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ANGIOMAX
BIVALIRUDINA
FORMA FARMACÉUTICA: Inyectable. Uso intravenoso exclusivo.
Industria Estadounidense.
CONDICIÓN DE VENTA: EXPENDIO BAJO RECETA.
FÓRMULA CUALI-CUANTITATIVA:
Cada frasco ampolla contiene:
Bivalirudina ............................................................................ 250 mg
Manitol ...................................................................................... 125 mg
Hidróxido de Sodio c.s.p. ajustar pH.
ACCIÓN TERAPÉUTICA:
Inhibidor específico, directo y reversible de la trombina.
INDICACIONES:
Angiomax está indicado como anticoagulante en pacientes con angina inestable sometidos a
una angioplastia coronaria transluminal percutánea (ACTP).
Tal como se indica en la sección de los Ensayos Clínicos REPLACE-2, Angiomax y el uso
provisional de inhibidores plaquetarios de glicoproteína IIb/IIIa ( IGP), está indicado para utilizar
como anticoagulante en pacientes sometidos a una intervención coronaria percutánea (ICP).
Angiomax está indicado en pacientes portadores o con riesgo de presentar
trombocitopenia inducida por heparina (TIH) o síndrome de trombosis-trombocitopenia
inducida por heparina (STTIH) que serán sometidos a ICP.
Está destinado para el uso con aspirina, habiendo sido únicamente estudiado en pacientes que
recibían aspirina concomitantemente.
No se ha establecido la seguridad y eficacia de Angiomax en pacientes con
síndromes
coronarios agudos que no estuviesen siendo sometidos a una ACTP/ICP.
CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS/PROPIEDADES:
Angiomax (Bivalirudina) es un inhibidor directo reversible y específico de la trombina.
La
sustancia activa es un péptido sintético de 20 aminoácidos. El nombre químico es
trifluoroacetato (sal), hidrato de D-fenilalanil-L-prolil-L-arginil-L-prolil-glicil-glicil-glicil-glicil-Lasparagil-glicil-L-aspartil-L-fenilalanil-L-glutamil-L-glutamil-L-isoleucil-L-prolil-L-glutamil-Lglutamil-L-tirosil-L-leucina (Figura 1). El peso molecular de Angiomax es de 2180 daltons
(péptido base libre anhidra). Angiomax se suministra en frascos-ampolla de uso único como un
taco liofilizado blanco, que es estéril. Cada frasco-ampolla contiene 250 mg de Bivalirudina,
1
125 mg de manitol, e hidróxido de sodio para ajustar el pH a 5-6 (equivalente aproximadamente
a 12,5 mg de sodio). Cuando se reconstituye con Agua Estéril para inyección el producto se
transforma en una solución, de translúcida a opalescente, incolora a levemente amarilla, pH 5-6.
Figura 1 - Fórmula estructural para bivalirudina.
Acción Farmacológica
Angiomax inhibe a la trombina en forma directa fijándose específicamente tanto al sitio
catalítico como al exositio que une aniones de la trombina circulante y de la adherida a
coágulos. La trombina es una proteinasa sérica que desempeña una función central en el
proceso trombótico, actúa escindiendo el fibrinógeno en monómeros de fibrina y activa el Factor
XIII a Factor XIIIa, lo que permite a la fibrina desarrollar un entramado de enlaces covalentes
que estabiliza el trombo; la trombina, además, activa los Factores V y VIII, promoviendo la
generación adicional de trombina, y activa las plaquetas, estimulando la agregación y la
liberación de gránulos. La unión de Angiomax a la trombina es reversible y la trombina disocia
lentamente la unión Angiomax -Arg3-Pro4, produciendo la recuperación de las funciones del
sitio activo de la trombina.
En estudios in vitro, Angiomax inhibió tanto la trombina soluble (libre) como la trombina unida al
coágulo, no se neutralizó por productos de la reacción de liberación de plaquetas y prolongó el
tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa), el tiempo de trombina (TT), y el tiempo de
protrombina (TP) del plasma humano normal en un modo dependiente de la concentración. Se
desconoce la importancia clínica de estos hallazgos.
2
Farmacocinética
Angiomax muestra una farmacocinética lineal luego de la administración intravenosa (IV) a
pacientes sometidos a angioplastia coronaria transluminal percutánea (ACTP). En estos
pacientes, se logra una concentración promedio de Angiomax en el estado estacionario de
12,3 ± 1,7 mcg/ml después de un bolo IV de 1 mg/kg y de una infusión IV de 2,5 mg/kg/h
durante 4 horas. Angiomax se depura del plasma mediante una combinación de mecanismos
renales y disociación proteolítica, con una vida media en pacientes con función renal normal de
25 minutos. Se estudió el comportamiento de Angiomax en pacientes con ACTP con
insuficiencia renal leve a moderada y en pacientes con insuficiencia renal grave. La eliminación
del fármaco se relacionó con la velocidad de filtrado glomerular (VFG). La depuración orgánica
total fue similar para pacientes con función renal normal y con insuficiencia renal leve (60-89
ml/min). La depuración se redujo aproximadamente un 20% en pacientes con insuficiencia renal
moderada y grave y aproximadamente un 80% en pacientes en diálisis. Ver en la Tabla 1 los
parámetros farmacocinéticos y las recomendaciones para reducción de la dosis. Para pacientes
con insuficiencia renal, debe controlarse el tiempo de coagulación activada (TCA). Angiomax
es hemodializable. Aproximadamente un 25% se depura a través de hemodiálisis.
Angiomax no se une a las proteínas plasmáticas (que no sean la trombina) o a los glóbulos
rojos.
