Informe final D05I10366

PROYECTO FONDEF DE INVESTIGACIÓN Y DESARROLLO
INFORME FINAL
COPIA Nº <1>
INVESTIGACIÓN Y DESARROLLO DE TERAPIAS
BIOLÓGICAS OPTIMIZADAS PARA TUMORES UROLÓGICOS
TITULO DEL PROYECTO:
CÓDIGO DEL PROYECTO: D05I10366
FECHA DE EMISIÓN : 31/07/2011
FIRMA DEL (DE LA) DIRECTOR(A) DEL PROYECTO:
Flavio Salazar Onfray
1
Política de Difusión de la Información y Propiedad Intelectual
FONDEF está empeñado en difundir y hacer público el máximo posible de información acerca de
los resultados del proyecto, siempre que ello no atente contra los objetivos de protección de la
propiedad intelectual o los secretos industriales.
Los motivos son:
a) Adecuar el FONDEF a la Ley 20.285, sobre Transparencia y Acceso a la Información
Pública.
b) Difundir el conocimiento generado y los resultados de los proyectos efectuados con dinero
público.
c) Valorizar estos resultados por medio de un acceso más completo por parte del mercado y
otras instituciones.
d) Facilitar el seguimiento de los proyectos una vez terminados, posibilitando la realización
de estudios de impacto del Fondef.
Desde el momento de la aprobación de este Informe, FONDEF podrá difundir en su sitio Web o en
cualquier otro medio las secciones que se detallan a continuación.
I.
ACTA DE TÉRMINO DEL PROYECTO
1.1.
1.2.
IDENTIFICACIÓN DEL PROYECTO
EJECUCIÓN DEL PROYECTO
II.
INFORME EJECUTIVO.
2.1.
2.2.
2.3.
2.4.
2.5.
RESUMEN EJECUTIVO (CASTELLANO E INGLÉS)
CUADRO DE SÍNTESIS DE OBJETIVOS Y DE RESULTADOS
INFORME FINANCIERO A LA FECHA DE TÉRMINO
EVALUACIÓN DE LA EJECUCIÓN DEL PROYECTO
PROPUESTA DE CONTINUIDAD DE CADA INSTITUCIÓN BENEFICIARIA
IV.
INFORME CIENTÍFICO TECNOLÓGICO Y ECONÓMICO SOCIAL
4.3.
IMPACTOS PRODUCIDOS Y ESPERADOS
V. ANEXOS.
ANEXO 3.
ANEXO 4.
SOLICITUDES Y REGISTROS DE PROTECCIÓN DE PROPIEDAD INTELECTUAL
PUBLICACIONES
El capítulo III. INFORME DE GESTIÓN será confidencial y sus contenidos no serán difundidos sin
la expresa autorización de las entidades beneficiarias y sus entidades asociadas. También serán
confidenciales los puntos 4.1 y 4.2 del capítulo IV y los ANEXOS 1, 2, 5 y 6. Del anexo 4 se
publicarán sólo las referencias bibliográficas, no una copia de las publicaciones.
Respecto al punto 2.2 CUADRO DE SÍNTESIS DE OBJETIVOS Y DE RESULTADOS, si existiese un
resultado que no desea difundir por temas de propiedad intelectual y/o apropiación de resultados,
incorpórelos en el capítulo III
2
TABLA DE CONTENIDOS
I.
ACTA DE TÉRMINO DEL PROYECTO.
1.1.
1.2.
1.3.
1.4.
IDENTIFICACIÓN DEL PROYECTO.
EJECUCIÓN DEL PROYECTO.
PLAN DE CONTINUIDAD.
TABLA DE CONFORMIDAD.
II.
INFORME EJECUTIVO.
2.1.
2.2.
2.3.
2.4.
2.5.
RESUMEN EJECUTIVO (CASTELLANO E INGLÉS).
CUADRO DE SÍNTESIS DE OBJETIVOS Y DE RESULTADOS
INFORME FINANCIERO A LA FECHA DE TÉRMINO.
EVALUACIÓN DE LA EJECUCIÓN DEL PROYECTO.
PROPUESTA DE CONTINUIDAD DE CADA INSTITUCIÓN BENEFICIARIA.
III.
INFORME DE GESTIÓN.
3.1.
OBJETIVOS DEL PROYECTO.
3.2.
3.3.
RESULTADOS DEL PROYECTO.
GESTIÓN DEL PROYECTO.
IV.
INFORME CIENTÍFICO TECNOLÓGICO Y ECONÓMICO SOCIAL.
4.1.
4.2.
4.3.
INVESTIGACIÓN Y DESARROLLO REALIZADOS POR EL PROYECTO.
NEGOCIOS TECNOLÓGICOS Y PRODUCTIVOS.
IMPACTOS PRODUCIDOS Y ESPERADOS.
V.
ANEXOS.
ANEXO 1.
ANEXO 2.
ANEXO 3.
ANEXO 4.
ANEXO 5.
ANEXO 6.
EVALUACIÓN ECONÓMICA SOCIAL Y PRIVADA.
PLAN DE MANTENCIÓN DE LA INFRAESTRUCTURA HABILITADA, BIENES,
EQUIPOS Y OTROS ELEMENTOS ADQUIRIDOS.
SOLICITUDES Y REGISTROS DE PROTECCIÓN DE PROPIEDAD
INTELECTUAL.
PUBLICACIONES.
DOCUMENTOS DE CONFORMIDAD DE LAS EMPRESAS (O DE OTRA
ENTIDAD ASOCIADA).
PLAN DE NEGOCIOS
MANUAL BAS
3
I.
ACTA DE TÉRMINO DEL PROYECTO 1
ATENCIÓN: ESTE CAPÍTULO SERÁ PÚBLICO
1.
IDENTIFICACIÓN DEL PROYECTO
TÍTULO DEL
PROYECTO
CÓDIGO FONDEF
DIRECTOR(A) DEL
PROYECTO
INSTITUCIÓN(ES)
BENEFICIARIA(S)
EMPRESAS Y OTRAS
ENTIDADES
ASOCIADAS
2.
INVESTIGACIÓN Y DESARROLLO DE TERAPIAS BIOLÓGICAS
OPTIMIZADAS PARA TUMORES UROLÓGICOS
D05I10366
FLAVIO SALAZAR ONFRAY
UNIVERSIDAD DE CHILE
BIOSONDA S.A.
ONCOBIOMED S.A.
EJECUCIÓN DEL PROYECTO 2
FECHA DE TOMA DE RAZÓN POR LA
CONTRALORÍA GENERAL DE LA
REPÚBLICA
PLAZO CONTRACTUAL (indicado en el
convenio, en meses)
FECHA EFECTIVA DE INICIO
FECHA EFECTIVA DE TÉRMINO.
DURACIÓN EFECTIVA (desde la fecha
efectiva de inicio hasta la fecha efectiva de
término, en meses)
26/09/2007
36 meses
01/02/2007
30/04/2010
38 meses
1
Se solicita al(a la) Director(a) del Proyecto que responda esta sección con información oficial del
proyecto. Esta acta debe ser firmada en el punto 1.3 por los representantes legales de las
instituciones beneficiarias de FONDEF y en el punto 1.4 por los representantes de las instituciones,
empresas y de las otras entidades asociadas al proyecto.
22
Cualquier diferencia entre la duración contractual y la duración efectiva se explica por las
prórrogas autorizadas.
4
5
1.4. TABLA DE CONFORMIDAD 3
Nº
Nombre Empresa u Otra
Entidad Asociada
Nombre Representante
Legal
¿Se adjunta
Documento de
Conformidad en
Anexos? 4
1
ONCOBIOMED S.A
Eugenio Rivas Mansilla
SI
2
BIOSONDA S.A.
Alfredo de Ioannes
SI
3
Sólo se debe incorporar a las empresas u otras entidades asociadas que efectivamente hayan
realizado aportes al proyecto, sean estos incrementales o no.
4
Los (las) representantes legales de cada empresa u otra entidad asociada al proyecto declaran estar
en conocimiento y de acuerdo con el contenido total de este informe.
6
II.
INFORME EJECUTIVO
ATENCIÓN: ESTE CAPÍTULO SERÁ PÚBLICO
2.1. RESUMEN EJECUTIVO 5
Versión en castellano
El proyecto FONDEF INVESTIGACIÓN Y DESARROLLO DE TERAPIAS BIOLÓGICAS
OPTIMIZADAS PARA TUMORES UROLÓGICOS buscaba elaborar nuevas alternativas
terapéuticas oncológicas, enfocadas en cáncer de próstata hormono-resistente, basados en el uso de
la tecnología RapidDC, nombre modificado finalmente a TAPCells, junto con la capacidad
inmunopotenciadora del nuevo adyuvante Inmunocyanin. El desarrollo de este proyecto avanzó
desde la habilitación de unidades físicas (laboratorios) para la investigación y el potenciamiento de
la tecnología TAPCells, su aplicación en un estudio clínico, y la apertura a nuevos proyectos de
investigación y líneas de negocio, así como la capacitación de profesionales jóvenes.
Durante el desarrollo de este proyecto, se implementó un laboratorio de análisis molecular de
enfermedades neoplásicas y un bioterio para la mantención de animales transgénicos
inmunodeficientes. El laboratorio de análisis molecular permitió investigar factores que aumentan la
potencia (inmunogenicidad) de la tecnología TAPCells, factores del huésped involucrados en la
respuesta inmune antitumoral generada por la terapia, y la creación de protocolos de
establecimiento de líneas tumorales de, principalmente, cáncer de próstata y otros tumores
urológicos. Este laboratorio, además de las capacidades científicas, abre futuras líneas de negocios,
ofreciendo servicios para otros proyectos de investigación oncológica, así como también el
desarrollo de tecnologías para la detección precoz y factores pronósticos en diversos tumores. Por su
parte, el bioterio de alta seguridad permitió investigar in vivo la capacidad de la tecnología
TAPCells de activar el sistema inmune contra tumores, así como también establecer líneas tumorales
de cánceres urológicos mediante técnicas de xenotransplante. A su vez, el bioterio abre nuevas
líneas de investigación básica y traslacional, así como negocio como centro de abastecimiento
animales inmunodeficientes transgénicos a otros proyectos e instituciones.
La creación y estandarización de protocolos de establecimiento de líneas tumorales a partir de
tumores primarios y lesiones metastásicas de tumores urológicos es un punto importante de este
proyecto, logrando generar un pequeño banco de líneas tumorales, para ser utilizadas en la
elaboración de lisados tumorales. De esta forma, se abren nuevos blancos terapéuticos para utilizar,
a futuro, la tecnología TAPCells en el tratamiento de otros cánceres.
El nuevo producto Immunocyanin, patentado por la empresa contraparte Biosonda S.A., fue
evaluado en estudios in vitro e in vivo, donde mostró su capacidad de aumentar la actividad de
TAPCells en activar el sistema inmune contra tumor, confirmando su utilidad como
inmunoadyuvante. Finalmente, ejecutamos un estudio clínico utilizando TAPCells e Immunocyanin
en pacientes con cáncer de próstata hormono-refractario. Este estudio demostró que ambos
productos son seguros al ser aplicados a los pacientes, con baja toxicidad; la terapia combinada
mostró la capacidad de generar una respuesta inmunológica contra tumor en un 60% de los
pacientes, y con respuestas clínicas medibles, reflejadas en cambios en el antígeno prostático
5
A partir del proyecto ejecutado, en no más de una página describa lo realizado, destacando los
resultados alcanzados y sus usos e impactos potenciales. Entre los resultados alcanzados refiérase a
las capacidades científicas y/o tecnológicas desarrolladas o fortalecidas. NO copie el resumen
ejecutivo incluido en el proyecto reformulado.
7
específico, en un 40% de éstos.
El trabajo desarrollado durante este proyecto FONDEF permitió a nuestro grupo adquirir aún más
experiencia en el desarrollo de nuevas tecnologías para ser aplicadas en la medicina clínica. La
creación de un pequeño banco de tumores urológicos, estimuló la creación de nuevos protocolos
clínicos Fase I/II para ser aplicados en cáncer de vejiga y riñón, los cuales se encuentran en plena
elaboración, esperando llevarlos a cabo en el corto plazo. Así mismo, la participación de
profesionales jóvenes en formación en ciencias básicas y médicas, tanto de pre y postgrado, durante
las etapas de investigación básico y el estudio clínico, capacitando a un grupo de científicos jóvenes
en la investigación oncológica aplicada.
Por último, los resultados científicos de este proyecto incentivaron a que la tecnología TAPCells
sea patentada no sólo como tratamiento del melanoma, sino que se solicitó el patentamiento del
proceso productivo, protegiendo a esta tecnología para su uso futuro como alternativa terapéutica
aplicable a otros tumores.
Versión en inglés
The FONDEF project RESEARCH AND DEVELOPMENT OF OPTIMIZED BIOLOGICAL
THERAPIES FOR UROLOGIC DISEASES was looking to develop new therapeutic options, focused
on hormone refractory prostate cancer patients, based on the use of the “RapidDC” technology,
finally named “TAPCells”, together with the immunopotentiating ability of the new adjuvant
“Inmunocyanin”. The development of this project started with the implementation of facilities
(laboratories) for the research and upgrade of the TAPCells technology, its application in a clinical
trial, starting of new research projects, business lines and the training of young professionals.
During the development of this project, we implemented a laboratory of molecular analysis of
malignant and an animal facility for the maintenance of immune-deficient transgenic animals. The
laboratory of molecular analysis was used to investigate possible factors that increase the potency
(immunogenicity) of the TAPCells technology, host factors involved in the antitumor immune
response generated by the therapy and the development of protocols for the establishment of tumor
cell lines, mainly of cancer prostate and other urologic tumors. This laboratory, in addition to the
scientific development, opens future business lines, offering services to other research projects in
cancer, as well as the development of technologies for the early detection and prognostic factors in
several tumors. On the other hand, the high-security biotherium allowed to investigate the ability of
the TAPCells technology to activate the immune system against tumors in vivo, as well as
establishing urological cancers cell lines using xenografts transplantation techniques. In addition,
the biotherium opens new lines of basic and translational research, as well as a business, providing
immunodeficient transgenic animals to other projects and institutions.
The creation and standardization of protocols for the establishment of tumor cell lines from primary
tumors and metastatic lesions of urologic tumors is an important point of this project, to generating
a small bank of tumor cell lines to be used in the preparation of tumor lysates. Thus, in the future,
there are new therapeutic targets for the use together with the TAPCells technology in the
treatment of other cancers.
The new product Immunocyanin, patented by Biosonda SA, the counterpart company, was
evaluated in vitro and in vivo, showing the ability to increase the activity of TAPCells, activating the
immune system against tumor, confirming its usefulness as an immunoadjuvant. Finally, we
performed a clinical study using Immunocyanin and TAPCells in hormone-refractory prostate
cancer. This study demonstrated that both products are safe when applied to patients, showing low
toxicity. The combined therapy showed the ability to generate an immune response against tumor in
60% of the patients, with measurable clinical responses, reflected by changes in the prostate-specific
antigen in 40% of the patients.
8
The developed work during this FONDEF project ,allowed our group to acquire more experience in
the development of new technologies to be applied in clinical medicine. The creation of a small
urological tumors bank, stimulated the creation of new Phase I / II clinical protocols to be applied to
bladder and kidney cancer, which are in elaboration and expected to be performed soon. Likewise,
the participation of undergraduate and graduate young professionals in basic and medical science,
during the stages of basic research and clinical study, has allowed the training of a group of young
scientists in the applied cancer research field.
Finally, the scientific results of this project encouraged the patenting of the TAPCells technology
not only as a melanoma treatment, but the patent was also requested as a production process,
protecting this technology for its use as a future therapeutic alternative, applicable to other
tumors.
9
2.2. CUADRO DE SÍNTESIS DE OBJETIVOS Y DE RESULTADOS 6
Objetivos del proyecto
1
2
1
2
3
4
5
6
7
8
Objetivo(s) general(es)
Desarrollar el producto inmunoactivador específico Tapcells, para ser utilizado en
inmunizaciones biológicas de segunda generación para el tratamiento de
enfermedades oncológicas de alta incidencia (Carcinoma de Próstata).
Poner al alcance del mercado nacional e internacional, nuevos productos y
procedimientos biológicos inmunoterapéuticos para el tratamiento de enfermedades
oncológicas mediante la venta o licenciamiento de las patentes pertenecientes al
consorcio
Objetivos específicos
Acondicionamiento de un laboratorio de análisis molecular de enfermedades
neoplásicas.
Implementación de un bioterio para la mantención de animales transgénicos
inmunodeficientes
Desarrollo de metodología para el establecimiento in vitro de líneas tumorales de
carcinoma prostático para obtención de antígenos.
Caracterización “in vitro” e “in vivo” de Immunocyanin, hemocianina del molusco
C. Concholepas, conocida como CCH (patente de Biosonda S.A.).
Desarrollar procedimientos terapéuticos de Fase II basados en el inmunoactivador
específico TAPCell) en combinación con el inmunoestimulante Immunocyanin, para
el tratamiento de cáncer de próstata hormonorrefractario.
Desarrollar nuevas líneas de investigación conducentes al desarrollo de protocolos
clínicos optimizados.
Profundizar en la capacitación de científicos y profesionales de la salud con el fin de
transformar a Chile en una potencia del área a nivel latinoamericano y posicionarla a
nivel mundial.
Transferencia de productos tecnológicos desde el consorcio Universidad de Chile y
empresas asociadas a mercados internacionales.
6
Los resultados deben corresponder, en primer lugar, a todos aquellos resultados logrados que
estaban vigentes al término del proyecto en el sistema de Seguimiento y Control (S+C) de proyectos
FONDEF; a continuación, si es el caso, agregue resultados logrados que no fueron incorporados al
sistema de S+C de proyectos.
10
Resultados de Producción
Nombre
Descripción
Descripción
de logro
Producción de immunocyanin, hemocianina del molusco c.
concholepas para uso humano
Producción de immunocyanin, hemocianina del molusco c.
concholepas para uso humano
Immunocyanin ha demostrado que es apta para su uso en seres
humanos. Se realizaron pruebas clínicas en sujetos incluidos en los
protocolo de inmunoterapia contra cáncer de próstata hormonorefractario. Los resultados fueron satisfactorios. Se concluyó que el
efecto adyuvante de la hemocianina del molusco C. Concholepas es
apropiado para su uso en protocolos de inmunizaciones con células
dendríticas. No se observó efectos adversos ni rechazo a este
compuesto inyectado intradérmicamente.
Resultados de Producción
Nombre
Descripción
Descripción
de logro
Producción de TAPCells para tratamiento de cáncer de próstata
Implementación, estandarización metodológica, y escalamiento
productivo de células dendríticas modificadas TAPCells para su
utilización en ensayos clínicos en pacientes con cáncer de próstata.
Las TAPCells es una tecnología desarrollada para el tratamiento de
melanoma maligno. Está en proceso de patentamiento. Estas
modificaciones son menores para adaptarlas al uso de cáncer de
próstata. La patente anteriormente mencionada ya considera
próstata y otros cánceres como objetos protegidos en el invento.
Hemos logrado elaborar un producto celular autólogo que actúa
estimulando específicamente la respuesta inmune contra células
tumorales prostáticas. Este producto se presenta en formato de
cuatro dosis individuales para ser inyectadas intradérmicamente en
conjunto con un adyudante, a pacientes con cáncer de próstata
avanzado. Esta nueva terapia llenaría el vacío de tratamiento, que se
produce cuando el cáncer de próstata entra en una etapa resistente a
la terapia anti-androgénica (el 100% de los pacientes con cáncer de
próstata avanzado entra en esta etapa). Estos pacientes hoy en día
no tienen alternativas farmacológicas ni radioterapéuticas para
controlar el desarrollo de la enfermedad. Por otro lado esta terapia
no tiene reacciones adversas y es muy bien tolerada por los
pacientes.
Resultados de Producción
Nombre
7
Establecimiento de banco líneas tumorales de cáncer de próstata
Objetivos
asociados 7
4
Objetivos
asociados
4,5,6
Objetivos
asociados
2,3
Indique el numeral identificador del (de los) objetivo(s) relacionado(s).
11
Descripción
Descripción
de logro
Establecimiento de líneas celulares derivadas de tejido tumoral de
pacientes con carcinoma prostático para obtención de antígenos,
inducción de diferenciación de células dendríticas y evaluación in
vitro de respuestas antitumorales en pacientes inmunizados. El uso
comercial de las líneas celulares obtenidas es una posibilidad pero el
valor de este negocio es marginal respecto a los objetivos centrales
del proyecto.
Actualmente contamos con un banco de líneas celulares de
melanoma, adenocarcinoma de próstata, adenocarcinoma de ovario,
glioblastoma, cáncer de mama, cáncer de células renales y cáncer de
cuello uterino. Estas líneas establecidas podrán ser utilizadas para la
identificación y caracterización de nuevos antígenos asociados a
tumor, resistencia a drogas, caracterización de genes supresores de
tumores y oncogenes. Mediante los resultados obtenidos de éstos
estudios, éstas líneas celulares podrán ser útiles en el desarrollo de
nuevos lisados de células tumorales para su utilización en nuevos
protocolos clínicos de inmunoterapia con células dendríticas.
Resultados de Producción
Nombre
Descripción
Descripción
de logro
Establecimiento in vivo de lineas derivadas de tumor en animales
NODSCID
Para lograr una adecuada caracterización fenotípica de líneas
celulares derivadas de tumores humanos, que serán utilizadas como
fuentes de antígenos y factores de maduración para terapia celular
en cáncer, es necesario analizarlas en modelos in vivo. Dichos
estudios se realizan en modelos animales por la imposibilidad de
efectuarlos adecuadamente en humanos. Para esto, hemos generado
como parte de este proyecto Fondef, un bioterio de alta seguridad
que permite mantener animales inmunodeficientes severos, que al
no poseer sistema inmune son capaces de aceptar el implante de
células de otras especies (trasplante xenogénico). Nos planteamos en
este resultado establecer y caracterizar líneas tumorales humanas
derivadas de melanoma y cáncer de próstata, para ser utilizadas
como lisados tumorales en inmunoterapia basada en células
dendríticas. Este procedimiento nos permite la adecuada
estandarización de líneas celulares humanas derivadas de tumores
para ser utilizadas en inmunoterapia celular .
Se logró establecer exitosamente 4 líneas de tumorales humanas en
modelos murinos inmunodeficientes. La alta tasa de
reproducibilidad del método utilizado es relevante para poder
utilizar esta herramienta en la comprensión de las interacciones
celulares entre tumor y sistema inmune in vivo.
Resultados de Producción
Nombre
Descripción
TAPCells comercializables para tratamiento de cáncer prostático
Análisis de la respuesta inmune inducida en pacientes vacunados.
Objetivos
asociados
2,3
Objetivos
asociados
5,6
12
Descripción
de logro
Este producto celular se presenta en alícuotas de 0,5 ml, las que
deben ser inyectadas subcutáneamente en conjunto con CCH a fin
de lograr el efecto inmunoactivador. Estas alícuotas permanecen
criopreservadas en nitrógeno líquido después de su elaboración y
son descongeladas antes de su inoculación a los pacientes. Hemos
observado a diferencia de otros tratamientos, la completa ausencia
de reacciones adversas y un aumento del doubling time del PSA, lo
que indica la capacidad del producto de generar una respuesta
inmunológica anti-tumoral específica, lo que se ve reflejado en la
reducción de la masa tumoral en los pacientes con carcinoma de
próstata hormono-resistentes.
Resultados de Producción
Nombre
Descripción
Análisis de la respuesta inmune inducida en pacientes vacunados.
Se analizó la respuesta inmune inducida durante las vacunaciones
en pacientes con carcinoma de próstata y melanoma, en dos aspectos
fundamentales la inducción de respuestas inmunoregulatorias
asociadas a progresión de la enfermedad y mala respuesta a las
inmunizaciones. Un segundo aspecto a analizado fue el desarrollo
de respuestas de memorias tanto en poblaciones de LTCD4+ como
LTCD8+. Estos estudios permitieron afinar los perfiles de pacientes
respondedores y no respondedores a la inmunoterapia.
Objetivos
asociados
5,6
13
Descripción
de logro
La evaluación clínica e inmunológica de los pacientes se ha realizado
mediante ensayos clínicos de DTH (hipersensibilidad retardada), el
61,5% de ellos mostró una reacción de DTH positiva contra el lisado
tumoral de próstata, así como también contra CCH, lo que apoya la
inmunocompetencia de los pacientes tratados, mientras que el 38,5%
no respondió a la reacción de DTH, esta respuesta es similar a lo
observado en melanoma. Estos resultados nos indicaría que el
tratamiento combinado de TAPcells cargadas con lisado tumoral de
próstata y CCH como inmunoadyuvante es una tecnología con
capacidad de generar respuesta inmunológica in vivo en pacientes
sometidos al tratamiento. Por otro lado, la progresión clínica de estos
pacientes se ha determinado a través de la secreción en suero de la
molécula antígeno prostático especifico (PSA). Este efecto no se
presenta de manera espontánea durante la evolución del cáncer de
próstata, por lo que se puede atribuir al tratamiento. El seguimiento
de los pacientes es aún muy corto, por lo que no se puede evaluar
sobrevida, esperando medir este resultado en un periodo de 2 años.
Por otra parte, los análisis de las respuestas inmunológicas de los
pacientes demuestran la capacidad del tratamiento de inducir
poblaciones de memoria, relacionadas a la mantención de una
respuesta inmune antitumoral posterior a las inmunizaciones. No se
observaron diferencias significativas entre los Linfocitos T de
memoria central o efectora posterior al tratamiento. Estos resultados
indican que las TAPCells son capaces de generar respuestas inmunes
de memoria y que estas respuestas afectarían positivamente el curso
de la enfermedad al aumentar el tiempo de duplicación de los
niveles de PSA en los pacientes, lo que se relacionado a una
estabilización de la enfermedad.
Resultados de Producción
Nombre
Descripción
Descripción
de logro
Inmunocyanin como adyudante en inmunizaciones
Se caracterizó la actividad biológica de la Immunocyanin o CCH
sobre las células dendríticas utilizadas en inmunoterapia y los
efectos pro-inflamantarios in vivo
Se realizaron pruebas clínicas en sujetos incluidos en los protocolo
de inmunoterapia contra cáncer de próstata hormono-refractario.
Los resultados fueron satisfactorios. Se concluyó que el efecto
adyuvante de la hemocianina del molusco C. Concholepas es
apropiado para su uso en protocolos de inmunizaciones con células
dendríticas.
Resultados de Producción
Nombre
Establecimiento de colonias de cepas de ratones transgénicos
inmunosuprimidos
Objetivos
asociados
4
Objetivos
asociados
2,3
14
Descripción
Descripción
de logro
Implementación de un bioterio para la mantención de cepas de
animales transgénicos inmunodeficientes. Estos animales permitirán
el desarrollo de experimentos in vivo especiales para la validación
de resultados clínicos. Se ofrecerá, en la medida que se produzcan
excedentes en el número de animales, la posibilidad de comprar
ratones de cepas inmunosuprimidas no disponibles en el mercado
chileno.
Se diseñó y habilitó un bioterio de alta seguridad. Debido a los
requerimientos de bioseguridad que requieren las cepas de ratones
inmunodeficientes, fue necesario diseñar una infraestructura única
en el país, que cumple todas las normas y protocolos de
funcionamiento de nivel mundial y otorga las condiciones de
esterilidad necesarias para la mantención adecuada de estas cepas,
lo que representa un avance para el estudio de enfermedades
humanas en particular las neoplasias. Esta facility está a disposición
de todos los investigadores de la Universidad de Chile y como
servicio a investigadores de otras universidades.
