Diapositiva 1 - Foro de Debate en Oncologia

CURSO BÁSICO DE INMUNOLOGÍA E INMUNOTERAPIA Y CÁNCER
Conceptos generales de la
inmunoterapia aplicada al cáncer
Luis Martinez Lostao
Departamento de Bioquímica, Biología Molecular y Celular
Instituto de Nanociencia de Aragón
Cáncer: ¿ una enfermedad moderna ?
Cáncer
de mama
Cáncer: ¿ una enfermedad moderna ?
Y
LOS
TRATAMIENTOS ??
Historia del tratamiento del cáncer
cáncer
1500AC 460AC 25AC 130 1720 1850 1900
1940
1974
1990 1997 2001 2010
Mecloretamina
(mostaza nitrogenada)
Quimioterapia
Cirugía
Radioterapia
Tratamiento hormonal (ovario-pecho)
(testiculo-prostata)
Inhibidores
quinasas
War on cancer
(1971-Today)
Se declaró el 23 de
diciembre de 1971 en el
National Cancer Act.
Un centro de investigación
en armas biológicas (Fort
Detrick, Maryland) se
convirtió en el Frederick
Cancer Research Center.
Aumentaron el presupuesto
a 100.000.000$.
¿Por qué?
• El cáncer es la segunda causa de muerte en Estados Unidos.
• Roosevelt war on polio (Salk vaccine), Kenedy man on the moon, Nixon cure of cancer.
Are we winning ??
War on cancer
(1971-Today)
Are we winning ??
Sistema
Inmunológico
¿ Sólo nos defiende frente a agentes dañinos
externos ?
¡¡ No !!
También nos defiende frente a agentes dañinos
internos
CANCER
Sistema
Inmunológico
Relación entre sistema inmune y cáncer
P. Ehrlich: Hipotetizó que el sistema inmunitario reprime el crecimiento de los
carcinomas que de lo contrario ocurriría con mucha frecuencia.
Paul Ehrlich
(1854-1915)
F. M. Burnet: postuló que los antígenos tumorales específicos podrían provocar una
reacción inmunológica eficaz que eliminaría los cánceres en desarrollo.
L. Thomas: teorizó que los organismos suficientemente complejos y de larga vida a estar
Frank M. Burnet
(1899-1985)
Lewis Thomas
(1913-1993)
ésta amenazada por el cáncer deben poseer mecanismos capaces de proteger contra los
tumores.
INMUNOVIGILANCIA
ANTITUMORAL
Relación entre sistema inmune y cáncer
R.D. Schreiber, L.J. Old & M.J. Smyth. Science. 2011.
 El 5% de los pacientes con inmunodeficiencias congénitas desarrollan cáncer (frecuencia
200 veces superior a la población normal).
 Pacientes trasplantados sometidos a inmunosupresión de manera crónica desarrollan
cáncer con una frecuencia 80 veces superior a la población normal.
 Pacientes con infección por VIH presentan alta incidencia de ciertos tumores.
…
Relación entre sistema inmune y cáncer
Mecanismo propuesto para la
inmunidad antitumoral natural
(CXCL10)
(CXCL9)
(CXCL11)
G.P. Dunn, et. al. Nature Immunol, 2002.
Relación entre sistema inmune y cáncer
El sistema inmune en su
intento de eliminar el cáncer
puede “seleccionar” las
células menos inmunogénicas
(y generalmente más malignas)
y promover de una manera
involuntaria la progresión del
cáncer
inmunoedición del cáncer
(“cancer immunoediting”)
R.D. Schreiber, L.J. Old & M.J. Smyth. Science. 2011.
Historia del tratamiento del cáncer
Inmunoterapia
Willian B. Coley (1862-1936)
Toxina de Coley
3 pacientes con sarcomas óseos tratados mediante
administración repetida de Streptococcus pyogenes.
2 pacientes mueren por infección durante el tratamiento.
En todos se observó reducción del tumor.
Paciente con sarcoma de células redondas
en mandíbula y metástasis abdominales
…tras 63 inyecciones de
la “Toxina de de Coley”
Coley W.B. Proc. R. Soc. Med.
1909:3(Surg.Sect.):1-48.
Coley W.B. Ann. Surg.
1891;14:199–220.