Tabla 1. Parámetros farmacocinéticos y ajustes de la dosis en casos de insuficiencia
renal*
Depuración
(ml/min/kg)
Vida media
(minutos)
3,4
25
Insuficiencia renal leve (60-89 ml/min)
3,4
22
Insuficiencia renal moderada (30-59 ml/min)
2,7
34
Insuficiencia renal grave (10-29 ml/min)
2,8
57
Pacientes dependientes de diálisis (fuera de
diálisis)
1,0
3,5 horas
Función renal (VFG, ml/min)
Función renal normal
( 90 ml/min)
* El TCA debe controlarse en pacientes con insuficiencia renal.
Farmacodinamia
En voluntarios sanos y pacientes (con
70% de oclusión de vasos sometidos a angioplastia de
rutina), Angiomax muestra una actividad anticoagulante lineal, dependiente de la concentración
y de dosis , como lo demuestra la prolongación del TCA, TTPa, TP y TT. La administración
intravenosa de Angiomax produce un efecto anticoagulante inmediato. Los tiempos de
3
coagulación vuelven a los valores basales aproximadamente 1 hora después de interrumpir la
administración de Angiomax.
En 291 pacientes con
70% de oclusión vascular sometidos a angioplastia de rutina, se
observó una correlación positiva entre la dosis de Angiomax y la proporción de pacientes que
lograron valores de TCA de 300 seg ó 350 seg. A una dosis de Angiomax de 1,0 mg/kg en bolo
IV más 2,5 mg/kg/h de infusión IV durante 4 horas, seguido de 0,2 mg/kg/h, todos los pacientes
alcanzaron valores máximos de TCA > 300 seg.
ENSAYOS CLÍNICOS
Se ha evaluado Angiomax en cinco ensayos aleatorizados de intervención coronaria
percutánea (ICP), controlados, que incluían 11.422 pacientes. En 6.062 pacientes de estos
ensayos clínicos (principalmente en los realizados desde 1995), se utilizaron stents. En los
restantes pacientes se practicó la angioplastia coronaria transluminal percutánea (ACTP),
aterectomía u otros procedimientos.
Ensayo REPLACE-2
Fue un estudio aleatorizado, doble ciego, multicéntrico en 6.002 pacientes (por intención de
tratar) a los que se sometió a una ICP. Los pacientes se aleatorizaron al tratamiento con
Angiomax con el uso “provisional” de un inhibidor plaquetario de glicoproteína IIb/IIIa ( IGP) o
heparina más uso planificado de IGP. Los IGPse añadieron, sobre una base “provisional” a los
pacientes que se aleatorizaron al uso de Angiomax en las siguientes circunstancias:
1. Descenso del flujo según criterios de TIMI (0 a 2) o reflujo lento;
2. Disección con flujo disminuido;
3. Trombo nuevo o sospecha de trombo;
4. Estenosis residual persistente;
5. Stent no previsto;
6. Embolización distal;
7. Stenting subóptimo;
8. Cierre de una rama lateral;
9. Cierre abrupto;
10. Isquemia prolongada u otra causa de inestabilidad clínica.
Durante el estudio, se dieron una o más de las mencionadas circunstancias en el 12,7% de los
pacientes en el grupo de Angiomax con brazo IGP provisional. Los IGP se administraron al
7,2% de los pacientes en el grupo de Angiomax con brazo IGP provisional (62,2% de los
pacientes elegibles).
4
La edad de los pacientes osciló de 25-95 años (media de 63); el peso osciló de 35 a 199 kg
(media de 85,5); el 74,4% de los pacientes fueron varones y el 25,6% fueron mujeres. Las
indicaciones para una ICP incluyeron angina inestable (35% de los pacientes), infarto de
miocardio en los 7 días previos a la intervención (8%), angina estable (25%) y test del estrés
isquémico positivo (24%). En el 85% de los pacientes se utilizaron stents. El 99% de los
pacientes recibieron aspirina y el 86% recibieron tienopiridinas antes de iniciar el tratamiento en
estudio.
Angiomax se administró en bolo IV a una dosis de 0,75 mg/kg, seguido de una infusión de 1,75
mg/kg/h durante el procedimiento y hasta 4 horas a criterio del investigador. La duración media
de la infusión fue de 44 minutos. La heparina se administró en bolo a razón de 65 U/kg. Los
IGP (tanto en abciximab o eptifibatide) se administraron según las indicaciones del fabricante.
Ambos grupos aleatorizados podían recibir tratamientos “provisionales” durante la ICP, a criterio
del investigador, pero bajo condiciones de doble ciego. El tratamiento “provisional” con IGP se
realizó en el 5,2% de los pacientes aleatorizados a heparina más IGP (recibieron placebo) y el
7,2% de los pacientes aleatorizados a Angiomax con IGP provisional (recibieron abciximab o
eptifibatide, según la elección prealeatorizada del investigador y la estratificación del paciente).
El tiempo de coagulación activada (TCA – medido con un aparato Hemochron ) se midió 5
minutos después del primer bolo IV de medicación estudiada. El porcentaje de pacientes que
alcanzó los niveles de protocolo especificados para la anticoagulación fue mayor en el grupo de
Angiomax con IGP provisional que en el de heparina más IGP.Para los pacientes aleatorizados
a Angiomax con IGP provisional, el TCA medio a los 5 minutos fue de 358 segundos (rango
del intercuartil 320-400 segundos) y el TCA fue < 225 segundos en el 3%. Para los pacientes
aleatorizados a heparina más IGP, la media de TCA a los 5 minutos fue 317 segundos (rango
del intercuartil 263-373 segundos) y el TCA fue < 225 segundos en el 12%. Al final del
procedimiento, los valores medios de TCA fueron 334 segundos (grupo Angiomax) y 276
segundos (grupo de heparina más IGP).