Resultados de Protección
Nombre
Resultados
de
producción
asociados
Descripció
n de logro
Patentamiento internacionales en Australia, USA y Canadá
Producción de TAPCells para tratamiento de cáncer de próstata
TAPCells comercializables para tratamiento de cáncer prostático
Resultados
de
producción
asociados
Descripción
de logro
8
Está presentada la solicitud de patentamiento en fase nacional en
Europa, Nueva Zelanda, Australia, Brasil, México, Estados Unidos,
Canadá y Argentina. PCT/EP2008/062909
Resultados de Protección
Nombre
Objetivos
asociados
Estudio de patentes de proceso de lisados tumorales para
inmunoterapia celular
Establecimiento de banco lineas tumorales de cáncer de próstata
Producción de TAPCells para tratamiento de cáncer de próstata
Establecimiento in vivo de lineas derivadas de tumor en animales
NODSCID
Se realizó estudio de patentamiento de obtención y uso de lisados
tumorales derivados de biopsias de pacientes con cáncer, los que se
utilizarán en futuros ensayos clínicos con TAPCells.
Objetivos
asociados
8
15
Resultados de Protección
Nombre
Resultados
de
producción
asociados
Descripción
de logro
Patentamiento del proceso de producción de TAPCells
Establecimiento de banco líneas tumorales de cáncer de próstata
Producción de TAPCells para tratamiento de cáncer de próstata
TAPCells comercializables para tratamiento de cáncer prostático
Se presentó la solicitud de patente 02825, al Departamento de
Propiedad Industrial de la subsecretaria de economía, con el título
"Proceso para la obtención de células presentadoras de antígenos
activadas, útiles contra el cáncer y enfermedades relacionadas del
sistema inmunológico". Los solicitantes son Oncobiomed y la
Universidad de Chile. Esta patente fue presentada utilizando el
sistema PCT, que permite la protección de la invención en todos los
países del mundo adheridos a este convenio por un periodo de 18
meses, lo que otorga un plazo extra de protección internacional.
Luego de finalizado este periodo, la solicitud pasó a la fase nacional
de patentamiento, en la que se debe enviar la solicitud a cada
oficina de patentes de los países donde se desea proteger la
invención, proceso en el que nos encontramos actualmente.
Resultados de Protección
Nombre
Resultados
de
producción
asociados
Descripción
de logro
Objetivos
asociados
8
Almacenamiento y registro de lineas celulares de cáncer de próstata
Objetivos
asociados
3
Establecimiento de banco líneas tumorales de cáncer de próstata
Se logró establecer un total de 4 líneas de próstata derivados de
metástasis de pacientes chilenos. Adicionalmente se establecieron
dos líneas de carcinoma vesical y dos líneas de carcinoma renal.
Estas líneas celulares se encuentran criopreservadas en nitrógeno
líquido, a -196ºC, a fin de mantener su viabilidad y capacidad
proliferativa, necesaria tanto para su estudio como utilización en
futuros protocolos de inmunización.
Resultados de Transferencia y Negocios
Nombre
Realizar plan de negocios para la inmunoterapia para cáncer de
próstata
Resultados
de
producción
asociados
Establecimiento de banco líneas tumorales de cáncer de próstata
producción de TAPCells para tratamiento de cáncer de próstata
Descripción
de logro
Se elaboró plan de negocios de inmunoterapia en cáncer de próstata,
a cargo del Ingeniero Sr. Raúl Benavente. Se tomaron en cuenta el
mercado potencial, las terapias existentes y se elaboró la mejor
estrategia de negocios.
Resultados de Transferencia y Negocios
Objetivos
asociados
8
Objetivos
16
Nombre
Establecimiento de nueva linea de negocios de Oncobiomed en
cáncer prostático
Resultados
de
producción
asociados
Establecimiento de banco lineas tumorales de cáncer de próstata
Producción de TAPCells para tratamiento de cáncer de próstata
TAPCells comercializables para tratamiento de cáncer prostático
Descripción
de logro
Oncobiomed ha establecido una línea de negocios en cáncer
prostático utilizando lineamientos similares a los establecidos para
melanoma maligno. La empresa ha diseñado una serie de acciones
tal como: Difusión en ferias internacionales de San Diego, Atlanta y
Hannover, diseño de un plan de negocios para el cáncer prostático,
apoyo económico a estudios clínicos en Fase II en curso.
asociados
8
17
Resultados de Transferencia y Negocios
Nombre
Elaborar modelo de negocio para la potencial explotación de la
tecnología en cáncer de próstata
Resultados
de
producción
asociados
Establecimiento de banco lineas tumorales de cáncer de próstata
Producción de TAPCells para tratamiento de cáncer de próstata
TAPCells comercializables para tratamiento de cáncer prostático
Descripción
de logro
A partir del Plan de negocios elaborado se creo una nueva línea de
negocios en la empresa Oncobiomed, empresa biotecnológica
ubicada en Latadía 4191, Las Condes, fono 2071319, basada en la
utilización de inmunoterapia celular en carcinoma de próstata.
Hemos logrado iniciar el proceso de patentamiento a nivel
internacional y estamos iniciando un nuevo Plan de licenciamiento
de la tecnología que incluye la elaboración de un manual de
producción de líneas tumorales en condiciones GMP y el
establecimiento de una planta piloto que nos permita probar este
manual. Ambas condiciones son requeridas para la iniciación de
protocolo en fase III en Australia y Estados Unidos y nos permitirá
mejorar las condiciones del licenciamiento futuro.
Resultados de Transferencia y Negocios
Nombre
Resultados
de
producción
asociados
Descripción
de logro
Objetivos
asociados
8
Objetivos
asociados
Prospección en mercados internacionales para melanoma
Producción de Immunocyanin, hemocianina del molusco c.
concholepas para uso humano
Se generó plan de negocios y se obtuvo aprobación para un
proyecto de VRI asociado al presente proyecto. Se logró
financiamiento para la prospección internacional. También se han
mantenido reuniones con Oncobiomed y la empresa Neos para
lograr la captación de inversionistas nacionales que se asocien a la
búsqueda de capitales de inversión internacionales. Se logró un
acuerdo con una empresa broker internacional para la búsqueda de
inversionistas internacionales, principalmente estadounidenses,
para obtener el financiamiento ya sea para la venta de la tecnología
o el desarrollo de nuevos estudios clínicos en el exterior a fin de
lograr la aprobación de organizamos reguladores tipo FDA. Dada la
complejidad de la transferencia tecnológica internacional, la
prospección internacional efectiva se dejará fuera de los objetivos
del presente proyecto.
8
18
Resultados de Producción Científica
Categoría
Evento
Publicación
Tesis o proyecto de título
Cooperación Internacional recibida o entregada
Nuevo Proyecto Generado
Resultados de Formación de Capacidades
Categoría
Capacidades profesionales desarrolladas o fortalecidas
Capacidades de formación de redes o de equipos de trabajo
Capacidades materiales o de infraestructura
Cantidad Lograda
7
3
3
1
2
Cantidad Lograda
3
3
1
19
2.3. INFORME FINANCIERO A LA FECHA DE TÉRMINO 8
Montos
Comprometidos por
Convenio (1)
Montos
Efectivamente
Aportados (2)
Gastos Totales
del Proyecto (3)
% (5)
$277.500.000.-
$243.983.893.-
$ 243.983.893
37,61%
1. $140.463.000.-
1. $140.563.000.-
FONDEF
1. $140.563.000.-
25.3%
Institución(es)
Beneficiaria(s)
Universidad de Chile
Empresas y otras
entidades asociadas
(1) Biosonda
(2) Oncobiomed
4.
5.
Totales
$
$85.000.000
$85.000.000
587.953.000.-
1. $85.092.000.2. $85.040.000.-
$ 554.678.893.-
1. $85.092.000.2. $85.040.000.15,3%
15,3%
$ 554.678.893.-
Monto Reintegrado a FONDEF (6)
Costo Final del Proyecto (4)
(
100%
)
$
8
1) Montos Comprometidos por Convenio: Son los montos señalados como aportes
comprometidos en el convenio firmado entre CONICYT y la(s) institución(es) beneficiaria(s).
2) Montos Efectivamente Aportados: Es la suma de las remesas de fondos o aportes
realizados al proyecto por FONDEF, por la(s) institución(es) beneficiaria(s) y por las empresas y
otras entidades asociadas al proyecto.
3) Gastos Totales del Proyecto: Es la suma de los gastos informados por el proyecto y
aprobados por FONDEF.
4) Costo Final del Proyecto: Es la suma de las remesas de fondos y aportes realizados al
proyecto, menos el monto reintegrado a FONDEF.
5) %: Porcentaje de participación en el Gasto Total del Proyecto, por fuente de
financiamiento.
6) Monto Reintegrado a FONDEF: Fondos girados por FONDEF a la(s) institución(es)
beneficiaria(s), que no fueron utilizados en el proyecto, por lo cual fueron devueltos a CONICYT.
Es la diferencia entre el monto efectivamente aportado por FONDEF y los gastos aprobados
financiados por FONDEF.
20
2.4. EVALUACIÓN DE LA EJECUCIÓN DEL PROYECTO 9
2.4.1. El Representante Institucional de cada Institución Beneficiaria
El proyecto “INVESTIGACIÓN Y DESARROLLO DE TERAPIAS BIOLÓGICAS OPTIMIZADAS
PARA TUMORES UROLÓGICOS” ha cumplido con los objetivos planteados. El desarrollo y
posterior patentamiento de la tecnología TAPCells ha permitido a la institución beneficiaria, la
Universidad de Chile, adquirir experiencia en transferencia tecnológica de productos
biotecnológicos. Del mismo modo, con este y el proyecto FONDEF, se ha estimulado la
participación de otros grupos de la Facultad de Medicina y de otras Facultades de la Universidad de
Chile en proyectos I+D, así como la colaboración de la empresa privada en la investigación en
biomedicina.
Derivado de este proyecto, se cuenta con una infraestructura de primer nivel mundial, Bioterio de
Alta Seguridad (BAS) para Animales Inmunodeficientes y un laboratorio de Análisis Molecular de
Enfermedades Neoplásicas, ambos con equipamiento acorde a los requerimientos para el efectuar
investigación de punta, los que servirán para el desarrollo de otros proyectos de investigación de la
Universidad.
La experiencia de este grupo de investigación también ha estimulado la integración entre científicos
y médicos clínicos en otros grupos en la Universidad de Chile, enfocados en el desarrollado de
investigación aplicada potencialmente comercializable. La Universidad seguirá incentivando
proyectos de este tipo, que permitan generar tecnologías novedosas con potencial de ser
transferidas al mercado nacional e internacional.
9
Realice un resumen del punto 3.3.5, análisis realizado después de terminar la ejecución del
proyecto, el cual tiene como objetivo revisar los resultados, considerando aciertos y dificultades
ocurridos durante el proyecto. Para este caso se solicita un análisis por las siguientes personas.
21
2.4.2. El Director(a) del proyecto
El Proyecto “INVESTIGACIÓN Y DESARROLLO DE TERAPIAS BIOLÓGICAS OPTIMIZADAS
PARA TUMORES UROLÓGICOS” se ha desarrollado en forma exitosa, durante su ejecución se
logró evaluar la factibilidad de utilizar la tecnología TAPCells en cánceres urológicos.
La implementación del Laboratorio de análisis molecular en cáncer, el bioterio que mantiene los
animales transgénicos inmunodeficientes, el establecimiento “in vitro” de líneas tumorales de
carcinoma prostático han permitido contribuir al mejor entendimiento de los procesos moleculares
involucrados en la respuesta inmune de los pacientes, a mejorar la evaluación de protocolos clínicos
e inmunoterapéuticos y a establecer una metodología reproducible para la generación de líneas
tumorales a partir de muestras frescas lo que contribuirá a la optimización en el desarrollo de
futuras terapias biológicas.
El desarrollar procedimientos terapéuticos de Fase II basados en el inmunoactivador específico
TAPCell) en combinación con el inmunoestimulante Immunocyanin, de la empresa BIOSONDA
S.A. para el tratamiento de cáncer de próstata hormonorrefractario ha permitido la producción
estandarizada de células dendríticas de diferenciación rápida TAPCells, cargadas con un lisado
tumoral alogénico de próstata.
La solicitud de patente 02825, titulada "Proceso para la obtención de células presentadoras de
antígenos activadas, útiles contra el cáncer y enfermedades relacionadas del sistema inmunológico"
incluye el paquete tecnológico de producción de TAPCells para su uso en una amplia variedad de
cáncer e incluye el secreto industrial. Para proteger internacionalmente la tecnología, se optó por la
estrategia de patentamiento internacional PCT (Patent Cooperation Treaty)
El plan de negocios asociado a esta tecnología se encuentra finalizado. Además, su contenido
recopila los resultados clínicos finales que avalan la utilización y comercialización de esta tecnología
en pacientes con melanoma y cáncer prostático. Se ha iniciando un nuevo plan de licenciamiento de
la tecnología que incluye la elaboración de un manual de producción de líneas tumorales en
condiciones GMP y el establecimiento de una planta piloto que nos permita probar este manual.
Ambas condiciones son requeridas para la iniciación de protocolo en fase III en Estados Unidos y
nos permitirá mejorar las condiciones del licenciamiento futuro.
Por otra parte, este proyecto permitió la realización de tesis de pre y postgrado, estadías de
investigación y capacitación del personal a cargo del proyecto, lo que ha permitido aumentar el
personal calificado en el área de la biomedicina, tanto básica como clínica.
22
2.5. PROPUESTA
BENEFICIARIA
DE
CONTINUIDAD
DE
CADA
INSTITUCIÓN
El desarrollo de proyectos en biomedicina de alto impacto en la salud mundial ha permitido
posicionar a la Universidad de Chile como líder en investigación en esta área en el país. Se destaca la
obtención, tanto publicaciones de alto impacto ISI como la presentación de patentes de invención con
gran potencial para la Universidad, derivados de este y otros proyectos FONDEF.
Tanto la participación y formación de alumnos de pre y postgrado de la Universidad de Chile así
como la capacitación de académicos es de gran importancia para la Universidad, lo que asegura la
continuidad de la investigación en el futuro en el área de la Biomedicina.
El desarrollo y patentamiento de la tecnología TAPCells ha permitido iniciar el proceso de
transferencia tecnológica, tanto en Chile como en el extranjero. Una vez concretado el negocio o
alianzas tecnológicas con una empresa farmacéutica, las que deberán financiar los costos de
realización de los ensayos clínicos en el extranjero, se espera recibir retornos económicos derivados de
la explotación de la tecnología.
Derivado de este proyecto, se cuenta con una infraestructura de primer nivel mundial, Bioterio de
Alta Seguridad (BAS) para Animales Inmunodeficientes y un laboratorio de Análisis Molecular de
Enfermedades Neoplásicas, ambos con equipamiento acorde a los requerimientos para el efectuar
investigación de punta, los que servirán para el desarrollo de otros proyectos de investigación de la
Universidad.
Debido a todo lo anterior, es de sumo interés para la Universidad seguir apoyando este tipo de
proyectos que generan resultados científicos y tecnológicos.
La Universidad de Chile se compromete a:
1.
2.
3.
4.
La mantención y consolidación de las líneas de I+D asociadas
al proyecto, por un plazo no inferior a 3 años.
El uso de la infraestructura y equipamiento asociados al
proyecto en el apoyo a proyectos de I+D o de servicios científico-tecnológicos con alto
impacto económico y social.
La valorización, transferencia, comercialización y/o
masificación de los resultados del proyecto que se requiera para maximizar los impactos.
La protección de los resultados del proyecto y su
licenciamiento en términos razonablemente onerosos para la institución.
23
III.
INFORME DE GESTIÓN
ATENCIÓN: ESTE CAPÍTULO NO SERÁ PÚBLICO
3.1. OBJETIVOS DEL PROYECTO 10
3.1.1 Objetivo(s) General(es)
Desarrollar el producto inmunoactivador específico TAPCells, para ser utilizado en
inmunizaciones biológicas de segunda generación para el tratamiento de enfermedades
oncológicas de alta incidencia (Carcinoma de Próstata)
El patentamiento de la tecnología de producción de células dendríticas de diferenciación rápida
generó en que el nombre final de comercialización de esta tecnología ya no es RapidDC, sino
TAPCells (Tumor-Antigen Presenting Cells), nombre con el cual serán mencionadas durante este
informe. Al respecto, podemos señalar que el producto final de TAPCells para cáncer de próstata ha
sido alcanzado exitosamente, produciendo células presentadoras de antígenos con capacidad para
generar respuestas inmunológicas contra el cáncer de próstata tanto in vitro como in vivo, siendo
utilizado en la actualidad en 25 pacientes, los cuales han demostrado una eficiente respuesta. Hemos
logrado elaborar un producto celular autólogo que actúa estimulando específicamente la respuesta
inmune contra células tumorales prostáticas. Este producto se presenta en formato de cuatro dosis
individuales para ser inyectadas intradérmicamente en conjunto con un adyudante, a pacientes con
cáncer de próstata avanzado. Esta nueva terapia llenaría el vacío de tratamiento, que se produce
cuando el cáncer de próstata entra en una etapa resistente a la terapia antiandrogénica (el 100% de
los pacientes con cáncer de próstata avanzado entra en esta etapa). Estos pacientes hoy en día no
tienen alternativas farmacológicas ni radioterapéuticas para controlar el desarrollo de la enfermedad.
Por otro lado esta terapia no tiene reacciones adversas y es muy bien tolerada por los pacientes.
Poner al alcance del mercado nacional e internacional, nuevos productos y procedimientos
biológicos inmunoterapéuticos para el tratamiento de enfermedades oncológicas mediante la
venta o licenciamiento de las patentes pertenecientes
Después de la validación de la tecnología que se encuentra optimizada para cáncer de melanoma,
este proyecto pretendía esta vez utilizar y validar esta terapia para su uso en pacientes con cáncer
prostático, incrementado el valor de las TAPCells, ya sea como terapia exclusiva o complementaria a
los actuales tratamientos. La expansión a distintos canceres a tratar, como el cáncer prostático, va en
la dirección de fortalecer y ampliar el uso de esta inmunoterapia a nivel nacional esperando generar
un real impacto en la salud pública de nuestro país, ya que esta terapia entrega una real opción a
pacientes que hasta el día de hoy se encontraban al desamparo de la tecnología científica, dado que
los protocolos clásicos son infructuosos en sus casos particulares. Además se está trabajando
fuertemente para producir y comercializar las inmunizaciones propiamente tales, tanto Chile como
Latinoamérica y/o a nivel mundial, a través de la explotación del conocimiento desarrollado
mediante acuerdos comerciales y licenciamientos de la tecnología, principalmente a países de alto
10
Señale los objetivos generales y específicos programados. Informe los LOGRADOS, los NO
LOGRADOS, así como los NUEVOS objetivos incorporados durante el desarrollo del proyecto.
Señálelos como tales. (Deben estar debidamente visados por el respectivo Comité de Área de
FONDEF).
24
nivel de desarrollo.
Durante los últimos 5 años, se ha logrado aumentar la penetración y posicionamiento en el difícil
mercado de la salud, a través de la mantención de un estricto y riguroso respaldo científicotecnológico, aprovechando todos los elementos técnicos en el área de difusión, y potenciando un
equipo multidisciplinario que ha logrado convencer paulatinamente a los distintos líderes de
opinión en las áreas de la salud, política y comercial.
Durante el año 2010, gracias a este trabajo constante, se ha logrado concretar un acuerdo de
asociatividad con la Clínica las Condes, lo que permitirá incrementar el número de pacientes tratados
en Chile.
Queda como objetivo pendiente, el ingreso de capitales nacionales o extranjeros que permitan llevar
a cabo ensayos clínicos en el extranjero, lo que acelerará la posibilidad de licenciar la tecnología
TAPCells a mercados de países desarrollados.
3.1.2 Objetivos Específicos
Acondicionamiento de un laboratorio de análisis molecular de enfermedades neoplásicas.
LOGRADO.
Durante el cuarto trimestre del año 2007, se implementó dentro del Laboratorio de
Inmunología Antitumoral de Programa Disciplinario de Inmunología, del Instituto de
Ciencias Biomédicas de la Facultad de Medicina de la Universidad de Chile, un
laboratorio de análisis molecular en cáncer. Este laboratorio ha permitido el estudio de los
distintos factores involucrados en el desarrollo del tratamiento inmunológico contra el
cáncer basado en el uso de TAPCells:
a.
Caracterización molecular de las líneas celulares tumorales que forman parte del banco de
líneas celulares, tanto las líneas generadas a partir de tumor primario, así como también
las utilizadas en la producción de TAPCells. Se han caracterizado los antígenos asociados
a tumor descritos para líneas celulares de melanoma y cáncer de próstata.
b.
Determinación de factores involucrados en la generación y diferenciación de TAPCells,
principalmente la participación de proteínas que participan como señales de peligro en la
maduración y activación de TAPCells. Esto incluye la preparación de una publicación con
los resultados que avalan científicamente la tecnología de producción de TAPCells.
c.
Caracterización de perfiles inmunológicos de pacientes sometidos a inmunoterapia,
diferencias entre respondedores y no respondedores. Se está investigando características
de los pacientes tales como:
•
Perfil génico de respuesta al tratamiento, mediante uso de microarrays
•
Cuantificación de subpoblaciones de linfocitos, tanto regulatorios como de memoria
•
Perfil de producción de citoquinas
25
Este laboratorio además ha permitido la incorporación de personal joven en formación para la
investigación de la inmunología del cáncer
Implementación de un bioterio para la mantención de animales transgénicos inmunodeficientes
LOGRADO
Este objetivo fue alcanzado en forma física a inicios del año 2008, generando una infraestructura de
alta seguridad para el mantenimiento de animales inmunosuprimidos, con la expectativa de generar
estudios “in vivo” que validen los ensayos clínicos. El Bioterio de Alta Seguridad (BAS) para ratones
inmunocomprometidos está constituido por cuatro áreas comunicadas, con un total de superficie de
21m2. Cuenta con un sistema de filtración de aire permanente, que asegura una calidad de aire no
mayor 1.000 ppm, campana de flujo laminar y animales mantenidos en Micro-aisladores o jaulas con
filtro Hepa, por lo que se encuentran protegidos del contacto directo con el ambiente, cumpliendo
con los requisitos de un bioterio de Barrera Máxima, ya que en ningún momento los animales son
expuestos directamente al medio ambiente. El objetivo principal éste es disponer de animales de
experimentación con altos estándares de calidad, minimizando variables externas que puedan
modificar o alterar la respuesta clínica de ellos, permitiendo la evaluación de protocolos clínicos e
inmunoterapéuticos, como también el establecimiento de modelos in vivo con el fin de desarrollar
nuevas y mejores estrategias inmunoterapéuticas a las ya existentes.
El BAS cuenta actualmente con 7 cepas de ratones inmunosuprimidos en el Bioterio (OT1, OT2, R3,
DO1110, NOD/Scid, Rag/1; wt C57BL/6J), correspondientes a las cepas murinas más utilizadas en
experimentación inmunológica en general y en inmunología antitumoral en particular. Con el
objetivo de estandarizar el uso del BAS, se ha desarrollado en forma exitosa un manual de
funcionamiento del BAS, en el cual se explicitan las normas de funcionamiento, requisitos para
acceder a ésta, mantenimiento y personal capacitado para trabajar en el BAS. Por los resultados
presentados, se considera un objetivo cumplido, ya que el BAS se implementó de acuerdo a lo
planificado y se encuentra en pleno funcionamiento.
Desarrollo de metodología para el establecimiento in vitro de líneas tumorales de carcinoma
prostático para obtención de antígenos.
LOGRADO
Se ha logrado establecer una metodología reproducible para la generación de líneas tumorales a
partir de muestras frescas, tanto de tumores primarios como de metástasis, en cáncer de próstata.
Esta metodología ha sido extrapolada a la generación de líneas celulares de otros tumores, tales como
cáncer de células renales, cáncer de vejiga y cáncer de colon, estableciendo un pequeño banco de
líneas tumorales.
En la actualidad contamos con 5 líneas celulares derivadas de cáncer de próstata. 4 de estas líneas
tumorales fueron testeadas para descartar la presencia de patógenos. Se ha caracterizado la expresión
de antígenos asociados a tumor en estas líneas, las cuales expresan los antígenos tumorales de
próstata más frecuentemente descritos, entre ellos antígenos prostático específico (PSA), fosfatasa
ácida prostática (PAP), MAGE y GAGE. Una amplia variedad de antígenos expresados por las líneas
26
tumorales nos presenta una mayor capacidad del tratamiento con TAPCells para cáncer de próstata
para generar una respuesta inmunológica específica contra tumor, esperando también una mayor
respuesta clínica, haciendo a este nuevo producto altamente competitivo ante terapias similares. Por
otro lado, un banco de líneas tumorales se presenta como un subproducto generado durante este
proyecto, ya que cada línea tumoral generada tiene como objetivo final su patentamiento y
comercialización posterior. Si bien se considera este objetivo resuelto, se continuara estableciendo
nuevas líneas celulares en el laboratorio con el objeto de aportar al banco de líneas generado en el
laboratorio. En consideración de estos antecedentes indicamos que este objetivo no necesita de
modificaciones.
Caracterización “in vitro” e “in vivo” de Immunocyanin, hemocianina del molusco C.
Concholepas, conocida como CCH (patente de Biosonda S.A.).
LOGRADO
Producida según estándares GMP para su uso clínico experimental, la immunocyanin es un producto
desarrollado por Biosonda cuya toxicidad in vivo, niveles de pureza y proceso de producción se
encuentra ya estandarizados y probados. La evaluación del efecto de Immunocyanin (CCH) en la
maduración y presentación de células dendríticas humanas cultivadas in vitro, demostró que ni esta
proteína ni el KLH, adyuvante ampliamente utilizado en protocolos clínicos, son capaces por sí solos
de inducir la diferenciación de DCs a partir de monocitos de sangre periférica. No se encontró
diferencia significativa en la expresión de los marcadores de diferenciación y maduración CD80,
CD86 y MHC clase II, ni tampoco una activación de Linfocitos T mediada por éstas células cuando
fueron comparadas con monocitos. Se logró establecer que la actividad del CCH está restringida a
generar una inflamación local en el área de inoculación, la que favorece y potencia el inicio de una
respuesta inmune adaptativa, de igual forma que el KLH. Por otro lado, la evaluación del efecto
citotóxico de la Immunocyanin (CCH) demostró que su inoculación en 5 voluntarios sanos, previa
firma de consentimiento, no presentó efectos adversos, observándose solo eritema e induración
moderada, sin signos de necrosis y prurito negativo en 4 de 5 pacientes. Sólo un voluntario mostró
signos de enrojecimiento e induración los cuales resultaron ser leves. Ninguno de los pacientes
presentó fiebre. Todas las observaciones se parearon con la inyección intradérmica de KLH y no se
observaron diferencias significativas entre ambos adyuvantes. A mediados del año 2008, se evaluó su
respuesta en pacientes con cáncer prostático, siendo analizada una cohorte de 6 pacientes con
carcinoma de próstata hormono-resistentes, quienes presentaron respuestas de DTH
(hipersensibilidad retardada o respuestas de memoria inmunológica) al ser inoculados con nuestra
terapia y el co-adyuvante CCH en el 100% de los pacientes tratados. Así, los análisis científicos
realizados, avalan a CCH como una importante proteína co-adyuvante para tratamientos
inmunoterapéuticos, no sólo en cáncer de próstata sino en una amplia variedad de cánceres. Esto le
confiere a CCH un alto potencial económico al ser desarrollado por Biosonda para su
comercialización. Consideramos que éste objetivo ha sido desarrollado en forma satisfactoria y no
necesita de modificaciones.
