación con el valor basal. La media del descenso máximo de los linfocitos T CD4 en los 6 vacunados fue del 49,8% (intervalo, 27,9-75,9). En tres pacientes el descenso de los linfocitos T CD4 superó el 60% del valor basal. En cuanto a la carga viral plasmática, como en el caso de los linfocitos T CD4, los cambios en el grupo de los vacuna- TABLA 1 Cambios en el recuento de linfocitos T CD4 circulantes y en la carga viral plasmática en pacientes con infección por el VIH e inmunodepresión grave vacunados y no vacunados frente a la gripe Linfocitos T CD4 (× 106/l) Basal 4 semanas 12 semanas Número de pacientes con descenso (%)c Número de pacientes con descenso > 30% (%)c Carga viral plasmática (log.10 del ARN plasmático del VIH-1) Basal 4 semanas 12 semanas Número de pacientes con aumento de la carga viral > 0,5 log.10 (%) Pacientes vacunados (n = 10) Pacientes no vacunados (grupo control) (n = 6) 118 (31-164) 51 (29-146)a 70 (31-163)b 6 (60) 5 (50) 153 (120-183) 149 (53-246) 156 (110-159) 3 (50) 1 (16) 4,4 4,85 5,3 2,3 2,3 2,3 3 (33,3)d 1 (16) Todos los datos están expresados como medianas (límites), salvo cuando se indican otras unidades. ap = 0,025 respecto al valor basal; bn = 8; cnúmero de pacientes que presentaron un descenso de los linfocitos T CD4 en alguna de las mediciones posteriores a la visita basal; del denominador es 9 debido a que se ha excluido del cálculo a un paciente que tenía una carga viral superior al límite de cuantificación en la determinación basal, que se mantuvo por encima en todas las determinaciones. TABLA 2 Cambios en el recuento de linfocitos T CD4 circulantes después de la vacunación antigripal en 10 pacientes con infección por el VIH e inmunodepresión grave, agrupados según la carga viral basal Carga viral basal > 200 copias de ARN/ml (n = 6) Linfocitos T CD4 (× 106/l) Basal 4 semanas 12 semanas Número de pacientes con descenso (%)e Número de pacientes con descenso > 30% (%)e 118 (43-164) 51 (31-100)a 39 (31-107)b,c 6 (100) 5 (83) Carga viral basal < 200 copias de ARN/ml (n = 4) 113 (31-146) 130 (29-146) 120 (56-164)d 0 0 Todos los datos están expresados como medianas (extremos), salvo cuando se indican otras unidades. ap = 0,043 respecto al valor basal; bp = 0,043 respecto al valor basal; cn = 5; dn = 3; enúmero de pacientes que presentaron un descenso de los linfocitos T CD4 en alguna de las mediciones posteriores a la vacunación. dos sólo se observaron en los que tenían la carga viral elevada en el momento de la vacunación. Ninguno de 4 pacientes que presentaban carga viral indetectable experimentó un aumento de la viremia plasmática. Un paciente de cada grupo presentó un proceso catarral leve durante el período de seguimiento. Ninguno sufrió infecciones oportunistas. Discusión Las principales limitaciones de este estudio son el pequeño tamaño de la muestra y su carácter no aleatorio, con ausencia de un grupo control homogéneo. Esto impide determinar si los cambios observados se deben a efectos directos de la vacunación o bien reflejan una progresión de la enfermedad debida a otros motivos. A pesar de sus limitaciones, los resultados obtenidos hacen pensar que la vacunación antigripal podría acompañarse de un deterioro inmunológico en algunos pacientes con infección por el VIH e inmunodepresión grave. Este deterioro podría producirse en los enfermos que están en situación de fracaso virológico y no en los que tienen una viremia plasmática suprimida con el TARGA. Las investigaciones previas no se habían centrado en los pacientes con inmunodepresión grave y, aunque se había detectado un aumento de la carga viral del VIH después de la administración de la vacuna antigripal en varios trabajos2-5, sólo en un estudio se había demostrado un descenso significativo de los linfocitos CD42. El presente estudio se realizó en pacientes infectados por el VIH con enfermedad avanzada y con diferentes grados de supresión de la replicación viral por el TARGA, lo que podría explicar que los efectos de la vacuna sobre los linfocitos T CD4 hayan sido más evidentes. Las causas del deterioro inmunológico observado en estos pacientes no pueden ser determinadas con la información obtenida en el estudio. Además de la estimulación de la replicación del VIH, se ha descrito un aumento de la apoptosis espontánea tras la vacunación antigripal en pacientes con cifras de linfocitos T CD4 menores de 300/µl5. Afortunadamente, ninguno de nuestros pacientes desarrolló infecciones oportunistas durante el período de observación, 411 Documento descargado de http://www.elsevier.es el 28/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. MEDICINA CLÍNICA. VOL. 117. NÚM. 11. 2001 y aunque un estudio publicado recientemente indica que la vacunación antigripal no aumenta globalmente el riesgo de progresión a sida o muerte en los pacientes infectados por el VIH8, las consecuencias clínicas que podrían derivarse de un deterioro inmunológico como el observado en algunos pacientes de este estudio son obvias. Si bien no dudamos de que, con la información disponible, la relación riesgo-beneficio favorece globalmente el uso de la vacunación antigripal en los pacientes con infección por el VIH, debe acumularse más información sobre su seguridad en los pacientes con inmunodepresión grave en estudios aleatorios y controlados. Mientras tanto, la decisión sobre su uso en enfermos con cifras de linfocitos T 412 CD4 inferiores a 200 células/µl en situación de fracaso virológico debe tomar en consideración los posibles efectos deletéreos sobre el sistema inmunológico y los escasos datos sobre su eficacia. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Centers for Disease Control and Prevention. Prevention and control of influenza: recomendations of the Advisory Committee on Inmunization Practices (ACIP). MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2000; 49 (RR03): 1-38. 2. O’Brien WA, Grovit-Ferbas K, Namazi A, OvcakDerzic S, Wang HJ, Park J et al. Human inmunodeficiency virus-type 1 replication can be increased in peripheral blood of seropositive patients after influenza vaccination. Blood 1995; 86: 1082-1089. 3. Fuller JD, Craven DE, Steger KA, Cox N, Heeren TC, Chernoff D. Influenza vaccination of human inmunodeficiency virus (HIV)-infected adults: impact on plasma levels of HIV type 1 RNA and determinants of antibody response. 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