Para la valoración de las variables de: fallecimiento, infarto de miocardio o revascularización
urgente, adjudicadas bajo condiciones de doble ciego, hubo una frecuencia algo superior (7,6%)
(95% del intervalo de confianza: 6,7%-8,6%) en el grupo con Angiomax con IGP “provisional”,
cuando se comparó al grupo de heparina más IGP (7,1%) (95% del intervalo de confianza:
6,1%-8,0%). Sin embargo, la hemorragia mayor se presentó con frecuencia inferior de forma
estadísticamente significativa en el grupo de Angiomax con IGP “provisional” (2,4%) frente al
grupo de heparina más IGP (4,1%). Los resultados del estudio se muestran en la tabla 2.
A los 12 meses de seguimiento, la mortalidad fue del 1,9% entre los pacientes aleatorizados a
Angiomax con IGP “provisional” y del 2,5% entre los pacientes aleatorizados a heparina más
IGP.
5
Tabla 2. Criterios de valoración de incidencias clínicas a los 30 días para el estudio doble
ciego, aleatorizado REPLACE-2.
Angiomax con IGP
“provisional”
n = 2994
Población con intención de tratar
Heparina + IGP
n = 3008
Criterios de Eficacia
Muerte,
infarto de miocardio
revascularización urgente
o
7,6%
7,1%
Muerte
0,2%
0,4%
Infarto de miocardio
7,0%
6,2%
Revascularización urgente
1,2%
1,4%
2,4%
4,1%
Criterios de Seguridad
Hemorragia mayor1,2
1
Define la hemorragia intracraneal, hemorragia retroperitoneal, una transfusión de > 2 unidades de sangre/productos
de sangre, descenso en la hemoglobina > 4 g/dl, tanto si se identifica como no el punto de hemorragia, pérd ida de
sangre espontánea o no espontánea con un descenso en la hemoglobina > 3 g/dl.
2
Valor p < 0,001 entre grupos.
Ensayo de Bivalirudina en Angioplastia (BAT)
Angiomax se evaluó en pacientes con angina inestable sometidos a ACPT en dos estudios
aleatorizados, doble ciego, multicéntricos con protocolos idénticos. Los pacientes deben haber
tenido angina inestable definida como: (1) un nuevo inicio de angina grave o acelerada o dolor
en reposo dentro del mes anterior al ingreso al estudio o (2) angina o dolor isquémico en reposo
que se desarrolló entre cuatro horas y dos semanas después de un infarto agudo de miocardio
(IAM). En general, 4.312 pacientes con angina inestable, incluyendo 741 (17%) pacientes con
angina post-infarto de miocardio, recibieron tratamiento en un modo aleatorizado 1:1 con
Angiomax o heparina. La edad de los pacientes osciló entre 29-90 años (media de 63), su peso
fue un valor medio de 80 kg (39-120 kg), el 68 % fueron hombres, y el 91 % fueron caucásicos.
El veintitrés por ciento de los pacientes recibieron tratamiento con heparina dentro de la hora
anterior a la aleatorización. Todos los pacientes recibieron aspirina 300-325 mg antes de ACTP
y todos los días a partir de entonces. Los pacientes aleatorizados a Angiomax iniciaron la
infusión intravenosa de Angiomax (2,5 mg/kg/h). Dentro de los 5 min. posteriores al inicio de la
infusión, y antes de ACTP, se administró una dosis de carga de 1 mg/kg como bolo intravenoso.
La infusión se continuó durante 4 horas; luego se cambió la infusión en condiciones doble ciego
a Angiomax (0,2 mg/kg/h) hasta unas 20 horas adicionales (los pacientes recibieron esta
infusión durante un promedio de 14 horas). El TCA se chequeó a los 5 minutos y a los 45 min
6
posteriores al inicio. Si en cualquier ocasión el TCA era < 350 seg, se administraba un bolo
adicional doble ciego de placebo. Los valores promedio de TCA fueron: TCA en seg (percentilo
5 - percentilo 95): 345 seg (240-595 seg) a los 5 min y 346 seg (rango 269-583 seg) a los 45
min luego de iniciar la dosificación. Los pacientes aleatorizados a heparina recibieron una dosis
de carga (175 UI/kg) como bolo intravenoso 5 min antes del procedimiento planeado, con inicio
inmediato de una infusión de heparina (15 UI/kg/h). Se continuó la infusión durante 4 horas.
Luego de las 4 horas de infusión, se cambió la infusión de heparina bajo condiciones de doble
ciego a heparina (15 UI/kg/h) hasta 20 horas adicionales. Se controló el TCA a los 5 min y a los
45 min posteriores al comienzo. Si en cualquier ocasión el TCA era < 350 seg, se administraba
un bolo doble ciego adicional de heparina (60 UI/kg). Una vez logrado el TCA buscado para los
pacientes que recibían heparina, no se realizaron mediciones adicionales de TCA. Todos los
TCA se determinaron con el dispositivo Hemochron®. El protocolo permitió el uso de heparina
administrada en forma abierta a discreción del investigador después de interrumpir la
medicación en ciego del estudio, tanto si había ocurrido o no un evento correspondiente a un
parámetro de valoración (fallo de procedimiento). El uso de heparina en diseño abierto fue
similar
entre
los
grupos
de
tratamiento
con
Angiomax
(Bivalirudina)
y
heparina
(aproximadamente un 20% en ambos grupos).
