trasplante hepatico por cirrosis colestasicas

TRASPLANTE HEPATICO POR
CIRROSIS COLESTASICAS
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Isabel Cirera Lorenzo
Antonio Rimola Castellà
INTRODUCCION
CIRROSIS BILIAR PRIMARIA
Las dos principales enfermedades colestásicas
crónicas del adulto con indicación de trasplante
hepático son las cirrosis biliar primaria (CBP) y la
colangitis esclerosante primaria (CEP). Ambas entidades constituyen aproximadamente el 10% de
las indicaciones de trasplante hepático en adultos1.
A diferencia de lo que ocurre en las enfermedades
hepáticas donde la diana lesional son los propios
hepatocitos (hepatopatía viral, autoinmune o alcohólica), la historia natural de la CBP y la CEP ha
sido bien definida gracias a la realización de
estudios clínicos con un elevado número de pacientes seguidos durante largos períodos de tiempo. Estos estudios, han permitido desarrollar modelos matemáticos que estiman la probabilidad de
supervivencia de un paciente afecto de CBP o de
CEP en un momento determinado, lo que nos
puede ayudar a la elección del momento más adecuado para indicar el trasplante hepático. Además
de las indicaciones de trasplante hepático compartidas con otras hepatopatías crónicas, en la CBP y
la CEP existen otras complicaciones más específicas derivadas de su carácter colestásico que pueden llevar a considerar la indicación de trasplante
hepático aún en ausencia de una cirrosis hepática
establecida. Tal sería el caso del prurito intratable,
la osteodistrofia o la colangitis bacteriana recurrente. Estos síntomas, si bien no tienen porqué constituir un riesgo vital, pueden empeorar notablemente la calidad de vida de estos pacientes, siendo
el trasplante la única alternativa.
Clínica y Diagnóstico de la CBP
La cirrosis biliar primaria, más correctamente
denominada colangitis crónica destructiva no supurativa, se caracteriza por una inflamación granulomatosa portal con destrucción de los conductos
biliares intrahepáticos septales e interlobulillares. El
diagnóstico de CBP se basa en la combinación de
hallazgos clínicos, bioquímicos, serológicos e histológicos. La existencia de una colestasis crónica, generalmente en mujeres de mediana edad, con elevación de las inmunoglobulinas tipo IgM, la
presencia de anticuerpos antimitocondriales (AMA),
especialmente los anti-M2, y una biopsia donde se
observa daño de los conductos biliares con presencia de granulomas epitelioides configuran el diagnóstico de cirrosis biliar primaria.
En la gran mayoría de casos (60%), el diagnóstico se realiza estando el paciente asintomático al encontrar colestasis analítica y presencia de AMA. Tras
una larga fase asintomática, los pacientes acabarán
presentando síntomas que empeoran notablemente la calidad de vida, o complicaciones secundarias
a la insuficiencia hepática y a la hipertensión portal. La aparición de estas complicaciones pueden
plantear, al igual que ocurre en la cirrosis no colestásica, la necesidad de un trasplante hepático.
Historia Natural: Modelos Pronósticos
Tal como se muestra en la Tabla 11.1, la indicación del trasplante hepático se establece en paci143
Entre los modelos pronósticos más utilizados
destacan el propuesto por la Clínica Mayo9 y el
modelo Europeo10 que combinan una serie de variables clínicas y analíticas. En todos ellos la bilirrubina destaca como el factor predictivo más importante, al que se añaden, tal como se muestra en
la Tabla 11.2 y 11.3, la edad, la concentración de
albúmina, el tiempo de protrombina, la presencia
de edemas o el estadio histológico.
entes sintomáticos o en aquéllos en los que la enfermedad se encuentra en su fase final2.
Aplicando estos simples criterios de selección,
la supervivencia de estos pacientes es superior al
80% a los 5 años de seguimiento.
El prurito puede llegar a ser intratable y constituir también una indicación de trasplante hepático cuando han fallado todos los tratamientos
médicos3,4. La presencia de ascitis, encefalopatía
hepática, hemorragias repetidas por rotura de varices esofágicas y osteodistrofia importante, constituyen indicaciones claras de trasplante hepático.