27
Desarrollar procedimientos terapéuticos de Fase II basados en el inmunoactivador específico
TAPCell) en combinación con el inmunoestimulante Immunocyanin, para el tratamiento de cáncer
de próstata hormonorrefractario.
LOGRADO
Este objetivo considera la Producción del inmunoactivador específico TAPCells para inmunización
de pacientes, de este modo hemos desarrollado la metodología de producción de células dendríticas
para uso terapéutico en pacientes con cáncer de próstata hormonorrefractario. En esta etapa de la
enfermedad no se dispone de tratamientos con eficacia clínica demostrada. A la fecha, se han
reclutado 25 pacientes que cumplen con los criterios de inclusión del protocolo.
Como parte de este objetivo, se ha logrado la producción estandarizada de células dendríticas de
diferenciación rápida TAPCells, cargadas con un lisado tumoral alogénico de próstata. Se ha
utilizado para la producción de este tratamiento la tecnología en vías de patentamiento de
producción de TAPCells, así como también las líneas celulares de cáncer de próstata generadas en
nuestro laboratorio. Estas TAPCells específicas para cáncer de próstata presentan características
fenotípicas y funcionales similares a TAPCells utilizadas para el tratamiento de melanoma maligno y
a células dendríticas de producción de 7 días. Estos resultados avalan que la tecnología de
producción de TAPCells es reproducible y aplicable a otros tumores, además de melanoma maligno.
El protocolo original proponía incluir en el estudio 30 pacientes con cáncer de próstata
hormonorresistente, aleatorizados en tres grupos: Inmunizados con DC de 7 días + KLH, RapidDC
(TAPCells) + KLH y RapidDC (TAPCells) + Immunocyanin. Esta categorización de los pacientes tenía
como fundamento considerar las DC de 7 días como la generación estándar. Dado los antecedentes
obtenidos durante el tratamiento en pacientes con melanoma utilizando TAPCells, donde se
determinó que la tecnología optimizada de TAPCells + KLH es altamente eficiente en inducir una
respuesta inmune y no presenta diferencias en comparación a DC de 7 días, se procedió a inocular a
los pacientes exclusivamente con TAPCells, obviándose la inoculación de DCs estándar de 7 días. De
la misma forma, con los resultados iniciales obtenidos para Immunocyanin, donde se confirmó
inmunopotencia e inocuidad de CCH, se procedió a utilizar este producto como inmunoadyuvante
exclusivo, con el objeto de aumentar el número de pacientes tratados con los productos en los cuales
existe interés científico y tecnológico por desarrollar.
En la actualidad se han reclutado 25 pacientes con cáncer de próstata hormonorrefractario. Se han
producido 4 inmunizaciones por paciente para su aplicación como tratamiento, más 2
inmunizaciones de respaldo, las cuales se utilizan como control de calidad del producto y en caso de
emergencia. Cada inmunización contiene 10-20 millones de TAPCells cargadas con lisado alogénico
de cáncer de próstata. De los 25 pacientes que han ingresado al protocolo, 11 pacientes han
completado el protocolo de inmunización, que incluye la realización de la prueba de respuesta
inmunológica específica DTH; 5 pacientes no completaron el protocolo de tratamiento, por
progresión rápida (4 pacientes) o falla de adherencia al tratamiento (1 paciente); los 9 pacientes
restantes se encuentran en pleno proceso de tratamiento.
La respuesta inmunológica de los 11 pacientes que han completado el tratamiento, evaluada
mediante test de hispersensibilidad retardada (DTH) específico contra lisado tumoral de próstata,
muestra que un 63,6% de los pacientes tratados (7 de 11 pacientes) son capaces de generar una
respuesta inmunológica específica contra tumor (DTH positivo) al término del tratamiento, mientras
que un 36,3% de los pacientes presenta un DTH negativo (4 de 11 pacientes). Esta proporción de
pacientes respondedores y no respondedores es similar a lo observado en el protocolo de tratamiento
de pacientes con melanoma etapa IV. Estos resultados nos indicaran que el tratamiento combinado
TAPCells cargadas con lisado tumoral de próstata e Immunocyanin como inmunoadyuvante es una
tecnología con capacidad de generar respuesta inmunológica in vivo en pacientes sometidos al
tratamiento. Por otra parte, para evaluar la respuesta clínica al tratamiento, se ha utilizado el
28
seguimiento mensual del antígeno prostático específico sérico (PSA). Cabe mencionar que el PSA es
proporcional a la masa tumoral, está asociado a la progresión y pronóstico de la enfermedad, y no
presenta una disminución espontánea de su nivel sérico durante la progresión de la enfermedad.
Hemos observado que la mayoría de los pacientes (9 de 11 pacientes) presenta un descenso de los
niveles séricos del PSA posterior a la tercera vacuna, y como fue mencionado, el descenso de los
niveles de PSA no es un evento espontáneo durante la evolución del cáncer de próstata, por lo que
estos resultados son atribuibles a un efecto específico del tratamiento combinado de TAPCells e
Inmunocyanin. Para completar este objetivo es fundamental completar el grupo de tratamiento, para
tener un número de pacientes mayor y que los resultados actuales tengan un mayor impacto clínico;
por otra parte, tampoco podemos presentar resultados en cuanto a sobrevida de los pacientes
tratados, debido a que el tiempo de seguimiento aún es muy corto para este tipo de pacientes.
En este objetivo el reclutamiento de pacientes ha sido el punto más difícil de abordar, debido a que el
número de pacientes dispuestos a participar es menor lo esperado, así como la presencia de otros
protocolos de investigación, que incluyen pacientes con características similares, utilizando
quimioterapia en desarrollo en diversos centros de salud de Santiago. Nosotros planteamos la
necesidad de ejercer mayor difusión del protocolo, esperando que en el futuro se cuente con un
mayor número de pacientes.
Desarrollar nuevas líneas de investigación conducentes al desarrollo de protocolos clínicos
optimizados.
LOGRADO
Durante el desarrollo de este proyecto se ha ampliado las líneas de investigación que permiten
optimizar los protocolos de producción y evaluación de la terapia con TAPCells. El proyecto
Fondecyt Nº 1090238 “Identificación y caracterización de nuevos componentes moleculares en la
interacción celular entre tumores y células del sistema inmunológico”, dirigido por el Dr Flavio
Salazar, está orientado a profundizar el conocimiento de la biología celular que regula la respuesta
inmune anti-tumoral y aumentar la eficacia de la inmunoterapia contra el cáncer. En esta misma línea
se está iniciando el desarrollo de nuevos procesos de generación de lisados tumorales antigénicos,
capaces de activar y diferenciar células presentadoras de antígenos. Estos lisados serán diseñados
para el tratamiento de una gran variedad de enfermedades neoplásicas, por lo que se trabajará en la
estandarización y optimización de su producción a gran escala con todas las normas de calidad
requeridas. Una vez finalizados los procesos de estandarización, se iniciarán los trámites de
patentamiento de los lisados que presenten las mejores propiedades requeridas para la confección de
vacunas anti-tumorales.
Por otro lado, los Proyectos Fondecyt Nº 1090243 “Búsqueda de marcadores moleculares de
respuesta y progresión clínica en sangre de pacientes tratados con inmunoterapia celular.” dirigido
por la Dra Mercedes Lopez, y el proyecto de post-doctorado Nº3090044 “Study of specific
immunological memory response in cancer patients treated with immunotherapy based on dendritic
cells" dirigido por la Dra Lorena Salazar, tienen como objetivo estudiar los factores solubles y
celulares involucrados en la respuesta a la inmunoterapia con DCs, con el objeto de identificar
marcadores moleculares de relevancia tanto en el pronóstico, como en el seguimiento al tratamiento
de inmunoterapia celular.
En la actualidad, la empresa ONCOBIOMED cuenta con dos proyectos de inserción de profesionales
en la empresa (PBCT), dirigidos a la producción y escalamiento productivo de la tecnología de
vacunas inmunológicas. El proyecto IPC-63 tiene como principal objetivo la estandarización,
optimización y escalamiento productivo de vacunas biotecnológicas contra el cáncer y el proyecto
IPC-62 está dirigido a optimizar y estandarizar los análisis inmunológicos para estudios clínicos de
29
inmunoterapia en cáncer prostático. Ambos proyectos de inserción contribuirán tanto a ampliar los
análisis de los resultados del presente proyecto Fondef como a sentar las bases para el desarrollo de
nuevos proyectos clínicos en el área del cáncer.
Profundizar en la capacitación de científicos y profesionales de la salud con el fin de transformar a
Chile en una potencia del área a nivel latinoamericano y posicionarla a nivel mundial.
Este objetivo se encuentra en continuo desarrollo. Su principal objetivo es estructurar redes y equipos
de trabajos multidisciplinarios nacionales e internacionales. En la actualidad en nuestros laboratorios,
estudiantes de diversas áreas profesionales como médicos, bioquímicos, biotecnólogos y biólogos
entre otras profesiones se encuentran realizando tesis de pre-grado y postgrado. La capacitación de
estos jóvenes científicos en el área del cáncer permitirá aumentar su masa crítica y formar
profesionales con la capacidad técnica necesaria para contribuir a transformar a Chile en una
potencia en el área de la inmunología del cáncer. En este momento se encuentran en desarrollo 8 tesis
de doctorado y 5 tesis de pre-grado en el área de diseño e identificación de productos biológicos de
los lisados tumorales y seguimiento de la respuesta inmune a terapia del cáncer. Además se están
desarrollando 2 tesis de doctorado en la que se combina el seguimiento clínico de los pacientes con
cáncer con la formación básica. A estos se agregan estudiantes de magíster y pre-grado que han
desarrollado con éxito sus tesis en nuestro laboratorio, así como dos post-doctorantes que en la
actualidad se encuentran desarrollando proyectos en el extranjero, contribuido a ampliar la red de
contactos y colaboraciones internacionales, lo que a la fecha se ha reflejado en una publicación en una
revista de alta impacto ISI.
Por otra parte, el próximo congreso latinoamericano de inmunología a realizarse en Chile durante el
mes de noviembre de este año, representa una instancia importante en la formación de los
estudiantes de nuestro laboratorio. Al estar enfocado principalmente en la inmunología del cáncer,
éste congreso será una excelente oportunidad para que los estudiantes puedan mostrar los avances
básicos y clínicos obtenidos en el contexto de éste proyecto Fondef, además de permitirles interactuar
y discutir resultados con investigadores y médicos de alto nivel mundial.
Transferencia de productos tecnológicos desde el consorcio Universidad de Chile y empresas
asociadas a mercados internacionales.
Se presentó la solicitud de patente 02825, al Departamento de Propiedad Industrial de la
subsecretaria de economía, con el título "Proceso para la obtención de células presentadoras de
antígenos activadas, útiles contra el cáncer y enfermedades relacionadas del sistema inmunológico".
Los solicitantes son Oncobiomed y la Universidad de Chile, esto incluye el paquete tecnológico de
producción de TAPCells para su uso en una amplia variedad de cáncer e incluye el secreto industrial.
Para proteger internacionalmente la tecnología, se decidió optar por la estrategia de patentamiento
internacional PCT (Patent Cooperation Treaty) Éste sistema se divide en 2 fases; la internacional y
nacional. Durante la primera fase, que tiene una duración de 1 año, peritos internacionales
determinan si el invento es patentable y novedoso. Una vez finalizada la etapa internacional, se inicia
la etapa nacional, en la que se debe elegir los países en los cuales se desea proteger la tecnología. Lo
anterior nos permite tener un tiempo extra de protección en todos los países suscritos a este tratado,
30
lo cual es sumamente conveniente para poder continuar paralelamente los ensayos clínicos e iniciar
la búsqueda de socios comerciales internacionales.
La empresa Oncobiomed se adjudicó un proyecto CORFO-INNOVA (nº 2086985), destinado a la
“búsqueda de un socio comercial y prospección del mercado Australiano” Con éste proyecto se
espera iniciar contactos con médicos y científicos que nos permitan formar alianzas con centros
tecnológicos australianos para realizar ensayos clínicos Fase III utilizando nuestra tecnología.
Respecto a la transferencia de otros productos tecnológicos derivados de este proyecto se destaca el
establecimiento de un banco de líneas tumorales de cáncer de próstata, junto con el desarrollo de
TAPCells comercializables para tratamiento de cáncer prostático. La empresa ONCOBIOMED ha
continuado el proceso de difusión internacional de la tecnología en ferias mundiales de San Diego,
Hannover y Atlanta. El plan de negocios para se encuentra en desarrollo, en espera de los resultados
clínicos finales que avalen la utilización y comercialización de esta tecnología en pacientes con cáncer
prostático. Se ha iniciando un nuevo plan de licenciamiento de la tecnología que incluye la
elaboración de un manual de producción de líneas tumorales en condiciones GMP y el
establecimiento de una planta piloto que nos permita probar este manual. Ambas condiciones son
requeridas para la iniciación de protocolo en fase III en Australia y Estados Unidos y nos permitirá
mejorar las condiciones del licenciamiento futuro.
31
3.2. RESULTADOS DEL PROYECTO
3.2.1. Resultados de Producción
Nombre
Categoría
Descripción
Calidad
Descripción del logro
(refiérase a los
atributos)
Nombre
Categoría
Descripción
Calidad
Descripción del logro
(refiérase a los
atributos)
Nombre
Categoría
Descripción
Producción de immunocyanin, hemocianina del molusco c. concholepas
para uso humano
Producto
Producción de Immunocyanin, apta para su uso en seres humanos. La
hemocianina es un producto desarrollado por Biosonda cuya toxicidad in
vivo, niveles de pureza y proceso de producción se encuentra ya
estandarizado. Por ello solamente resta su validación para uso en humanos.
Esto se basa en la ausencia de endotoxinas según estándares de la FDA.
Mejorado
Immunocyanin ha demostrado que es apta para su uso en seres humanos.
Se realizaron pruebas clínicas en sujetos incluidos en los protocolo de
inmunoterapia contra cáncer de próstata hormono-refractario. Los
resultados fueron satisfactorios. Se concluyó que el efecto adyuvante de la
hemocianina del molusco C. Concholepas es apropiado para su uso en
protocolos de inmunizaciones con células dendríticas. No se observó efectos
adversos ni rechazo a este compuesto inyectado intra-dérmicamente.
PRODUCCION DE TAPCells PARA TRATAMIENTO DE CANCER DE
PRÓSTATA
Proceso
Implementación, estandarización metodológica, y escalamiento productivo
de células dendríticas modificadas TAPCells para su utilización en ensayos
clínicos en pacientes con cáncer de próstata. Las TAPCells es una tecnología
desarrollada para el tratamiento de melanoma maligno. Está en proceso de
patentamiento. Estas modificaciones son menores para adaptarlas al uso de
cáncer de próstata. La patente anteriormente mencionada ya considera
próstata y otros cánceres como objetos protegidos en el invento.
Nuevo
Hemos logrado elaborar un producto celular autólogo que actúa
estimulando específicamente la respuesta inmune contra células tumorales
prostáticas. Este producto se presenta en formato de cuatro dosis
individuales para ser inyectadas intra-dérmicamente en conjunto con un
adyudante, a pacientes con cáncer de próstata avanzado. Esta nueva terapia
llenaría el vacío de tratamiento, que se produce cuando el cáncer de
próstata entra en una etapa resistente a la terapia anti-androgénica (el 100%
de los pacientes con cáncer de próstata avanzado entra en esta etapa). Estos
pacientes hoy en día no tienen alternativas farmacológicas ni radioterapéuticas para controlar el desarrollo de la enfermedad. Por otro lado
esta terapia no tiene reacciones adversas y es muy bien tolerada por los
pacientes.
Establecimiento de banco lineas tumorales de cáncer de próstata
Producto
Establecimiento de líneas celulares derivadas de tejido tumoral de pacientes
32
Calidad
Descripción del logro
(refiérase a los
atributos)
Nombre
Categoría
Descripción
Calidad
Descripción del logro
(refiérase a los
atributos)
Nombre
Categoría
Descripción
Calidad
Descripción del logro
con carcinoma prostático para obtención de antígenos, inducción de
diferenciación de células dendríticas y evaluación in vitro de respuestas
anti-tumorales en pacientes inmunizados. El uso comercial de las líneas
celulares obtenidas es una posibilidad pero el valor de este negocio es
marginal respecto a los objetivos centrales del proyecto.
Nuevo
Actualmente contamos con un banco de líneas celulares de melanoma,
adenocarcinoma de próstata, adenocarcinoma de ovario, glioblastoma,
cáncer de mama, cáncer de células renales y cáncer de cuello uterino. Estas
líneas establecidas podrán ser utilizadas para la identificación y
caracterización de nuevos antígenos asociados a tumor, resistencia a drogas,
caracterización de genes supresores de tumores y oncogenes. Mediante los
resultados obtenidos de éstos estudios, éstas líneas celulares podrán ser
útiles en el desarrollo de nuevos lisados de células tumorales para su
utilización en nuevos protocolos clínicos de inmunoterapia con células
dendríticas.
Establecimiento in vivo de líneas derivadas de tumor en animales
NODSCID
Proceso
Para lograr una adecuada caracterización fenotípica de líneas celulares
derivadas de tumores humanos, que serán utilizadas como fuentes de
antígenos y factores de maduración para terapia celular en cáncer, es
necesario analizarlas en modelos in vivo. Dichos estudios se realizan en
modelos animales por la imposibilidad de efectuarlos adecuadamente en
humanos. Para esto, hemos generado como parte de este proyecto Fondef,
un bioterio de alta seguridad que permite mantener animales
inmunodeficientes severos, que al no poseer sistema inmune son capaces de
aceptar el implante de células de otras especies (trasplante xenogénico). Nos
planteamos en este resultado establecer y caracterizar líneas tumorales
humanas derivadas de melanoma y cáncer de próstata, para ser utilizadas
como lisados tumorales en inmunoterapia basada en células dendríticas.
Este procedimiento nos permite la adecuada estandarización de líneas
celulares humanas derivadas de tumores para ser utilizadas en
inmunoterapia celular.
Nuevo
Se lograron establecer exitosamente 4 líneas de tumorales humanas en
modelos murinos inmunodeficientes. La alta tasa de reproducibilidad del
método utilizado es relevante para poder utilizar esta herramienta en la
comprensión de las interacciones celulares entre tumor y sistema inmune in
vivo.
TAPCells comercializables para tratamiento de cáncer prostático
Producto
Desarrollo de metodologías de producción de células dendríticas para uso
terapéutico en pacientes con carcinoma prostático y validación clínica
mediante ensayos clínicos fase II
Adaptado
Este producto celular se presenta en alícuotas de 0,5 ml, las que deben ser
33
(refiérase a los
atributos)
inyectadas subcutáneamente en conjunto con CCH a fin de lograr el efecto
inmunoactivador. Estas alícuotas permanecen criopreservadas en nitrógeno
líquido después de su elaboración y son descongeladas antes de su
inoculación a los pacientes. Hemos observado a diferencia de otros
tratamientos, la completa ausencia de reacciones adversas y un aumento
del doubling time del PSA, lo que indica la capacidad del producto de
generar una respuesta inmunológica anti-tumoral específica, lo que se ve
reflejado en la reducción de la masa tumoral en los pacientes con carcinoma
de próstata hormono-resistentes.
Nombre
Categoría
Descripción
Análisis de la respuesta inmune inducida en pacientes vacunados.
Servicio
Se analizó la respuesta inmune inducida durante las vacunaciones en
pacientes con carcinoma de próstata y melanoma, en dos aspectos
fundamentales la inducción de respuestas inmunoregulatorias asociadas a
progresión de la enfermedad y mala respuesta a las inmunizaciones. Un
segundo aspecto analizado fue el desarrollo de respuestas de memorias
tanto en poblaciones de LTCD4+ como LTCD8+. Estos estudios permitieron
afinar los perfiles de pacientes respondedores y no respondedores a la
inmunoterapia.
Nuevo
La evaluación clínica e inmunológica de los pacientes se ha realizado
mediante ensayos clínicos de DTH (hipersensibilidad retardada), el 61,5%
de ellos mostró una reacción de DTH positiva contra el lisado tumoral de
próstata, así como también contra CCH, lo que apoya la
inmunocompetencia de los pacientes tratados, mientras que el 38,5% no
respondió a la reacción de DTH, esta respuesta es similar a lo observado en
melanoma. Estos resultados nos indicaría que el tratamiento combinado de
TAPcells cargadas con lisado tumoral de próstata y CCH como
inmunoadyuvante es una tecnología con capacidad de generar respuesta
inmunológica in vivo en pacientes sometidos al tratamiento. Por otro lado,
la progresión clínica de estos pacientes se ha determinado a través de la
secreción en suero de la molécula antígeno prostático especifico (PSA). Este
efecto no se presenta de manera espontánea durante la evolución del cáncer
de próstata, por lo que se puede atribuir al tratamiento. El seguimiento de
los pacientes es aún muy corto, por lo que no se puede evaluar sobrevida,
esperando medir este resultado en un periodo de 2 años. Por otra parte, los
análisis de las respuestas inmunológicas de los pacientes demuestran la
capacidad del tratamiento de inducir poblaciones de memoria, relacionadas
a la mantención de una respuesta inmune antitumoral posterior a las
inmunizaciones. No se observaron diferencias significativas entre los
Linfocitos T de memoria central o efectora posterior al tratamiento. Estos
resultados indican que las TAPCells son capaces de generar respuestas
inmunes de memoria y que estas respuestas afectarían positivamente el
curso de la enfermedad al aumentar el tiempo de duplicación de los niveles
de PSA en los pacientes, lo que se relacionado a una estabilización de la
enfermedad.
Calidad
Descripción del logro
(refiérase a los
atributos)
Nombre
INMUNOCYANIN COMO ADYUDANTE EN INMUNIZACIONES
34
Categoría
Descripción
Calidad
Descripción del logro
(refiérase a los
atributos)
Nombre
Categoría
Descripción
Calidad
Descripción del logro
(refiérase a los
atributos)
Proceso
Se caracterizó la actividad biológica de la Immunocyanin y CCH sobre las
células dendríticas utilizadas en inmunoterapia y los efectos proinflamantarios in vivo
Nuevo
Se realizaron pruebas clínicas en sujetos incluidos en los protocolo de
inmunoterapia contra cáncer de próstata hormono-refractario. Los
resultados fueron satisfactorios. Se concluyó que el efecto adyuvante de la
hemocianina del molusco C. Concholepas es apropiado para su uso en
protocolos de inmunizaciones con células dendríticas.
ESTABLECIMIENTO DE COLONIAS DE CEPAS DE RATONES
TRANSGENICOS INMUNOSUPRIMIDOS
Servicio
Implementación de un bioterio para la mantención de cepas de animales
transgénicos inmunodeficientes. Estos animales permiten el desarrollo de
experimentos in vivo especiales para la validación de resultados clínicos.
Además, se ofrecen, en la medida que se produzcan excedentes en el
número de animales la posibilidad de comprar ratones de cepas
inmunosuprimidas no disponibles en el mercado chileno.
Nuevo
Se diseñó y habilitó un bioterio de alta seguridad. Debido a los
requerimientos de bioseguridad que requieren las cepas de ratones
inmunodeficientes, fue necesario diseñar una infraestructura única en el
país, que cumple todas las normas y protocolos de funcionamiento de nivel
mundial y otorga las condiciones de esterilidad necesarias para la
mantención adecuada de estas cepas, lo que representa un avance para el
estudio de enfermedades humanas en particular las neoplasias. Esta facility
está a disposición de todos los investigadores de la Universidad de Chile y
como servicio a investigadores de otras universidades
35
3.2.2. Resultados de Protección
Categoría
Nombre
Descripción
Resultado de
Producción asociado
Nivel de desarrollo
Ámbito
Descripción del logro
Categoría
Nombre
Descripción
Resultado de
Producción asociado
Nivel de desarrollo
Ámbito
Descripción del logro
Categoría
Nombre
Descripción
Resultado de
Producción asociado
Nivel de desarrollo
Ámbito
Descripción del logro
Patente
Patentamiento internacional en Australia, USA y Canadá
Se presentó la patente en países de alta incidencia de melanoma en esta
etapa de desarrollo, con el fin de proteger la transferencia internacional de
la tecnología. Esta patente cubre no solamente el cáncer de piel sino la
utilización de la tecnología en todos los canceres incluido próstata.
Producción de TAPCells para tratamiento de cáncer de próstata
TAPCells comercializables para tratamiento de cáncer prostático
Solicitado
En el extranjero
Está presentada la solicitud de patentamiento en fase nacional en Europa,
Nueva Zelanda, Australia, Brasil, México, Estados Unidos y Argentina.
PCT/EP2008/062909
Patente
Estudio de patentes de proceso de lisados tumorales para inmunoterapia
celular
Se realizaron estudios de factibilidad para patentar el proceso de
producción de lisados tumorales para inmunoterapia celular asociada a
TAPCells. Este estudio se está realizando en conjunto con Oncobiomed y el
estudio de abogados Villaseca.
Establecimiento de banco lineas tumorales de cáncer de próstata
Producción de TAPCells para tratamiento de cáncer de próstata
Establecimiento in vivo de lineas derivadas de tumor en animales
NODSCID
Solicitado
En el extranjero
Se realizó estudio de patentamiento y se elaboró y envió la solicitud de
patente la que se encuentra actualmente solicitada, en Europa, Nueva
Zelanda, Australia, Canadá, México, Estados Unidos, Brasil y Argentina.
Actualmente la solicitud se encuentra en Fase Nacional en esos países.
Patente
Patentamiento del proceso de producción de TAPCells
Paquete tecnológico de producción de TAPCells para uso en cáncer.
Paquete tecnológico + KIT de componente clave.
Establecimiento de banco lineas tumorales de cáncer de próstata
Producción de TAPCells para tratamiento de cáncer de próstata TAPCells
comercializables para tratamiento de cáncer prostático
Solicitado
Nacional y en el extranjero
Se presentó la solicitud de patente 02825, al Departamento de Propiedad
Industrial de la subsecretaria de economía, con el título \"Proceso para la
obtención de células presentadoras de antígenos activadas, útiles contra el
cáncer y enfermedades relacionadas del sistema inmunológico\". Los
solicitantes son Oncobiomed y la Universidad de Chile. Esta patente fue
36
presentada utilizando el sistema PCT, que permite la protección de la
invención en todos los países del mundo adheridos a este convenio por un
periodo de 18 meses, lo que otorga un plazo extra de protección
internacional. Luego de finalizado este periodo, la solicitud pasó a la fase
nacional de patentamiento, en la que se envía la solicitud a cada oficina de
patentes de los países donde se desea proteger la invención, proceso en el
que nos encontramos actualmente.
Categoría
Nombre
Descripción
Resultado de
Producción asociado
Nivel de desarrollo
Ámbito
Descripción del logro
Otros tipos de protección
Almacenamiento y registro de líneas celulares de cáncer de próstata
Almacenamiento y registro de líneas celulares obtenidas en nuestro banco
de células para uso a nivel nacional
Establecimiento de banco lineas tumorales de cancer de próstata
Solicitado
Nacional
Se logró establecer un total de 4 líneas de próstata derivados de metástasis
de pacientes chilenos. Adicionalmente se establecieron dos líneas de
carcinoma vesical y dos líneas de carcinoma renal. Estas líneas celulares se
encuentran criopreservadas en nitrógeno líquido, a -196ºC, a fin de
mantener su viabilidad y capacidad proliferativa, necesaria tanto para su
estudio como utilización en futuros protocolos de inmunización.