Los estudios se diseñaron para demostrar la seguridad y la eficacia de Angiomax en pacientes
sometidos a ACTP como tratamiento para la angina inestable comparado con un grupo de
control de pacientes similares que recibían heparina durante y hasta 24 horas posteriores al
inicio de ACTP. El parámetro de valoración primario del protocolo fue un parámetro de
valoración compuesto denominado fracaso de procedimiento, que incluyó eventos clínicos y
angiográficos medidos durante la hospitalización. Los eventos clínicos fueron: ocurrencia de
muerte, infarto de miocardio, o revascularización de urgencia, adjudicados bajo condiciones
doble ciego. Los eventos angiográficos fueron: oclusión vascular aguda o en curso. El
parámetro de valoración de seguridad, específico del protocolo, fue la hemorragia mayor.
La duración promedio de la hospitalización fue de 4 días para ambos grupos de tratamiento, con
Angiomax y con heparina. Las tasas de fracaso del procedimiento fueron similares en los
grupos de tratamiento con ANGIOMAX y heparina. Los resultados del estudio se muestran en
la Tabla 3.
7
Tabla 3. Incidencia de eventos clínicos intrahospitalarios, en el ensayo de bivalirudina en
angioplastia (BAT), que ocurrieron en un período de 7 días.
Angiomax
Heparina
n= 2.161
n= 2.151
7,9 %
9,3 %
Muerte, infarto de miocardio, revascularización
6,2 %
7,9 %
Muerte
0,2 %
0,2 %
3,3 %
4,2 %
4,2 %
5,6 %
3,5 %
9,3 %
Todos los pacientes
Parámetros de valoración de eficacia:
Fracaso del procedimiento
Infarto de miocardio
1
2
Revascularización3
Parámetro de valoración de la seguridad:
Hemorragia mayor
4
1
Parámetro primario de valoración especificado en el protocolo (compuesto de muerte o infarto de
miocardio (IM) o deterioro clínico de origen cardíaco que requirió revascularización o colocación
de balón intraaórtico o evidencia angiográfica de obstrucción vascular aguda).
2
Definido como: IM con onda Q; elevación de CK-MB
alteración del ST o la onda T y dolor torácico
2 x LSN (límite superior normal), nueva
30 min; O nuevo bloqueo completo de la rama
izquierda (BCRI) con dolor torácico 30 min y/o niveles elevados de enzimas CK-MB; O CK-MB
elevada y nueva alteración del ST u onda T sin dolor torácico; O CK-MB elevado.
3
Definido como: cualquier procedimiento de revascularización, incluyendo angioplastia, cirugía de
revascularización miocárdica (CRM), colocación de
stent, o colocación de balón de
contrapulsación intraaórtico.
4
Definido como la ocurrencia de cualquiera de los siguientes eventos: hemorragia intracraneal,
hemorragia retroperitoneal, hemorragia clínicamente evidente con una reducción en la
hemoglobina
3 g/dl o que requiera transfusión de
2 unidades de sangre.
Ensayo AT-BAT
Se trata de un estudio abierto no controlado que incluyó 51 pacientes con
trombocitopenia inducida por heparina (TIH) o síndrome de trombosis-trombocitopenia
inducida por heparina (STTIH) que fueron sometidos a ACTP.
El diagnóstico de STTIH/TIH se basó en la presencia en la historia clínica de un descenso
en el recuento de plaquetas en los pacientes después de la administración de heparina
[nuevo diagnóstico de esta patología o antecedentes de sospecha clínica o STTIH/TIH
documentado objetivamente, definido como: 1) TIH: Agregación plaquetaria positiva
inducida por heparina (APIH) o examen de laboratorio en el cual el recuento de plaquetas
hubiera disminuido por debajo de 100.000 plaquetas/ml (mínimo 30% de valores previos a
la administración de heparina) o hubiera descendido por debajo de 150.000 plaquetas/ml
8
(mínimo 40% de valores previos a la administración de heparina) o se hubiera constatado
la disminución antes citada del recuento de plaquetas horas después de la exposición a
la heparina); 2) STTIH: Trombocitopenia según la definición anterior más trombosis
arterial o venosa diagnosticada por examen clínico, pruebas de laboratorio y/o los
estudios por imágenes pertinentes].
Los pacientes presentaban edades comprendidas entre 48 y 89 años (mediana 70 años);
peso corporal entre 42 y 123 kg (mediana 76 kg); de ellos el 50% eran varones y el 50%
mujeres.
Angiomax se administró a razón de 1,0 mg/kg en bolo seguido por infusión a 2,5
mg/kg/hora (dosis elevadas en 28 pacientes) o bien en bolo de 0,75 mg/kg, seguido de
una infusión de 1,75 mg/kg/hora (dosis bajas en 25 pacientes), hasta 4 horas.
Del total de 51 pacientes, el 98% recibieron aspirina, el 86% recibieron clopidogrel y el
19% recibieron inhibidores de las glicoproteínas IIb/IIIa.
Los valores medios de TCA en el momento de activación del dispositivo, fueron 379
segundos (dosis elevada) y 317 segundos (dosis baja).
Después del procedimiento (ACTP) un 94% de estos 51 pacientes presentó un flujo TIMI 3
y estenosis menor al 50%, un paciente falleció debido a episodio de bradicardia 46 horas
después de ACTP exitosa, otro paciente requirió cirugía de revascularización miocárdica
y otro paciente requirió un balón intraaórtico temporal al experimentar ausencia de flujo.
Dos de los 51 pacientes con diagnóstico de STTIH/TIH desarrollaron trombocitopenia
después de recibir Bivalirudina e IGP.
POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN
La dosis recomendada de Angiomax es un bolo IV de 0,75 mg/kg, seguida de una infusión de
1,75 mg/kg/h durante el tiempo que dure el procedimiento de ICP. Cinco minutos después de la
administración del bolo, se debe realizar un TCA y, en caso necesario, administrar una
inyección rápida adicional de 0,3 mg/kg. Se debe considerar la administración de IGP en el
caso de que se presente cualquiera de las condiciones enumeradas en el Estudio Clínico
REPLACE-2.
La dosis recomendada de Angiomax en los pacientes con STTIH/TIH sometidos a ICP es
un bolo intravenoso de 0,75 mg/kg seguido de una infusión continua de 1,75 mg/kg/h
mientras dure el procedimiento.
Es opcional, y queda a criterio del investigador, que la infusión continúe hasta 4 horas después
del procedimiento. En caso necesario, después de 4 horas se puede iniciar una infusión IV
adicional de Angiomax a una tasa de infusión de 0,2 mg/kg/h, hasta 20 horas. Angiomax está
pensado para utilizarlo junto con aspirina (300-325 mg diarios) y sólo se ha estudiado en
pacientes que reciben simultáneamente aspirina.
9
Poblaciones especiales
Insuficiencia renal
Tal vez en pacientes con insuficiencia renal, resulte necesario reducir la dosis de infusión de
Angiomax y monitorizar el estado de anticoagulación. Los pacientes con insuficiencia renal
moderada (30-59 ml/min) deben recibir 1,75 mg/kg/h. Si el clearance de creatinina es inferior a
30 ml/min, se debe considerar la disminución de la tasa de infusión a 1,0 mg/kg/h. Si un
paciente está sometido a hemodiálisis, la infusión debe reducirse a 0,25 mg/kg/h. No se
requiere reducción en la dosis del bolo. Para más detalles en lo referente a la vida media en
pacientes con insuficiencia renal, véase la tabla 1 en la sección de Farmacología clínica.
Instrucciones para administración
Angiomax (Bivalirudina) está destinado para inyección e infusión intravenosa tras la dilución.
Agregar a cada frasco-ampolla de 250 mg, 5 ml de Agua estéril para inyección. Agitar
suavemente hasta que todo el material se disuelva. Cada frasco-ampolla reconstituido debe
diluirse en forma adicional en 50 ml de dextrosa al 5% en agua o cloruro de sodio para
inyección al 0,9% para producir una concentración final de 5 mg/ml (por ejemplo, 1 frascoampolla en 50 ml; 2 frascos-ampolla en 100 ml; 5 frascos-ampolla en 250 ml). La dosis que
debe administrarse se ajustará de acuerdo con el peso del paciente, ver Tabla 4.
Si se usa la infusión a baja velocidad después de la infusión inicial, debe prepararse una bolsa a
baja concentración. Para preparar esta bolsa, reconstituir el frasco-ampolla de 250 mg con 5 ml
de Agua estéril para inyección. Agitar suavemente hasta que todo el material se encuentre
disuelto. Cada frasco-ampolla reconstituido debe diluirse en forma adicional en 500 ml de
dextrosa al 5% en agua o cloruro de sodio para inyección al 0,9% para producir una
concentración final de 0,5 mg/ml.
Se observa en la siguiente tabla la velocidad de infusión para la administración de Angiomax.
10
Tabla 4. Tabla de dosis.
Utilizando una concentración
de 0,5 mg/ml
Bolo (0,75 mg/kg)
Infusión lenta subsiguiente
Infusión (1,75 mg/kg/h) (ml/h)
(ml)
(0,2 mg/kg/h) (ml/h)
7
16
18
7,5
17,5
20
8
19
22
9
21
24
10
23
26
10,5
24,5
28
11
26
30
12
28
32
13
30
34
13,5
31,5
36
14
33
38
15
35
40
16
37
42
16,5
38,5
44
17
40
46
18
42
48
19
44
50
19,5
45,5
52
20
47
54
21
49
56
22
51
58
22,5
52,5
60
Utilizando una concentración de 5 mg/ml
Peso
43-47
48-52
53-57
58-62
63-67
68-72
73-77
78-82
83-87
88-92
93-97
98-102
103-107
108-112
113-117
118-122
123-127
128-132
133-137
138-142
143-147
148-152
Angiomax debe administrarse a través de una vía intravenosa.
No se han observado
incompatibilidades con frascos de vidrio o bolsas de cloruro de polivinilo y equipos de
administración. Los siguientes nueve fármacos no deben administrarse en la misma vía
intravenosa con Angiomax, ya que produjeron turbidez, formación de micropartículas o
precipitación importante cuando se mezclaron con Angiomax alteplasa, amiodarona,
anfotericina
B,
clorpromazina,
diazepam,
edisilato
de
proclorperazina,
reteplasa,
estreptoquinasa y vancomicina. La dobutamina era compatible a concentraciones de hasta 4
mg/ml, pero incompatible a concentraciones de 12,5 mg/ml.
Los productos farmacocinéticos para uso parenteral deben inspeccionarse visualmente para
determinar la presencia de material en partículas y decoloración antes de su administración. Las
preparaciones de Angiomax que contienen material en partículas no deben utilizarse.
El
material reconstituido será una solución clara a levemente opalescente, incolora a levemente
amarilla.
11
Almacenamiento después de la Reconstitución
No congelar Angiomax reconstituido o diluido. El material reconstituido debe almacenarse a 28ºC hasta 24 horas. Angiomax diluido con una concentración de entre 0,5 mg/ml y 5 mg/ml es
estable a temperatura ambiente durante 24 horas. Descartar cualquier parte no utilizada de
solución reconstituida que quede en el frasco-ampolla.