Elegir el momento más adecuado para realizar
el trasplante hepático es muy importante en la CBP
puesto que la supervivencia después del trasplante está en relación inversa con el estado evolutivo
de la enfermedad5. Frecuentemente, cuando aparece alguna de las complicaciones anteriormente
citadas, la enfermedad puede encontrarse en fase
muy avanzada lo cual puede condicionar una peor
supervivencia tras el trasplante hepático6. Por tanto, es importante recordar que es preferible remitir precozmente a un centro de trasplante a un
paciente con CBP que hacerlo cuando la enfermedad está muy evolucionada.
En la mayoría de los casos, la indicación de trasplante en la CBP se establece en base a unos índices pronósticos que se han obtenido de estudios
cuyo objetivo era evaluar la eficacia de los tratamientos usados en estos pacientes. Estos índices representan una importante ayuda para establecer
el momento más adecuado para la realización del
trasplante. De todas las variables clínicas o analíticas con valor pronóstico, el nivel de bilirrubina
sérica continúa siendo, tal como se conocía desde
hace tiempo7,8, el factor con mayor valor pronóstico en cuanto a la supervivencia libre de trasplante. Así, cuando los niveles de bilirrubina son superiores a 6 mg/dL la esperanza de vida calculada es
inferior a los 18 meses7.
144
De acuerdo con estos índices se considera la
posibilidad de un trasplante hepático en aquellos
pacientes cuya probabilidad estimada sin trasplante hepático se sitúe entre uno y dos años, lo que
corresponde a un índice pronóstico de Christensen (modelo europeo) superior a 5 o a un índice
de la Clínica Mayo superior a 7,8. Puntuaciones
por encima de estos valores se asocian a un aumento de la mortalidad postrasplante y un aumento del consumo de recursos valorado por días de
estancia en unidad de intensivos y hospitalaria, y
unos mayores requerimientos transfusionales11.
Estos índices permiten calcular la probabilidad
de supervivencia de grupos con CBP a un tiempo
determinado. Sin embargo, su utilidad en la indi-
cación del trasplante hepático es controvertida y
tiene varios inconvenientes. El primero de ellos,
es que son modelos que están realizados con datos retrospectivos, basados en pacientes en los que
no se habían utilizado los tratamientos disponibles en la actualidad y, lo más engorroso, es que
son modelos donde las diferentes variables utilizadas se combinan en complejas fórmulas matemáticas de difícil manejo en la práctica clínica.
Además, su aplicabilidad se puede ver limitada por
el período variable en que los pacientes están en
lista de espera, por no tener en cuenta el efecto
deletéreo de la hemorragia por varices en la evolución de la enfermedad, y por no tener en consideración las indicaciones que pueden limitar extremadamente la calidad de vida del paciente con
CBP, como pueden ser el prurito, la astenia o la
osteodistrofia hepática. En un estudio muy reciente12, el grupo de la Clínica Mayo ha propuesto
un modelo adaptado del original de historia natural de la CBP5. Este baremo se ha construido siguiendo una estructura similar al baremo de ChildPugh incluyendo seis variables de fácil obtención
como son la edad, los niveles de bilirrubina y albúmina, el tiempo de protrombina y la presencia
o no de edemas. Este modelo simplificado se correlaciona ampliamente con el original, con una
supervivencia estimada al año del 91% en pacientes con la mínima puntuación. También, el grupo
de Christensen y cols ha publicado recientemente
un estudio dirigido a identificar variables predictivas de supervivencia en el postrasplante6. En este
estudio, el trasplante hepático ofrece un claro beneficio en la esperanza de vida cuando el cálculo
de supervivencia es inferior al 85% con tratamiento médico. Ello refleja claramente los excelentes
resultados que tiene el trasplante hepático en la
CBP y en general, en todas las colestasis crónicas,
con una supervivencia superior al 90% a los dos
años del trasplante13.