Inmunoterapia
Estrategias de tratamiento para
reponer o estimular
el sistema inmune frente al cáncer
Inmunoterapia: tipos
1. PASIVA: pretende el control del tumor mediante la administración de mediadores
(anticuerpos, células) con capacidad de destrucción celular intrínseca e
independiente de la situación del sistema inmune del paciente
 Anticuerpo monoclonales
 Inmunoterapia adoptiva
 LAK (“Lymphokine Activated Killers”)
 TIL (“Tumor Inflitrating Lymphocytes”)
 CARs (“Chimeric Antigen Receptor”)
2. ACTIVA: pretende estimular el sistema inmunitario del propio paciente para
favorecer una respuesta efectiva frente al tumor. Requiere que el paciente sea
inmunocompetente
 No específica: BCG ,Levamisol , IFN- , IL-2
 Específica: inmunidad frente a antígenos tumorales de cada paciente
Inmunoterapia: tipos
1. PASIVA: pretende el control del tumor mediante la administración de mediadores
(anticuerpos, células) con capacidad de destrucción celular intrínseca e
independiente de la situación del sistema inmune del paciente
 Anticuerpos monoclonales
 Inmunoterapia adoptiva
 LAK (“Lymphokine Activated Killers”)
 TIL (“Tumor Inflitrating Lymphocytes”)
 CARs (“Chimeric Antigen Receptor”)
Estrategias de tratamiento para
2. ACTIVA: pretende estimular el sistema inmunitario del propio paciente para
favorecer una respuesta efectiva frente al tumor
reponer o estimular
 No específica: BCG ,Levamisol , IFN- , IL-2
 Específica: inmunidad frente a antígenos tumorales de cada paciente
el sistema inmune frente al cáncer
Anticuerpos monoclonales: inmunoterapia pasiva
Anti-CD33+caliqueamicina
Anti-CD20 +111In
Anti-CD20+131I
Anti-CD30+auristatin E
Kuby Immunology. 7th Ed. J.A. Owen, J. Punt, S.A. Stranford. 2013
Anticuerpos monoclonales: inmunoterapia pasiva
LOS ANTICUERPOS MONOCLONALES
Anti-CD33+caliqueamicina
Anti-CD20 +111In
EN SU MAYORIA ESTÁN DIRIGIDOS
Anti-CD20+131I
CONTRA ANTÍGENOS TUMORALES
(MOLÉCULAS QUE O BIEN SE EXPRESAN SÓLO EN CÉLULAS TUMORALES
O BIEN ESTÁ AUMENTADA SU EXPRESIÓN EN CÉLULAS TUMORALES)
Kuby Immunology. 7th Ed. J.A. Owen, J. Punt, S.A. Stranford. 2013
Anticuerpos monoclonales: tipos
“-MOMAB"
“-XIMAB"
“-ZUMAB"
“-MUMAB"
ANTICUERPOS
MURINOS
ANTICUERPOS
QUIMÉRICOS
ANTICUERPOS
HUMANIZADOS
ANTICUERPOS
HUMANOS
Toda la molécula del
anticuerpo procede del
ratón.
En este tipo de
anticuerpos las
regiones variables
proceden de ratón y
las regiones constantes
son humanas.
Se construyen
mediante técnicas de
ingeniería genética.
En estos anticuerpos
solamente las regiones
CDR de las partes
variables de los
anticuerpos proceden
de ratón siendo el
resto del anticuerpo de
origen humano.
Estos anticuerpos son
en su totalidad de
origen humano,
reduciendo así el riesgo
de producir una
respuesta inmune.
Anticuerpos monoclonales: tipos
Inmunoconjugados con toxinas o con
agentes quimioterapéuticos
- Anti-Her/Neu+emtasine (Trastuzumab emtansine)
- Anti-CD30 + auristatin E (Brentuximab vedotin)
- Anti-CD3+ Anti-EpCAM (Catumaxomab)
- Anti-CD3+ Anti-CD19 (Blinatumomab)
Anticuerpo monoclonal bi-específico
Linfocito T
Célula tumoral
Inmunoconjugados con radioisótopos
- Anti-CD20+ 111In (Ibritumomab tiuxetan)
- Anti-CD20+ 131I (131I-Tositumomab)
Anticuerpos monoclonales: mecanismo
de acción
Mecanismos de acción antitumoral de mAbs
ADCC (Antibody-Dependent Cell Cytotxicity)
mediada por macrófagos y células NK
M/NK
FcR
Opsonización y lisis
mediada por complemento
Célula tumoral
C1
- Anti Her/Neu contra tumores mamarios
- Anti-CD20 (rituximab) contra linfomas no-Hodgkin’s
- Anti-CD53 (CAMPATH) contra leucemias T
Muerte celular por apoptosis
Anticuerpos monoclonales: inmunogenicidad
USO TERAPÉUTICO DE LOS
ANTICUERPOS MONOCLONALES
NO COMPLETAMENTE HUMANOS
PRINCIPAL PROBLEMA !!!
