MINISTERIO DE SALUD DIVISION DE INVERSIONES Y DESARROLLO DE LA RED ASISTENCIAL DEPARTAMENTO DE CALIDAD EN LA RED UNIDAD DE EVALUACION DE TECNOLOGIAS DE SALUD SINTESIS DE EVIDENCIA SOBRE LA EFECTIVIDAD DE ALGUNAS INTERVENCIONES PARA PATOLOGIAS POTENCIALMENTE CATASTROFICAS 1.- ESCLEROSIS MULTIPLE, TERAPIAS CON INTERFERON El curso y pronóstico de la EM es muy heterogéneo y se considera que en general no es predecible en forma temprana a nivel individual 1. En países de Europa y USA se ha visto que el tiempo de sobrevida promedio después del primer episodio bordea los 30 años, y que la expectativa de vida de estos pacientes es significativamente inferior –en más de 10 años- que la de la población general 2 3 4. 1.1 El grupo de esclerosis múltiple (EM) de la Colaboración Cochrane mantiene actualizada una revisión sistemática 5 sobre la efectividad de los interferones recombinantes alfa o beta, en pacientes con EM en fase de remisión-recidiva, en comparación con placebo. Los desenlaces primarios evaluados son el tiempo libre de exacerbaciones, la progresión durante los primeros dos años de tratamiento según la escala EDSS (incremento sostenido de a lo menos 1 punto; la escala va de o a 10), el cambio promedio al término de ese período, y el número de pacientes que no puede caminar (EDSS > 5.5) al término del seguimiento. La revisión sólo considera ensayos randomizados doble ciego. El tratamiento aumentó forma significativa el número de pacientes libre de exacerbaciones a 1 y 2 años de seguimiento (RR=0.80 ; 95% CI [0.73 to 0.88], p<0.001), no obstante, las pérdidas de seguimiento acumuladas (240 pacientes, 20% del total sometido a randomización) limitan la validez de este resultado. En el único estudio donde se mencionó con algún detalle el estado funcional de los pacientes perdidos, éstos experimentaron mayor frecuencia de exacerbaciones, mayor discapacidad, y más actividad en la resonancia magnética nuclear[MRI], lo que confirma el sesgo introducido por este factor. El interferon también redujo la progresión de la enfermedad según la escala EDSS (RR 0.69, 95% IC [0.55 - 0.87], p = 0.002), con una reducción absoluta del riesgo de 29% a 20% (NNT=11). Finalmente, el cambio promedio en el EDSS no exhibió una diferencia clínicamente significatica, es decir, si bien progresaron menos, tampoco mejoraron respecto de la condición de inicio. Los resultados han sido posteriormente confirmados con seguimientos más largos, a 4 años 6. 1.2 En los pacientes con MS secundaria progresiva, la efectividad es menos clara. Si bien en el estudio llevado a cabo por el European Study Group, se observó una menor progresión (9 a 12 meses más de tiempo para un empeoramiento en un punto en la escala de discapacidad; RR 0.65, 95% CI 0.52-0.83) 7, otros ensayos no han demostrado efecto en estos pacientes 8 9. 1.3 Finalmente, a lo menos 2 ensayos randomizados bien diseñados y con escasas pérdidas han estudiado si el tratamiento temprano con interferon después de un primer episodio desmielinizante previene la progresión a EM clínicamente definitiva. Jacobs 10, sobre 383 pacientes y a 3 años de seguimiento, encontró que la probabilidad acumulativa de desarrollar EM definitiva era significativamente menor en el grupo tratado con interferon (35%) que con el placebo (50%)[RR 0.56; 95 % IC, 0.38 - 0.81; P=0.002]. Comi 11 llega a conclusiones similares (34% versus 45% de progresión; P = 0.047. NNT=9) con 308 pacientes y dos años de seguimiento. Conclusión: Existe evidencia suficiente para recomendar la terapia con interferon en pacientes con EM en fase de remisión-recidiva y en aquellos que presentan un primer episodio desmielinizante sugerente de la enfermedad. 