37
3.2.3. Resultados de Transferencia y Negocios
Categoría
Nombre
Descripción
Resultado de
Producción asociado
Nivel de desarrollo
Ámbito
Descripción del logro
Categoría
Nombre
Descripción
Resultado de
Producción asociado
Nivel de desarrollo
Ámbito
Descripción del logro
Categoría
Nombre
Descripción
Resultado de
Producción asociado
Nivel de desarrollo
Ámbito
Descripción del logro
Plan de negocio tecnológico
Realizar plan de negocios para la inmunoterapia para cáncer de próstata
Se elaboró plan de negocios para la linea de inmunoterapia en cáncer de
próstata. Se tomó en cuenta el mercado potencial, las terapias existentes y la
mejor estrategia de modelo de negocios. Se realizó a través de la
presentación de un PTT asociado a este proyecto.
Establecimiento de banco lineas tumorales de cáncer de próstata
producción de TAPCells para tratamiento de cáncer de próstata
Finalizado
Se elaboró plan de negocios inmunoterapia donde se incluye el cáncer de
próstata, a cargo del Ingeniero Sr. Raúl Benavente. Se tomaron en cuenta el
mercado potencial, las terapias existentes y se elaboró la mejor estrategia
de negocios.
Línea de negocio en la empresa
Establecimiento de nueva linea de negocios de Oncobiomed en cáncer
prostático
Se intenta establecer criterios necesarios para establecer una nueva línea de
negocios en Oncobiomed que fortalezca la línea establecida en melanoma y
aumente la cartera de productos de la empresa.
Establecimiento de banco líneas tumorales de cáncer de próstata
Producción de TAPCells para tratamiento de cáncer de próstata
TAPCells comercializables para tratamiento de cáncer prostático
Finalizado
Oncobiomed ha establecido una línea de negocios en cáncer prostático
utilizando lineamientos similares a los establecidos para melanoma
maligno. La empresa ha diseñado una serie de acciones tal como: Difusión
en ferias internacionales de San Diego, Atlanta y Hannover, Plan de
negocios para cáncer prostático, Apoyo económico a estudios clínicos en
Fase II en curso.
Línea de negocio en la empresa
Elaborar modelo de negocio para la potencial explotación de la tecnología
en cáncer
Se estableció un modelo de negocios para la explotación de la tecnología
basados en la experiencia obtenida durante el desarrollo de la lineas de
melanoma.
Establecimiento de banco lineas tumorales de cáncer de próstata
Producción de TAPCells para tratamiento de cáncer de próstata
TAPCells comercializables para tratamiento de cáncer prostático
Finalizado
A partir del plan de negocios elaborado se creó una nueva línea de negocios
en la empresa Oncobiomed, empresa biotecnológica ubicada en Latadía
38
4191, Las Condes, fono 2071319, basada en la utilización de inmunoterapia
celular en carcinoma de próstata. Hemos logrado iniciar el proceso de
patentamiento a nivel internacional y estamos iniciando un nuevo Plan de
licenciamiento de la tecnología que incluye la elaboración de un manual de
producción de líneas tumorales en condiciones GMP y el establecimiento de
una planta piloto que nos permita probar este manual. Ambas condiciones
son requeridas para la iniciación de protocolo en fase III en Australia y/o
Estados Unidos y nos permitirá mejorar las condiciones del licenciamiento
futuro.
Categoría
Nombre
Descripción
Resultado de
Producción asociado
Nivel de desarrollo
Ámbito
Descripción del logro
Licenciamiento
Prospección en mercados internacionales para melanoma
Se está trabajando para transferir la tecnología de las TAPCells al mercado
internacional. Se han realizado estudios clínicos fase 1 y 2 en melanoma
maligno. Se espera realizar ensayos fase 3 en Australia o EEUU. La
posibilidad de licenciar la tecnología en melanoma fortalece la linea de
investigación en próstata.
Producción de Immunocyanin, hemocianina del molusco c. Concholepas
para uso humano
Finalizado
Se genero plan de negocios y se obtuvo aprobación para un proyecto de VRI
asociado al presente proyecto. Se logró financiamiento para la prospección
internacional. También se han mantenido reuniones con Oncobiomed y la
empresa Neos para lograr la captación de inversionistas nacionales que se
asocien a la búsqueda de capitales de inversión internacionales. Se logró un
acuerdo con una empresa broker internacional para la búsqueda de
inversionistas internacionales, principalmente estadounidenses, para
obtener el financiamiento ya sea para la venta de la tecnología o el
desarrollo de nuevos estudios clínicos en el exterior a fin de lograr la
aprobación de organizamos reguladores tipo FDA. Dada la complejidad de
la transferencia tecnológica internacional, la prospección internacional
efectiva se
dejará fuera de los objetivos del presente proyecto.
39
3.2.4. Resultados de Producción Científica
Categoría
Eventos nacionales
Eventos internacionales
Publicación: artículo científico en revista nacional
Publicación: artículo científico en revista
internacional de corriente principal
Publicación: libro o capítulo de libro
Tesis o proyecto de título (Magíster)
Tesis o proyecto de título (Doctorado)
Cooperación internacional recibida o entregada
Nuevo proyecto generado
Cantidad Comprometida
Cantidad
Lograda
2
2
7
3
1
1
2
3.2.5. Resultados de Formación de Capacidades
Categoría
Capacidades profesionales desarrolladas o
fortalecidas
Capacidades de formación de redes o de equipos de
trabajo
Capacidades materiales o de infraestructura
Cantidad Comprometida
Cantidad
Lograda
2
2
3
3
1
1
40
3.3. GESTIÓN DEL PROYECTO
3.3.1. Plazos efectivamente utilizados vs. plazos considerados inicialmente
Los plazos utilizados para el cumplimiento de los objetivos fueron similares a los considerados
inicialmente. En algunos casos, algunos objetivos, principalmente los asociados la implementación
de áreas de trabajo y el establecimiento de líneas celulares provenientes de tumores, fue más lenta de
lo esperado debido a la dificultad en el cumplimiento de los estándares de calidad requeridos en el
trabajo con seres humanos y a la disponibilidad de muestras provenientes de los cirujanos asociados.
3.3.2. Gasto ejecutado vs. presupuesto inicial
El presupuesto total aprobado del proyecto fue de $588.063.000, de los cuales $263.829.163.corresponde a aportes provenientes de FONDEF.
Tanto la Institución Beneficiaria como las empresas contrapartes completaron sus aportes de acuerdo
al compromiso adquirido con el proyecto.
Con respecto a las diferencias entre los aportes entregados por FONDEF y lo declarado en la
plataforma de Control y Seguimiento del proyecto, esto se produjo debido a un desfase entre las
remesas entregadas y lo gastos efectuados, que en ocasiones no fueron declarados oportunamente.
En ultima revisión financiera efectuada al proyecto se rechazaron$19.845.270 correspondientes a
fondos provenientes de Fondef. Recientemente se hizo entrega de apelación para su revisión
financiera.
41
3.3.3. Participación de las Instituciones y Empresas (u otras entidades asociadas)
Los laboratorios del Programa Disciplinario de inmunología cuentan con una infraestructura y
equipamiento acorde a la envergadura del proyecto, allí se desarrollaron la mayoría de las
actividades de investigación y desarrollo. Biosonda por su parte también cuenta con una importante
infraestructura y personal capacitado para desarrollar parte de la investigación, especialmente lo
relacionado a los estudios del adyuvante Immunocyanin. Junto a los laboratorios de investigación
tanto la Universidad de Chile como Biosonda cuentan con laboratorios de producción de TAPCells e
immunocyanin en condiciones GMP adecuadas para uso en pacientes. En estos laboratorios se
produjeron los agentes para inmunización los que fueron entregados al laboratorio clínico de
Oncobiomed para su aplicación en pacientes. El laboratorios clínico de Oncobiomed, cuenta con
infraestructura adecuada para el reclutamiento, la atención de pacientes y para el almacenamiento de
las dosis de inmunoactivadores. Cuenta con una secretaria y con sistemas computacionales en línea
para el almacenamiento de fichas clínicas de los pacientes. El banco de sangre del Hospital clínico
cuenta con una maquina de leucoféresis adecuada para la obtención de los productos sanguíneos de
los pacientes. Todos los procedimientos se encuentran ya estandarizados mediante manuales de
procedimientos y rutinas GMP.
42
3.3.4. Organización y equipo de trabajo
a) Organigrama funcional del proyecto
Director de Proyecto
Flavio Salazar Onfray
Subdirectora de Proyecto
Mercedes López Nitsche
Comité Directivo
Juan C. Aguillón G.
Carlos Ferrada V.
Comité de Asesoría
Científica
Dirección
Maria Inés Becker
Arturo Ferreira V.
EnriqueSubdirección
Castellón
Cristián Huidobro
Raúl Valdevenito
Flavio Salazar
O.
Directorio
Mercedes López
Alfredo de Ioannes
Milton Larrondo
Alfredo de Ioannes
Rodrigo González
Comité de Asesoría
De Transferencia Tecnológica
Raúl Benavente
Eugenio Rivas
Rodrigo Gonzalez
Vicerrectoría de
Investigación y
Desarrollo
Comité TT
Departamento
de Científico Departamento de
Comité
Transferencia
Transferencia
Tecnológica
Tecnológica
Oncobiomed
UNIVERSIDAD DE Biosonda
ONCOBIOMED
Vicerrectoría
Investigación y
Desarrollo
U. de Chile
BIOSONDA
CHILE
Laboratorio de
Laboratorio de
Producción
Laboratorio
Investigación de
Rapid DC
Investigación
Flavio Salazar Onfray
Banco de
Sangre
U. de Chile
Laboratorio de
Laboratorio de
Laboratorio
Producción
Investigación
Laboratorio de
Laboratorio de Clínico
Immunocyanin
Producción
Cristián Pereda R.
Banco de Sangre
Miguel Larrondo
Laboratorio
Clínico
Mercedes López N.
Pacientes
43
Dirección
Subdirección
Directorio
Comité TT
Vicerrectoría
Investigación y
Desarrollo
U. de Chile
Comité Científico
UNIVERSIDAD DE
CHILE
Laboratorio de
Investigación
Laboratorio de
Producción
Rapid DC
Banco de
Sangre
U. de Chile
ONCOBIOMED
Laboratorio
Clínico
BIOSONDA
Laboratorio de
Laboratorio de
Producción
Investigación
Immunocyanin
Pacientes
La dirección del proyecto estuvo a cargo del Director, la Subdirectora y el Directorio. Allí se
44
analizaron los avances científicos, clínicos y de transferencia tecnológica. Este Directorio estuvo
asesorado por el Comité científico, que se encargó de evaluar los resultados de investigación y
proponer las modificaciones científicas requeridas para el avance del proyecto. También se
elaboraron las líneas de investigación necesarias para la optimización de los protocolos y para el
desarrollo de nuevas líneas de investigación relacionadas al proyecto. El segundo grupo asesor del
directorio lo constituyó el Comité de transferencia tecnológica. Este grupo estudió y diseñó las
estrategias de transferencia, planes de negocios, estrategias de patentamiento y estudios de mercado
y marketing. Esta comisión estuvo en permanente contacto con la Vicerrectoría de investigación y
desarrollo de la Universidad de Chile y con los departamentos de transferencia tecnológica de las
empresas asociadas.
b) Descripción del rol individual en el equipo de trabajo 11
Nº
Nombre
Institución
o Empresa
(o entidad
asociada)
1
Dr. Flavio
Salazar,
Biólogo PhD.
2
Dra. Mercedes
López, Médico
Universida
Cirujano,
d de Chile
Inmunóloga
clínica.
3
Dr. Carlos
Ferrada.
11
Universida
d de Chile
Capacidad/Competencia
El Dr. Salazar es un científico de gran
productividad y con una buena experiencia en
la dirección de megaproyectos. Durante los
últimos 10 años ha dirigido exitosamente varios
proyectos Fondecyt, un proyecto Fondef y es o
ha sido co-investigador en proyectos Núcleos
Milenio, Fondef, Fondecyt, anillos. También
posee
experiencia
en
biotecnología,
participando como responsable en el diseño de
proyectos de transferencia tecnológicas y de
planes
de
negocios.
También
posee
conocimientos en el área de diseño de patentes,
experiencia empresarial, siendo
Gerente
ejecutivo de Oncobiomed y además posee
contactos con inversionistas nacionales e
internacionales, lo que le otoróa el expertise
necesario para liderar y conducir este proyecto.
La Dra. López es un médico de gran experiencia
en el tratamiento de enfermedades oncológicas
con
inmunoterapia.
Posee
experiencia
documentada en la elaboración de protocolos
clínicos y en la evaluación científico-clínica de
resultados obtenidos en estos estudios. Ha
participado activamente en la elaboración y
desarrollo de proyectos I+D y ha dirigido
equipos multidisciplinarios de investigación
clínica.
El Doctor Ferrada, posee una altísima
experiencia en el tratamiento y manipulación de
Función
desempeñad
a
Director de
proyecto
Subdirectora
de proyecto
Comité
Directivo
Debe incluirse al personal de las empresas y de otras entidades socias
45
Médico
cirujano
especialista en
cirugía
oncológica
4
Dr. Alfredo de Gerente
Ioannes,
General de
Bioquímico,
Biosonda
5
Dr. Juan
Carlos
Aguillón,
Bioquímico
PhD.
Director
del
Programa
Disciplinar
io
de
Inmunolog
ía,
Universida
d de Chile
6
Rodrigo
González,
Ingeniero
Bioquímico,
MBA
7
Los Dres.
Cristian
Huidobro y
Raúl
Hospital
Clínico de
la
Universida
pacientes con cáncer. Es Socio fundador de
Oncobiomed. Ha participado exitosamente en la
elaboración de protocolos clínicos y en trabajos
de investigación. Debido a su prestigio clínico,
posee una amplia red de contactos clínicos y
empresariales fundamentales para el correcto
logro de los objetivos de este proyecto.
El Dr. de Ioannes, es un bioquímico con una
gran experiencia en inmunología, posee una
importante productividad científica y una vasta
experiencia en el diseño y desarrollo de
proyectos I+D. Durante los últimos diez años se
ha dedicado a desarrollar exitosamente una
importante empresa biotecnológica, lo que le
otorga un importante expertise en áreas
científicas, y de negocios. Posee contactos
internacionales
fundamentales
para
el
desarrollo de este proyecto. Es por lo demás el
presidente de la asociación de empresas
biotecnológicas de Chile.
El Doctor Aguillón es un destacado científico de
muy buena productividad y con experiencia en
proyectos de investigación e I+D. Posee una
gran capacidad de gestión y una red de
contactos importante con varias empresas del
área biotecnológica. La cercanía física de los
laboratorios del Dr. Salazar y Dr. Aguillón hace
que el Programa de Inmunología sea un
laboratorio de alto estándar, a nivel mundial
para el desarrollo de biotecnología.
El señor González, posee una buena experiencia
en el área de diseño de planes de negocios y
evaluación
económica
de
proyectos,
especialmente en áreas biotecnológicas. A pesar
de su juventud, su formación en áreas,
ingenieriles, bioquímicas y de negocios lo ha
transformado en un aporte fundamental en el
diseño del presente proyecto y probablemente
adquirirá una experiencia fundamental durante
su gestión. Su participación permitió la
actualización de las estrategias de negocios a
partir de los avances en los resultados del
proyecto y garantiza una asesoría adecuada en
esta área del proyecto.
Comité
Directivo
Comité
Directivo
Comité
Directivo
Poseen una gran casuística de pacientes con
cáncer prostático y de vejiga y una interesante Comité
experiencia en investigación científica. Su Científico
participación garantizó el éxito de este proyecto,
46
Valdevenito,
son Médicos
Cirujanos,
especialistas
en Urologí
ya que se reclutaron y seleccionaron los
pacientes que participaron en los protocolos
d de Chile.
clínicos, de los cuales han sido parte
fundamental de su elaboración
8
Dr. Milton
Larrondo.
Médico
Cirujano,
Inmunólogo
Clínico.
Banco de
Sangre,
Hospital
Clínico de
la
Universida
d de Chile.
9
Dres. Diego
Reyes, Médico
Cirujano,
candidato PhD
y Raquel
Aguilera,
Médico
Cirujano,
candidato
Magister
Dr. Leandro
Biagini,
Médico
Cirujano,
10
Dr. Arturo
Ferreira, M.V,
PhD
11
Dra. María
Inés Becker,
Biólogo PhD
12
Dr. Enrique
Castellón,
PhD.
Encargado de la supervisión de los
procedimientos de leucoféresis a los que fueron
sometidos los pacientes. Aportó con su Comité
experiencia en el área de investigación siendo Científico
co- autor de los estudios anteriores realizados
por el equipo
Estos médicos fueron fundamentales para el
apoyo de los procedimientos clínicos y los
análisis de laboratorio correspondiente, uno de
Comité
los objetivos importante de este proyecto fue
Científico
capacitar y formar profesionales de distintas
áreas, en este caso de la salud, en proyectos I+D
aumentando la masa critica en esta áreas.
Subdirector
clínico del
hospital
Clínico de
la
Universida
d de Chile
Programa
Disciplinar
io
de
Inmunolog
ía,
Universida
d de Chile
Biosonda
S.A.
El aporte del Dr. Biagini esuvo en la asesoría en
el análisis de los resultados clínicos y
bioestadísticos de los estudios clínicos
Comité
planteados en este proyecto. Por otra parte, este
Científico
equipo contó con la participación de
investigadores científicos de gran prestigio
nacional e internacional.
Destacado inmunólogo, de gran productividad
científica y experiencia en proyectos de
investigación, I+D e internacionales. Su larga
experiencia científica ha sido un aporte
fundamental en proyectos anteriores tanto en
áreas de inmunología básica como en la asesoría
de elaboración de proyectos I+D.
Inmunóloga destacada cuya experiencia en
inmunología básica está documentada por una
gran variedad de publicaciones internacionales.
Posee experiencia en varios proyectos I+D y es
jefa de investigación de la empresa Biosonda, lo
que le otorga un importante papel en la
implementación de rutinas de investigación
acordes con el funcionamiento empresarial
biotecnológico.
Es un destacado investigador en el área del
cáncer. Durante los últimos años se ha
especializado en el estudio de las células
Comité
Científico
Comité
Científico
Comité
Científico
47
13
Raúl
Benavente,
Ingeniero Civil
14
Eugenio Rivas,
Diseñador
Gráfico,
Publicista
tumorales prostáticas. Su experiencia, avalada
por sus publicaciones, es fundamental para la
profundización del conocimiento básico y
preclínico en el área de tumores urológicos y
otorga la posibilidad cierta de desarrollo de
nuevos descubrimientos aplicables a la
inmunoterapia del cáncer.
Este ingeniero de gran prestigio en el área de
negocios, ha sido un importantísimo elemento
en el diseño del plan de negocios del consorcio
Universidad de Chile- Oncobiomed. Su gran
expertise en el área de elaboración y ejecución
de planes de negocios ha significado una
potenciación cualitativa del equipo que
desarrolla este proyecto. Forma parte
permanente del equipo de negocios de
Oncobiomed y además posee una participación
importante en la ejecución de proyectos de
transferencia tecnológica del consorcio
Es un importante asesor del equipo que apoya
este proyecto. Le ha otorgado una imagen
corporativa tanto al proyecto Fondef anterior
como a la empresa Oncobiomed. Posee una rica
experiencia en el área de marketing y constituye
con sus visiones estratégicas un elemento
potenciador del equipo de transferencia
tecnológica. Este equipo contó con la constante
asesoría
de
la
recientemente
creada
Vicerrectoría de investigación y desarrollo de la
Universidad de Chile, en la cual participan
abogados e ingenieros que apoyarán la
planificación y ejecución de las tareas de
transferencia.
Comité de
Transferenci
a
Tecnológica
Comité de
Transferenci
a
Tecnológica
48
3.3.5. Evaluación de la ejecución del proyecto 12
a) El (la) Representante Institucional de cada Institución Beneficiaria
El proyecto “INVESTIGACIÓN Y DESARROLLO DE TERAPIAS BIOLÓGICAS OPTIMIZADAS
PARA TUMORES UROLÓGICOS” ha cumplido con los objetivos planteados. El desarrollo y
posterior patentamiento de la tecnología TAPCells ha permitido a la institución beneficiaria, la
Universidad de Chile, adquirir experiencia en transferencia tecnológica de productos
biotecnológicos. Del mismo modo, con este y el proyecto FONDEF, se ha estimulado la participación
de otros grupos de la Facultad de Medicina de la Universidad de Chile en proyectos I+D, así como la
colaboración de la empresa privada en la investigación en biomedicina.
La experiencia de este grupo de investigación también ha estimulado la integración entre científicos
y médicos clínicos en otros grupos en la Universidad de Chile, enfocados en el desarrollado de
investigación aplicada potencialmente comercializable. La Universidad seguirá incentivando
proyectos de este tipo, que permitan generar tecnologías novedosas con potencial de ser
transferidos al mercado nacional e internacional.
b) El (la) Director(a) del proyecto
El Proyecto “INVESTIGACIÓN Y DESARROLLO DE TERAPIAS BIOLÓGICAS OPTIMIZADAS
PARA TUMORES UROLÓGICOS” se ha desarrollado en forma exitosa, durante su ejecución se
logró evaluar la factibilidad de utilizar la tecnología TAPCells en cánceres urológicos. Si bien esta
tecnología había sido probada exitosamente en melanoma maligno, la posibilidad de utilizarla en
otros tumores, aumenta las probabilidades de concretar negocios de licenciamiento o venta de la
tecnología, tanto en Chile como en el extranjero.
La implementación del Laboratorio de análisis molecular en cáncer ha permitido el estudio de los
distintos factores involucrados en el desarrollo del tratamiento inmunológico contra el cáncer
basado en el uso de TAPCells, tanto la caracterización molecular de las líneas celulares tumorales
que forman parte del banco de líneas celulares, la determinación de factores involucrados en la
generación y diferenciación de TAPCells y la caracterización de perfiles inmunológicos de pacientes
sometidos a inmunoterapia. Estos resultados han sido de gran importancia para contribuir al mejor
entendimiento de los procesos moleculares involucrados en la respuesta inmune de los pacientes, lo
que contribuirá a la optimización en el desarrollo de futuras terapias biológicas.
El bioterio que mantiene los animales transgénicos inmunodeficientes ha permitido disponer de
animales de experimentación con altos estándares de calidad, contribuyendo tanto a la evaluación
de protocolos clínicos e inmunoterapéuticos, como también el establecimiento de modelos in vivo
con el fin de desarrollar nuevas y mejores estrategias inmunoterapéuticas a las ya existentes.
El establecimiento “in vitro” de líneas tumorales de carcinoma prostático ha logrado establecer una
12
Este análisis es posterior a la ejecución del proyecto, y tiene como objetivo revisar los resultados,
considerando aciertos y dificultades ocurridas durante el proyecto. Refiérase además a la
participación de las instituciones, empresas y otras entidades asociadas. Para este caso se solicita un
análisis por las siguientes personas.
49
metodología reproducible para la generación de líneas tumorales a partir de muestras frescas. Esta
metodología ha sido extrapolada a la generación de líneas celulares de otros tumores, tales como
cáncer de células renales, cáncer de vejiga y cáncer de colon, estableciendo un pequeño banco de
líneas tumorales caracterizadas para la expresión de antígenos asociados a tumor en estas líneas, las
cuales expresan los antígenos tumorales de próstata más frecuentemente descritos, entre ellos
antígenos prostático específico (PSA), fosfatasa ácida prostática (PAP), MAGE y GAGE.
La empresa BIOSONDA S.A. ha contribuido al desarrollo conjunto de 2 tecnologías nacionales,
“Immunoyanin” y “TAPCells”, las que han demostrado su seguridad y eficacia para su uso en seres
humanos. Así, los análisis científicos realizados, avalan a CCH como una importante proteína coadyuvante para tratamientos inmuno-terapéuticos, no sólo en cáncer de próstata sino en una amplia
variedad de cánceres. Esto le confiere a CCH un alto potencial económico al ser desarrollado por
Biosonda para su comercialización.
El desarrollar procedimientos terapéuticos de Fase II basados en el inmunoactivador específico
TAPCell) en combinación con el inmunoestimulante Immunocyanin, para el tratamiento de cáncer
de próstata hormonorrefractario ha permitido la producción estandarizada de células dendríticas de
diferenciación rápida TAPCells, cargadas con un lisado tumoral alogénico de próstata. Se ha
utilizado para la producción de este tratamiento la tecnología en vías de patentamiento de
producción de TAPCells, así como también las líneas celulares de cáncer de próstata generadas en
nuestro laboratorio. Estos resultados avalan que la tecnología de producción de TAPCells es
reproducible y aplicable a otros tumores, además de melanoma maligno.
El objetivo el reclutamiento de pacientes fue el punto más difícil de abordar, debido a que el número
de pacientes dispuestos a participar fue menor a lo esperado, así como la presencia de otros
protocolos de investigación, que incluyen pacientes con características similares, utilizando
quimioterapia en desarrollo en diversos centros de salud de Santiago.
La solicitud de patente 02825, titulada "Proceso para la obtención de células presentadoras de
antígenos activadas, útiles contra el cáncer y enfermedades relacionadas del sistema inmunológico"
incluye el paquete tecnológico de producción de TAPCells para su uso en una amplia variedad de
cáncer e incluye el secreto industrial. Para proteger internacionalmente la tecnología, se decidió
optar por la estrategia de patentamiento internacional PCT (Patent Cooperation Treaty)
Respecto a la transferencia de otros productos tecnológicos derivados de este proyecto se destaca el
establecimiento de un banco de líneas tumorales de cáncer de próstata, junto con el desarrollo de
TAPCells comercializables para tratamiento de cáncer prostático. La empresa ONCOBIOMED ha
continuado el proceso de difusión internacional de la tecnología en ferias mundiales de San Diego,
Hannover y Atlanta.
El plan de negocios asociado a esta tecnología se encuentra finalizado. Además, su contenido
recopila los resultados clínicos finales que avalan la utilización y comercialización de esta tecnología
en pacientes con melanoma y cáncer prostático. Se ha iniciando un nuevo plan de licenciamiento de
la tecnología que incluye la elaboración de un manual de producción de líneas tumorales en
condiciones GMP y el establecimiento de una planta piloto que nos permita probar este manual.
Ambas condiciones son requeridas para la iniciación de protocolo en fase III en Estados Unidos y
nos permitirá mejorar las condiciones del licenciamiento futuro.
Por otra parte, este proyecto permitió la realización de tesis de pre y postgrado, estadías de
investigación y capacitación del personal a cargo del proyecto, lo que ha permitido aumentar el
personal calificado en el área de la biomedicina, tanto básica como clínica.
50
IV. INFORME CIENTÍFICO TECNOLÓGICO Y ECONÓMICO
SOCIAL.