CONTRAINDICACIONES
Angiomax está contraindicado en pacientes con:
Hemorragia mayor activa.
Antecedentes de hipersensibilidad a la Bivalirudina u otro componente de la fórmula.
ADVERTENCIAS
No debe usarse Angiomax para administración intramuscular. Aunque la mayoría de las
hemorragias asociadas al uso de Angiomax en ICP ocurre en el sitio de punción arterial, la
hemorragia puede producirse en cualquier otro lugar. Ante un descenso inexplicable de la
presión arterial o hematocrito, o cualquier síntoma sugestivo de hemorragia, debe suspenderse
la administración de Angiomax.
Se ha asociado un mayor riesgo de formación de trombos con el uso de Angiomax en
braquiterapia con rayos gamma, incluyendo desenlaces fatales.
No
existe
antídoto
conocido
para
Angiomax.
Angiomax
es
hemodializable
(ver
"FARMACOLOGÍA CLÍNICA, Farmacocinética").
PRECAUCIONES
General
Debe tenerse cuidado cuando se usa Angiomax como anti-trombina durante procedimientos de
braquiterapia.
Se aconseja a los operadores mantener una técnica meticulosa de
cateterización, con aspiración frecuente y enjuagado, prestando especial atención a minimizar
las condiciones de estasis dentro del catéter o los vasos (véase “ADVERTENCIAS” y
“Reacciones post comercialización”).
Interacciones medicamentosas
Angiomax no presenta unión a las proteínas plasmáticas (aparte de la trombina) ni a los
glóbulos rojos.
En los ensayos clínicos en pacientes sometidos a ACTP/ICP, la administración concomitante de
Angiomax con heparina, warfarina, trombolíticos o IGP se asoció con mayores riesgos de
episodios de hemorragia mayor, comparado con pacientes que no recibieron estas
12
medicaciones concomitantes. No existe experiencia con respecto a la co-administración de
Angiomax y expansores del plasma tales como los dextranos. Debe utilizarse Angiomax con
precaución en pacientes con patologías asociadas a un mayor riesgo de sangrado.
Uso pediátrico
No se ha establecido la seguridad y la eficacia de Angiomax en pacientes pediátricos.
Inmunogenicidad/Re-exposición
En los estudios in vitro Angiomax no mostró respuesta de agregación plaquetaria frente
al suero de pacientes con STTIH/TIH.
Entre los 494 pacientes que recibieron Angiomax en ensayos clínicos y que se evaluaron para
determinar la presencia de anticuerpos, 2 sujetos presentaron pruebas positivas de anticuerpos
contra Angiomax derivados del tratamiento.
Ningún individuo mostró evidencia clínica de
reacciones alérgicas o anafilácticas y no se realizó ninguna repetición de la prueba. Otros
nueve individuos que presentaban pruebas iniciales positivas, resultaron negativas al repetir la
prueba.
Carcinogénesis, mutagénesis y alteración de la fertilidad
No se han realizado estudios a largo plazo en animales para evaluar el potencial carcinogénico
de Angiomax. Angiomax no mostró potencial genotóxico en el ensayo in vitro de mutación
inversa de células bacterianas (test de Ames); la prueba in vitro de mutación génica precoz en
células de ovario de hámster Chino (CHO/HGPRT), el ensayo in vitro de aberración
cromosómica de linfocitos humanos, el ensayo in vitro de síntesis de ADN no programada en
hepatocitos de rata (ADS) y el ensayo in vivo de micronúcleo en ratas. La fertilidad y el
rendimiento reproductivo general en ratas no se vieron afectados por dosis subcutáneas de
Angiomax hasta 150 mg/kg/día, aproximadamente 1,6 veces la dosis, en base al área de la
superficie corporal (mg/m 2) de una persona de 50 kg, según la dosis máxima recomendada de
15 mg/kg/día.
Embarazo
Angiomax (Bivalirudina) está indicado para ser utilizado en forma conjunta con aspirina (ver
"INDICACIONES").
Debido a los posibles efectos adversos en el neonato y el riesgo de
provocar una mayor hemorragia materna, particularmente durante el tercer trimestre, el uso
concomitante de Angiomax y aspirina debe restringirse a casos claramente necesarios.
13
Embarazo categoría B
Se han realizado estudios de teratogenicidad en ratas en dosis subcutáneas de hasta 150
mg/kg/día, (1,6 veces la dosis máxima recomendada en humanos basada en el área de
superficie corporal) y conejos en dosis subcutáneas de hasta 150 mg/kg/día (3,2 veces la dosis
máxima recomendada en humanos en base al área de superficie corporal). Estos estudios no
revelaron evidencia de alteraciones en la fertilidad o daños al feto que puedan atribuirse a
Angiomax. Sin embargo, no hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres
embarazadas. Debido a que los estudios de reproducción en animales no siempre predicen la
respuesta humana, este fármaco debe usarse durante el embarazo sólo si es claramente
necesario.
Madres en período de lactancia
Se desconoce si Angiomax se excreta en la leche materna.
Pero debido a que muchos
fármacos se excretan en la leche materna, debe tenerse cuidado cuando se administra
Angiomax a una madre en período de lactancia.
Pacientes geriátricos
Del número total de pacientes en estudios clínicos de Angiomax sometidos a ICP, el 44%
fueron
65 años de edad, mientras que un 12% fueron de > 75 años de edad.