2.- MIASTENIA GRAVIS, TERAPIA CON INMUNOGLOBULINA Las exacerbaciones agudas de MG pueden poner en peligro la vida por las dificultades para tragar o falla respiratoria. Con los tratamientos disponibles, que incluyen timectomía, esteroides y drogas inmunosupresoras, sólo un 6% de los pacientes entra en remisión, un 36% mejora, 42% permanece sin cambios, y un 2% empeora a una media de seguimiento de 12 años 12. La Colaboración Cochrane posee un protocolo 13 para llevar a cabo una revisión sistemática sobre la efectividad de las inmunoglobulinas endovenosas (IGIV) en esta patología, pero a Noviembre de 2001 no había detectado aún ningún ensayo randomizado que comparara el uso de este fármaco con placebo (sólo se han realizado estudios no controlados). A igual fecha sólo había sido identificado un ensayo randomizado que comparó las IGIV con plasmaféresis en exacerbaciones de Miastenia Gravis (MG), y éste no demostró diferencias de eficacia entre ambos tratamientos 14. Otro ensayo no publicado de IGIV versus prednisona para las exacerbaciones de MG tampoco demostró diferencias entre ambos tratamientos a corto y largo plazo (Toyka 1999). Por su parte, pese a la existencia de estudios que sugieren un efecto benéfico, tampoco existe evidencia concluyente sobre la efectividad de la plasmaféresis y de los corticoides en esta patología. Conclusión: La evidencia disponible a la fecha no permite apoyar el uso rutinario de IGIV en el tratamiento de los pacientes con Miastenia Gravis. 3.- SINDROME DE GUILLAIN BARRE, TERAPIA CON INMUNOGLOBULINA El Sinrome de GB puede poner en peligro la vida por falla respiratoria y las complicaciones asociadas a la ventilación mecánica, con una mortalidad entre 3.5% y 12% en su fase aguda. La recuperación toma varias semanas o meses, y un 12% de los pacientes todavía requiere ayuda para caminar un año después del inicio del cuadro. La Colaboración Cochrane mantiene también una revisión sistemática 15 sobre el uso de IGIV en esta patología, de la cual hemos extraído sus conclusiones principales: IGIV versus placebo o tratamiento de apoyo estándar: Existe un solo ensayo cuasirandomizado (asignación por alternancia) en 18 pacientes pediátricos que mostró mejoría en el tiempo medio para caminar sin ayuda (15 vs 24.5) y en la recuperación completa de la fuerza a las 4 semanas (7/9 vs 2/9), aunque estos resultados no alcanzaron significación estadística (p=0.057). Se ha demostrado que la plasmaféresis 16 mejora la recuperación motora de los pacientes con GB (RR de mejoría en uno o más grados en la escala de discapacidad a 4 semanas: 1.70 [IC 95% 1.42 - 2.03, p<0.00001]; RR de recuperación de la marcha a las 4 semanas:1.72 [95%CI 1.06 - 2.79, p=0.03]; RR de llegar a ventilación mecánica: 0.53 [95%CI 0.39 - 0.74, p=0.0001]), razón por la cual varios ensayos randomizados 17 18 han comparado ésta con las IGIV, dada la mayor simpleza y seguridad del tratamiento con IGIV. Tales estudios han encontrado que las IGIV son de una efectividad a lo menos equivalente a la plasmaféresis, en términos del cambio en la escala de discapacidad a las 4 semanas, tiempo hasta la deambulación sin ayuda, mortalidad, y proporción de pacientes incapaces de caminar sin ayuda al año. Por otra parte, no se ha establecido que la IGIV aumente el efecto de la plasmaféresis utilizadas en combinación. Conclusión: Existe evidencia de que las IGIV pueden producir a lo menos el mismo beneficio que la plasmaféresis –cuya efectividad se encuentra demostrada- en los pacientes con sindrome de GB. REFERENCIAS 1 Vukusic S, Moreau T, Bouhour F, Adeleine P, Confavreux C. [Multiple sclerosis: spontaneous course, natural history] Rev Neurol (Paris). 