4.1. INVESTIGACIÓN Y DESARROLLO REALIZADOS POR EL PROYECTO
ATENCIÓN: ESTA SECCIÓN NO SERÁ PÚBLICA
Dentro del objetivo general de este proyecto, desarrollar el producto inmunoactivador específico
Rapid DC para ser utilizado en inmunizaciones biológicas de segunda generación para el
tratamiento de enfermedades oncológicas de alta incidencia (Carcinoma de Próstata). El
patentamiento de la tecnología de producción de células dendríticas de diferenciación rápida generó
en que el nombre final de comercialización de esta tecnología ya no es RapidDC, sino TAPCells
(Tumor-Antigen Presenting Cells). Al respecto, podemos señalar que el producto final de TAPCells
para cáncer de próstata ha sido alcanzado exitosamente, produciendo células presentadoras de
antígenos con capacidad para generar respuestas inmunológicas contra el cáncer de próstata tanto in
vitro como in vivo, siendo utilizado en la actualidad en 25 vacunas, las cuales han demostrado una
eficiente respuesta. Estos resultados nos dan pie para proseguir con el objetivo, de Poner al alcance
del mercado nacional e internacional, nuevos productos y procedimientos biológicos
inmunoterapéutico para el tratamiento de enfermedades oncológicas mediante la venta o
licenciamiento de las patentes pertenecientes al consorcio de la Universidad de Chile y a las
empresas asociadas
Durante el cuarto trimestre del año 2007, se implementó dentro del Laboratorio de Inmunología
Antitumoral de Programa Disciplinario de Inmunología, del Instituto de Ciencias Biomédicas de la
Facultad de Medicina de la Universidad de Chile, un laboratorio de análisis molecular en cáncer.
Este laboratorio ha permitido el estudio de los distintos factores involucrados en el desarrollo del
tratamiento inmunológico contra el cáncer basado en el uso de TAPCells:
a) Caracterización molecular de las líneas celulares tumorales que forman parte del banco de líneas
celulares, tanto las líneas generadas a partir de tumor primario, así como también las utilizadas en la
producción de TAPCells. Se han caracterizado los antígenos asociados a tumor descritos para líneas
celulares de melanoma y cáncer de próstata.
b) Determinación de factores involucrados en la generación y diferenciación de TAPCells,
principalmente la participación de proteínas que participan como señales de peligro en la
maduración y activación de TAPCells. Esto incluye una publicación con los resultados que avalan
científicamente la tecnología de producción de TAPCells (Clinical Cancer Research, 2011).
c) Caracterización de perfiles inmunológicos de pacientes sometidos a inmunoterapia, diferencias
entre respondedores y no respondedores. Se inició el área de investigación de características de
pacientes sometidos a la terapia con TAPCells. Algunas de las evaluaciones que se realizaron son:
- Perfil génico de respuesta al tratamiento, mediante uso de microarrays. Se extrajo material genético
(mRNA) de los pacientes antes y después de ser vacunados con TAPCells. Se compararon los
niveles de expresión de genes relacionados al sistema inmune. Se encontró que existe un grupo de
genes que se encuentra diferencialmente expresado en estos 2 grupos. Esta información puede
resultar muy relevante para desarrollar en el futuro un kit de evaluación previa al tratamiento.
- Cuantificación de subpoblaciones de linfocitos, tanto regulatorios como de memoria. Los linfocitos
T reguladores tienen como función apagar la respuesta inmune en el cuerpo humano. Se ha
demostrado que éstos están aumentados en algunos cánceres. Mediante Citometría de Flujo, se
51
compararon los niveles de estas subpoblaciones linfocitarias en sangre periférica de pacientes con
cáncer, antes y después de los ciclos de vacunaciones, encontrándose una asociación entre la
respuesta inmunológica al tratamiento, reflejado en el test de hipersensibilidad retardado (DTH), y
los niveles de linfocitos reguladores y de memoria.
-Perfil de producción de citoquinas. También fue evaluada la capacidad de secreción de citoquinas
de las células T de los pacientes. Células mononucleares de sangre periférica de pacientes con
cáncer, antes y después de ser sometidos a la terapia con TAPCells, fueron puestas en contacto con
células presentadoras de antígenos, que expresaban antígenos tumorales. Se evaluó la secreción de
citoquinas, lo que reflejaba la capacidad de éstas células de reconocer específicamente antígenos
tumorales. Estos resultados demuestran que la terapia de TAPCells es capaz de provocar una
respuesta inmunológica en los pacientes con cáncer.
Se implementó un Bioterio para la mantención de animales transgénicos inmunodeficientes. Este
objetivo fue alcanzado en forma física a inicios del año 2008, generando una infraestructura de alta
seguridad para el mantenimiento de animales inmunosuprimidos, con la expectativa de generar
estudios “in vivo” que validen los ensayos clínicos. El Bioterio de Alta Seguridad (BAS) para ratones
inmunocomprometidos está constituido por cuatro áreas comunicadas, con un total de superficie de
21m2. Cuenta con un sistema de filtración de aire permanente, que asegura una calidad de aire no
mayor 1.000 ppm, campana de flujo laminar y animales mantenidos en Micro-aisladores o jaulas con
filtro Hepa, por lo que se encuentran protegidos del contacto directo con el ambiente, cumpliendo
con los requisitos de un bioterio de Barrera Máxima, ya que en ningún momento los animales son
expuestos directamente al medio ambiente. El objetivo principal éste es disponer de animales de
experimentación con altos estándares de calidad, minimizando variables externas que puedan
modificar o alterar la respuesta clínica de ellos, permitiendo la evaluación de protocolos clínicos e
inmunoterapéuticos, como también el establecimiento de modelos in vivo con el fin de desarrollar
nuevas y mejores estrategias inmunoterapéuticas a las ya existentes. El BAS cuenta actualmente con
7 cepas de ratones inmunosuprimidos en el Bioterio (OT1, OT2, R3, DO1110, NOD/Scid, Rag/1; wt
C57BL/6J), correspondientes a las cepas murinas más utilizadas en experimentación inmunológica
en general y en inmunología antitumoral en particular. Con el objetivo de estandarizar el uso del
BAS, se ha desarrollado en forma exitosa un manual de funcionamiento del BAS, en el cual se
explicitan las normas de funcionamiento, requisitos para acceder a ésta, mantenimiento y personal
capacitado para trabajar en el BAS.
Se desarrolló una metodología para el establecimiento “in vitro” de líneas tumorales de carcinoma
prostático. Se logró establecer una metodología reproducible para la generación de líneas tumorales
a partir de muestras frescas, tanto de tumores primarios como de metástasis, en cáncer de próstata.
Esta metodología ha sido extrapolada a la generación de líneas celulares de otros tumores, tales
como cáncer de células renales, cáncer de vejiga y cáncer de colon, estableciendo un pequeño banco
de líneas tumorales.
En la actualidad contamos con 5 líneas celulares derivadas de cáncer de próstata. 4 de estas líneas
tumorales fueron testeadas para descartar la presencia de patógenos. Se ha caracterizado la
expresión de antígenos asociados a tumor en estas líneas, las cuales expresan los antígenos
tumorales de próstata más frecuentemente descritos, entre ellos antígenos prostático específico
(PSA), fosfatasa ácida prostática (PAP), MAGE y GAGE. Una amplia variedad de antígenos
expresados por las líneas tumorales nos presenta una mayor capacidad del tratamiento con
TAPCells para cáncer de próstata para generar una respuesta inmunológica específica contra tumor,
esperando también una mayor respuesta clínica, haciendo a este nuevo producto altamente
competitivo ante terapias similares. Por otro lado, un banco de líneas tumorales se presenta como un
52
subproducto generado durante este proyecto, ya que cada línea tumoral generada tiene como
objetivo final su patentamiento y comercialización posterior. Si bien se considera este objetivo
resuelto, se continuara estableciendo nuevas líneas celulares en el laboratorio con el objeto de
aportar al banco de líneas generado en el laboratorio.
Se realizó una caracterización “in vitro” e “in vivo” de Immunocyanin, hemocianina del molusco C.
Concholepas, conocida como CCH (patente de Biosonda S.A.). Producida según estándares GMP
para su uso clínico experimental, la immunocyanin es un producto desarrollado por Biosonda cuya
toxicidad in vivo, niveles de pureza y proceso de producción se encuentra ya estandarizados y
probados. La evaluación del efecto de Immunocyanin (CCH) en la maduración y presentación de
células dendríticas humanas cultivadas in vitro, demostró que ni esta proteína ni el KLH, adyuvante
ampliamente utilizado en protocolos clínicos, son capaces por sí solos de inducir la diferenciación de
DCs a partir de monocitos de sangre periférica. No se encontró diferencia significativa en la
expresión de los marcadores de diferenciación y maduración CD80, CD86 y MHC clase II, ni
tampoco una activación de Linfocitos T mediada por éstas células cuando fueron comparadas con
monocitos. Se logró establecer que la actividad del CCH está restringida a generar una inflamación
local en el área de inoculación, la que favorece y potencia el inicio de una respuesta inmune
adaptativa, de igual forma que el KLH. Por otro lado, la evaluación del efecto citotóxico de la
Immunocyanin (CCH) demostró que su inoculación en 5 voluntarios sanos, previa firma de
consentimiento, no presentó efectos adversos, observándose solo eritema e induración moderada,
sin signos de necrosis y prurito negativo en 4 de 5 pacientes. Sólo un voluntario mostró signos de
enrojecimiento e induración los cuales resultaron ser leves. Ninguno de los pacientes presentó
fiebre. Todas las observaciones se parearon con la inyección intradérmica de KLH y no se
observaron diferencias significativas entre ambos adyuvantes. A mediados del año 2008, se evaluó
su respuesta en pacientes con cáncer prostático, siendo analizada una cohorte de 6 pacientes con
carcinoma de próstata hormono-resistentes, quienes presentaron respuestas de DTH
(hipersensibilidad retardada o respuestas de memoria inmunológica) al ser inoculados con nuestra
terapia y el co-adyuvante CCH en el 100% de los pacientes tratados . Así, los análisis científicos
realizados, avalan a CCH como una importante proteína co-adyuvante para tratamientos
inmunoterapéuticos, no sólo en cáncer de próstata sino en una amplia variedad de cánceres. Esto le
confiere a CCH un alto potencial económico al ser desarrollado por Biosonda para su
comercialización.
Se desarrolló un procedimientos terapéuticos de Fase II basados en el inmunoactivador específico
TAPCell) en combinación con el inmunoestimulante Immunocyanin, para el tratamiento de cáncer
de próstata hormonorrefractario. Este objetivo consideró la Producción del inmunoactivador
específico TAPCells para inmunización de pacientes, de este modo hemos desarrollado la
metodología de producción de células dendríticas para uso terapéutico en pacientes con cáncer de
próstata hormonorrefractario. En esta etapa de la enfermedad no se dispone de tratamientos con
eficacia clínica demostrada. Se reclutaron 25 pacientes que cumplían con los criterios de inclusión
del protocolo.
Como parte de este objetivo, se logró la producción estandarizada de células dendríticas de
diferenciación rápida TAPCells, cargadas con un lisado tumoral alogénico de próstata. Se utilizaron
para la producción de este tratamiento la tecnología en vías de patentamiento de producción de
TAPCells, así como también las líneas celulares de cáncer de próstata generadas en nuestro
laboratorio. Estas TAPCells específicas para cáncer de próstata presentan características fenotípicas
y funcionales similares a TAPCells utilizadas para el tratamiento de melanoma maligno y a células
dendríticas de producción de 7 días. Estos resultados avalan que la tecnología de producción de
53
TAPCells es reproducible y aplicable a otros tumores, además de melanoma maligno.
El protocolo original proponía incluir en el estudio 30 pacientes con cáncer de próstata
hormonorresistente, aleatorizados en tres grupos: Inmunizados con DC de 7 días + KLH, RapidDC
(TAPCells) + KLH y RapidDC (TAPCells) + Immunocyanin. Esta categorización de los pacientes
tenía como fundamento considerar las DC de 7 días como la generación estándar. Dado los
antecedentes obtenidos durante el tratamiento en pacientes con melanoma utilizando TAPCells,
donde se determinó que la tecnología optimizada de TAPCells + KLH es altamente eficiente en
inducir una respuesta inmune y no presenta diferencias en comparación a DC de 7 días, se procedió
a inocular a los pacientes exclusivamente con TAPCells, obviándose la inoculación de DCs estándar
de 7 días (17). De la misma forma, con los resultados iniciales obtenidos para Immunocyanin, donde
se confirmó inmunopotencia e inocuidad de CCH, se procedió a utilizar este producto como
inmunoadyuvante exclusivo, con el objeto de aumentar el número de pacientes tratados con los
productos en los cuales existe interés científico y tecnológico por desarrollar.
En la actualidad se han reclutado 25 pacientes con cáncer de próstata hormonorrefractario. Se han
producido 4 inmunizaciones por paciente para su aplicación como tratamiento, más 2
inmunizaciones de respaldo, las cuales se utilizan como control de calidad del producto y en caso de
emergencia. Cada inmunización contiene alrededor de 20 millones de TAPCells cargadas con lisado
alogénico de cáncer de próstata. De los 25 pacientes que han ingresaron al protocolo, 11 pacientes
han completado el protocolo de inmunización, que incluye la realización de la prueba de respuesta
inmunológica específica DTH; 5 pacientes no completaron el protocolo de tratamiento, por
progresión rápida (4 pacientes) o falla de adherencia al tratamiento (1 paciente); los 9 pacientes
restantes se encuentran en pleno proceso de tratamiento.
La respuesta inmunológica de los 11 pacientes que han completado el tratamiento, evaluada
mediante test de hispersensibilidad retardada (DTH) específico contra lisado tumoral de próstata,
muestra que un 63,6% de los pacientes tratados (7 de 11 pacientes) son capaces de generar una
respuesta inmunológica específica contra tumor (DTH positivo) al término del tratamiento, mientras
que un 36,3% de los pacientes presenta un DTH negativo (4 de 11 pacientes). Esta proporción de
pacientes respondedores y no respondedores es similar a lo observado en el protocolo de
tratamiento de pacientes con melanoma etapa IV (18). Estos resultados nos indicaran que el
tratamiento combinado TAPCells cargadas con lisado tumoral de próstata e Immunocyanin como
inmunoadyuvante es una tecnología con capacidad de generar respuesta inmunológica in vivo en
pacientes sometidos al tratamiento (Figura 2, anexo 3). Por otra parte, para evaluar la respuesta
clínica al tratamiento, se ha utilizado el seguimiento mensual del antígeno prostático específico
sérico (PSA). Cabe mencionar que el PSA es proporcional a la masa tumoral, está asociado a la
progresión y pronóstico de la enfermedad, y no presenta una disminución espontánea de su nivel
sérico durante la progresión de la enfermedad. Hemos observado que la mayoría de los pacientes (9
de 11 pacientes) presenta un descenso de los niveles séricos del PSA posterior a la tercera vacuna
(Figura 3, anexo 3), y como fue mencionado, el descenso de los niveles de PSA no es un evento
espontáneo durante la evolución del cáncer de próstata, por lo que estos resultados son atribuibles a
un efecto específico del tratamiento combinado de TAPCells e Inmunocyanin. Para completar este
objetivo es fundamental completar el grupo de tratamiento, para tener un número de pacientes
mayor y que los resultados actuales tengan un mayor impacto clínico; por otra parte, tampoco
podemos presentar resultados en cuanto a sobrevida de los pacientes tratados, debido a que el
tiempo de seguimiento aún es muy corto para este tipo de pacientes.
En este objetivo el reclutamiento de pacientes fue el punto más difícil de abordar, debido a que el
número de pacientes dispuestos a participar es menor lo esperado, así como la presencia de otros
protocolos de investigación, que incluyen pacientes con características similares, utilizando
54
quimioterapia en desarrollo en diversos centros de salud de Santiago. Nosotros planteamos la
necesidad de ejercer mayor difusión del protocolo, esperando que al finalizar este proyecto se
cuente con un mayor número de pacientes, las acciones a seguir se describen en plan de acción del
siguiente punto de este informe.
Se desarrollaron nuevas líneas de investigación conducentes al desarrollo de protocolos clínicos
optimizados. Durante el desarrollo de este proyecto se ha ampliado las líneas de investigación que
permiten optimizar los protocolos de producción y evaluación de la terapia con TAPCells. El
proyecto Fondecyt Nº 1090238 “Identificación y caracterización de nuevos componentes moleculares
en la interacción celular entre tumores y células del sistema inmunológico”, dirigido por el Dr Flavio
Salazar, está orientado a profundizar el conocimiento de la biología celular que regula la respuesta
inmune anti-tumoral y aumentar la eficacia de la inmunoterapia contra el cáncer. En esta misma
línea se está iniciando el desarrollo de nuevos procesos de generación de lisados tumorales
antigénicos, capaces de activar y diferenciar células presentadoras de antígenos. Estos lisados serán
diseñados para el tratamiento de una gran variedad de enfermedades neoplásicas, por lo que se
trabajará en la estandarización y optimización de su producción a gran escala con todas las normas
de calidad requeridas. Una vez finalizados los procesos de estandarización, se iniciarán los trámites
de patentamiento de los lisados que presenten las mejores propiedades requeridas para la
confección de vacunas anti-tumorales.
Por otro lado, los Proyectos Fondecyt Nº 1090243 “Búsqueda de marcadores moleculares de
respuesta y progresión clínica en sangre de pacientes tratados con inmunoterapia celular.” dirigido
por la Dra Mercedes Lopez, y el proyecto de post-doctorado Nº3090044 “Study of specific
immunological memory response in cancer patients treated with immunotherapy based on dendritic
cells" dirigido por la Dra Lorena Salazar, tienen como objetivo estudiar los factores solubles y
celulares involucrados en la respuesta a la inmunoterapia con DCs, con el objeto de identificar
marcadores moleculares de relevancia tanto en el pronóstico, como en el seguimiento al tratamiento
de inmunoterapia celular.
La empresa ONCOBIOMED llevó a cabo dos proyectos de inserción de profesionales en la empresa
(PBCT), dirigidos a la producción y escalamiento productivo de la tecnología de vacunas
inmunológicas. El proyecto IPC-63 tiene como principal objetivo la estandarización, optimización y
escalamiento productivo de vacunas biotecnológicas contra el cáncer y el proyecto IPC-62 está
dirigido a optimizar y estandarizar los análisis inmunológicos para estudios clínicos de
inmunoterapia en cáncer prostático. Ambos proyectos de inserción contribuyeron tanto a ampliar
los análisis de los resultados del presente proyecto Fondef como a sentar las bases para el desarrollo
de nuevos proyectos clínicos en el área del cáncer.
Se profundizó en la capacitación de científicos y profesionales de la salud con el fin de transformar a
Chile en una potencia del área a nivel latinoamericano y posicionarla a nivel mundial. Este objetivo
se encuentra en continuo desarrollo. Su principal objetivo es estructurar redes y equipos de trabajos
multidisciplinarios nacionales e internacionales. En la actualidad en nuestros laboratorios,
estudiantes de diversas áreas profesionales como médicos, bioquímicos, biotecnólogos y biólogos
entre otras profesiones se encuentran realizando tesis de pregrado y postgrado. La capacitación de
estos jóvenes científicos en el área del cáncer permitirá aumentar su masa crítica y formar
profesionales con la capacidad técnica necesaria para contribuir a transformar a Chile en una
potencia en el área de la inmunología del cáncer. En este momento se encuentran en desarrollo 8
tesis de doctorado y 5 tesis de pregrado en el área de diseño e identificación de productos biológicos
de los lisados tumorales y seguimiento de la respuesta inmune a terapia del cáncer. Además se están
55
desarrollando 4 tesis de doctorado en la que se combina el seguimiento clínico de los pacientes con
cáncer con la formación básica. A estos se agregan estudiantes de magíster y pregrado que han
desarrollado con éxito sus tesis en nuestro laboratorio, así como dos post-doctorantes que en la
actualidad se encuentran desarrollando proyectos en el extranjero, contribuido a ampliar la red de
contactos y colaboraciones internacionales, lo que a la fecha se ha reflejado en una publicación en
una revista de alta impacto ISI.
Se continuó con la transferencia de productos tecnológicos desde el consorcio Universidad de Chile
y empresas asociadas a mercados internacionales. Se presentó la solicitud de patente 02825, al
Departamento de Propiedad Industrial de la subsecretaria de economía, con el título "Proceso para
la obtención de células presentadoras de antígenos activadas, útiles contra el cáncer y enfermedades
relacionadas del sistema inmunológico". Los solicitantes son Oncobiomed y la Universidad de Chile,
esto incluye el paquete tecnológico de producción de TAPCells para su uso en una amplia variedad
de cáncer e incluye el secreto industrial. Para proteger internacionalmente la tecnología, se decidió
optar por la estrategia de patentamiento internacional PCT (Patent Cooperation Treaty) Éste sistema
se divide en 2 fases; la internacional y nacional. Durante la primera fase, que tiene una duración de 1
año, peritos internacionales determinan si el invento es patentable y novedoso. Una vez finalizada la
etapa internacional, se inicia la etapa nacional, en la que se debe elegir los países en los cuales se
desea proteger la tecnología. Lo anterior nos permite tener un tiempo extra de protección en todos
los países suscritos a este tratado, lo cual es sumamente conveniente para poder continuar
paralelamente los ensayos clínicos e inciar la búsqueda de socios comerciales internacionales.
4.2. NEGOCIOS TECNOLÓGICOS Y PRODUCTIVOS
ATENCIÓN: ESTA SECCIÓN NO SERÁ PÚBLICA
TRANSFERENCIA TECNOLOGICA
1. ACTIVIDADES DE DIFUSION
Actividades de difusión hacia la comunidad de negocios para informar de los alcances económicos
de la tecnología desarrollada
CNN Chile, Agenda Económica
Agosto 2010
Entrevista al Dr. Salazar en CNN Chile, en donde se explica las posibilidades de negocio en el
mercado biotecnológico global, donde la rentabilidad para un inversionista son altas, si esta
dispuesto a asumir cierto grado de riesgo.
"Si nos vamos a transformar en un país innovador hay que apoyar a la ciencia"
Innovadores Made in Chile: este viernes conversamos con el doctor Flavio Salazar, de Oncobiomed.
Con respecto a la realidad de nuestro país sobre el desarrollo de biotecnologías, Salazar cree que
"Chile no será una potencia en todos los ámbitos, pero tiene ventajas comparativas en el capital
humano".
Facultad de Medicina
Agosto 2010
Pionero en la historia de la corporación
Universidad de Chile y Oncobiomed desarrollan consorcio tecnológico
56
La Casa de Bello se encuentra ad portas de establecer su primer convenio de licenciamiento con una
empresa tecnológica nacida entre sus propios muros, estableciendo un modelo para iniciativas
similares provenientes de sus facultades y, de paso, iniciando la transferencia científica y de
conocimiento a la industria local para su desarrollo.
La Tercera
Diciembre 2010
Imnunoterapia contra el cáncer, seleccionada entre lo mejor de la ciencia chilena en 2010
Conicyt y los directores de Fondef y Fondecyt seleccionaron para La Tercera los trabajos más
destacados del año, entre los cuales se cuenta "Imnunoterapia contra el cáncer" de Oncobiomed.
Miami Herald
Diciembre 2010
Premio a la Innovación
Oncobiomed recibe importante premio a la innovación, auspiciado por Consorcio Tres Mares, en
Conferencia Biotecnológica en Miami, otorgado por la Universidad de Florida
Ministerio de Economía
Agosto 2010
Made in Chile
Caso destacado en Libro "Made in Chile" 50 servicios de exportación más innovadores. Además de
inclusión en portal web Innovacion.cl. Ambas iniciativas auspiciadas por Pro Innovación del
Ministerio de Economía
Revista Poder&Negocios
Mayo 2011
Artículo en revista Poder&Negocios centrado en la potencialidad del negocio tecnológico en base a
tecnología TAPcells
Diario Financiero
Julio 2010
Artículo sobre el tratamiento aplicado a melanoma y próstata, donde se indica las posibilidades de
negocios globales que existe para este tipo de terapias.
2. DESARROLLO DE REDES
Actividades de potenciamiento de redes enfocadas al ámbito biotecnológico con el objetivo de
obeter contactos y difundir la tecnología.
Venture Forum
Noviembre 2008
Oncobiomed presento Tapcells ante inversionistas, como una de las tecnologías seleccionadas para
presentar en Venture Forum Casa Piedra.
Universidad de Chile/SRI Meeting
Marzo 2011
Invitados a exponer sobre las posibilidades de negocios ante ejecutivos de SRI International,
organización líder en transferencia tecnológica, nacida de la Stanford University.
Bayer USA
Febrero 2011
57
Exposición ante ejecutivos de Bayer sobre posibilidad de inversión en tecnología TAPcells.
Austral Capital
Burrill International
Octubre 2011
Presentación de tecnología TAPcells a ejecutiva de Burrill International que en conjunto con Austral
Capital tienen la intención de invertir en proyectos biotecnológicos de proyección global.
3. FERIAS BIOTECNOLOGICAS
Oncobiomed participa en ferias biotecnológicas orientadas a negocios, con reuniones preagendadas
con el objetivo de contactar inversionistas en tecnologías de punta en el área de la biomedicina. Para
este efecto se prepara material promocional, versión resumida de Plan de negocios, y respaldo
científico de la tecnología.
BIO
Presentación tanto de la tecnología TAPcells como de la empresa Oncobiomed.
IBEROEKA 2007
Abril 2007
Presentación de la tecnología inmunológica en Foro tecnológico Iberoeka en Uruguay
Biotechnica 2008
Participación en feria biotecnológica realizada en Hannover Alemania con presentaciones a bróker
tecnológicos y entidades relacionadas con transferencia tecnológica.
Americas Venture Capital Conference
Noviembre 2010
Participación en Venture Capital Conference en Miami, en donde Oncobiomed obtuvo premio a la
innovación ortorgado por la Miami University.
4. NEGOCIACION CON POSIBLES INVERSIONISTAS
2007: Negociación con Empresa Andrómaco.
2010: Negociación con empresa de inversiones Ankor.
6. PROYECTOS Y VALORIZACION TECNOLOGICA
Año 2009: Proyecto Corfo Innova con la participación de panel internacional de asesores científicotecnológico para optimización tecnológica y a la vez validad la tecnología en el medio nacional e
internacional.
Año 2009: Plan de Negocios
Año 2010: Proyecto VRI FONDEF con el objetivo de valorizar la tecnología.
Año 2010: Plan de Negocios y material relacionado en inglés.
7. CONTRATOS Y PATENTES RELACIONADOS CON LA TECNOLOGIA
Año 2008: Patente ingresada a Sistema PCT.
Año 2011: Acuerdo con empresa de bróker tecnológico SMA de Estados Unidos, con la finalidad de
venta de la tecnología en el mercado estadounidense.
En curso: Acuerdo con Universidad de Chile sobre la tecnología, patente, ventas y
sublicenciamiento.
58
4.2.2. Diagrama del Modelo de Negocios
Más detalles en Anexo, Plan de Negocios.
59
4.3. IMPACTOS PRODUCIDOS Y ESPERADOS 13
ATENCIÓN: ESTA SECCIÓN SERÁ PÚBLICA
4.3.1. Impactos Económico-Sociales
Implementación de un Laboratorio de Análisis Molecular de Enfermedades Neoplásicas: este
laboratorio creado para la investigación oncológica ha desarrollado técnicas de biología molecular
para la determinación de antígenos tumorales, análisis inmunológicos de pacientes oncológicos y
técnicas de microarray para determinación de perfiles génicos. Adquiridas estas competencias, este
laboratorio puede prestar servicios en el desarrollo y aplicación de nuevos métodos de diagnóstico y
etapificación de diversos tumores, así como participar en el desarrollo y aplicación de nuevas
terapias oncológicas personalizadas.