Influencia del Tratamiento Médico en la
Selección de Pacientes con CBP
El tratamiento de la CBP con ácido ursodesoxicólico (AUDC) mejora la colestasis analítica y
prolonga la supervivencia libre de trasplante en la
CBP, especialmente en los pacientes con formas
moderadas o graves4,14-16. Si bien el tratamiento con
AUDC mejora los niveles de bilirrubina, no modifica el valor pronóstico de la misma ni del modelo
de la Clínica Mayo tal como se ha podido compro-
bar en los dos estudios multicéntricos que incluyen
el mayor número de pacientes con CBP14,15. Por
otra parte, aunque el tratamiento con UDCA prolonga el período libre de trasplante, lo cual se traduciría en que los candidatos serían de edad más
avanzada, en un estudio reciente se ha sugerido
que este retraso en el momento del trasplante tampoco influye en los resultados del mismo17.
Recidiva de la CBP Tras el Trasplante Hepático
La CBP puede recidivar tras el trasplante hepático en el injerto con una frecuencia muy variable que ha sido tema de controversia desde que
fue descrita por primera vez en 198218. Ello es debido a que los criterios utilizados para el diagnóstico de la enfermedad en el órgano nativo no son
completamente extrapolables a la nueva situación
que supone el trasplante hepático. Los anticuerpos antimitocondriales, que pueden constituir el
mejor marcador de la enfermedad aunque carecen de efecto patogenético, generalmente persisten elevados tras el trasplante independientemente del daño del injerto y por lo tanto son de poca
utilidad en el diagnóstico de la recidiva20-25. Por lo
tanto, el diagnóstico de recidiva depende fundamentalmente de criterios morfológicos que en el
contexto del trasplante hepático pueden ser difíciles de diferenciar de otras lesiones del injerto como
hepatitis crónica, colangitis o rechazo crónico21-27.
Además, se ha sugerido que el tratamiento inmunosupresor basado en tacrolimus puede influir en
la tasa de recidiva de la enfermedad28. Actualmente, se acepta que aproximadamente el 10% de los
pacientes tratados con ciclosporina asociada o no
a azatioprina desarrollan signos histológicos de
CBP. Un estudio publicado en forma de resumen
calcula que el riesgo acumulado de recidiva de la
CBP es al año del 1,1%, a los 5 años del 7,9% y a los
10 años del 21,6%29. A pesar de ello, es evidente
que a corto y medio plazo el impacto de la recidiva en la supervivencia del paciente y del injerto es
de escasa relevancia clínica con una supervivencia a los 5 años en torno al 80%.
COLANGITIS ESCLEROSANTE PRIMARIA
Clínica y Diagnóstico de la CEP
La CEP es una enfermedad fibrótica inflamatoria crónica que afecta a los conductos biliares intra
y extrahepáticos, y a la vesícula biliar30.
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El diagnóstico se basa en tres hallazgos: la presencia de colestasis manifestada básicamente por
elevación de la fosfatasa alcalina, las alteraciones
colangiográficas típicas mostrando estenosis e irregularidades de los conductos biliares intra y/o
extrahepáticos y que constituyen la base fundamental para el diagnóstico y, en ocasiones, una
biopsia compatible donde se observe una lesión
fibro-obliterativa de los conductos biliares. Un dato
adicional para el diagnóstico es la positividad de
los anticuerpos anticitoplasma leucocitario
(ANCA), lo cual acontece en aproximadamente el
80% de los pacientes.
En el 75% de los casos se asocia a una enfermedad inflamatoria intestinal, generalmente colitis
ulcerosa, lo cual ha llevado a que se diagnostiquen
con mayor frecuencia pacientes con CEP asintomáticos31,32.
Los tratamientos específicos utilizados para la
CEP son superponibles a los ensayados en la CBP
con resultados muy variables34,35. Cuando la situación clínica se encuentra en fase terminal, el trasplante es la única alternativa terapéutica que permite mejorar la supervivencia y la calidad de vida
de estos pacientes. No obstante, en el momento
de indicarlo hay que tener en cuenta varias consideraciones. La primera de ellas es que en el curso
de la CEP pueden presentarse algunas complicaciones que pueden ser tratadas quirúrgicamente.