Los pacientes ancianos experimentaron más situaciones de hemorragia que los pacientes
jóvenes.
Los pacientes tratados con Angiomax experimentaron menos situaciones de
hemorragia en cada estrato de edad, comparados con heparina.
REACCIONES ADVERSAS
Sangrado
En 6.010 pacientes sometidos a tratamiento con ICP del ensayo REPLACE-2, los pacientes con
Angiomax presentaron de forma estadísticamente significativa una menor incidencia de
hemorragia, transfusiones y trombocitopenia, tal como se muestra en la tabla 5.
14
Tabla 5. Casos de hemorragia mayor del estudio REPLACE-2 (seguridad de la población).
Angiomax con IGP1
Heparina + IGP
n= 2987
Valor -p
2,3%
4,0%
< 0,001
13,6%
25,8%
< 0,001
0,6%
1,3%
0,9%
2,9%
0,259
< 0,001
0,2%
< 0,1%
0,5%
0,1%
0,069
1,0
provisional
n = 2914
Hemorragia mayor
2
protocolo (%)
definida
Hemorragia menor
3
protocolo (%)
definida
por
por
4
-
Hemorragia definida según TIMI
Mayor
Menor
-
Hemorragia fuera del sitio de acceso
Hemorragia retroperitoneal
Hemorragia intracraneal
-
Hemorragia en el sitio de acceso
Hemorragia en el sitio de la vaina
-
0,9%
2,4%
< 0,001
Trombocitopenia5
< 100.000/mm3
< 50.000/mm3
0,7%
0,3%
1,7%
0,6%
< 0,001
0,039
Transfusiones
Eritrocitos
Plaquetas
1,3%
0,3%
1,9%
0,6%
0,08
0,095
1
Los IGP se administraron al 7,2% de los pacientes en el grupo de ANGIOMAX con IGP provisional.
2
Definida como la ocurrencia de cualquiera de las siguientes situaciones: hemorragia intracraneal, hemorragia
retroperitoneal, una transfusión de 2 o más unidades de sangre/hemoderivados, descenso de la hemoglobina
> 4 g/dl, lugar de hemorragia definido o sin definir, pérdida de sangre espontánea o no espontánea con un
descenso de la hemoglobina > 3 g/dl.
3
Definida como hemorragia que no cumple los criterios de hemorragia mayor.
4
La hemorragia mayor TIMI se define como: intracraneal, o un descenso en la hemoglobina ajustada > 5 g/dl o
del hematocrito > 15%.
La hemorragia menor TIMI se define como: un descenso en la hemoglobina ajustada de 3 a < 5 g/dl o un
descenso en el hematocrito ajustado de 9 a < 15%, con un lugar de hemorragia como hematuria,
hematemesis, hematomas, hemorragia retroperitoneal o un descenso en la hemoglobina >4 g/dl sin l ugar de
hemorragia.
5
Si < 100.000 y > 25% de reducción del valor basal, o < 50.000.
En 4.312 pacientes a quienes se había practicado una ACTP para el tratamiento de angina
inestable en 2 estudios aleatorizados y a doble ciego comparando Angiomax con la heparina,
los pacientes que recibían Angiomax mostraron menor incidencia de hemorragia mayor y
menor requerimiento de transfusión sanguínea. La incidencia de hemorragia mayor se presenta
en la tabla 6. La incidencia de hemorragia mayor fue inferior en el grupo con Angiomax que en
el grupo con heparina.
15
Tabla 6. Hemorragia mayor y transfusiones en el ensayo de Bivalirudina en angioplastia:
1
todos los pacientes
Angiomax
Heparina
n = 2161
n = 2151
Nº (%) pacientes con hemorragia mayor2
79 (3,7)
199 (9,3)
- con descenso > 3 g/dl
41 (1,9)
124 (5,8)
14 (< 0,6)
47 (2,2)
5 (0,2)
15 (0,7)
- Hemorragia intracraneal
1 (< 0,1)
2 (< 0,1)
- Transfusión necesaria
43 (2,0)
123 (5,7)
- con descenso de hemoglobina > 5 g/dl
- Hemorragia retroperitoneal
1
No se controló el TCA (o TPT) una vez alcanzado el TCA objetivo.
2
La hemorragia mayor se definió como la aparición de: hemorragia intracraneal, o bien
hemorragia retroperitoneal, o bien hemorragia clínicamente evidente con una disminución de
hemoglobina > 3 g/dl o que implicara una transfusión de >2 unidades de sangre.
En el estudio AT-BAT, un paciente que no fue sometido a ACTP presentó hemorragia
mayor durante la CRM al día siguiente de la angiografía, 9 pacientes presentaron
hemorragia menor (principalmente en sitio de punción) y 2 pacientes desarrollaron
trombocitopenia moderada.
Otras reacciones adversas
Las reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos son similares entre los pacientes
tratados con Angiomax y los de los grupos de control. Las reacciones adversas observadas
son las típicas de los ensayos en ICP, ver tablas 7 y 8.
16
Tabla 7.
Eventos adversos distintos de sangrado que ocurrieron en
5% de los
pacientes en cada grupo de tratamiento en el ensayo de bivalirudina en angioplastia.