Bioterio de Alta Seguridad (BAS) para Animales Inmunodeficientes: La implementación de esta
estructura permite disponer de animales inmunodeficientes para la investigación biomédica. De esta
manera, el BAS actúa como
Protocolos de Establecimiento de Líneas Tumorales: El desarrollo de estos protocolos, junto con la
creación de un pequeño banco de tumores, permite crear una nueva línea de negocios, con el
patentamiento y posterior comercialización de cada una de éstas, para uso en investigación
biomédica.
Caracterización del producto Immunocyanin: Immunocyanin fue utilizado como inmunoadyudante
en el protocolo de tratamiento de pacientes portadores de cáncer de de próstata resistente a la
castración utilizando TAPCells. En este protocolo demostró ser un compuesto seguro, no tóxico y
capaz de generar una respuesta inmune específica, así como la estimulación del sistema inmune de
manera inespecífica, actuando como potenciador de la inmunoterapia utilizando TAPCells. Estos
resultados hacen que Immunocyanin sea un nuevo producto potencialmente utilizable como
adyuvante tanto en inmunoterapia contra el cáncer como en otras patologías y/o vacunas.
TAPCells en el tratamiento del cáncer de próstata resistente a la castración: En el estudio Fase I/II
realizado en el contexto de este proyecto FONDEF, el tratamiento con TAPCells demostró generar
una respuesta inmune específica contra tumor en el 60% de los pacientes. Al mismo tiempo, un 70%
de los pacientes presentó respuestas bioquímicas con el tratamiento, y un retardo en la progresión de
la enfermedad. Estos resultados respaldan a TAPCells como una tecnología segura, potencialmente
utilizable en otros tumores.
13
Describa cómo los resultados del proyecto generarán impactos en cada una de las áreas que se
indican a continuación. Para cada tipo de impacto, establezca: a) cuáles ya se han producido o se
están produciendo; b) cuáles se producirán en el futuro. Señale las principales acciones que serán
implementadas en cada área para asegurar la obtención de estos impactos.
60
4.3.2. Impactos Científico-Tecnológicos
En este proyecto de han participado tesistas de pre y postgrado, tanto de investigación básica
(bioquímicos, biotecnólogos, biólogos) como médicos en formación de investigación aplicada. La
capacitación de estos profesionales permite el desarrollo de nuevas líneas de investigación biomédica
en el área de la oncología y la biotecnología.
En relación a publicaciones, dentro del proyecto se han generado resultados presentados en 2
congresos internacionales y un manuscrito enviado para su publicación Además, se está trabajando
en la redacción de un segundo manuscrito.
Paralelamente, se ha participado activamente en la organización del congreso de la ALAI 2009
(mejorar) y en el simposio de CLC
4.3.3. Impactos Institucionales
El desarrollo de proyectos en biomedicina de alto impacto en la salud mundial ha permitido
posicionar a la Universidad de Chile como líder en investigación en esta área en el país. Se destaca la
obtención, tanto publicaciones de alto impacto ISI como la presentación de patentes de invención con
gran potencial para la Universidad, derivados de este y otros proyectos FONDEF.
Tanto la participación y formación de alumnos de pre y postgrado de la Universidad de Chile así
como la capacitación de académicos es de gran importancia para la Universidad, lo que asegura la
continuidad de la investigación en el futuro en el área de la Biomedicina.
El desarrollo y patentamiento de la tecnología TAPCells ha permitido iniciar el proceso de
transferencia tecnológica, tanto en Chile como en el extranjero. Una vez concretado el negocio o
alianzas tecnológicas con una empresa farmacéutica, las que deberán financiar los costos de
realización de los ensayos clínicos en el extranjero, se espera recibir retornos económicos derivados
de la explotación de la tecnología.
Derivado de este proyecto, se cuenta con una infraestructura de primer nivel mundial, Bioterio de
Alta Seguridad (BAS) para Animales Inmunodeficientes y un laboratorio de Análisis Molecular de
Enfermedades Neoplásicas, ambos con equipamiento acorde a los requerimientos para el efectuar
investigación de punta, los que servirán para el desarrollo de otros proyectos de investigación de la
Universidad.
4.3.4. Impactos Ambientales
N.A.
61
4.3.5 Impactos Regionales
Los resultados de este proyecto tienen aplicación a nivel nacional, en todas las regiones y también a
nivel internacional. El cáncer es un problema prioritario de salud mundial, y específicamente el
cáncer de próstata, que es la segunda causa de muerte por cáncer en hombres del mundo. Lo
objetivos alcanzados durante este proyecto, tanto en la implementación de estructuras para
investigación y diagnóstico, creación de nuevos tratamientos y formación de científicos y
profesionales jóvenes en el área de investigación oncológica generan nuevas oportunidades y líneas
de investigación que permitan ofrecer mejores y más efectivos tratamientos a pacientes oncológicos.
En la misma línea, el desarrollo de nuevos productos biotecnológicos como los investigados en este
proyecto, permiten ofrecer alternativas terapéuticas, especialmente en tumores avanzados.
62
V.
ANEXOS
ANEXO 1. EVALUACIÓN ECONÓMICA SOCIAL Y PRIVADA 14
A1.1. Evaluación Económica Social
A1.1.1. ¿Qué productos, servicios o procesos se ha considerado en la evaluación
económica social?
Como se ha establecido, el producto a evaluar socialmente, es el uso de inmunizaciones
biológicas de segunda generación con TAPCells contra el cáncer de próstata, reemplazando el uso
de quimioterapia en los pacientes resistentes a la hormonoterapia.
A1.1.2. ¿Cuáles son los beneficios y tipo de impactos económico-sociales
cuantificados?
Indique cuáles serán los principales ítems de beneficios a nivel país.
El proyecto que se presenta tiene por objeto reemplazar una tecnología existente (hormonoterapia
y quimioterapia) para el tratamiento de pacientes con cáncer de próstata en fase IV. Actualmente
estos pacientes o tienen menos tiempo de sobrevida y/o sufren de los efectos secundarios de la
quimioterapia. Entonces, el aporte más relevante, es mejorar la calidad de vida de los pacientes
enfermos de cáncer de próstata, cuyo tratamiento con hormonas no le causa mejoría.
Adicionalemente a lo anterior, el costo de tratamiento por paciente/año disminuye a la mitad,
desde aprox. UD$ 13.000.- a US$ 6.700.Por lo descrito anteriormente, se hace muy relevante el éxito de este proyecto como
posibilidad cierta de tratamiento, como también una relevante penetración en las instituciones
que se dedican a la atención de clientes con cáncer.
Otro aspecto relevante, es establecer a Chile y a sus instituciones de investigación, como
actores relevantes en el ámbito mundial del desarrollo de técnicas exitosas de tratamiento del
14
Utilizando el formato de evaluación desarrollado para la presentación inicial del proyecto,
recalcule los indicadores económicos del proyecto con base en los resultados obtenidos, el análisis
del estado del arte y las condiciones económicas actuales. Analice las principales diferencias con la
evaluación ex–ante (Informe de síntesis enviado a las instituciones en la adjudicación). Informe los
indicadores obtenidos. Incluya los detalles de la evaluación económica social, económica privada y
memoria de cálculo utilizada. Esta evaluación debe ser consistente con los impactos indicados en el
punto 4.3. (INCLUYA FORMATO ACTUALIZADO QUE SE UTILIZA EN LA POSTULACION)
63
cáncer, lo cual puede abrir una amplia línea de investigación, y un posicionamiento de la ciencia
chilena como una de las más avanzadas, al menos en un ámbito del conocimiento.
Para que el proyecto empiece a rendir los frutos esperados, se requiere que las
inmunizaciones con TAPCells empiecen a fabricarse y a utilizarse en los pacientes objetivo. Para
que esto ocurra, se estima que a comienzos del año 2011, Oncobiomed empezará a aplicar las
inmunizaciones.
Indique cuáles son las variables más críticas
Como variable crítica se ha establecido, la capacidad de la nueva tecnología en ser adoptada-
Indique cuál es la velocidad de logro del impacto.
Se estima que comenzará con un 5% del mercado, para llegar al 30% al noveno año.
A1.1.3. ¿Cuál es el horizonte de evaluación y la curva de adopción?
El horizonte de planeación considerado es de 10 años, a partir del 1 de enero de 2011. Se estima
que la curva de adopción del nuevo tratamiento, comenzará con un 5% de los pacientes reistentes
a la hormonoterapia, y llegará hasta un 30% el año 2019. Esto significa de 43 a 257 pacientes.
A1.1.4. ¿Cuál es la situación actual? (En la cual no se consideran proyecciones
con el proyecto).
En una situación sin proyecto, se mantienen los actuales tratamientos oncológicos, con bajas o
nulas tasas de sobrevivencia en la etapa IV de desarrollo de la enfermedad. Se continúa haciendo
investigación básica de punta en áreas relacionadas a la inmunolgía y oncología, pero con poca o
nula repercusiones en el ámbito de salud a nivel nacional. El cáncer continúa aumentando sus
tasas de incidencia, mientras los profesionales especializados son cada vez más insuficientes.
Nuestro país queda a la espera de nuevos tratamientos generados en el extranjero, algunos de los
cuales, como las vacunas biológicas, son de difícil transferencia a nuestro medio. Se pierde la
oportunidad de liderar la aplicación de nuevos tratamientos en Sudamérica y se pierde la
oportunidad de capacitar a nivel doctoral y postdoctoral profesionales clínicos y básicos, lo que
retrasa a la larga el desarrollo del país.
64
A1.1.5. ¿Cuál será la situación futura a causa de la ejecución del proyecto?
Producto de este proyecto, se ha validado un tratamiento clínico para el cáncer de próstata pero
también para el cáncer de vejiga, que permita ofrecer una alternativa a los actuales. La aplicación
de la vacuna basada en TAPCells, de acuerdo a estudios en melanoma ha tenido dos tipos de
resultados claros. Mayor sobrevida y mayor tiempo de estabilidad de la enfermedad
Por otra parte la aplicación de inmunizaciones con células dendríticas a pacientes con distintos
cánceres, ha tenido interesantes resultados de acuerdo a la literatura. El primero de ellos es haber
logrado en el tratamiento de melanoma y linfoma no Hodgkin la remisión total de los pacientes
en etapa IV de la enfermedad en el 12,5% de los casos. Esto quiere decir, por ejemplo, que si en
Chile murieron en 2002 un total de 1347 personas por cáncer de próstata, y si se alcanzaran al
menos las tasas de efectividad consignadas en la experiencia internacional, se podría esperar que
en una primera etapa el 18% de ellas serían suceptibles de ser tratadas (250 personas
aproximadamente) de ellas 12,5% de estas personas (31 en total lograrían su curación total). La
literatura también señala que al menos un 30% de los pacientes en etapa IV presenta algún tipo
de respuesta al tratamiento, que significa aumentar la esperanza de vida.
Respecto al impacto en las fases I, II y III de la enfermedad no existen datos globales en la
literatura que permitan sustentar cifras aplicables a todos los tipos de cáncer. Sin embargo,
existen fundadas expectativas que las tasas de sobrevida mejoren con el nuevo tratamiento, pues
existen resultados en linfomas, en el cual se ha demostrado que una vez practicada la
quimioterapia, y en presencia de enfermedad residual, la vacunación con células dendríticas ha
logrado la remisión completa en un 80% de estos pacientes, vale decir, evita que vuelvan a
desarrollar la enfermedad.
En esta situación puede usarse este tratamiento masivamente para atacar el cáncer prostático en
etapa IV.
A1.1.6. ¿Cuáles son los beneficios económico-sociales no cuantificados?
Como se ha mencionado, un efecto más difícil de cuantificar, es la disminución de la tasa de
mortalidad debido al cáncer de próstata. Esto debido a que el tratamiento aumenta la sobrevida a
pacientes que hoy no tienen esa posibilidad. Adicionalmente, hay beneficios tales como el
aumento de los conocimientos de la comunidad científica y profesional nacional, producto del
desarrollo de una investigación de punta. Prestigio para el país en la comunidad científica y
médica internacional, al contar con protocolos innovadores y de punta.
A1.1.7. ¿Cuál es el impacto regional del proyecto?
65
Por una situación de ubicación de las instituciones que participan del proyecto, el impacto ha sido
principalmente en la Región Metropolitana, con influencia en la regiones aledañas, V y VI
regiones. Sin embargo, los pacientes pueden ser derivados desde regiones una vez que aumente
la difusión en la comunidad médica en las regiones restantes del país.
A1.1.8. ¿Cuáles son los indicadores de la evaluación económica-social?
VAN (8%)
millones de pesos
2.510,13
TIR
%
66,59
66
A1.2. Evaluación Económica Privada
ATENCIÓN: ESTA SECCION ES SÓLO PARA PROYECTOS DE I+D
PRECOMPETITIVOS
67
A1.2. Evaluación Económica Privada
A1.2.1. ¿Cuáles son los negocios considerados en la evaluación económica
privada?
Negocio Tecnológico para la Institución y Contrapartes (Considere el principal).
La tecnología desarrollada se focalizará en la explotación del método de fabricación de
inmunizaciones de segunda generación contra el cáncer de próstata mediante la venta o
licenciamiento de las patentes pertenecientes al consorcio de la Universidad de Chile y a las
empresas asociadas, apuntando al mercado latinoamericano como primera prioridad.
El negocio tecnológico será organizado bajo el siguiente diseño:
Un primer involucrado es el consorcio liderado por la Universidad de Chile. El rol fundamental
de este actor es desarrollar la tecnología y ser propietaria de la misma. Un segundo jugador es
Oncobiomed, cuya función es ser la empresa privada que articula y encausa el producto
tecnológico con fines de negocio. En este contexto, Oncobiomed cumple tres roles: es el agente
que participa en la transferencia tecnológica, es la empresa que comercializa la tecnología, y es el
productor local de vacunas en Chile. En este contexto, se pretende que Oncobiomed se
transforme en una plataforma de competencias tecnológicas que permita generar una gran
flexibilidad para introducir nuevos productos y servicios al mercado.
El negocio tecnológico, es decir, la explotación de las patentes y tecnología desarrollada son de
propiedad del consorcio liderado por la Universidad de Chile, el cual se distribuye en un 60%
para la universidad, un 30% para Oncobiomed, y un 10% otros. Sin perjuicio de lo anterior,
Oncobiomed tiene el derecho de utilizar la tecnología sin un costo de royalty para su propia
producción. El negocio tecnológico de sublicenciamiento, que realizará Oncobiomed, es de
propiedad de esta empresa que lo obtiene al pagar por una licencia madre exclusiva. De este
modo, Oncobiomed se transforma en un distribuidor de la tecnología y adicionalmente aporta el
desarrollo de mercados, transmite asistencia técnica, servicios a los clientes, recolección de los
resultados clínicos, etc.
Como ya se ha establecido, el vehículo para capturar la renta del negocio tecnológico es la venta o
el licenciamiento de la tecnología de fabricación de inmunizaciones biológicas. La renta
fundamentalmente provendrá de la explotación de la patente y la venta de un kit biotecnológico
fundamental en la producción de las vacunas y que guarda, por la vía de secreto industrial, la
innovación que no se patentará.
Si bien la licencia implica información, derechos de uso de patente, y acceso a un kit, el precio es
considerado único para efectos de evaluación. En principio, para efectos de esta evaluación, el
royalty se ha estimado en un 15 % de los ingresos del negocio tecnológico de la empresa
Oncobiomed para la licencia madre, y un 15% promedio para las sublicencias, donde ambos
precios incluyen el kit biotecnológico. En el caso de Oncobiomed, como productor para Chile,
68
pagará lo mismo que los fabricantes locales al propietario final de la tecnología, es decir un 2,25%
de sus ventas.
Negocio Productivo o de Servicios (Considere el principal)
Negocio Productivo: Previamente se indicó que la producción en el corto y mediano plazo se
focalizará en mercados definidos por país o regiones que en una primera etapa serán de
Latinoamérica y otros.
Y será Oncobiomed quien recibirá una licencia madre exclusiva desde el consorcio liderado por la
Universidad de Chile, licencia que usará para sublicenciar a terceros. Dadas las restricciones en la
circulación de productos biológicos, lo recomendable, hasta que estas barreras sean superadas, es
sublicenciar por países o regiones específicas como ya se explicó.
Oncobiomed licenciará a empresas locales seleccionadas para que produzcan las inmunizaciones
en sus respectivos territorios. En este contexto, Oncobiomed suministrará el know how, los
derechos de patentes, el kit biotecnológico, y toda la información técnica para la producción y
comercialización, exigiendo como retribución monetaria un royalty y como extramonetaria el
derecho al uso de los resultados clínicos para sus propios estudios y los de la UCH. En el caso de
Chile, Oncobiomed producirá y comercializará las inmunizaciones en el país.
Para hacer efectivo el plan de negocios, Oncobiomed deberá invertir un total de
$85.000.000.-, esta inversión se utilizará tanto para el negocio tecnológico (30%) como para el
productivo (70%).
El precio estimado de tratamiento por paciente, se estima en US$ 6.700.-, equivalentes a
$3.000.000.- Este tratamiento consiste en 4 aplicaciones de inmunización con TAPCells, y se
asume que no será más de un tratamiento por paciente al año.
A1.2.2. ¿Qué horizonte de evaluación se ha considerado?
El horizonte de planeación considerado es de 10 años, a partir del 1 de enero de 2011. Se estima
que este tiempo considera los eventos importantes del negocio, con patentes activas, con
depreciación íntegra de las inversiones iniciales, con capacidad instalada disponible sin
reinversiones relevantes, y con un ciclo de vida antes de la obsolescencia. Sin perjuicio de lo
anterior, en la medida que la transferencia tecnológica esté concluida, los productos irán siendo
lanzados sin esperar el año 2011.
69
A1.2.3. ¿Cuáles son los indicadores económicos del negocio tecnológico
principal para la institución de I&D?
Consorcio U. de Chile
VAN
MM$ 118
Tasa de
descuento
12% 15
TIR
%
24
Oncobiomed
VAN
MM$ 603,1
Tasa de
descuento
12% 16
TIR
%
72
A1.2.4. ¿Cuáles son los indicadores económicos del negocio productivo o de
servicios principal para un agente intermedio tipo?
Oncobiomed
VAN
MM$1.295
Tasa de
descuento
12%
TIR
%
168
A1.2.5. ¿Cuáles son los indicadores económicos del negocio productivo o de
servicios principal para la suma de todos los posibles agentes
intermedios?
VAN
MM$
Tasa de
descuento
10%
TIR
%
Es posible utilizar otra tasa pertinente para el sector en la ev. del negocio tecnológico o
productivo
16
Es posible utilizar otra tasa pertinente para el sector en la ev. del negocio tecnológico o
productivo
15
70
A1.3. Memorias de Cálculo.
A1.3.1. Memoria de cálculo de la evaluación económico-social.
Situación Sin Proyecto
La situación sin proyecto, significa que el tratamiento para los pacientes con cáncer de próstata es
igual que ahora, con 18% de resistencia a la hormonoterapia, y uso métodos paliativos con costo del
orden de US$ 13.000.-
Situación Con Proyecto
I. Identificación de Variables Críticas:
Como variable crítica se ha establecido, la capacidad de la nueva tecnología en ser
adoptada, estimándose comenzar con un 5% del mercado, para llegar al 30%.
II. Cálculo de Ingresos:
Los ingresos corresponden al menor valor pagado por los pacientes por el nuevo
tratamiento, es decir US$ 6.700.-, por cada uno de ellos.
III.Cálculo de Costos:
De acuerdo al criterio establecido, no existe costo.
IV.Cálculo de Inversiones:
Las inversiones que se consideran, son el aporte de Fondef al proyecto, es decir, $
360.000.000.-
A1.3.2. Memoria de cálculo de la evaluación económica privada
Negocio Tecnológico para la Institución (Considere el principal)
c)
Cálculo de Ingresos
Para efectos de evaluación, se consideran 2 instituciones participantes del negocio
tecnológico, una es el consorcio liderado por la Universidad de Chile, y la otra es Oncobiomed,
que participa también en el negocio productivo.
El royalty se ha estimado en un 15 % de los ingresos del negocio tecnológico de la empresa
Oncobiomed para la licencia madre, y un 15% promedio para las sublicencias, donde ambos
precios incluyen el kit biotecnológico. En el caso de Oncobiomed, como productor para Chile,
71
pagará lo mismo que los fabricantes locales al propietario final de la tecnología (consorcio
liderado por la Universidad de Chile), es decir un 2,25% de sus ventas.
La proyección de ventas de licencias se presenta en la Tabla 1.
Tabla 1: Proyección de licencias de Terapias biológicas.
Chile
Latino
Améri
ca
Total
2011
0
0
0
Años
2012 2013 2014 2015 2016 2017 2018 2019 2020
43
69
94 120 146
171
197
223
257
0
43
21
90
152
246
390
510
656
921 1.187 1.453 1.719
802 1.092 1.384 1.676 1.976
2021
257
1.985
2.242
El valor proyectado de venta de cada una de las terapias es de US$ 6.700.-, lo cual significa que
Oncobiomed recibe US$ 1.005 ó $452.250.- (el tipo de cambio se consideró en $450 por dólar), y
el consorcio de la Universidad de Chile, $78.390.-
d) Cálculo de Costos
La producción de la tecnología significa una serie de costos que fundamentalmente se
refieren a la remuneración de los investigadores y cuerpo técnico, en el caso del consorcio de la
U. de Chile; y a la utilización de insumos y materiales, en el caso de Oncobiomed. Para
Oncobiomed, además, se debe agregar los costos de comercialización y ventas (equivalentes a
la misma cantidad que lo considerado para el negocio productivo, ver siguiente negocio).
Se ha estimado conservadoramente que en el consorcio de la U. de Chile, debe existir una
planta mínima para asistir técnicamente, realizar up to date, up grades, etc.
Este personal permanente de investigación es:
PERSONAL DE I +D
Bioquímico 1
Bioquímico 2
Asistente
TOTAL
600.000
600.000
200.000
1.400.000
Además, de los costos ya descritos, se estima que el costo del kit biotecnológico en insumos,
para Oncobiomed es de $120.866.e) Cálculo de Inversiones
Las instalaciones marginales (dado que la infraestructura general existe en la universidad
desde antes) se han calculado en 150 mt2 a un costo de 20UF/mt2. El equipamiento, aún
72
cuando no ha sido financiado por la universidad, se valora a su costo de oportunidad (una vez
terminado el proyecto I+D) estimado – por su uso - en el 50% del costo de mercado.
La infraestructura, se estima como sigue:
Inversión marginal UCH
Instalaciones
54.000.000
Equipos
71.652.748
125.652.748
Negocio Productivo o de Servicios Tecnológicos (Considere el principal)
Haga la evaluación para un agente tipo e indique qué cantidad de agentes tipo es posible esperar.
Considere en términos realistas los precios y volúmenes de venta, considerando las probables
demandas y la disposición a pagar de los usuarios finales de los productos, procesos o servicios que
ofrecerá el agente que lleve adelante este negocio. En especial considere que los usuarios finales
harán su propio análisis costo/beneficio considerando todas las alternativas disponibles
Cálculo de Ingresos
El negocio productivo lo realiza Oncobiomed en Chile. La intención es cubrir el 30% del
mercado al 9º año, con un ingreso estimado de $3.000.000.- por cada paciente al año.
Cálculo de Costos
La estructura de costos es la siguiente:
Recordemos que Oncobiomed debe pagar un royalty al consorcio de la U. de Chile,
equivalente a $78.390 .- por cada aplicación.
Todas las inversiones son depreciadas en 10 años.
Las instalaciones, con toda la infraestructura y equipamiento necesarios, se considerará que
Oncobiomed las arrienda para su producción, en este caso a la UCH, a razón de $ 500.000
mensuales.
COSTOS DE PRODUCCIÓN
$/Paciente
Insumos de Producción
592.816
Arriendo Laboratorio
500.000
GASTOS DE ADMINISTRACIÓN & VENTAS
Gte. General
$/Mes
2.000.000
Jefe de Marketing
500.000
Asesor Legal
500.000
Secretaria
400.000
Junior
200.000
73
Gastos de Marketing
300.000
Contabilidad
200.000
Gastos Generales
TOTAL
Servicios Oficinas
200.000
Arriendo Oficinas
500.000
Movilización
200.000
Viáticos
500.000
Varios
500.000
6.000.000
Cálculo de Inversiones
Para Oncobiomed, se definió como capital inicial para el negocio tecnológico, un 70% de la
inversión inicial del proyecto, es decir, $59.500.000 (70% de $85.000.000.-), básicamente para
capital de trabajo e inversiones en infraestructura de oficina.
74
ANEXO 2. PLAN DE MANTENCIÓN DE LA INFRAESTRUCTURA
HABILITADA, BIENES, EQUIPOS Y OTROS ELEMENTOS
ADQUIRIDOS 17
ATENCIÓN: ESTE ANEXO NO SERÁ PÚBLICO
A2.1. Listado de obras de infraestructura 18
Nº
1
Nombre y
descripción de la
infraestructura
Bioterio Alta
Seguridad
Usos
Unidad
Institucional
Dirección (calle, Nº, ciudad)
Investigación
Bioterio
Central
Facultad de Medicina. Universidad de
Chile. Av. Independencia 1027
17
Identifique cada obra de infraestructura y cada equipo cuyo valor facturado sea mayor a US$
5.000.
Listado definitivo, identificando la obra, descripción, superficie construida, la unidad
institucional responsable y la dirección del lugar en que se encuentra
18
75
A2.2. Listados de bienes (equipos y otros) 19
Nº
Nombre del
equipo
Marca
Serie
Modelo
Nº inventario
656444
Notebook VAIO
Sony
50130012
33
VAIO
0017560-0001
Precio de
compra
(MM$)
640.174.-
93396
Monitor 19
pulgadas,Modelo:
VIEWSONIC
PW6061
109156
TFT
M/VA1912W
0017563-0001
166.417
93396
Computador
armado,
INTEL
Sin serie
Pentium 4
0017561-0001
166.417
93396
Computador
armado,
Computador
armado,
Monitor 15
pulgadas,
INTEL
Sin serie
Pentium 4
0017561-0002
166.417
INTEL
Sin serie
Pentium 4
0017561-0003
166.417
SAMSUNG
LS15HM
EYA182
92V
M/540
0017562-0001
166.417
166.417
93396
93396
93396
Monitor 15
pulgadas,
SAMSUNG
LS15HM
EYA182
92V
M/540
0017562-0002
451
Servidor
HP
7326
Sin id.
0018425-0001
116033
Centrífuga
refrigerada,
THERMO
JOUAN
30708001
Mod:
8
1175774 CR3
0018315-0001
8.000.000.-
14989
Campana Flujo
Laminar,
NUARIE
11032210 Modelo: 2012606
430E
001186010001
4.000.000.-
144768
Agitador Shaker
Doble plataforma
LABNET
DSS2110
-12EA
0018553-0001
600.000.-
114896
Baño
termoregulado,
Lavador de
NUVE
02-06007 Modelo:NB-5 0018314-0001
600.000.-
114894
BIOTEK
209106
Sin id.
Modelo: ELX 0018219-0001
3.070.058.-
19
Listado definitivo, identificando el equipo, su nombre, características y código del equipo y de
inventario, precio facturado, la unidad institucional a que está asignado, el responsable de la
unidad y la dirección del lugar en que se encuentra.