INMUNOGENICIDAD
Generación de anticuerpos humanos
anti-anticuerpos monoclonales
 EFICACIA TERAPÉUTICA
Anticuerpos monoclonales: Mecanismo
de acción
Immune check-points
Anticuerpos que bloquean la señal “bloqueante”
que el tumor usa para evitar la respuesta del sistema inmune
Linfocito T
Célula tumoral
MUERTE O INIACTIVACION
DEL LINFOCITO T
(falta de respuesta frente al tumor)
CD80/86 CTLA-4
PDL-1
PD-1
MUERTE O INIACTIVACION
DEL LINFOCITO T
(falta de respuesta frente al tumor)
CD80/86
Ipililumab
(anti-CTLA-4 moAb):
Nivolumab
(anti-PD-1 moAb):
PDL-1
CTLA-4
PD-1
LINFOCITO T
SIGUE ACTIVO
FRENTE AL TUMOR
Inmunoterapia adoptiva: inmunoterapia pasiva
LAKs:“Lymphokine Activated Killers”
TIL s: Tumor Inflitrating Lymphocytes”
Steven A. Rosenberg
(1940)
¡¡ Actualmente en ensayos clínicos !!
Chimeric Antigen Receptor: inmunoterapia pasiva
A. J Lankester et. al. Biol Blood Marrow Transplant. 2014.
Inmunoterapia: tipos
1. PASIVA: pretende el control del tumor mediante la administración de mediadores
(anticuerpos, células) con capacidad de destrucción celular intrínseca e
Estrategias
de
tratamiento
para
independiente de la situación del sistema inmune del paciente
 Anticuerpo monoclonales

reponer
o
estimular
Inmunoterapia adoptiva
 LAK (“Lymphokine Activated Killers”)
el sistema
inmune
frente
al
cáncer
 TIL (“Tumor Inflitrating Lymphocytes”)
 CARs (“Chimeric Antigen Receptor”)
2. ACTIVA: pretende estimular el sistema inmunitario del propio paciente para
favorecer una respuesta efectiva frente al tumor. Requiere que el paciente sea
inmunocompetente
 No específica: BCG ,Levamisol , IFN- , IL-2
 Específica: inmunidad frente a antígenos tumorales de cada paciente
BCG: inmunoterapia activa no específica
Immu-Cyst BCG Inmunoterapéutico
William B. Coley
(1862-1936)
Bacilo de
Calmette-Guerin
MECANISMO DE ACCION
o Es un modificador de la respuesta biológica.
o No posee efecto antitumoral directo.
o Requiere que el paciente sea inmunocompetente.
o Promueve una respuesta inflamatoria que atrae células inflamatorias (leucocitos, macrófagos) en
primer lugar y luego células mononucleares (linfocitos T CD4 y CD8, células NK y linfocitos B).
o Se modifica el entorno intravesical de citocinas hacia una respuesta Th1 (IFN-, IL-12, TNF-).
VACUNAS NEOPLASICAS: inmunoterapia activa específica
¡¡ Actualmente en ensayos clínicos !!
VACUNAS
INFECCIOSAS
VACUNAS
NEOPLASICAS
Antígeno
conocido
no siempre
Inmunogenicidad
alta
normalmente baja
Finalidad
preventiva
terapéutica
 Gardasil: HPV tipos 6, 11, 16 y 18
 Cervarix: HPV tipos 16 y 18
Harald
Zur Hausen
(Nobel de Medicina 2008)
HPV
VACUNAS NEOPLASICAS: inmunoterapia activa específica
¡¡ Actualmente en ensayos clínicos !!
antígeno
sintético
antígeno
1
2
antígeno
CELULA
TUMORAL
3
4
antígeno
antígeno
antígeno
antígeno
Compendio iconográfico de inmunología. M. Labrador, L. Martinez Lostao. 1ª Ed.
Células dendríticas: inmunoterapia activa específica
¡¡ Actualmente en ensayos clínicos !!
Elución
de péptidos
1
2
C él ulas t umorales d el p aciente
Linfocito
Th
Linfocito
Th
CTL
3
Linfocito
CD8+ naive
6
5
CTL
D C s m aduras p resentando a ntígenos
t u morales e n M HC-II y M HC-I
D C s i nmaduras d el p aciente
4
IL-2
Señales de
maduración
CTL
Célula tumoral
MUERTE CELULAR
Sipuleucel-T: inmunoterapia activa específica
Immu-Cyst BCG Inmunoterapéutico
Proteína de fusión PA2024:
PAP: Fosfatasa Ácida Prostática
GM-CSF: Factor estimulador de
colonias granulocitos y monocitos
Kuby Immunology. 7th Ed. J.A. Owen, J. Punt, S.A. Stranford. 2013
“El cáncer ha hecho mucho más por la inmunología,
que la inmunología por el cáncer”
(un inmunólogo clínico)