GRUPO DE TRATAMIENTO
EVENTO
ANGIOMAX
n = 2.161
HEPARINA
n = 2.151
Número de pacientes (%)
Cardiovascular
262 (12)
135 (6)
118 (5)
371 (17)
115 (5)
164 (8)
318 (15)
138 (6)
100 (5)
347 (16)
169 (8)
111 (5)
89 (4)
98 (5)
916 (42)
330 (15)
264 (12)
944 (44)
358 (17)
225 (10)
Dolor en el sitio de la inyección
174 (8)
274 (13)
Insomnio
Dolor pélvico
Ansiedad
Dolor abdominal
Fiebre
Nerviosismo
142 (7)
130 (6)
127 (6)
103 (5)
103 (5)
102 (5)
139 (6)
169 (8)
140 (7)
104 (5)
108 (5)
87 (4)
Hipotensión
Hipertensión
Bradicardia
Gastrointestinal
Náusea
Vómito
Dispepsia
Génito-urinario
Retención urinaria
Varios
Dolor de espalda
Dolor
Cefalea
Se produjeron eventos adversos serios, no hemorrágicos en el 2% de 2.161 pacientes tratados
con Angiomax y 2% de 2.151 pacientes tratados con heparina.
Los siguientes eventos
adversos serios no hemorrágicos fueron raros (> 0,1% a < 1%) y de incidencia similar entre
pacientes tratados con Angiomax y heparina. Estos eventos se enumeran de acuerdo con los
sistemas orgánicos:
Organismo en General: fiebre, infección, sepsis.
Cardiovascular: hipotensión, síncope, anomalía vascular, fibrilación ventricular.
Nervioso: isquemia cerebral, confusión, parálisis facial.
Respiratorio: edema pulmonar.
Génito-urinario: insuficiencia renal, oliguria.
En el ensayo a doble ciego, aleatorizado, REPLACE-2 que compara Angiomax con Inhibidores
de las glicoproteínas administradas de forma “provisional” frente a heparina más Inhibidores de
17
las glicoproteínas, se describen las reacciones adversas antes mencionadas en ambos grupos
de tratamiento.
Tabla 8. Reacciones adversas diferentes a la hemorragia que ocurren en > 2% de los
pacientes en ambos grupos de tratamiento del estudio REPLACE-2.
GRUPO DE TRATAMIENTO
SUCESO
Angiomax con IGP
“provisional”
n = 2914
Heparina + IGP
n = 2987
Número de pacientes (%)
Cardiovascular
Hipotensión
91 (3,1)
120 (4,0)
Angina de pecho
155 (5,3)
156 (5,2)
86 (3,0)
96 (3,2)
Dolor de Espalda
268 (9,2)
263 (8,8)
Dolor
98 (3,4)
72 (2,4)
Dolor mandibular
68 (2,3)
69 (2,3)
Cefalea
75 (2,6)
83 (2,8)
Dolor en el punto de inyección
80 (2,7)
80 (2,7)
Gastrointestinal
Náuseas
Varios
En el estudio AT-BAT, un paciente falleció durante un episodio de bradicardia 46 horas
después de una ICP con realizada con éxito, otro paciente requirió CRM y un paciente
requirió cirugía de revascularización miocárdica y otro paciente requirió un balón
intraaórtico temporario al experimentar ausencia de flujo. Dos de los 51 pacientes con
diagnóstico de STTIH/TIH desarrollaron trombocitopenia después de recibir Bivalirudina
e IGP.
Eventos post-comercialización
Se han citado los siguientes efectos: hemorragia mortal, hipersensibilidad y reacciones
alérgicas incluyendo casos raros de anafilaxia, formación de trombo durante el ICP con y sin
braquiterapia intracoronaria, incluyendo casos de fallecimiento.
SOBREDOSIFICACIÓN
Angiomax, en bolo IV hasta 7,5 mg/kg, no se ha asociado a hemorragia ni a otras reacciones
adversas.
18
La discontinuación de Angiomax conduce a la reducción gradual de los efectos anticoagulantes
debido al metabolismo del fármaco. En caso de sobredosis, debe suspenderse inmediatamente
el uso de Angiomax y debe realizarse un seguimiento estricto al paciente para determinar
signos de hemorragia. No existe ningún antídoto conocido para Angiomax. Angiomax es
hemodializable (ver “FARMACOLOGÍA CLÍNICA, Farmacocinética”).
Ante la eventualidad de una sobredosificación acudir al Hospital más cercano o ponerse en
contacto con un centro de toxicología, en especial:
Hospital Dr. Alejandro Posadas: Tel. (011) 4654-6648 / 4658-7777;
Hospital de Niños Dr. Ricardo Gutiérrez: Tel. (011) 4962-6666/2247;
Hospital de Niños Dr. Pedro de Elizalde: Tel. (011) 4300-2115.
PRESENTACIÓN: Envases conteniendo 1, 3, 5 y 10 Frascos-ampolla.
CONSERVAR AL ABRIGO DEL CALOR (NO MAYOR DE 25ºC)
Una vez reconstituido debe conservarse refrigerado a temperatura entre 2º y 8ºC, por no
más de 24 horas.
AL IGUAL QUE TODO MEDICAMENTO, “ANGIOMAX” DEBE SER MANTENIDO FUERA
DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS.
Especialidad Medicinal Autorizada por el Ministerio de Salud. Certificado №: 50.718
Elaborado por: Ben Venue Laboratories - Bedford, Ohio - EE.UU.
Importado, Acondicionado y Comercializado por:
LABORATORIOS BAGÓ S.A.
Administración: Bernardo de Irigoyen 248 (C1072AAF) Ciudad Autónoma de Buenos Aires Tel.: (011) 4344-2000/19.
Director Técnico: Julio César Marangoni - Farmacéutico.
Calle 4, №1429 (B1904CIA) La Plata - Pcia. de Buenos Aires - Tel.: (0221) 425-9550/54
Fecha de última revisión: 30NOV06
Prospecto autorizado por la A.N.M.A.T. Disp. № 7149
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