76
placas ELISA,
12942
50/8
3 Micropipetas
variable 0.12.5uL,
3 Micropipetas
variable 0,5-10uL,
EPPENDORF
2100
5889 al 5891
Libro
Registro:4659
500.000.-
EPPENDORF
2100
5892 al 5894
Libro
Registro:4659
500.000.-
12942
2 Micropipetas
variable 2-20uL,
EPPENDORF
2100
5857-5888
Libro
Registro:4659
500.000.-
12942
3 Micropipetas
variable 10100uL,
3 Micropipetas
variable 20200uL,
3 Micropipetas
variable 1001000uL,
2 Multicanal (8)
variable 30300uL,
EPPENDORF
2100
5895 al 5897
Libro
Registro:4659
500.000.-
EPPENDORF
2100
5898 al 5900
Libro
Registro:4659
500.000.-
EPPENDORF
2100
5901 al 5903
Libro
Registro:4659
500.000.-
EPPENDORF
2100
5904-5905
Libro
Registro:4659
500.000.-
2 Dispesandor
repetitivo,
HANDY-STEP
Sin id.
ModeloWR7
05100
Libro
Registro:4659
12942
12942
12942
12942
12942
(Continuación tabla anterior)
Nº
656444
93396
93396
Usos 20
Docencia e
Investigación
Docencia e
Investigación
Docencia e
Investigación
93396
Docencia e
Investigación
93396
Docencia e
Investigación
Unidad Institucional
Laboratorio de Inmunología Antitumoral,
Facultad de Medicina, Universidad Chile
Laboratorio de Inmunología Antitumoral,
Facultad de Medicina, Universidad Chile
Laboratorio de Inmunología Antitumoral,
Facultad de Medicina, Universidad Chile
Laboratorio de Inmunología Antitumoral,
Facultad de Medicina Norte, Universidad
Chile
Laboratorio de Inmunología Antitumoral,
Facultad de Medicina, Universidad Chile
Dirección (calle N°,
ciudad)
Av. Independencia
1027, Santiago
Av. Independencia
1027, Santiago
Av. Independencia
1027, Santiago
Av. Independencia
1027, Santiago
Av. Independencia
1027, Santiago
20
Usos dentro de las líneas de Investigación y Desarrollo del proyecto: (1) Docencia, (2)
Investigación, (3) Servicios, (4) Capacitación,(5) Asesorías , Otros describir
77
93396
Docencia e
Investigación
Docencia e
Investigación
93396
Laboratorio de Inmunología Antitumoral,
Facultad de Medicina, Universidad Chile
Laboratorio de Inmunología Antitumoral,
Facultad de Medicina, Universidad Chile
Av. Independencia
1027, Santiago
Av. Independencia
1027, Santiago
Laboratorio de Inmunología Antitumoral,
Facultad de Medicina, Universidad Chile
Laboratorio de Inmunología Antitumoral,
Facultad de Medicina, Universidad Chile
Laboratorio de Inmunología Antitumoral,
Facultad de Medicina, Universidad Chile
Laboratorio de Inmunología Antitumoral,
Facultad de Medicine, Universidad Chile
Laboratorio de Inmunología Antitumoral,
Facultad de Medicina Norte, Universidad
Chile
Laboratorio de Inmunología Antitumoral,
Facultad de Medicina, Universidad Chile
Laboratorio de Inmunología Antitumoral,
Facultad de Medicina, Universidad Chile
Laboratorio de Inmunología Antitumoral,
Facultad de Medicina, Universidad Chile
Laboratorio de Inmunología Antitumoral,
Facultad de Medicina, Universidad Chile
Laboratorio de Inmunología Antitumoral,
Facultad de Medicina, Universidad Chile
Laboratorio de Inmunología Antitumoral,
Facultad de Medicina, Universidad Chile
Laboratorio de Inmunología Antitumoral,
Facultad de Medicina, Universidad Chile
Laboratorio de Inmunología Antitumoral,
Facultad de Medicina, Universidad Chile
Av. Independencia
1027, Santiago
Av. Independencia
1027, Santiago
Av. Independencia
1027, Santiago
Av. Independencia
1027, Santiago
451
116033
14989
Investigación
144768
114896
114894
12942
12942
12942
12942
12942
12942
12942
12942
Investigación
Investigación
Investigación
Investigación
Investigación
Investigación
Investigación
Investigación
Investigación
Investigación
Investigación
Investigación
Av. Independencia
1027, Santiago
Av. Independencia
1027, Santiago
Av. Independencia
1027, Santiago
Av. Independencia
1027, Santiago
Av. Independencia
1027, Santiago
Av. Independencia
1027, Santiago
Av. Independencia
1027, Santiago
Av. Independencia
1027, Santiago
Av. Independencia
1027, Santiago
A2.3. Plan De Mantenimiento 21
Nº
22
1
Nombre del equipo
Intercomunicador
Actividades principales
de mantención
Revisión Circuitos
Período entre
mantenciones
2 Años
Unidad
Institucional
Bioterio Central
21
El contrato de finiquito incluirá el plan de mantenimiento, operación y cuidado de equipos y
mantención de obras así como los seguros de rigor. El plan de mantenimiento se debe realizar
según estándares establecidos por la institución.
22
Mantenga la numeración del cuadro anterior.
78
2
3
4
5
6
7
8
9
10
Pipetas Automáticas
Balanza Granatoria
Set de Micropipetas
Campana
de
Flujo
Laminar
BAS
BAS
BAS
BAS
BAS
Calibración y Limpieza
Calibración y Limpieza
Calibración y Limpieza
Medición de Flujo e integridad
de Flitros
Cambio Prefiltros
Medición de Particulado
Cambio de Filtro de Bolsas
Cambio de Filtros Absolutos
Cambio de Filtro Terminales
Semestral
Semestral
Semestral
Anual
Bioterio Central
Bioterio Central
Bioterio Central
Bioterio Central
Trimestral
Semestral
Trimestral
Anual
2 Años
Bioterio Central
Bioterio Central
Bioterio Central
Bioterio Central
Bioterio Central
ANEXO 3. SOLICITUDES Y REGISTROS DE PROTECCIÓN DE PROPIEDAD
INTELECTUAL 23
23
Copia de las solicitudes presentadas durante la ejecución del proyecto. Por ejemplo, solicitudes
de patentes, registros de marca, etc. Debe corresponder con la tabla: 3.2.2. Resultados de Protección.
79
80
81
82
83
ANEXO 4. PUBLICACIONES 24
ATENCIÓN: ESTE ANEXO SERÁ PÚBLICO
TESISTAS PREGRADO
CAROLINA ORTIZ. Memoria para optar al título Ingeniero en Biotecnología Molecular,
Facultad de Ciencias. Universidad de Chile. “Estudio de la capacidad de migración de células
presentadoras de antígenos tumorales (TAPCells®), dependiente de la expresión diferencial del
receptor de quiomoquina CCR7”. 2010- en curso.
ESTEFANÍA ESPINOZA VALERIO. Memoria para optar al título de Bioquímico, Facultad de
Ciencias Biológicas, Universidad Católica de Chile. “Caracterización fenotípica y funcional de
LT CD8+ de memoria e pacientes con cáncer prostático inducidos con DC pulsadas con lisado
prostático”. Noviembre 2007 – Enero 2010
PAULINA TOLEDO YAÑEZ. Memoria para optar al título de Bioquímico, Facultad de
Ciencias Biológicas, Universidad de Santiago de Chile. “Activación de células natural Killer por
células dendríticas de diferenciación rápida humanas (RAPID DC), mediada por la interacción
NKG2D/MICA/B”. Abril, 2007 Noviembre, 2008
TESISTAS POSTGRADO
DIEGO REYES OSORIO. Programa de Doctorado en Ciencias Médicas asociado a Especialidad
Clínica de Urología. “Estudio clínico fase II de inmunización con células dendríticas cargadas con
antígenos prostéticas y adyuvante inmunocyanin, en pacientes con cáncer de próstata avanzado”.
Agosto, 2007 – En curso. Director: Dr. Flavio Salazar.
NUEVOS PROYECYOS GENERADOS A PARTIR DE LA INVESTIGACION
Proyecto FONDEF V10P0002 (2010-2012). “Valorización económica de la tecnología TAPCell®
y diseño de un modelo de negocio para su transferencia” como Investigador Responsable
24
Copia de todas las publicaciones científico-tecnológicas, eventos, tesis, etc. realizadas a partir de
las actividades desarrolladas por el proyecto. Debe corresponder con la tabla 3.2.4. Resultados de
Producción Científica. Inserte una lista con estructura bibliográfica por cada categoría y señale si se
encuentra en prensa: Presentaciones a eventos nacionales, Presentaciones a evento internacionales,
Artículos científicos en revistas nacionales, Artículos científicos en revistas internacionales de
corriente principal, Libros, Capítulos de libros, Tesis Magíster, Tesis Doctorado, Proyectos de
Título, Cooperación internacional recibida o entregada, Nuevos proyectos generados, Otras
publicaciones científicas.
84
Proyecto FONDECYT POSTDOCTORAL Nº 3090044 (2009-2010) “Study of specific
immunological memory response in cancer patients treated with immunotherapy based on
dendritic cells” como Investigador Patrocinante
PUBLICACIONES
Mercedes N. López, Bárbara Pesce, Mónica Kurte, Claudio Pérez, Gabriela Segal, Johanna
Roa, Juan Carlos Aguillón, Ariadna Mendoza- Naranjo, Borbala Gesser, Christian Larsen,
Andrea Villablanca, Aniruddha Choudhury, Rolf Kiessling, Flavio Salazar- Onfray. A
synthetic peptide homologous to IL-10 functional domain induces monocyte differentiation
to TGF-β+ tolerogenic dendritic cells Immunobiology (2011) In Press. ISI: 2011: 4,114
Aguilera R, Saffie C, Tittarelli A, González FE, Ramirez M, Reyes D, Pereda C, Hevia D, Garcia
T, Salazar L, Ferreira A, Hermoso M, Mendoza-Naranjo A, Ferrada C, Garrido P, López MN,
Salazar-Onfray F. Heat Shock induction of tumor-derived danger signals mediate rapid
monocyte differentiation into clinically effective dedritic cells. Clin. Cancer Research 17(8): 247483 (2011) ISI: 2011: 7,338
López M, Pereda C, Segal G, Muñoz L, Aguilera R, González F, Escobar A, Ginesta A,
Reyes D, González R, Larrondo M, Compán A, Ferrada C, Salazar-Onfray F*. Prolonged
survival of dendritic cell-vaccinated melanoma patients correlates with tumor-specific
delayed type IV hypersensitivity response and reduction of tumor growth factor betaexpressing T cells. J. Clin Oncol. 20:27(6):945-52 (2009). ISI 2010: 18,970.
Documentos Anexados en formato PDF.
CONGRESOS NACIONALES
Cellular – based immunotherapy for maligmant tumors. Flavio Salazar-Onfray. Institute of
Biomedical sciencies, Faculty of Medicine, University of Chile XXII Reunión Anual.
Sociedad de Biología Celular de Chile. Pucón, Chile. 05-09 de octubre de 2008
González F. Aguilera R, Saffie C, Pereda C, Salazar-Onfray F. Signals from three different
tumor cell lines are required to induce phenotypic and functional dendritic cells
differentiation from monocytes. 9th Latin American Congress of Immunology . País: Chile
Ciudad: Viña del Mar Fecha: 3-7 de Noviembre de 2009
CONGRESOS INTERNACIONALES
Salazar- Onfray F. Heat shock induction of tumor derived danger signals mediate rapid
monocyte differentiation to clinically effective dendritic cells.Basic And Clinical Advances,
American Asscociation for Cancer Research. País: Estados Unidos Ciudad:Miami Beach,
Florida. Fecha: 2010
85
D. Reyes; M. López; C. Pereda; R. Aguilera; F. Salazar Onfray. Phase I/II trial with dendritic
cells loaded with an allogenic postate cancer-lysate i hormona-refractory prostate cancer
patients: prelimary results. 9th Latin American Congress of Immunology. País: Chile Ciudad:
Viña del Mar Fecha: 3-7 de Noviembre de 2009
Aguilera: R; Reyes D; López M; Pereda C; Salazar-Onfray F. Dendritic cell-based
immunotherapy of cancer: Characteristics and outcome evaluation of 140 vaccinated patients.
9th Latin American Congress of Immunology . País: Chile Ciudad: Viña del Mar Fecha: 3-7 de
Noviembre de 2009
Segal G, Durán C., Salazar L., Tempio F., Salazar–Onfray F., López M. Induction of
immunoregulatory T lymphocytes populations by different human dendritic cell. 9th Latin
American Congress of Immunology . País: Chile Ciudad: Viña del Mar Fecha: 3-7 de
Noviembre de 2009
González F. Aguilera R, Saffie C, Pereda C, Salazar-Onfray F. Signals from three different
tumor cell lines are required to induce phenotypic and functional dendritic cells
differentiation from monocytes. 9th Latin American Crongress of Immunology . País: Chile
Ciudad: Viña del Mar Fecha: 3-7 de Noviembre de 2009
Salazar-Onfray F. Instructing the immunological intelligence service against cancer. 9th
Latin American Congress of Immunology . País: Chile Ciudad: Viña del Mar Fecha: 3-7 de
Noviembre de 2009
Salazar-Onfray F., Inmunoterapia del cáncer basado en Tap Cell. International Convention
of Biotechnology BIO 2008. País: Estados Unidos Ciudad:San Diego Fecha: 17-20 Junio 2008.
86
ANEXO 5. DOCUMENTOS DE CONFORMIDAD DE LAS EMPRESAS (O DE
OTRA ENTIDAD ASOCIADA)
87
88
89
90
91
92
ANEXO 6.
25
PLAN DE NEGOCIOS
Universidad de Chile
25
Si Usted encuentra necesario incluir otros documentos en este informe como anexo, detállelos
acá. Como por ejemplo: Plan de negocio detallado; Planes de trabajo inicial y efectivamente
ejecutado (Carta Gantt); Planilla presupuestaria inicial y de ejecución total del proyecto; anexos
científicos y tecnológicos; detalles específicos de la información técnica descrita en del 4.1. de este
informe; etc.
93
Enero de 2010
Dendritic Cell-Based Immunotherapy for cancer disease ®
94
Indice.
I.- Introducción.
II.- Problemática de salud y necesidad a satisfacer.
III.- Tecnología.
IV.- Mercado.
V.- Plan de negocio.
95
Resumen ejecutivo
La tecnología
+
es una innovación biotecnológica bajo la forma de
una vacuna contra el cáncer, especialmente el melanoma y próstata donde las
investigaciones y pruebas clínicas se han centrado con resultados altamente promisorios.
se encuentra protegida por una solicitud internacional de patente con estatus
actual de PCT (PCT/EP2008/062909).
, por su parte, se mantiene como secreto
industrial y marca registrada.
La propiedad de esta tecnología es del Consorcio Universidad de Chile –
Oncobiomed.
El modelo de negocio general es dividir la explotación de esta innovación en dos
líneas: i) una llamada negocio tecnológico o transferencia internacional de la
tecnología, y otra ii) de servicios terapéuticos que consiste en aplicar la terapia
directamente en Chile a los pacientes.
Dentro de la primera línea, esto es el negocio tecnológico, el objetivo final es
licenciar o vender el paquete tecnológico, pero como esto tomará tiempo la idea es
complementar lo anterior con otros negocios con ciclos de madurez y liquidez
distintos, y dentro de ellos están: a) la franquicia de la tecnología a centros
especializados en Latinoamérica y b) la fabricación de las vacunas (laboratorio
productivo) para suministrarla tanto a estos franquiciados así como a la clínica en
Chile que es – como ya se dijo - la segunda gran línea de negocios y su carácter
no es tecnológico sino de servicio terapéutico.
El modelo general de negocios original (año 2006) mantiene su esencia, pero ha
sido modificado en diversos aspectos tomando en cuenta la experiencia de estos
años en la promoción de la tecnología tanto internacional como localmente.
Adicionalmente, se ha innovado trascendentalmente el método para que no
requiera de las células cancerígenas del paciente, a diferencia de todas las demás
técnicas conocidas donde resulta imprescindible contar con el enfermo in situ, lo
cual transforma el modelo de negocio desde uno más bien artesanal a otro de
producción masiva, condición que sólo poseería nuestra tecnología
diferenciándola absolutamente de todas las demás.
Por último, el presente plan de negocio insinúa la necesidad de una valorización
económica de las distintas líneas de negocio y del negocio central cual es la venta
o licenciamiento de la tecnología.
96
I.- Introducción.
La tecnología
+
es de propiedad del Consorcio Universidad
de Chile – Oncobiomed, donde la universidad sustenta el 65% de los derechos y
Oncobiomed el 35%.
Oncobiomed, por su parte, es una empresa biotecnológica chilena orientada a
desarrollar, comercializar, transferir y licenciar tecnologías asociadas a la
prevención, diagnóstico y tratamiento del cáncer, que se basan en innovaciones
en el área de la biomedicina. Originalmente, se ha enfocado en la inmunoterapia
celular contra el cáncer de piel (melanoma maligno) y más recientemente en otros
tipos de cáncer como la próstata y el colon.
Oncobiomed fue fundada el año 2002 y está constituída - principalmente - por un grupo de
investigadores de la Universidad de Chile y profesionales del área de negocios y marketing.
La investigación básica, la innovación tecnológica, y los aspectos comerciales y legales de
la tecnología, son fruto de un esfuerzo de más de 8 años y se encuentran respaldados por
pruebas clínicas en más de 140 pacientes, publicaciones científicas de clase mundial (ISI),
presentaciones en congresos científicos y biotecnológicos, además de encontrarse
protegidos por una solicitud internacional de patente con estatus actual de PCT
(PCT/EP2008/062909).
1° Línea de negocio: Trasferencia internacional de la tecnología.
La tecnología
+
es potencialmente aplicable a varios tipos de cáncer,
y hasta ahora se ha aplicado exitosamente contra el melanoma maligno y más
recientemente con resultados auspiciosos con el cáncer de próstata.
El objeto central de esta línea de negocio es la explotación económica de la innovación por
medio de la venta de la tecnología o a través del licenciamiento de ella, así como el
desarrollo de nuevas investigaciones y tecnologías innovadoras. Actualmente, se
encuentran en desarrollo aplicaciones de esta tecnología a otros cánceres además del
melanoma, específicamente cáncer de próstata y colon, así como líneas de investigación en
el campo de la inmunoterapia y la genética molecular.
Concretamente, esta línea de negocio se divide en tres sub-líneas actuales:
* La venta o licenciamiento de la tecnología
+
* La franquicia de la tecnología a centros terapéuticos.
* La producción de vacunas
97
2° Línea de negocio: Servicios terapéuticos contra el cáncer.
Oncobiomed – complementariamente a la línea principal de investigación - otorga en Chile
directamente prestaciones clínicas de inmunoterapia celular basada en la tecnología de
TAPCells y TRIMEL para el tratamiento del melanoma, cáncer de próstata y de colon. En
esta línea de negocio, cuenta con un centro especializado en el sector oriente de Santiago
con más de 140 pacientes tratados hasta la fecha.
II.- Problemática de salud y necesidad a satisfacer.
Una de las principales causas de muerte en el mundo es el cáncer. Cada año se
diagnostican globalmente 10 millones de nuevos casos y sólo en Sudamérica y el
Caribe las muertes actuales por esta enfermedad alcanzan el medio millón de
personas por año. En Chile, el cáncer es la segunda causa de muerte en los
mayores de 20 años, lo que se traduce en cerca de 20.000 decesos anuales, cifra
que crece a tasas alarmantes.
La tecnología de TAPCells y TRIMEL desarrollada por el Consorcio
Oncobiomed-Universidad de Chile ha mostrado ser una solución promisoria
para varios tipos de cánceres, donde para el melanoma se ha probado más
exhaustivamente en ensayos clínicos, con resultados concluyentes que ha
permitido el patentamiento de la tecnología y la publicación de papers en revistas
de medicina de EEUU de primer nivel internacional.
En la actualidad, la tecnología es usada en el melanoma y próstata, y últimamente
se está probando en colon, pero las bases de ingeniería celular de la
tecnología son genéricas y permiten que la tecnología pueda ser aplicada en
una gran variedad de cánceres. Este es el verdadero potencial de la
tecnología, aunque para los efectos conservadores en la evaluación del negocio
el foco se ha concentrado por ahora sólo en las aplicaciones probadas de
melanoma, próstata, y en menor medida colon.
Melanoma
Según la OMS, el número de casos de melanoma en todo el mundo ha aumentado
más rápidamente que cualquier otro cáncer. La evidencia reciente sugiere que el
incremento de esta enfermedad puede estar alcanzado su máximo, afectando a
más de 2.4 millones de personas en el mundo, con una incidencia de 150,000
casos nuevos diagnosticados cada año (Lens et al. 2004). A pesar de las mejoras
en los índices de sobrevida, la mortalidad por este cáncer de piel continúa
subiendo, transformándose en un problema de salud pública importante para el
98
futuro próximo. En Chile, entre los años 1990 y 2004 se constataron 3287 muertes
por este tipo de cáncer, y su incidencia aumentó de 1,1 en 1990 a 1,8 casos por
100.000 habitantes en el año 2004 (MINSAL 2005). Aunque más del 95% de los
pacientes detectados precozmente sobreviven gracias a tratamientos quirúrgicos
idóneos, una vez que el tumor invade tejidos distales es resistente a los
tratamientos convencionales de cirugía, radioterapia y quimioterapia. Estos hechos
confirman la necesidad de desarrollar otras aproximaciones terapéuticas en
melanoma, particularmente relacionadas con la manipulación de la respuesta
inmune contra tumores. Durante los últimos 10 años, la permanente interacción
entre el inmunólogo básico (Flavio Salazar), el cirujano oncológo (Carlos Ferrada)
y la inmunóloga clínica (Mercedes López), les ha permitido realizar una importante
contribución internacional a la inmunología básica y al desarrollo de la
inmunoterapia contra el melanoma (López et al. 2004; Escobar et al. 2005. López
et al. 2006; López et al. 2007; López et al. 2009).
Cáncer de Próstata
El cáncer de próstata es una de las enfermedades malignas más comunes en el
hombre en todo el mundo. Únicamente en los Estados Unidos el número de
nuevos casos se estima en 192.280, causando 27.360 muertes por año. Este
tumor afecta al 75% de los hombres mayores de 65 años, sin embargo su
incidencia en hombres jóvenes menores de 60 años se ha ido incrementándo
considerablemente (Rini et al. 2006). La sobrevida a 5 años del cáncer de próstata
es casi 100% cuando el tumor está confinado a la próstata, mientras en pacientes
con enfermedad diseminada la sobrevida disminuye a 53% (Jemal et al. 2008).
Aunque la identificación de antígenos específicos de próstata (PSA) ha mejorado
el diagnóstico de tumores localizados y por lo tanto reduce el número de casos
con metástasis a distancia (Bradford et al 2006), el cáncer de próstata sigue
siendo la segunda causa de muerte por cáncer en hombres, tanto en Chile como
en los Estados Unidos. En Chile, el cáncer de próstata ha sido incluido en el plan
GES desde 2006 según el decreto 288 (MINSAL). Desde Julio de 2006 a Junio del
2008 el número de casos fue de 7.912 (MINSAL) haciendo de esta enfermedad un
problema importante de salud pública nacional. En el caso de estar avanzada la
enfermedad el único tratamiento disponible es el tratamiento de deprivación
androgénica, conocido como hormonoterapia. Sin embargo, un porcentaje
significativo de estos pacientes desarrollan clones neoplásicos resistentes al
tratamiento hormonal en un período de dos años, desarrollándose una rápida
progresión del tumor (Garnick 1993; Scher et al. 1995). En este estado de la
enfermedad es necesario utilizar terapias adicionales. Entre ellas, las más
aceptada dentro de las quimioterapias es el uso de Docetaxol, sin embargo,
aunque se observan aumentos acotados en la sobrevida de estos pacientes, la
terapia con esta y otras drogas es altamente tóxico para algunos pacientes y no es
suficientemente efectiva para erradicar el tumor (Tannock et al. 2004).
99
III.- Tecnología.
Generación de TAPCells para inmunoterapia celular
Nuestra estrategia terapéutica se basa en estimular externamente el sistema
inmune de los pacientes con cáncer para inducir una respuesta específica contra
las células tumorales. Para esto, se extrae sangre del enfermo a partir de la cual
se aísla una población de glóbulos blancos llamadas monocitos, que son
cultivados en un laboratorio de alta seguridad y estimulados con factores protéicos
llamados citoquinas y un extracto de células tumorales, propias o ajenas
(TRIMEL). Este proceso constituye la innovación principal de la tecnología, ya que
convierte a los monocitos en células presentadoras de antígenos profesionales
similares a las llamadas células dendríticas, que hemos denominado TAPCells
(Tumor-Antigen Presenting Cells), que luego se reinyectan bajo la piel de los
pacientes para provocar una respuesta inmunológica que activa específicamente a
las células T "asesinas" de tumores, las que son capaces de reconocer y destruir a
las células tumorales que se encuentran en el organismo (Figura 1). Este proceso
se encuentra protegido por una solicitud internacional de patente
(PCT/EP2008/062909).
Figura 1. Método de obtención de TAPCells a partir de
sangre de pacientes
100
Inmunoterapia celular contra el cáncer
Utilizando nuestra tecnología – cuya ingeniería celular es potencialmente genérica
para una gran variedad de cánceres – hemos desarrollamos un protocolo de
tratamiento específico para el melanoma maligno y el cáncer de próstata. Así,
cada paciente es enrolado de acuerdo a estrictos criterios médicos. Luego de un
análisis físico completo, el paciente que está de acuerdo en someterse al
tratamiento firma un consentimiento en donde se declara plenamente informado
de los alcances del procedimiento.
Posteriormente el paciente es remitido a una Unidad de Banco de Sangre, donde
se realiza una extracción de sangre mediante un procedimiento llamado
Leucaféresis. La sangre es procesada en un laboratorio de alta seguridad
biológica y puesta en contacto con extractos tumorales o péptidos antigénicos y
transformadas en células dendríticas (TAPCells). Las TAPCells son inyectadas
subcutánea o intradermalmente en el paciente. Las vacunaciones se realizan en
cuatro dosis cada 20 días y dura aproximadamente dos meses. Este tratamiento
ha sido probado en estudios clínicos controlados en más de 140 pacientes con
resultados auspiciosos. Durante el tratamiento se recuperan muestras de sangre
para evaluar la respuesta inmune, y un mes después de terminada las
inmunizaciones se realiza un test de hipersensibilidad retardada tipo IV (DTH) que
mide mediante una pequeña inoculación de extractos tumorales la reacción
inmune cutánea a las 48 horas (Figura 2). La inflamación local y el enrojecimiento
indica que el paciente desarrolló respuesta inmune contra la vacuna.
101
Figura 2. Protocolo de tratamiento de pacientes con melanoma.
Sistema inmune y cáncer
El sistema inmunológico humano viene dado en forma natural en la especie y su
función principal es reconocer y destruir patógenos y otros agresores externos
manteniendo el organismo libre de enfermedad. Esta capacidad, sin embargo, es
muy limitada para contrarrestar el ataque de células cancerígenas.
En los últimos años se han desarrollado nuevas estrategias terapéuticas para
dirigir al sistema inmune contra el cáncer, lo que se denomina inmunoterapia. A
partir de la década 1980-89, se logró caracterizar linfocitos T citotóxicos (una
especie de célula asesina) con actividad antitumoral de la sangre, ganglios
linfáticos y tejido tumoral de pacientes con melanoma (Viret et al. 1993; Ward et
al. 1989; Knuth et al. 1992).
La capacidad de activar in vivo linfocitos T asesinos específicos contra células
tumorales requiere de la presentación de los antigenos del tumor en un contexto
celular especial, dado por las células presentadoras de antígenos, entre las que se
destacan las células dendríticas (DCs) (Mayordomo et al. 1995; Ferrantini et al.