En estos casos, si el paciente puede ser candidato
a trasplante hepático las intervenciones quirúrgicas deben ser cuidadosamente valoradas ya que
pueden incluso llegar a contraindicar el mismo, al
aumentar la morbimortalidad postoperatoria13,36,37.
La segunda consideración es que debe realizarse
un extenso estudio de exclusión del colangiocarcioma dado el mal pronóstico que supone.
Historia Natural: Modelos Pronósticos
En general, la CBP tiende a seguir una progresión más gradual y predecible, mientras que
la CEP puede seguir un curso evolutivo más fluctuante. La evolución de la enfermedad puede
dividirse en cuatro períodos: un período preclínico durante el cual no existen síntomas hepatobiliares y las pruebas de función hepática son
normales; un segundo período asintomático durante el cual a pesar de la alteración de las pruebas de función hepática el paciente está libre de
síntomas; un tercer período sintomático donde
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los síntoma predominates son prurito, ictericia,
coluria e hipocolia, con episodios recortados de
colangitis aguda en algunas ocasiones; y un período terminal con las manifestaciones de insuficiencia hepática avanzada e hipertensión portal.
Las indicaciones para trasplante incluyen pacientes de los dos últimos períodos es decir, pacientes con ictericia progresiva, hemorragia recidivante por rotura de varices esofágicas, ascitis,
osteodistrofia progresiva, prurito intratable, encefalopatía hepática y colangitis bacteriana de
repetición (Tabla 11.4).
La información disponible acerca de la historia natural de la CEP es más reducida si se compara con la existente sobre la CBP38-41. Como se muestra en las Tablas 11.5 y 11.6, y al igual que en la
CBP, se dispone de dos índices pronósticos, uno
de la Clínica Mayo39,40 y otro del King’s College38
que nos ayudan a establecer las posibilidades de
supervivencia de un paciente determinado y la
indicación de trasplante hepático.
En todos, la bilirrubina tiene un valor predictivo importante que puede verse disminuido si existen elevaciones bruscas por obstrucción del flujo
biliar y colangitis. Aparte de ser índices pronósticos
que requieren complejos cálculos matemáticos, tienen el inconveniente adicional de precisar del estadio histológico para su cálculo. Recientemente se
ha propuesto que la puntuación de Child-Pugh y
la edad son los factores con mayor capacidad predictiva de mortalidad, lo cual hace la evaluación más
fácil y evita el estadio histológico42,43.
Al igual que sucede con la CBP, los pacientes
con CEP pueden presentar complicaciones que
obliguen a realizar el trasplante hepático en períodos más tempranos a los aconsejados por los índices matemáticos. Tal sería el caso de los episodios de colangitis bacteriana de repetición cuando
el tratamiento endoscópico o la radiología intervencionista no consiguen solventar la estenosis44.
Diferentes estudios han analizado los factores
de riesgo de morbimortalidad postrasplante con
objeto de mejorar la selección de candidatos y el
momento adecuado para realizar el trasplante. El
estadio avanzado de la enfermedad, manifestado
por la presencia de niveles elevados de bilirrubina,
ascitis o encefalopatía hepática, y la disfunción renal son los factores más ampliamente aceptados.
Otros factores que se han podido identificar son más
discutidos, existiendo discrepancias en los diferentes
estudios publicados13,37,45-48. Tal sería el caso de la
existencia previa de enfermedad inflamatoria intestinal, los antecedentes de cirugía biliar y la implantación de un colangiocarcinoma (ver más adelante)
Enfermedad Inflamatoria Intestinal y CEP
Entre el 50 y el 75% de los pacientes con CEP
presentan enfermedad inflamatoria intestinal (EII),
predominantemente colitis ulcerosa, en algún
momento de su evolución32,48. La EII puede aparecer incluso después de trasplante, no existiendo
una relación temporal en la evolución clínica de
ambos procesos49. El impacto de la EII en la evolución postraplante no está bien establecido. Algunos estudios han encontrado que los trasplantados con CEP e EII tienen una mayor incidencia de
rechazo grave y de necesidad de retrasplante que
los pacientes sin EII46 o incluso una supervivencia
inferior37,47. Sin embargo, otros estudios concluyen
que la existencia de EII no influye en el pronóstico
postrasplante50 e, incluso, que la clínica puede controlarse con el tratamiento habitual51. Al igual que
en pacientes con CEP y EII no trasplantados, el
paciente trasplantado debe seguir controles endoscópicos posteriores debido al riesgo de desarrollar
cáncer de colon52,53.