2001 Sep;157(8-9 Pt 1):753-6. 2 Wallin MT, Page WF, Kurtzke JF. Epidemiology of multiple sclerosis in US veterans. VIII. Long-term survival after onset of multiple sclerosis. Brain. 2000 Aug;123 ( Pt 8):1677-87. 3 Pokorski RJ. Long-term survival experience of patients with multiple sclerosis. J Insur Med. 1997;29(2):101-6. 4 Bronnum-Hansen H, Koch-Henriksen NJ, Hyllested K. [Survival in disseminated sclerosis in Denmark. A nation-wide study of the period 1948-1986] Ugeskr Laeger. 1995 Dec 18;157(51):7131-5. Danish. 5 Rice G, PA. Incorvaia, B. Munari, L. Ebers, G. Polman, C. D'Amico, R. Filippini, G. Interferon in relapsing-remitting multiple sclerosis. [Systematic Review] Cochrane Multiple Sclerosis Group Cochrane Database of Systematic Reviews. Issue Issue 1, 2002. 6 The PRISMS Study Group and the University of British Columbia, MS/MRI Analysis Group. PRISMS-4: Long-term efficacy of interferon-beta-1a in relapsing MS. Neurology. 56(12):1628-36, 2001 Jun 26. 7 European Study Group on Interferon beta-1b in Secondary Progressive MS. Placebocontrolled multicentre randomized trial of interferon beta-1b in treatment of secondary progressive multiple sclerosis. Lancet 1998;52:1491-497. 8 Randomized controlled trial of interferon- beta-1a in secondary progressive MS: Clinical results. Secondary Progressinv Efficacy Clinical Trial of Recombinant, Interferon-beta-1a in MS (SPECTRIMS) Study Group. Neurology. 56(11):1496-504, 2001 Jun 12. 9 Goodkin DE and the North American Study Group on Interferon beta-1b in Secondary Progressive MS. Interferon beta-1b in secondary progressive MS: clinical and MRI results of a 3-year randomized controlled trial [Abstract]. American Academy of Neurology 2000. 10 Jacobs LD, Beck RW, Simon JH, et al., and the CHAMPS Study Group. Intramuscular interferon beta-1a therapy initiated during a first demyelinating event in multiple sclerosis. N Engl J Med. 2000 Sep 28;343:898-904. 11 Comi G, Filippi M, Barkhof F, et al., and the Early Treatment of Multiple Sclerosis Study Group. Effect of early interferon treatment on conversion to definite multiple sclerosis: a randomised study. Lancet. 2001 May 19;357:1576-82. 12 Grob D, Brunner NG, Namba T. The natural course of myasthenia gravis and effect of therapeutic measures. Annals of the New York Academy of Sciences 1981;377:652-669. 13 Gajdos, P. Chevret, S. Toyka, K. Immunoglobulin for myasthenia gravis. [Protocol] Cochrane Neuromuscular Disease Group Cochrane Database of Systematic Reviews. Issue Issue 1, 2002. 14 Gajdos P, Chevret S, Clair B, Tranchant C, Chastang C. Clinical trial of plasma exchange and high dose intravenous immunoglobulin in myasthenia gravis. MG Clinical Study Group. Annals of Neurology 1997;41:789-796. 15 Hughes RAC, Raphael JC, Swan AV, van Doorn PA. Intravenous immunoglobulin for Guillain-Barre syndrome (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 1, 2002. Oxford: Update Software. 16 Raphael JC, Chevret S, Hughes RAC, Annane D. Plasma exchange for Guillain-Barre syndrome (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 1, 2002. Oxford: Update Software. 17 van der Meche FG, Schmitz PI and the Dutch Guillain Barre study group. A randomised trial comparing intravenous immune globulin and plasma exchange in GBS. N Engl J Med 1992;23:1123-9. 18 Plasma Exchange/Sandoglobulin GBS Trial Group. Randomised trial of plasma exchange, intravenous immunoglobulin, and combined treatments in Guillain-Barre Syndrome. Lancet 1997;349:225-30. Dr.Miguel Araujo Unidad Etesa 10/02/02