2008). Las DC adquieren antígenos (proteínas del tumor), maduran y migran hacia
los órganos linfoides secundarios, donde entregan señales a los Linfocitos T para
que éstos se activen, proliferen y se trasladen a los tejidos periféricos para realizar
sus funciones destructoras de tumores (Escobar et al. 2005; Shuler et al. 2003;
Svane et al. 2003; Banchereau et al. 2003; Hart et al. 1997).
El inconveniente práctico de usar DC para activar una respuesta inmunológica
contra el cáncer radica en que éstas son muy particulares y en consecuencia muy
escasas en forma natural. No obstante lo anterior, se ha descubierto que las DC
se pueden generar en el laboratorio a partir de otros glóbulos blancos más
comunes llamados monocitos, mediante ingeniería celular. Este hallazgo - en sí
fundamental – cual es obtener un diseño de célula altamente específico y escaso
(DC) a partir de células comunes y abundantes – es seguido de otra innovación
consistente en que las DC así obtenidas pueden multiplicar su potencia inductora
de respuesta inmune anti -tumoral al someterse a ciertos procesos de activación
celular adicionales.
El estado del arte actual – en lo que respecta al uso de DCs como vacunas anti
cáncer– da cuenta de la utilización de antígenos tumorales obtenidos de diversas
102
fuentes tales como: proteínas y/o péptidos antigénicos, ADN y ARN codificantes
de antígenos, virus modificados y fusiones de DCs con tumores. Estas estrategias
han mostrado resultados clínicos débiles en pacientes. Por otra parte, otros grupos
han ensayado la utilización de células cancerígenas del propio paciente como
proveedoras de antígenos para la elaboración de la vacuna. En este caso, existe
una limitante crucial que es el acceso a muestra tumoral autóloga (del propio
paciente), lo que limita esta terapia a personas con tumores avanzados y
operables. En cambio, la tecnología desarrollada por Oncobiomed ha dado
un salto crucial en este sentido, al independizarse de las células tumorales
de cada paciente, desarrollando un compuesto celular genérico (equivalente
a un programa de código abierto en el mundo del software) denominado
TRIMEL, que no requiere de la presencia del tumor del enfermo para la
fabricación de la vacuna. Este producto tumoral posee los componentes
necesarios para inducir una respuesta inmune potente capaz de estimular el
reconocimiento y destrucción los tumores del paciente. Esta innovación
coloca a nuestra tecnología en la condición de ser de naturaleza universal y
que por lo tanto puede ser más fácilmente industrializada a escala global.
En síntesis, la tecnología principal del Consorcio Universidad de Chile - Oncobiomed
consiste en una terapia celular basada en un método patentado (PCT) de producción de
células modificadas con capacidad anticancerígena – a partir de células comunes y
abundantes en la sangre de los pacientes - que en la forma de inyecciones se aplican a
enfermos de cáncer. La producción de la terapia sobre la base de estas células especiales
está registrada bajo la marca
y en su fabricación intervienen procesos críticos
de ingeniería celular que están resguardados como secreto industrial bajo la marca
registrada
.
Resultados clínicos
Los resultados corresponden a los obtenidos en pruebas clínicas realizadas hasta ahora en
140 pacientes con melanoma maligno avanzado o de alto riesgo, las que han sido
publicadas en revistas internacionales de primer nivel y pueden resumirse como:
i) Ausencia de efectos adversos significativos. Solamente se han observado pequeñas
molestias asociadas a las inyecciones, tales como fiebre baja o dolor en la zona de
inyección. Otros efectos adversos esporádicos son la depigmentación de zonas de la piel
denominada vitiligo, asociada a respuestas inmunes positivas.
ii) Respuesta inmunológica específica contra el melanoma en el 60% de los pacientes en
etapa IV inmunizados detectada como reacción de DTH (Figura 3).
103
Figura 3. Reacciones de DTH positivas en pacientes con melanoma tratados con TAPCells.
iii) Aumento de la sobrevida del grupo respondedor a una mediana de 33 meses
(históricamente los pacientes en etapa IV sobreviven menos de 10 meses (Figura 4A).
Aumento de la estabilidad de la enfermedad (tiempo libre de progresión) en el grupo
respondedor (Figura 4B).
iv) Ausencia de recurrencia en los pacientes etapa IIIc inmunizados (10 pacientes) después
de 5 años de seguimiento. Históricamente se espera que el 70% de los pacientes tengan
recurrencia y mueran dentro de 24 meses (Figura 5).
104
Figura 4. Sobrevida y estabilidad de la enfermedad en los pacientes respondedores
(línea azul) y no respondedores (línea amarilla).
105
Figura 5. Sobrevida de pacientes tratados en etapa IIIc incluídos en el
estudio (línea azul) y sobrevida histórica esperada según la AJCC (línea
amarilla).
Publicaciones asociadas a estos resultados :
e) Escobar et al. 2005. Clin Exp Immunol. 142(3):555-568.
f) López et al. 2008. J. Clin Oncol. 2009. 27(6):945-962
106
IV.- Mercado.
Grandes números.
Una de las principales causas de muerte en el mundo es el cáncer. Cada año 10
millones de nuevos casos son diagnosticados. En Chile, cerca de 20.000 personas
mueren al año por cáncer y es la segunda causa de muerte en los mayores de 20
años, lo que crece a tasas elevadas.
Específicamente, el mercado principal actual son los pacientes que padecen de
cáncer de próstata y especialmente de melanoma, que están en etapa III o IV de
su enfermedad, dado que para este cáncer la tecnología
+
ha sido formalmente probada. El melanoma es un tumor maligno de la piel cuya
incidencia ha aumentado progresivamente en las últimas décadas. Se estima que
afecta a más de 2,4 millones de personas en el mundo y que 150.000 nuevos
casos se diagnostican cada año. Europa, Estados Unidos, Australia, y Nueva
Zelandia, son zonas donde el melanoma es uno de los tipos de cáncer de más
rápida expansión y de más alta mortalidad.
En Estados Unidos, se registraron 64.000 nuevos casos de melanoma durante el
año 2007, con una incidencia superior a 20 casos por cada 100.000 habitantes,
índice similar al de Canadá y Europa. En Australia, la incidencia es el doble mayor a 40 casos por 100.000 habitantes - con 8.500 casos diagnosticados cada
año. Estos índices le otorgan a las nuevas terapias contra el melanoma una
enorme proyección a nivel mundial.
En Chile, entre los años 1992 y 2002 se constataron 2.425 muertes por melanoma
maligno, y su incidencia aumentó desde 1,1 en 1990 a casi el doble - 1,9 casos
por 100.000 habitantes - en el 2005.- Otros cánceres muchos más masivos donde
se investiga actualmente (con auspiciosos resultados) donde la tecnología de
Oncobiomed puede ser aplicada son la próstata, con una incidencia de 18,8 casos
por 100.000 habitantes, y el colon con una incidencia de 9,8 casos por 100.000
habitantes, ambos para el año 2005.Oportunidad de negocio.
El cáncer significa no sólo un drama humano sino, por el alto costo actual de los
tratamientos, una catástrofe económica para muchas familias y para la sociedad
en su conjunto. Frente a este problema, el Consorcio Universidad de Chile Oncobiomed ha desarrollado una tecnología con respuestas innovadoras
respecto de la medicina tradicional, la cual presenta baja eficacia curativa y altos
niveles de toxicidad para el ser humano.
La propuesta de valor central al mercado es generar, para ciertos tipos de
cánceres, una solución no convencional a través del propio cuerpo humano, lo
107
cual logra activando
biotecnológicamente.
el
sistema
inmunológico
con
vacunas
producidas
La necesidad de mercado a satisfacer consiste – entonces - en contar con una
técnica novedosa que permite dar una solución atractiva de precio/calidad que
sustituya, o complemente, a las soluciones convencionales contra el cáncer que
suelen ser más onerosas, poco eficaces, y con severos efectos secundarios
adversos.
Para el melanoma, los métodos terapéuticos convencionales (quimio y
radioterapia) no representan una competencia real por cuanto su eficacia es
prácticamente nula en esta patología incluyendo la droga más utilizada
Dacarbazina (DTIC). En estos tumores suele utilizarse estimuladores
inmunológicos como la IL-2 (Proleukin) cuyo costo en el mercado para un
tratamiento estándar es de aproximadamente US$ 11.000.- Este precio, es
resultado de aplicar cada 8 hrs durante 5 días en dos ciclos con un período de
descanso de 9 días 42.000.0000 de unidades diarias (cada frasco contiene
22.000.0000 de unidades) para un paciente medio de 70 kilos lo que se traduce en
un total de 2 frascos diarios con un global de 10 frascos por ciclo (US$ 5.000).
Este tratamiento no es ambulatorio y requiere hospitalización en una unidad de
cuidados intermedios (US$ 5.000) y costos médicos asociados (US$ 1.000). Otro
tratamiento usual es el Interferón Alfa 1b de similar costo y actualmente en
retroceso en el mercado debida a su baja eficacia y altos efectos adversos. A nivel
internacional se estima que el valor de un tratamiento avanzado supera los
US$ 30.000.Para otros cánceres como la próstata o el colon, la quimioterapia compite con
la Terapia celular de TAPCells en el periodo post-cirugía/quimioterapia y antes de
la recurrencia. En estas enfermedades, el tratamiento indicado es cirugía con
quimioterapia y posteriormente a ella existe un periodo de recuperación donde, al
cabo de un tiempo (uno a dos años aproximadamente), el 70% de los pacientes
vuelve a recaer. Esta recurrencia, como se le denomina técnicamente, puede ser
minimizada con el uso, en dicho lapso, de nuestra Terapia celular de TAPCells. El
método convencional de quimioterapia para este enfermedad consiste en la
aplicación de un cóctel de drogas denominado CHOP (ciclofosfamida 750mg/mt2,
adriamicina 750mg/mt2, vincristina 1,4mg/mt2, prednisona 100mg/mt2), que se
administra en 6 ciclos combinado con radioterapia para pacientes en etapa I y II y
en 8 ciclos combinado con radioterapia para pacientes en etapa III y V,
requiriéndose en un 20% de los casos hospitalización. El costo estimado en Chile
de este tratamiento varía en torno a US$ 20.000 o más dependiendo de la clínica
o centro donde se aplique.
Además del costo, una ventaja fundamental del producto del Consorcio Universidad de
Chile - Oncobiomed es la positiva respuesta a la Terapia celular de TAPCells que al
tratarse de un producto natural no tiene efectos adversos asociados.
108
V.- Plan de negocio.
Sin perjuicio de las nuevas líneas de investigación, el activo principal actual de la
Consorcio Universidad de Chile - Oncobiomed es la tecnología anticáncer que
ha desarrollado. La explotación integral de este activo deriva en varios negocios
concretos con la misma raíz innovadora pero de naturaleza diferente: i)
Trasferencia internacional de la tecnología, cuya objeto es: a) beneficiarse de
los derechos de la tecnología patentada (venta o licenciamiento), b) la explotación
de franquicia o sublicenciamiento de la tecnología a centros especializados donde
se ha propuesto como mercado inicial a Latinoamérca, y c) la fabricación y venta
de la vacuna TAPCells a los negocios de franquicia (en América Latina
inicialmente) y servicios terapéuticos (en Chile); y ii) Servicios terapéuticos
contra el cáncer, que consiste en la venta de servicios clínicos otorgados a través
de la clínica Oncobiomed cuyo fin es ofrecer directamente tratamientos en Chile
con la aplicación de la terapia celular de TAPCells - TRIMEL.
Para cada una de estas líneas se plantea un plan de negocio específico.
1.- Trasferencia internacional de la tecnología.
Esta línea está orientada a la investigación, desarrollo, y producción de soluciones
inmunológicas contra el cáncer en general, aunque en la actualidad se enfoca en el
melanoma, el cáncer de próstata y de colon, sobre la base de la patente actual.
El desarrollo tecnológico de Consorcio Universidad de Chile - Oncobiomed se traduce
en la práctica, en una patente para el proceso de producción de las
y un
secreto industrial para la elaboración del componente
que en conjunto
representan el know how para producir la terapia celular de TAPCells contra el cáncer.
Si bien los derechos de propiedad son del Consorcio Universidad de Chile - Oncobiomed
en un 65% y 35% respectivamente, Oncobiomed tiene el poder para negociar la venta o
licenciamiento de la patente.
El modelo de negocio de esta línea obedece al principio general de desarrollar la tecnología
para luego venderla o licenciarla.
Para la etapa de I+D, el Consorcio se ha apalancado en modelos de asociación con
universidades y científicos innovadores. Del mismo modo, se ha apoyado financieramente
en programas de ciencia y tecnología e innovación del Estado (FONDEF), Universidades,
y recursos propios, los cuales se estiman cercanos a los 2 millones de dólares hasta la fecha.
109
En general, una vez probada la calidad de la innovación mediante ensayos en el laboratorio
que avalen su potencial, es necesario escalar a pruebas clínicas en la que se enrolan
pacientes y se tratan con la tecnología. Desde un punto de vista clínico y científico, existen
varias fases clínicas que van otorgando valor a la tecnología. La Fase Clínica I se realiza en
un número limitado de pacientes con el fin principal de detectar toxicidad o efectos
adversos. Por otra parte, en la Fase II se optimiza la dosis y se prueba la efectividad clínica
en un número estadísticamente significativo de pacientes. Para asegurar la globalización de
la tecnología se requiere, sin embargo, realizar estudios randomizados en un número
importante de pacientes lo que en biomedicina se conoce como Fase Clínica III. Las dos
primera fases tienen valor científico, pero esta última posee valor regulatorio, por lo que
debe ser ejecutadas en países del primer mundo y bajo las normativas equivalentes a las
exigidas por la FDA (Food and Drugs Administration, USA). Con esto se consigue un salto
de valor importante porque representa una consagración internacional de la innovación. En
el inicio de esta última etapa se encuentra la tecnología de Oncobiomed en la actualidad, y
la empresa debe apalancarse con socios con capacidad de financiar y llevar adelante las
pruebas clínicas masivas, así como de financiar la protección intelectual a nivel
internacional y la promoción de la tecnología.
1.1.- Plan de valor
Etapa 1: I + D, primera validación de la tecnología, patentamiento.
Esta extensa etapa ya ha sido desarrollada íntegramente por el Consorcio Universidad de
Chile - Oncobiomed durante los últimos 8 años. Esto ha significado llevar a cabo la
investigación básica (principalmente en el Instituto Karolinska de Suecia y la Universidad
de Chile); I+D de la tecnología en los laboratorios de la Universidad de Chile; estudios
preclínicos y clínicos equivalentes a fase I y fase II en el hospital clínico de la misma
universidad y en la clínica Oncobiomed; y la gestión de protección intelectual de la
innovación actualmente con estatus PCT, todo ello en colaboración con programas de
gobierno como FONDEF.
Una lista no exhaustiva de los logros de esta primera etapa es:
* Formación de equipo de profesionales idóneos y competentes.
* Obtención de infraestructura y equipamiento científico de primer nivel.
* Obtención de fondos para investigación básica (FONDECYT, DID, Fondos Karolinska).
* Aprobación de comités de ética para estudios en seres humanos (Facultad de Medicina y
Hospital Clínico UCH).
* Obtención de fondos para investigación y desarrollo (FONDEF).
* Fundación de empresa biotecnológica (ONCOBIOMED) para explotar tecnología.
* Obtención de fondos para transferencia tecnológica (TT Fondef, CORFO Innova).
* Realización y publicación internacional de ensayos clínicos equivalentes a fase I y fase II.
* Estudios de viabilidad de protección intelectual y obtención de financiamiento (premio
2.007 al patentamiento).
110
* Solicitud de patente nacional.
* Solicitud de patente internacional.
* Estudios económicos de valor internacional de la tecnología.
* Gestión de información a la opinión pública, autoridades y comunidad médica nacional.
* Presentación de la tecnología en congresos científicos internacionales (Alemania, USA,
Suecia y Australia).
* Establecimiento de una clínica privada en Chile para explotación de tecnología en
servicios terapéuticos.
Etapa 2: Validación y franquicia de la tecnología
2.a: Validación global de la tecnología.
La fase clínica II, realizada en Chile, ha evaluado la eficacia y seguridad de la innovación
en más de 115 pacientes con melanoma y 25 pacientes con otras neoplasias, especialmente
cáncer de próstata y de colon, con resultados claramente positivos para el melanoma y
auspiciosos para los otros cánceres en investigación. No obstante ello, para la aprobación
definitiva de la tecnología por las autoridades de salud de los distintos países se requiere
ejecutar la fase clínica III de la terapia celular de TAPCells contra el melanoma. Esta fase,
consiste exactamente en reproducir los resultados clínicos hasta ahora obtenidos pero en un
rango más amplio de pacientes (200 a 400), utilizando dos grupos randomizados, uno
experimental tratado con TAPCells y otro grupo control tratado con Dacarbazina. Estos
estudios deben realizarse en un país desarrollado como EEUU, Europa, o Australia, con
mayor incidencia de melanoma que Chile y bajo sus estándares regulatorios.
Para solventar el costo de estos estudios clínicos (en el rango de MMUS$ 12) se ha ideado
participar de los derechos de la tecnología a uno o varios inversionistas a fin de que con sus
aportes de capital se pueda desarrollar la fase III antes señalada, lo cual toma
aproximadamente 3 a 5 años.Si bien parte no despreciable de los deals de venta de tecnología (del innovador a
farmacéuticas o a empresas biotecnológicas internacionales) ocurre en la fase II en la cual
nos encontramos hoy (en Europa es del orden de 30%), es consabido el salto de valor
económico que se gana entre la fase II y fase III.En este contexto, aunque no es una condición necesaria, económicamente vale la pena - en
principio - intentar desarrollar la fase clínica III y el atractivo para el inversionista de
participar en este proceso como socio es capturar parte de ese significativo salto de valor.
2.b: Franquicia de la tecnología.
Paralelamente al desarrollo de la fase clínica III, e independiente a ella, se licenciará la
tecnología para terapias clínicas en centros especializados. El plan contempla licenciar en
111
diferentes países, especialmente latinoamericanos en una primera etapa: por cultura,
idioma, y nivel de desarrollo que permite validar a Chile como referente tecnológico.
El objetivo de este negocio de franquicia es doble: por una parte, obtener rentas por las
licencias mientras el negocio mayor de venta de la tecnología a una farmacéutica o
biotecnológica internacional se produzca (probablemente una vez concluida la fase clínica
III aunque puede ser antes) y, por otra, retroalimentar la data clínica con nuevos casos.
Estratégicamente, si la venta de la tecnología demorara o se postergara indefinidamente, la
franquicia a centros especializados se puede entender como un plan B para el objetivo
primero de la venta.
Etapa 3: Venta de la tecnología.
Una vez concluida exitosamente la fase clínica III, incluso antes si es posible, el objetivo es
vender el paquete tecnológico total (patente + secreto industrial + transferencia y asistencia
técnica) a un comprador que por lo general es un laboratorio farmacéutico o una empresa
biotecnológica del primer mundo.
A continuación se ilustra el plan de valor respecto de la tecnología.
112
Si bien este plan representa la ruta diseñada, este es esencialmente flexible de modo de
capturar las mejores opciones que se vayan presentando en la realidad, donde la venta de la
tecnología en cualquier momento es una opción posible.
1.2.- Modelo de negocio.
En la etapa 1, se ha seguido un modelo de asociación estratégica con universidades y con
el Estado a través de concursos públicos de I+D. El objetivo de esta primera etapa ha sido
avanzar en la investigación y desarrollo de la tecnología y sus pruebas clínicas. La empresa
- en esta fase inicial - no ha perseguido fines de lucro de corto plazo y ha reinvertido todos
sus fondos en investigación y en la protección intelectual de la innovación.
En la etapa 2, que se inicia, se abren dos caminos paralelos y no excluyentes como ya se
explicó:
* Ejecución fase clínica internacional en un país del primer mundo.
* Franquicia de la tecnología a Centros Clínicos en América Latina.
113
1. Modelo de negocio para la etapa de ejecución fase clínica internacional.Esta actividad – como se indicó – es relevante para agregar valor a la tecnología por la
vía de su validación a una mayor escala y en un mercado global. Para el financiamiento
de esta etapa se plantea la participación de inversores atraídos por el salto de valor que
alcanzará la tecnología con fase III realizada.
Para lo anterior, se pueden utilizar diversos vehículos legales y financieros según el
caso, donde, sólo a modo ejemplo, y sin que sea limitativo, se mencionan los siguientes
posibles esquemas:
Uno o varios inversionistas se asocian al Consorcio para explotar todos los negocios
relacionados a la tecnología.
Uno o varios inversionistas se asocian para explotar sólo el negocio de la tecnología
patentada. Esta asociación puede ser a través de la formación de una nueva sociedad
(Newco) donde se radiquen los derechos de la patente, o por medio de la compra
directa de los derechos de esta. Si el inversor es del tipo financiero, es posible que se
interese en desarrollar la fase III, o parte de ella, para capturar el salto de valor entre
fases. En este caso, el modelo de asociación se asemejará al de la figura
inmediatamente anterior.
Si el inversor es del tipo industrial intermedio (como por ejemplo una biotecnológica o
farmacéutica mediana a escala internacional), es posible que el desarrollo de la fase III
lo quieran llevar a cabo ellos mismos. En tal caso, el modelo de asociación
probablemente será el de una venta condicionada a resultados o una participación por
parte del Consorcio en los derechos.
Si el inversor es del tipo industrial final (como una gran farmacéutica), lo más probable que
ocurra es la venta de la tecnología en el estatus actual o con cierto avance de la fase III.
Todas estas son opciones factibles y adicionalmente existen muchas otras más. En
consecuencia, no debe haber a priori un modelo único y estático sino que caso a caso
debe ser analizado en particular.
En general, si el interés principal es la tecnología, el aporte de capital de los inversores
se usaría fundamentalmente en los ensayos clínicos que vienen, en actividades de
patentamiento en los países que interesan, y en actividades de promoción y gestión de la
tecnología.
114
Si bien el párrafo anterior describe el objetivo completo, también es posible – en el caso
de un inversionista del tipo angel o venture capital – que se interese en invertir sólo con
el fin de salir a buscar al comprador final de la tecnología o un intermediario
internacional. En este caso, debe evaluarse bien el alcance de su aporte real.
Sin perjuicio del objetivo de asociación con inversionistas para emprender la fase
clínica internacional, el Consorcio tiene un plan paralelo que ya se encuentra en marcha
en una etapa inicial y que sería financiado en parte por un grant ganado por
Oncobiomed en Innova Chile (Corfo). El objetivo de este plan es desarrollar en
Australia la fase clínica internacional, para lo cual se requiere establecer una alianza
estratégica con una institución clínica de prestigio de dicho país y obtener las
aprobaciones de las autoridades de salud respectivas. Este cometido tiene un doble fin:
i) validar la tecnología con la fase III realizada en un mercado de primer mundo y ii)
abrir dicho mercado – con gran demanda por terapias de melanoma - para el
licenciamiento de la tecnología a centros clínicos especializados.
2.
Modelo de negocio para la franquicia de la tecnología a centros clínicos.-
Paralelamente al desarrollo de la fase clínica internacional, se licenciará la tecnología para
terapias en centros especializados en Latinoamerica. Aquí se aprovecha la legislación local
que posibilita aplicar el tratamiento sin la necesidad de desarrollar estudios de fase III,
debido a la caracteristica autóloga de la terapia. Se trata de proveer la licencia y cobrar por
ella un royalty y adicionalmente hacerse propietaria científica de los datos clínicos.
El plan contempla licenciar en diferentes países latinoamericanos en una primera etapa. La
franquicia no sólo contribuye a potenciar la tecnología (la hace más conocida y adiciona
datos clínicos), sino que es un negocio en sí mismo que genera rentas.
Los argumentos principales de venta deben ser los resultados clínicos obtenidos, la novedad
de la tecnología, la relación precio/calidad, y la potencia relativa de la marca UCH. En la
medida que joint ventures o asociaciones estratégicas, entre ellas la incursión en Australia,
se establezcan, estas pueden ser sumadas como nuevos argumentos comerciales.
Los drivers de ingresos por el licenciamiento seguirán la siguiente escala pro-forma en
función del número de centros que un licenciatario madre (por país o por región) establezca
en diferentes ciudades:
115
Royalty
15% de los ingresos netos del centro para el 1° centro.
12% de los ingresos netos de los centros hasta un número de 3.10% de los ingresos netos de los centros para un número mayor a 3.-
Los principales drivers de costos son el costo de producción de
, el pago de 1,5%
a la UCH, y los gastos de administración y comercialización de Oncobiomed.
1.2.3 Modelo de negocio para la Producción de TAPCells.
Esta línea de negocio se encarga de producir y abastecer las TAPCells tanto al negocio de
servicio de terapia desarrollado por la clínica Oncobiomed Chile como en el futuro a las
franquicias, en principio, en distintos países de Latinoamérica.
116
Para Chile, la TAPCells se entrega como producto terminado. Para fuera del territorio, dado
que se trata de un producto biológico que requiere la sangre del enfermo, se ha ideado
traspasar el know how de fabricación a cada franquiciado para que produzca localmente la
vacuna suministrándole exclusivamente desde Chile el compuesto celular
.
Los principales drivers de costos son los de producir las TAPCells y el TRIMEL
(remuneraciones del staff técnico, infraestructura de laboratorio, insumos), y los costos de
comercialización y overhead del negocio.
El driver de ingreso es el precio de la terapia a nivel nacional y el precio del TRIMEL a
nivel internacional.
2.- Línea Servicios Terapéuticos.
Esta línea de negocio se dedica a otorgar la terapia inmunológica contra el cáncer de
melanoma, próstata, y colon, actualmente; y en estudio otros tipos neoplásicos.
Esta actividad se puede realizar de dos maneras:
Otorgar directamente las terapias en la clínica Oncobiomed de Santiago para todo el país y
para extranjeros que vengan a hacerse el tratamiento a Chile.
Celebrar convenios con clínicas y centros especializados, donde el modelo de negocio ya
no es la provisión directa del servicio al paciente (en la Clínica Oncobiomed) sino la
recepción de la muestra de sangre desde la clínica tratante, la fabricación de la vacuna
a partir de ella, y posteriormente el tratamiento lo realizan directamente los centros o
clínicas que atienden al paciente.
Este ha sido una evolución del modelo de negocio planteado originalmente,
toda vez que se pudo constatar – en el esfuerzo promocional de la tecnología
que se ha realizado en este tiempo – que los médicos y clínicas no están
dispuestos a entregar los pacientes a terceros por el temor que estos no
regresen y pierdan su clientela.
Para lo anterior, y según el caso, los principales drivers de costos son: el uso de la
tecnología con un pago a la UCH equivalente a una tarifa flat de 1,5% de los ingresos netos
de Oncobiomed, los costos de producir el servicio de la terapia, tales como honorarios
médicos y otros profesionales de la salud, infraestructura clínica, insumos (siendo el
117
principal la adquisición de la terapia celular de TAPCells al negocio productivo), y los
costos de comercialización y overhead del negocio.
El driver de ingreso fundamental es el cobro a los pacientes por la terapia. La tarifa que se
ha estimado considera como guía que esta terapia cueste alrededor de la mitad de las
terapias convencionales actualmente existentes en el mercado.
118
ANEXO 6. MANUAL DE PROCEDIMIENTO DE
SEGURIDAD
PARA
LA
MANTENCIÓN
INMUNODEFICIENTES
BIOTERIO DE ALTA
DE
ANIMALES
Documento Anexado como archivo PDF
119