Influencia de la Cirugía Biliar en el Trasplante
por CEP
El impacto de la cirugía biliar en la evolución
postrasplante también es controvertido. La mayoría de estudios publicados destacan una influencia negativa en los resultados del trasplante36,37,47,
mientras que otros estudios no ha encontrado que
tengan ningún papel en la morbimortalidad postrasplante45,46. No obstante, en los pacientes con
CEP que puedan ser futuros candidatos a trasplante es aconsejable evitar al máximo la cirugía sobre
el hilio hepático, e intentar solucionar las estenosis únicas con técnicas endoscópicas o radiología
intervencionista.
CEP y Colangiocarcinoma
En el caso de la CEP otro factor a tener en cuenta en el momento de indicar el trasplante es la
posibilidad de desarrollar un colangiocarcinoma.
Entre un 10 y un 20% de los pacientes con CEP
desarrollarán este tipo de tumor en el curso de la
evolución de su enfermedad54, particularmente los
pacientes con EII55. Su presencia constituye para
la mayoría de grupos una contraindicación absoluta para el trasplante dado el elevado índice de
recidiva tumoral postrasplante. Desafortunadamente, hasta el momento actual no se han podido
identificar factores predictivos de aparición de este
tumor siendo frecuente encontrarlo en las piezas
de hepatectomía56. La implantación de un colangiocarcinoma debe sospecharse cuando un paciente se descompensa clínica o analíticamente de
forma brusca e injustificada. El empeoramiento del
índice de la Clínica Mayo o el aumento de la bilir147
rubina en un paciente con CEP parece incrementar notablemente el riesgo de colangiocarcinoma57,58, por lo que se ha llegado a sugerir la conveniencia de adelantar el momento del trasplante
hepático en estos pacientes con la intención de
disminuir este riesgo. Desafortunadamente, no
existe ningún marcador que permita sospechar su
aparición ya que, los marcadores tumorales CEA,
CA 19-9, CA 50 y CA 242 son poco útiles en el diagnóstico debido a su baja especificidad59. Recientemente se ha sugerido que la tomografía con emisión de positrones sería de utilidad en el diagnóstico
de estos tumores en estadios tempranos60.
Recidiva de la CEP Tras el Trasplante
La CEP puede recidivar tras el trasplante con
una frecuencia que varía según las series entre el 5
y el 20%, dependiendo si los criterios que se utilizan son predominantemente histológicos o colangiográficos. La posible recidiva de la CEP se basa
en estudios donde se han observado que las complicaciones biliares, especialmente las estenosis no
anastomóticas, son más frecuentes en pacientes
trasplantados por CEP que en pacientes trasplantados por otras indicaciones51,61,64. Sin embargo,
definir si son recidiva de la enfermedad o estenosis de otro origen es difícil puesto que lesiones radiológicas similares se han visto asociadas a trombosis de la arteria hepática, a la utilización de la
solución Euro-Collins, a la utilización de injertos
ABO-incompatibles, a rechazo crónico, a la lesión
de isquemia-reperfusión y a episodios repetidos
de colangitis en pacientes con anastomosis biliar
en Y de Roux65-67. Además, los pacientes con CEP
trasplantados tienen una mayor incidencia de fibrosis periductal y de lesiones fibro-obliterativas
de los conductos biliares que son justamente las
lesiones histológicas clásicas de la CEP68. Al contrario del rechazo crónico, el impacto de la recidiva de la CEP no parece ejercer gran influencia sobre la supervivencia y la viabilidad del injerto
siendo la supervivencia del paciente a los 5 años
superior al 80%, independientemente de la existencia o no de recidiva45,51.
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